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DE2406198A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-6-dialkylaminodihydropyridinen und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-6-dialkylaminodihydropyridinen und ihre verwendung als arzneimittel

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DE2406198A1
DE2406198A1 DE19742406198 DE2406198A DE2406198A1 DE 2406198 A1 DE2406198 A1 DE 2406198A1 DE 19742406198 DE19742406198 DE 19742406198 DE 2406198 A DE2406198 A DE 2406198A DE 2406198 A1 DE2406198 A1 DE 2406198A1
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DE
Germany
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formula
amino
alkyl
radical
meaning given
Prior art date
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DE19742406198
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DE2406198C2 (de
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Friedrich Dr Bossert
Horst Dr Meyer
Kurt Dr Stoepel
Wulf Dr Vater
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Description

Bayer Aktiengesellschaft 2 4 οβ 19 β
Zentralbereich ' Patente, Marken und Lizenzen
509 Leverkusen, Bayerwerk
KS/Bre
IVb (Pha)
M.
Verfahren zur Herstellung von neuen. 2-Amino-6-dialkylaminodihydropyridinen und Ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-6-dialkylaminodihydropyridinen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel und Antihypertensiva.
Es ist bereits bekannt geworden, daß die Umsetzung von aromatischen Aldehyden mit der doppelt molaren Menge 3-Aminocrotonsäureester zu 2,6-Dialkyl-1,4-dihydropyridinen führt (Cook, Heilbron, Steger, J. Chem. Soc. ^London! , 1943, 413). ,Außerdem ist bekannt geworden, daß die Kondensation von aromatischen Aldehyden mit der doppelt molaren Menge Amidinoessigsäureester zu 2,6-Diaminodihydropyridinen führt (DOS 2 210 687).
Es wurde gefunden, daß man die neuen 2-Amino-6-dialkylaminodihydropyridine der tautomeren Formel I (Ia = 3,4-Dihydrostruktur, Ib = 4,5-Dihydrostruktur)
H R
.V? 1N ^2
Ia ■ Ib
Le A 13 470
509833/0952
in welcher J£
R1 und R-, gleich oder verschieden sind und für einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, der geradkettig, verzweigt oder cyclisch und gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen,
Rp für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Azido, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl ( η = 0 - 2) enthalten kann, oder für einen Naphthyl-, Chinolyl-, Isochino-IyI-, Pyridiyl-, Pyrimidyl-, Thenyl- oder Furylrest steht,
R. und R1- für einen Alkyl- oder Benzylrest stehen oder
R. und R(- gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 4 bis 7-gliedrigen Ring bilden
erhält, wenn man
a) Aldehyde der Formel II
R2CHO (II)
in welcher Rp die oben angegebene Bedeutung hat, mit N, N-Dialkyl-3,3-diaminoacrylsäureestern der Formel III
.NH2
R,OOC-CH = C^ (IH)
Le A 15 470 - 2 -
509833/0952
in welcher . ^
R,, Ri iind Rc die oben angegebene Bedeutung haben,in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt,
oder indem man
b) Ylidencyanessigsaureester der Formel IV
R9-CH = Cv ' (IV)
^ CN
in welcher
R1 und Rp die oben angegebene Bedeutung haben
mit N,N-Dialkyl-3,3-diaminoacrylsäureestern der Formel III
(in)
in welcher R,, R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Alkalialkoholat und inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt.
Die neuen 2-Amino-6-dialkyiaminodihydropyridine der Formel I weisen starke und langanhaltende coronarerweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf.
Le A 15 470 - 3 -
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Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die neuen 2-Amino-6-dialkylaminodihydropyridine der Formel I in so guten Ausbeuten und so hoher Reinheit entstehen, da man im Hinblick auf den Stand der Technik die Bildung von 2,6-Bisdialkylamino-1,4-dihydropyridinen (V) gemäß folgendem Formelschema (Verfahrensvariante a) hätte erwarten müssen:
R3OOC
1V
da laut Literatur (Cook, Heilbron, Steger, J. Chem. Soc. London 1945, 413) die Umsetzung von Aldehyden mit 3-Aminocrotonsäureestern - wie schon eingangs erwähnt - zu 2,6-Dialkyl-1,4-dihydropyridinen (VI) führt.
