DE1792764B2

DE1792764B2 - Coronarmittel

Info

Publication number: DE1792764B2
Application number: DE19671792764
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr. 5600 Wuppertal Bossert; Wulf Dr. 5670 Opladen Vater
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-03-20
Filing date: 1967-03-20
Publication date: 1980-06-26
Also published as: DE1792764A1; DE1792764C3

Description

CH₃

in welcher

R' für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

steht und
R" für einen Niirorest steht oder für 2 Substituenten steht, wobei der andere Substituent Chlor ist

R'OOC

COOR'

(D

H₃C H CH₁
in welcher

R' für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

steht und
R" für einen Nitrorest steht oder für 2 Substituenten steht, wobei der andere Substituent Chlor ist.

Unter den Erkrankungen des Kreislaufs nehmen vor allem solche die die Coronarien des Herzens betreffen immer mehr an Häufigkeit zu. Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, wirksame Verbindungen zur Dehandlung dieser Erkrankungen aufzufinden.

Die bisher handelsüblichen Präparate jedoch, z. B. Dipyridamol und Carbocromen, die nach den Tierexperimenten bei intravenöser Gabe therapeutische Hoffnungen berechtigt erscheinen ließen, haben bei der Coronarinsuffizienz, besonders bei der schmerhaften Angina pectoris, nicht immer sichere klinische Erfolge eezeiet.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Coronarmittel mit einem Gehalt an 1,4-Dihydropyridinen.

',,4-Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits bekannt geworden. Ihre Eignung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel, wurde jedoch-bisher nicht beschrieben.

Es wurden Coronarmittel zur oralen, intravenösen oder intramuskulären Verabreichung oder in Form von Suppositorien gefunden, die gekennzeichnet sind durch den Gehalt an mindestens einem Dihydropyridin der allgemeinen Formel (I)

So war man in den meisten Pillen noch immer auf Nitrite, deren Wirkung u. a, auf einer Herzentlastung beruht, angewiesen.

Das ebenfalls als Coronartherapeutikum verwendete Nitroglycerin besitzt nur eine Wirkungsdauer von ca. 5 Minuten und ist deshalb zur prophylaktischen Behandlung von Coronarerkrankung ungeeignet

Überraschenderweise zeigen die oben genannten 1,4-Dihydropyridine sowohl bei intravenöser Applikation als insbesondere auch bei oraler Applikation eine deutliche und lang anhaltende Coronarerweiterung. Durch ihre starke Wirkung, ihren schnellen Wirkungseintritt und ihre lange Wirkungsdauer haben sich diese Verbindungen den bekannten Handelsprodukten überlegen gezeigt

Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen einen sehr starken muskulotropen Calciumantagonismus. Dieser Wirkungsmechanismus weicht von dem Wirknagsmechanismus der Vergleichssubstanzen ab. Somit stellen diese coronarwirksamen Verbindungen eine Bereicherung der Pharmazie dar, weil sie einmal eine Überlegenheit gegenüber bekannten Substanzen zeigen und zum anderen ein weiteres Mittel mit andersartigem Wirkungsmechanismus zur Behandlung von Coronarerkrankungen darstellen.

Die zur Herstellung der Coronarmittel eingesetzten Verbindungen werden erhalten, indem man Benzaldehyde der allgemeinen Formel (II)

HC = O

in welcher

R" die obengenannt; Bedeutung besitzt,

mit Acylfettsäureestern der allgemeinen Formel (III)

H₃C-CO-CH₂-COOR' m

in welcher

R' die oben angegebene Bedeutung besitzt,

und mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere in Alkoholen, umsetzt

Verschiedene der in den Coronarmitteln eingesetzten Verbindungen sind bekannt, vgl. auch Journ. Amer. so Chem. Soc. 71 (1949), Seite 4003-4007 und Chem. Abstr. 60 (1964), Spalte 1689h-1690c, ohne daß deren Brauchbarkeit als Coronartherapeutika dort beschrieben wire.

Pharmakologie

Im nachfolgenden seien die wichtigsten pharmakologischen Daten des nach der Methode des Beispiels 1 hergestellten 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3_i5-diparbmethoxy-l,4-dihydropyridins angegeben. Die pharmakologische Prüfung'der anderen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen führt zu ähnlichen, wenn auch graduell unterschiedlichen Werten.

ei Diese Verbindung hat an der Maus eine LD» von 375 mg/kg p. o. (Lösungsmittel Polyglykol) und 202 mg/kg p. o. (Lösungsmittel Lutrol). Sie liegt bei i. v.-Applikation um 26 mg/kg.

