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DE2228363A1 - 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number
DE2228363A1
DE2228363A1 DE2228363A DE2228363A DE2228363A1 DE 2228363 A1 DE2228363 A1 DE 2228363A1 DE 2228363 A DE2228363 A DE 2228363A DE 2228363 A DE2228363 A DE 2228363A DE 2228363 A1 DE2228363 A1 DE 2228363A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
straight
meaning
ester
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2228363A
Other languages
English (en)
Inventor
Friedrich Dr Bossert
Horst Dr Meyer
Wulf Dr Vater
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to SU1926944A priority patent/SU511856A3/ru
Priority to US366578A priority patent/US3923818A/en
Priority to CA173,419A priority patent/CA999592A/en
Priority to JP48063442A priority patent/JPS4948680A/ja
Priority to HUBA2938A priority patent/HU166354B/hu
Priority to IL7342458A priority patent/IL42458A/en
Priority to CS7600001303A priority patent/CS178898B2/cs
Priority to CH725676A priority patent/CH588462A5/xx
Priority to CS7600001304A priority patent/CS178899B2/cs
Priority to CS7600001305A priority patent/CS178900B2/cs
Priority to BE132064A priority patent/BE800679A/xx
Priority to ZA733880A priority patent/ZA733880B/xx
Priority to CS7300004161A priority patent/CS178888B2/cs
Priority to CH250377A priority patent/CH591444A5/xx
Priority to CH725776A priority patent/CH593260A5/xx
Priority to GB2746373A priority patent/GB1425059A/en
Priority to CH725876A priority patent/CH589628A5/xx
Priority to CH250477A priority patent/CH589058A5/xx
Priority to IE932/73A priority patent/IE37773B1/xx
Priority to AT177075*7A priority patent/AT329561B/de
Priority to CS7600001302A priority patent/CS178897B2/cs
Priority to FR7320978A priority patent/FR2187347B1/fr
Priority to CH725976A priority patent/CH589629A5/xx
Priority to AU56725/73A priority patent/AU473996B2/en
Priority to AT507473A priority patent/AT328447B/de
Priority to NL7308059A priority patent/NL7308059A/xx
Priority to CH836973A priority patent/CH591443A5/xx
Priority to DD171438A priority patent/DD109383A5/xx
Priority to ES415749A priority patent/ES415749A1/es
Publication of DE2228363A1 publication Critical patent/DE2228363A1/de
Priority to SU2038435A priority patent/SU507234A3/ru
Priority to SU2038430A priority patent/SU510997A3/ru
Priority to SU2050563A priority patent/SU509221A3/ru
Priority to SU2050564A priority patent/SU512708A3/ru
Priority to US05/501,226 priority patent/US3959296A/en
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Priority to ES440620A priority patent/ES440620A1/es
Priority to ES440619A priority patent/ES440619A1/es
Priority to ES440621A priority patent/ES440621A1/es
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

2228363 FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKUSEN-Bayerwerk . « j -Λ
Zentralbereich *"
Patente, Marken und Lizenzen
Ib (Pha) KS/As
1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung^ sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydropyridine, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende Mittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen (P. Bossert und W. Vater, Die Naturwiseenschaften 1971, 58. Jahrgang, Heft 11, S. 578).
Es wurde gefunden, daß die neuen 1,4-Dihydropyridine der Formel I
A-(GH-RMnB
(D-
Le A 14 260 - 1 -
309881/112S
in welcher
R für Wasserstoff, einen geradlinigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht und
R und R gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff, einen geradlinigen oder verzweigten Alkylrest stehen, und 3
R und R^ gleich oder verschieden sind und für
einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff-Rest oder
einen geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkoxy- oder Alkenoxyrest, der gegebenenfalls durch 1-2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen, und
A für Sauerstoff, Schwefel oder NH steht und
B für einen COOR"-Rest,
wobei R" ein geradliniger oder verzweigter Alkylrest ist,
oder
-Rest, bei dem R"'
R""
R"" Wasserstoff oder eine geradlinige oder verzweigte Alkylgruppe bedeuten oder bei dem R"· und R"" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls noch durch ein Heteroatom wie 0, S, oder die
309881/1125
NH-, oder N-Alkyl-Gruppe unterbrochen ist, und
R1 für Wasserstoff, Hydroxyl oder Alkyl steht und
R für Wasserstoff oder 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Nitro, Acylamino, Alkylamino, Amino, Nitril oder Halogen steht und
η für 1-4 steht,
als solche oder in Form ihrer Salze starke kreisiaufbeeinflussende Wirkung besitzen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die 1,4-Dihydropyridine der Formel I erhält, wenn man
a) ß-Dicarbonyl-Verbindungen der Formel II
R1-CO-CH2-COR2 (II)
in welcher
12
R und R die oben genannte Bedeutung
besitzen .