H R
COOR
XX
H3C ξ CH3
Die Bildung der 2,6-Disdialkylamino-1,4-dihydropyridine V wird jedoch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht beobachtet.
Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt neben den guten Ausbeuten darin, daß es als einstufiger Prozeß mit geringem technischem Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
Verwendet man 3-Nitrobenzaldehyd und N,N-Dimethyl-3,3-diaminoacrylsäureäthylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf für die Verfahrensvariante a) durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
Le A 15 470 - 4 -
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NO
CHO
+ 2
H2N
(H3C)2N-
^C=CH-COOC2H5
-H2O
-HN(CH3)2
COOC2 H5
Verwendet man 2-Nitrobenzylidencyanessigsäureäthylester und 3-Pyrrolidino-3-aminoacrylsäureisopropylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf für die Verfahrensvariante b) durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
H5 C2 OOC,
Hx^COOCH(CH3 )2
I 1
(NaOC2 H5 )
(H5C)2HCOOC
COOC2 H,
Le A 15 470
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In der Formel II
R2CHO (II)
vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Alkyl mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen oder für einen Phenylrest, der 1-2 gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten kann aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy mit je 1-4, insbesondere 1-2 Kohlenstoffatomen, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe oder SO -Alkyl, wobei η für 0 oder 2 steht und die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1-2 Kohlenstoff atome enthält, oder für einen Naphthyl-, Pyridyl-, Thenyl- oder Furylrest.
Die erfindungsgemäßen Aldehyde sind bereits bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff (1954)).
Als Beispiele seien genannt:
Aldehyde;
Acetaldehyd, Propionaldehyd, IsobUtyraldehyd, Cyclopentaldehyd, Cyclohexanaldehyd, Acrolein, 3-Cyclohexanaldehyd, Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 2-Isopropoxybenzaldehyd, 2-, 3-,oder 4-Chlor-, Brom-, Fluorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,3-Dimethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,6- oder 3,5-Dinitrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorbenzaldehyd,
Le A 15 470 - 6 -
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2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethyrbenzaldehyd, Benzaldehyd-2-carbonsäureäthyleste.r, Benzaldehyd-3-carlDonsäuremethylester, 2-, 3- oder 4-Azidobenzaldehyd, «Sß- oder ^-Pyridinaldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyrimidin-5-aldehyd, 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, 2-Methylsulfonylbenzaldehyd, 1- oder 2-Naphthaldehyd, 4-Methyl-1-naphthaldehyd, Chinolin-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-aldehyd, Isochinoline-, 3- oder 4-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Thiophen-2-aldehyd.
In der Formel III
IUOOC-CH = C'CT
I *
steht
R-z vorzugsweise für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 6 C-Atomen, insbesondere ,mit bis zu 4 C-Atomen,
R^ und Rt- vorzugsweise für einen Alkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann mit 1-4 Kohlenstoffatomen -oder einem Benzylrest oder
R^ und Rc vorzugsweise für eine Alkylenkette mit 4-6 Kohlenstoffatomen,
Die als Ausgangsstoffe verwendeten N,N-Dialkyl-3,3-diaminoacrylsäureester der Formel III sind bisher noch nicht bekannt, können aber hergestellt werden durch Umsetzung von Cyanessigesteriminoäthern der Formel VII mit Aminen der Formel VIII bzw. deren Salzen:
Le A 15 470 - 7 -
509833/09 5 2
■ j,
R1
R^OOC-CH=C^ w + HN^ J . . ^ IUOOC-CH=C^
^ ^NH- \ R^ · -IL-OH D
(VII) (VIII) (III)
Die Iminoäther der Cyanessigester VII sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (A.C. Cope, J.A.C.S. 67, 1017 (1945)).