Rattenblutdruck;

Bei 0,125 mg/kg Lv. leichte Senkung während der Injektion.

CoronarwirkungflmHund:

Durchfluß:

Narkose: Urethan-Chlcralose.
Bei OJBlOS mg/kg Lv. Anstieg um 40%, Ausgang nach 10 Minuten. Bei 001 mg/kg L v. Anstieg um 60%, Ausgang nach 20 Minuten. Bei 0,02 mg/kg L v. <° Anstieg um 70%, Ausgang nach 30 Minuten. Bei 10 mg/kg p. o. Anstieg um 60%, nach 8 Stunden noch 30% über dem Ausgang. Das Minutenvolumen steigt um 55% an.

Der Blutdruck senkte sich in diesen Versuchen um '5 20 bis 60 mm Hg.

Sauerstoffsättigung:

Bei 0,005 mg/kg Lv. in 6 Versuchen leichter bis starker Anstieg, Ausgang nach 30 bis 60 Minuten. ^M

(GiycGbarbitalnarkosc)

Bei 0,01 mg/kg L v. (3 Versuche) und 0,02 mg/kg L v.

(1 Versuch) starker Anstieg, Ausgang nach 14 bis 2 Stunden.

Bei 0,05 mg/kg L v. (3 Versuche) in 2 Versuchen

deutlicher Anstieg, Ausgang nach cn. 3 Stunden. In 1 Versuch vorübergehend geringer Anstieg.

Bei 0,1 mg/kg L v. starker Anstieg, nach 30 Minuten

abgebrochen, noch 23% über Ausgang.

Sauerstoffdruck: Narkose: Urethan-Chloralose. OJS mg/kg p. o. deutlicher Anstieg, Ausgang nach ca.

7 Stunden (2 Versuche).

10 mg/kg p. o. (1 Versuch) deutlicher Anstieg.

Ausgang nach 9 Stunden.

50 mg/kg p. o. starker Anstieg, nach 8 Stunden noch über dem Ausgang.

Blutdruck:

Narkose: CyclobarbitaL Bei 0,005; 0,01; 0,02 und 0,05 mg/kg Lv. deutliche Senkung unterschiedlicher Dauer. Bei 0,1 mg: kg L v. anhaltend starke Senkung. Bei O^ und 1 mg/kg L v. sehr starke Senkung. Narkose: Urethan-Chloralose. 0,005; 0,01 und

0,02 mg/kg Lv. leichte Senkung, 04 mg/kg p.o.

starke Senkung.

10 mg/kg p. o. 1 Versuch deutliche, 1 Versuch so starke Senkung.

50 mg/kg p. o. anhaltend starke Senkung.

40 Frequenz;

Narkose; CyclobarbitaL Unterschiedliche leichte Wirkung (L v.-Appüka-

tion).

Narkose: Urethan-Chloralose,

0,5 mg/kg p, o, starke unterschiedliche Wirkung.

10 mg/kg p. o. starker Anstieg.

50 mg/kg p. o. starker Anstieg.

Der Sauerstoffverbrauch wird nach Substanzgaue von 1 mg/kg p. o. um 20%, nach 20 y/kg L v. um ca. 50% gesenkt Gleichzeitig mit der stark vermehrten Coronardurchblutung erfolgt eine Blutdrucksenkung, die zu einer Entlastung des Herzens führt Eine solche periphere Widerstandsherabsetzung hat eine meßbare Sauers.'offverbrauchssenkung zur Folge. Hierin ähnelt der Stoff den bekanntlich klinisch sehr wirksamen Nitriten, die ebenfalls eine feststellbare Sauerstoffverbrauchssenkung bewirken.

Der pharmakologische Angriff dieses Stoffes ist wahrscheinlich die glatte Gefäßmuskulator als solche, eine Wirkung auf zentrale oder vegetativ zentral-nervöse Struktur konnte nicht nachgewiesen werden.

Die Überlegenheit der Coronarmittel mit einem Gehalt der o. g. 1,^Dihydropyridine gegenüber dem im Handel befindlichen Coronartherapeutikum Dipyridamol wird aus den folgenden Tabellen ersichtlich.

Tabelle 1 enthält die ΕΓ?>> bezogen auf die Erhöhung der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus-Venenblut des Hundes und die LD₅O der Verbindung des Beispiels 1 und der Referenzsubstanz Dipyridamol.