mit Aminen oder deren Salzen der Formel III
H2N-R (III)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
Le A 14 260 - 3 -
309881/112 5
222B3G3
gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Enamine der Formel IV
FH-R R1
FHR 1-C=CH-COR2 (IV)
in welcher
1 R, R und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen mit Yliden-Derivaten der Formel V
A-(CHR')nB
R4 (V)
1 3 CO-R^
R5
in welcher
R , R , R , R', Ä, B und η die oben genannte
Bedeutung besitzen,
umsetzt
oder
b) ß-Dicarbonyl-Verbindungen der Formel VI
R4-CO-CH2-CO-R5 (VI)
Le A 14 260 - 4 -
309881/11?
in welcher
3 4
R und R die Olsen genannte Bedeutung
"besitzen
mit Aminen oder deren Salzen der Formel III
H2N-R (III)
in welcher
R die o"ben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Ehamine der Formel
NH-R R^-G=CH-CO-R3 (VII)
in welcher R, R^ und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen
mit Yliden-Derivaten der Formel
A-(GHR')nB
C C
(VIII)
lf- COR2 R5
Le A U 260 - 5 -
3 0 9 8 8 1 / 1 1 2 S
2228361
in welcher
12 5
R , R , R , R*, A, B und η die oben genannte
Bedeutung besitzen,
umsetzt,
oder
c) Dicarbonyl-Verbindungen der Formel VI
R^-CO-CH2-CO-R5 (VI)
in welcher
R und R die oben genannte Bedeutung besitzen
und Enamine der Formel IV
R1 NH-R
I		 die oben genannte (IV)
welcher besitzen
in R1 und R -C=CH-COR2 Bedeutung
R,
2-
mit Aldehyden der Formel IX
A-(CHR')nB
(' VcHO (ix)
R5
Le A U 260 - 6 -
30 9 881/1125
in welcher
5
R , R1, Αι B und η die oben genannte Bedeutung
"besitzen oder
d) Acylfettsaureester der Formel II
R1-CO-GH2-GOR2 (II)
in welcher
1 2 R und R die oben genannte Bedeutung besitzen
mit Enaminen der Formel .VII
NH-R
,I , R4-C=GH-CO-R:) . (VII)
in welcher
R, R und R die oben genannte Bedeutung
besitzen
mit Aldehyden der Formel IX
A-(CHR')nB
Le A U 260 - 7 -
(IX)
309S8 1 / 1 1 ?«j
in welcher
5
R , R1, A, B und η die oben genannte Bedeutung
besitzen
oder
e) zwei Teile Acylfettsäureester der Formel II
R1-CO-CH2COR2 (II)
in der
1 2
R und R die oben genannte Bedeutung
besitzen
mit einem Teil Amine der Formel III
H2N-R (III)
in welcher
R die oben angegebene -Bedeutung besitzt,
und mit Aldehyden der Formel IX
A-(CHR')nB
V)-CHO (IX)
R5
in der
R , R*, A, B und η die oben angegebene
Bedeutung besitzen, Le A U 260 - 8 -
J Ü 9 a 8 1 / 1 1 ?
umsetzt.
Sie Verfahrensvarianten a) bis e) werden in Abwesenheit oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 20 - 1500C durchgeführt.