Als Beispiele seien genannt:
N,N-Dialkyl-3,3-diaminoacrylsäureester
N,N-3-Dimethylamino-3-aminoacrylsäuremethylester, N,N-3-Dimethylamino-3-aminoacrylsäureäthylester, N,N-3-Dimethylamino-3-aminoacrylsäurebutylester, N,N-3-Äthylemeihylamino-3-aminoacrylsäureäthylester, N,N-3-Methylisopropylamino-3-aminoacrylsäuremethylester, 3-N-Pyrrolidino-3-aminoacrylsäureäthylester, 3-N-Pyrrolidino-3-aminoacrylsäurepropylester, 3-N-Pyrrolidino-3-aminoacrylsäureisopropylester, 3-N-Piperidino-3-aminoacrylsäureäthylester, 3-N-Perhydroazepino-3-aminoacrylsäureäthylester.
In der Formel IV
(IV)
hat R2 vorzugsweise die in der Formel II angegebene Bedeutung und R1 vorzugsweise die gleiche Bedeutung wie R3 in der Formel III.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Ylidencyanessigsäurederivate sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Lit.·: M.S. Newman, H,R. Flanagan, J.Org.Chem. 23, 797 (1958)).
Als Beispiele seien genannt:
Ylidencyanessigsäurederivate:
Benzylidencyanessigsäuremethylester, Benzylidencyanessigsäureäthylester, Benzylidencyanessigsäurepropargylester, Benzyli'dencyänessigsäure-ß-methoxyäthylester, 1-Naphthylidencyanessigsäureäthylester, 2-Methoxybenzylidencyanessigsäureäthylester, 2-Methylbenzylidencyanessigsäureäthylester, 2-Nitrobenzylidencyanessigsäureisopropylester, 2-Trifluormethylbenzylidencyanessigsäureäthylester, 2-Cyanbenzylidencyanessigsäuremethylester, 2-Chlorbenzylidencyanessigsäurepropylester, 4-Methylmercaptobenzylidencyanessigsäureäthylester,oi-Pyridylmethylidencyanessigsäureäthylester, 2-Furfurylidencyanessigsäureäthylester.
Die N,N-Dialkyl-3,3-diaminoacrylsäureester (III) können entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze (z.B. als Hydrohalogenide) eingesetzt werden. Aus den Salzen werden sie mit basischen Mitteln (z.B. Alkalialkoholaten) freigesetzt.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 2500C vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durckführung der erfindungsgemäßen Verfahren wird im Falle der Verfahrensvariante a) bevorzugt 2 Mol der N,N-Dialkyl-3,3-diaminoacrylsäureester (III) auf ein Mol Aldehyd (II) eingesetzt, während bei Verfahrensvariante b) die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils in molaren Mengen eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisehes Wirkungsspektrum.
Im einzelnen können im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
3) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem statt-
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finden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. Zentralnervensystem) manifestieren.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, des Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspen-" sionen und Lösungen unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/ oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall, der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische. Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol) Glycerin , Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehlr (z.B. hochdisperse Kieselsäure,
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Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch-, Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. PoIyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure, Natriumsulfat und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit. den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,05 bis 50 mg/kg, vorzugs-r weise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tage zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,5 bis 150 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieren bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. Intervall, zu welchem die Verab-
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reichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichen sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Die Coronarwirkung folgender Beispiele ist exemplarisch in Tabelle I wiedergegeben:
Tabelle I :
He r s t e1lungsbeispiel Nr.
deutlich, erkennbarer Anstieg der Sauerstoff Sättigung im Coronarsinus
Dosis
Wirkungsdauer
IO mg/kg i.v. 3 mg/kg i.v.
20 Min. k Stdn.
Die Coronarwirkung werde an narkotisierten herzkatheterisierten Bastardhunden durch Messung des Sauerstoffsättigungsanstiegs im Coronarsinus festgestellt.
Die blutdrucksenkende Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist aus der Tabelle II zu entnehmen. Die. angegebene Dosis in der 3· Spalte bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung von mindestens 15 mm Hg.