Wie aus der Tabelle ersichtlich, wird von der genannten Verbindung nur etwa '/so der Substanzmenge der Vergleichsverbindung benötigt, um den gleichen Effekt zu erzielen. Diese Verbindung ist also dem Vergleichsprodukt überlegen und zwar auch dann, wenn man berücksichtigt, daß die vergleichbare Dosis der Vergleichsverbindung etwa 4mal höher liegt

Tabelle 1 Beispiel 1 Dipyridamol LDj₀ Maus per os, mg/kg 494 2150 ED₅₀ Hund i.V., mg/kg 0,0034 0,179

In der Tabelle 2 sind die relativen Wirksamkeiten der o.g. 1 ^-Dihydropyridine im bezug auf ihre Wirkungsstärke und Wirkungsdauer angegeben. Die Wirksamkeit des Dipyridamols wurde hierbei jeweils -1 gesetzt und die Wirkungsstärke der 1,4-Dihydropyridine auf diesen Wert berechnet

Tabelle 2	Coronarmittel	Dipyridamol
Resorption per os
Mit einem Gehalt an
Verbindung	Dosis 0,5-1mg/kg	Dosis 10-20 mg/kg
Nr. 1	Wirkungseintritt 2-5 min	Wirkungseintritt ab 60min
	Dosis 5 mg/kg
Nr. la	Wirkungseintritt 20 min
	Dosis 1mg/kg
Nr. 2	Wirkungseintritt 2 min

17 92 764 5 Fortsetzung	6	1	keine Wirkung	Coronarwirkung am Hund
^: Resorption per os Coronarmittel	Dipyridamol		Kapseln	0,005-0,02 mg/kg Lv. 0,5 -1,0 mg/kg p.o.
Mit einem Gehalt an Verbindung Nr. 2a Dosis 5 mg/kg Wirkungseintritt 1-lOmii	24 mg	0,01 mg/kg Lv.
Resorption sublingual	Tabelle 3 enthält Wirkungsdaten Ober die Coronarwirkung der erfindungsgemäßen Mittel am Hund. Die ange gebene Dosis bewirkt jeweils einen deutlich sichtbaren Antfieg der Sauerstoffsättigung (ca. 20%).	0,01 mg/kg Lv.
Beispiel 1 Dosis 0,5-1 mg/kg Wirkungseintritt 2-3 min	Tabelle 3	0,005 mg/kg Lv.
Verbindung Ampullen	Verbindung	0,05 mg/kg Lv.
Beispiel 2b 4-<3'-Nitrophenyl)- 0,2 mg 2,6-dimetbyl-3,5-dicarboixo- propoxy-l,4-dihydropyridin	Beispiel 1 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy- 1,4-dihydropy ridin	0,005 mg/kg Lv.
Beispiel la 4-(2'-Nitrophenyi)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy- 1,4-dihydropyridin	2 mg/kg Lv.
Beispiel Ib 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbo-isopropoxy- 1,4-dihydropyridin	0,1 mg/kg i.v.
Beispiel 2 'KS'-NitrophenyO^.ä-ditnethylO.S-dicarbäthoxy- 1,4-dihydropyridin	0,05 mg/kg i.v.
Beispiel 2a ^'-Nitn^henyO^.ö-dimethylO.S-dicarbomethoxy- 1,4-dihydropyridin
Beispiel 2 b ^S'-NitrophenyO^.o-dimethyl-S.S-dicarbo-isopropoxy- 1,4-dihydropyridin
Beispiel 3 ^'-NitrophenyO^.o-dimethyl-^S-dicarbäthoxy- 1,4-dihydropyridin
Beispiet 2d 4-(3'-Nitro-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl- 3,5-dicarbmethoxy-l,4-dihydropyridin
Beispiel 2e 4-(3'-Nitro-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl- 3,5-dicarnäthoxy-l,4-dihydropyridin

	17	92 764	30-40% 20-30%	Coronarsinus Wirkungsdauer
Beispiel Nr.	Anstieg der Oj-Sältigung im des Mundes Dosis mg/kg Wirkungs- i.v. stärke		>60Min. 10 -60Min.
2d 2e	0,1 0.05

Die coronarwirksamen Verbindungen können in üblicher Weise sowohl intravenös, oral, intramuskulär, aber auch in Form von Zäpfchen, verabreicht werden, die zur Applikation vorgesehenen Ampullen, Kapseln,