Weitere Darstellverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bestehen darin, daß man
f) Dihydropyridine der Formel
(X)
in der
R, R1, R2, R^, R4, R5 und A die oben genannte
Bedeutung besitzen
mit Halogen-Derivaten der Formel
HaI-(CB-R1)nB
Le A 14 260 - 9 -
509881/112$
in welcher R', η und B
Hal
die oben genannte Bedeutung besitzen und
für Halogen steht,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Alkali-alkoholate, Alkali- bzw. Erdalkalioarbonate- oder Bicarbonate, Pyridin oder Trialkylamine, umsetzt,
oder
g) Dihydropyridine der Formel
(XII)
in welcher
R, R1, R2, R3, R4 und R5
die oben genannte Bedeutung besitzen und
für einen austauschfähigen Substituenten steht
mit Verbindungen der Formel
Le A H 260
- 10 -
309881 /112£
HA-(GHR')nB (XIII)
in welcher
A, R1, η und B die oben genannte Bedeutung
besitzen
gegebenenfalls in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze,, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. . '
Bedeutet R* eine Hydroxylgruppe, so kann der Rest -A-(CH-R1) B auch stufenweise aufgebaut werden indem man
a) Epoxyde mit Aminen umsetzt
b) Amino-Ketone reduziert.
Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemäßen 1.,^Dihydropyridine eine wesentlich bessere Löslichkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen und zeichnen sich durch einen gleichzeitig vorhandenen zusätzlichen Wirkungseffekt aus. Sie stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. -.
Verwendet man 3f-(Methoxyparbonylmethoxy)-benzylidenacetessigsäuremethylester, AceteBsigsäuremethylester und Methylamin, bzw. Methylaminocrotonsäuremethylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsabia.uf der Variante a) durch folgendes Förmelschema wiedergegeben werden.
Le A 14 260 ■ ' - 11 -
309881/1125
-CH2-COOCH3
\ XOOCH3
ΗΒΓ XH3 CH,
-CH2-COOCH3
CH3OOC
Verwendet man 3'-(Aethoxycarbonylmethoxy)-benzylidenacetessigsäureäthylester, Acetylaceton und Ammoniak, bzw. 2-Aminopenten-(2)-on (4) als Ausgangskomponenten, so gilt für Variante b) folgendes Formelschema:
0-CH8-COOC2H5
CH3OC
CH,
-COOC2H3
Verwendet man 2-Formyl-phenoxyessigsäureäthylester, Acetessigsäureäthylester und Aminocrotonsäuremethylester so
erfolgt der Reaktionsablauf der Variante c) nach folgendem Formelschema:
CH2-COOC2H5
H5C2OOCS.
I, <^0H
CH,
CHO
^COOCH3
Le A 14 260
- 12 -
509881/1 12 £
Verwendet man 2-Formylphenoxyessigsäureäthylester, Acetessigsäureäthylester und 2-Aminopenten-(2.)-on-(4) als Ausgangsstoffe, so lässt sich der Reaktionsablauf für Variante d) durch folgendes Formelschema wiedergeben:
)-CH2-COOC2 H5 CHO
CH3OC^ /COOC2H5
NH2
0-CH2-COOC2H5 COOC2H5
Verwendet man 4-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehyd, Acetessigsäureäthylester und Ammoniak, bzw. Aminocrotonsäureäthyleater, so findet der .Reaktionsablauf für Variante e) nach folgendem Formelschema statt:
Le A 14 260 - 13 -
3 0 9 881/1125
0-CH2-CH1-N(C2H3) a
CHO
H \/COOC1H3
CH3 /^)H HO
-CH1-CH2-N(C1H3 )a
H5 C10OC ν>Ο cooct
Verwendet man 1,4-Dihydropyridine als Ausgangskoaaponente, so verläuft die Umsetzung für Variante f) nach folgendem Formelschema:
Le A H 260
-H-
309881/1125
)Na
Br-i-C00C2H3 H5C2OOOnJ^COOC2H5 CH3
CH3
NH,
H5C2COC CH
00C2H5 Cl-CHg-CH2-N(C2H5 H2
^H-CH2 -CH2 -N(C1H5 ) •HC1
CH3
Cl
H5C2OOC CH3
O2
COOC2H5 CH3
MeS-CH2-COOC2H3 Alkohol H5C2OOC
H9C2OOC CH3
COOC2H5 CH3
-CH2-CH-^H2
O
Le A 14 260 309881 /1125
-CH,
H2N-CH
-CH3 0-CH2-CHOH-CH2-NH-CK
0-CH2-CO-CH2-IC
CH,0OC
'CH,
Ha 0-CH2-CHOH-CH2-Ν
ONa
Cl-CHOHCH2-NH-CH
0-CHOH-CH2-NH-CH
-CH3 CH,
Le A H 260
- 16 -
309881 /112
In der Formel II
R^CO-CH0CO-R2
steht
R vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, insbesondere für einen Alkylrest mit 1-2 C-Atomen
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit "bis zu 4 C-Atomen, für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit bis zu 8 C-Atomen, der durch 1-2 Hydroxylgruppen, vorzugsweise durch eine Hydroxylgruppe und/oder durch 1-2 Sauerstoffatome, vorzugsweise 1 Sauerstoff-Atom in der Kette unterbrochen sein kann.