Tabelle 2 t
Herstellungs-
beispiel Nr. .		 Toxizität Maus
mg/kg per os		 Blut drucksenkung
druckratte ng/kg 		100 Hoch-
per os
1 - ab 3,1
2 - ab 100
3 1000 ab
Le A 15 470
- 1-3 5 0 9833/0952
Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1
H5C2OOC
COOC2H5
Nach 4-stündigem Kochen einer Lösung von 20,1 g Benzylidencyanessigsäureäthylester, 18,4 g 3-N-Pyrrolidino-3-aminoacrylsäureäthylester und 1 g Natriumäthylat in 200 ml Äthanol, Einengen der Lösung und zweimaliger Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol wurde der 2-Amino-6-N-pyrrolidino-4-phenyl-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureäthylester vom Fp. 122°C erhalten. Ausbeute 59 % der Theorie. '
Beispiel 2
(CH3 )2N
Nach 4-stündigem Kochen einer Lösung von 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 15,8 g NjN-Dimethyl^^diaminoacrylsäureäthylester in 150 ml Äthanol wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Durch Verreiben des resultierenden Öls mit Ähter und Absaugen der abgeschiedenen Kristalle und Kristallisation aus Isopropanol erhielt man die gelborange gefärbten Kristalle des 2-Amino-6-dimethylamino-4-(3'-nitrophenyl)-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylesters vom Fp. 1490C. Ausbeute 61 % der Theorie.
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Beispiel 3
H5C2OOC
Nach 5-stündigem Kochen einer Lösung von 5,4 g Pyridin-2-alde— hyd und 15,8 g N,N-Dimethyl-3,3-diaminoacrylsäurediäthylester . in 150 ml Methanol wurde die Lösung eingeengt, der kristalline Rückstand mit Ähter verrieben, die Kristalle albgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.. Es wurden farblose Kristalle des 2-Amino-6-dimethylamino-4-(2'-pyridyl)-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylesters vom Fp. 1120C erhalten. Ausbeute
56 % der Theorie.
Beispiel,4
H5C2OOC
COOC2H5
Nach 4-stündigem Kochen einer Lösung von 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd und 19,8 g 3-N-Piperidino-3-aminoacrylsäureäthylester in
100 ml Äthanol uwrde die Lösung im Vakuum konzentriert und in Essigester/Petroläther (1 : 1) heiß aufgenommen, Starkes Abkühlen ließ ein Öl abscheiden (orangegelb), das durch präpara-
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tive Craig-Verteilung den reinen 2-Amino-6-N-piperidino-4-(3'-nitrophenyl)-4,5-dihydropyridin,3,5-dicarbonsäurediäthylester (Öl) lieferte. Ausbeute 46 % der Theorie.
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Claims (4)

Pate ntansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-dialkyl-aminodihyd.ropyridinen der Formel I
H Rp . H R9
V^COOR1 R3OOC ^\<<^C 0OR1
Ib
in welcher
R1 und R, gleich oder verschieden sind und für einen
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, der geradkettig, verzweigt oder cyclisch, und gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist stehen,
R2 ■ für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Azido, Halogen, Cyano, Nitro, Trilfuormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n = 0 - 2) enthalten kann, oder für einen Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl- oder Furylrest steht,
R» und Rh für einen Alkyl- oder Benzylrest stehen oder
R^ und Rc gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 4-7 gliedrigen Ring bilden
dadurch gekennzeichnet, daß man
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ι*
a) Aldehyde der Formel II
R2CHO (II)
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit N,N-Dialkyl—3,3-diaminoacrylsäureestern der Formel III
R,OOC-CH=CCT * (III)
in welcher R,, R- und R,- die oben angegebene Bedeutung haben in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt,
oder daß man
b) Ylidencyanessigsäureester der Formel IV
in welcher R^ und R2 die oben angegebene Bedeutung hallen mit N,N-Dialkyl-3,3-diaminoacrylsäureestern der Formel III
NH0
2 (in)
R5.'
in welcher R-,, R^ und R,- die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Alkalialkoholat und inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt.
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2. 2-Amino-6-dialkylamino-dihydropyridine gemäß der Formel I in
Anspruch 1.
3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-Amino-6-dialkylamino-dihydropyridin gemäß der Formel Γ in Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von kreilaufbeeinflussenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-6-dialkylamino-dihydropyridine gemäß Anspruch 2 mit inerten nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
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