Tabelle 4

Dragees, Tabletten, Zäpfchen u. dgl. enthalten im allgemeinen etwa nachfolgende Mengen, wie für Ampullen und Kapseln anhand einiger Verbindungen in den Arzneimitteln beispielhaft in Tabelle 4 angeführt ist:

Verbindung

Ampullen

Kapseln

Beispiel 1

4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbornethoxy- 0,2 mg 1,4-dihydropyridin pro Patient

Beispiel la

4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy- 0,2 mg

1,4-dihydropyridin

Beispiel Ib

4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarboisopropoxy- 0,2 mg 1,4-dihydropyridin

Beispiel 2

4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy- 0.2 mg

1,4-Dihydropyridin

Beispiel 2a

4-{3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy- 1 mg 1,4-dihydropyridin

Beispiel 2b

4-(3'-NitrophenyI)-2,6-dimethyl-3,5-dicarboisopropoxy- 0,2 mg 1,4-dihydropyridin

2,5 mg
pro Patient

2,5 mg

5 mg

2,5 mg

Für die Applikation in der Human-Medizin sind beim Angina-pectoris-Anfall 1 bis 2 Ampullen/Tag, von Kapseln, Dragees und Tabletten täglich 3, vorgesehen, soweit sich diese Angaben auf Personen mit etwa 70 kg Körpergewicht beziehen. Die Applikation der Zäpfchen kann entsprechend variiert werden.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von dem genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund des individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die in der Beschreibung und den Beispielen genannten coronarwirksamen Verbindungen können zur Behandlung von Angina-pectoris-AnfäMen und zur Prophylaxe der Angina pectoris verwendet werden.

Darüber hinaus ist zu bemerken, daß der Wirkungs

mechanismus der genannten 1,4-Dihydropyridine von dem Wirkungsmechanismus der Vergleichssubstanz abweicht So zeigen diese Verbindungen im Vergleich zu Dipyridamol, welches keinen Calciumantagonismus aufweist, und zu allen bisher bekannten coronarwirksamen Verbindungen einen sehr starken muskulotrooen Calciumantagonismus. Damit stellen diese Verbindungen nicht nur wegen ihrer überlegenen Wirkung, ihres schnellen Wirkungseintritts, ihrer langen Wirkungsdauer und ihrer sublingualen Resorption, sondern auch aufgrund ihres neuartigen Wirkungsmechanismus insbesondere dem vorteilhaften Calciumantagonismus, eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Herstellung von 1,4-Dihydropyridinen

1. 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-34-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin

Man erhitzt 45 g 2-Nitrobenzaldehyd, 80 ecm Acetessigsäuremethylester. 75 ecm Methanol und 32 ecm Ammoniak mehrere Stunden am Rückfluß, filtriert ab, kühlt und erhält nach dem Absaugen 75 g gelbe Kristalle vom Fp. 172 bis 174°C

Auf gleiche Arten werden erhalten:

a) 4(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbätho:<y-1,4-dihydropyridin, Fp. 122 bis 124°C;

b) 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-2,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 140 bis 142° C.

2.

äthoxy-1,4-dihydropyridin

Nachöstündigem Kochen von 151 g 3-Nitrobenzaldehyd, 260 ecm Aceteesigsäureäthylester, 250 ecm Methanol und 110 ecm Ammoniak werden 300 g gelbe Kristalle vom Fp. I61°C erhalten.

In analoger Weise wurden erhalten:

a) 4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-l,4-dihydropyridin, Fp. 206 bis 208°C;

b) 4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 123°C;

c) 4-(3'-Nitro-4'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 133°C;

d) 4-(3'-Nitro-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 190 bis 192⁰C;

e) 4-(3'-Nitro-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbätlioxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 202 bis 205° C.

Beispiel 3

4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin

Man erhitzt 151g 4-Nitrobenzaldehyd, 300 ecm Methanol. 260 ecm 260 crm Acetessigsäureäthylester und 110 ecm Ammoniak 5 Stunden am Rückfluß und erhält nach dem Abkühlen und Absaugen 375 g gelbe Kristalle, die aus Methanol umkristallisiert bei 132 bis 134° C schmelzen.

In analoger Weise wurden erhalten:

a) 4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 196 bis 197°C;

b) 4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-i,4-dihydropyridin, Fp. i52⁼C;

c) 4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarb-tert.-butoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 215° C.

Claims

Patentanspruch:

Coronarmittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1,4-Dihydropyridin der allgemeinen Formel (I)

R'OOC

H₃C

COOR'