Die erfindungsgemäß verwandten ß-Carbonyl-Verbindungen (II) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. (Pohl, Schmidt, US-Patent 2 351 366).
Als Beispiele seien genannt:
ß-Dicarbonyl-Verbindungen
Acetylaceton, Heptandion-3,5» Formylessigsäureä.thylester, Pormylessigsäurebutylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurebutylester, Acetessigsäure-t-butylester, Acetessigsäure-^- oder ß-J-hydroxyl·
Le A 14 260 - 17 -
309881/112S
äthylester, Acetessigsäure- (c<-oder ß-)-methoxyäthylester, Acetessigsäure-( oi - oder ß-)äthoxyäthylester, Acetessigsäure-(cC- oder ß-)n-propoxyäthylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäurecyclohexylester, Propionylessigsäureäthylester, Butyryl es sigs.äureäthyl ester, Isobutyrylessigsäureäthylester.
In der Formel III
H2N-R
steht
R vorzugsweise für Wasserstoff oder einen
geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere mit bis zu 3 C-Atomen.
Die erfindungsgemäS verwendbaren Amine (III) sind bereits bekannt.
Als Beispiele seien genannt? Aminet
Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Isopropylamin, Isobutylamin, Allylamin»
In der Formel IV
R1-C-CH-COR2 i NH-R
Le A 14 260 - 18
309881/1 12S
besitzen ,
1 2
R, R und R die schon für die Formeln II und III
genannte Bedeutung.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Enamino-ß-keto-carbonyl-■Verbindungen (IV) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden aus den entsprechenden ß-Diketo-Verbindungen hergestellt werden (A.C. Cope, J.A.C.S. j>7, 1017 (1945)).
Als Beispiele seien genannt:
2-Amino-A 2-pentenon-4, 3-Amino-A 3-heptenon-5» ß-Aminocrotonsäuremethylester, ß-Aminocrotonsäureäthylester, ß-Aminocrotonsäureisopropylester, ß-Aminocrotonsäurebutylester, ß-Aminocrotonsäure (c^- oder ß-)methoxyäthylester, ß-Aminocrotonsäure-ß-propoxyäthylester, ß-Aminocrotonsäure-t-butylester, ß-Aminocrotonsäurecyclohexylester, ß-Amino-ß-äthyl— acrylsäureäthylester.
In der Pormel V
A-(CHR')nB
^-CH=C-CO-R4"
=C-CC
CO-I
steht
A vorzugsweise für Sauerstoff, Schwefel oder NH und
Le A 14 260 - 19 —
309881 / 1 12S
B vorzugsweise für einen COOR"-Rest wobei R" für einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere mit 1-2 C-Atomen, steht, oder
R"'
für einen N -Rest, "bei dem
R""
R'" und R"" Wasserstoff, oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen "bedeuten, oder bei dem R"· und R"" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls noch durch ein Heteroatom wie 0, St NH-, N-Alkyl (1-4 C-Atome) unterbrochen ist und
R1 vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl oder Äthyl, und
η für 1 - 4, und
Ά vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 C-Atomen
und
"5
Η und R vorzugsweise für einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 C-Atomen oder
für einen geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkoxy- oder Alkenoxyrest mit bis zu 6 C-Atomen, der gegebenenfalls durch 1 - 2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist, und
- 20 -
309881/1 125
5
R vorzugsweise für Wasserstoff oder 1 bis 2
gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Nitro, Acylamino, Nitril, Dialkylamino, Amino oder Halogen, wie Fluor, Brom oder Chlor, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1-4 C-Atome enthalten.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Yliden-Carbonyl-Verbindungen (V) sind bisher nicht bekannt, können aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Org. Reactions XV, 204 ff. (1967)).
Als Beispiele seien genannt:
Yliden-ß-carbonyl-Verbindungen;
4-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzylidenaeetessigsäuremethylester, 3-(ß-Diäthylaminäthylamino)-benzylidenacetessigsäure-isopropylester, 2-(Methoxycarbonylmethoxy)-benzylidenacetylaceton, 3-(Propoxycarbonylmethoxy)-benzylidenacetessigsäureallylester, 3-(&-Isopropylamino-ß-hydroxy-n~propoxy) benzylidenäthylester, 4-(Xthoxycarbonyl-dimethylmethoxy)-benzyliden-acetessigsäure-ß-äthoxyäthylester.
In den Formeln VI und VII
R4-C0-CH2-C0-R3 R4-C=CH-C0-R3
NH-R
(VI) ' (VII)
Le A 14 260 - 21 -
309881/1125
^ζ Α ϋ O
entsprechen R und R den für R und R gemachten Angaben.
In der Formel IX
A-(CHR')nB
besitzen
R, R , A, B und η die schon genannte Bedeutung.
Die erfindungsgemäß verwandten Aldehyde (IX) sind z.T, bekannt oder können nach bekannten Methoden, gegebenenfalls stufenweise hergestellt werden» (E. Mosettig* Org. Reactions VIII5 218 ff (1954)).
Als Beispiele seien genanntg
Benzaldehyde;
2-, 5-, oder 4-Formylphenoxyessigsäureäthylester, 3-Methoxy-4-formylphenoxyessigsäuremethylesterj 2~, 3- oder 4-Formylphenoxyessigsäureipethylester, 2-9 3- oder 4-Formyl— phenoxy-n-buttersäureäthylest©r 9 2-Nitro-4-formylphenoxyessigsäurebutylesters 2-(y-Diäthylamino-n-propoxy)-benzaläehyd, 4-(γ-Bipropylamino-ß~hydroxy-propxy)-benzaldehyd, 3-Formylphenoxypropionsäuremethylester, 2-(γ-Methylaeinopropylamino)-benzaldehyd,
Le A H 260 - 22 -
309881/1125
2-, 3- oder A-Formylphenoxyessigsäureisopropylester, 3-Formylphenoxyessigsäurepropylester, 4—Formylphenoxyessigsäure-tert.butylester, 2-Methoxy-4-Formy!phenoxyessigsäureallylester, 2-Formyl-6-methoxy-phenoxyessigsäureallylester, 2-Formyl-6-isopropylphenoxyessigsäureisopropylester, 3-Nitro-4-formylphenoxyessigsäureallylester, 2-Formyl-4*-chlorphenoxyessigsäuremethylester, 2-Foruiyl~4,6~dichlorphenoxyessigsäureäthylester, 2~Formyl-4-Nitrophenoxyessigsäureallylester, 2-Formyl-4-bromphenoxyessigsäureallylester, 2-Formyl-4-Amin.ophenoxyessigsäureäthylester, 2~Formyl--4-Acetaminophenoxy~ essigsäureäthylester, 2-, 3- oder 4-Formylphenoxy-a-propionsäureäthylester, 2-, 3- oder 4-Formylphenoxyisobuttersäuremethylester, 2-, 3- oder 4-Formylphenoxyisobuttersäureaethylester, 2-, 3- oder 4-Formylphenoxyisobuttersäurepropylester, 3-Methoxy-4-formylphenoxyisobuttersäureäthylester, 3-Formyl-6-nitrophenoxyisobuttersäuremethylester.
In den Formeln X und XII "besitzen R, R1, R2, R5, R4 und R^ sowie A (X) die schon genannte Bedeutung. Z (XII) bedeutet einen austauschfähigen Substituenten, wie Gl oder Br oder Alkoxy.
(X)
(XII)
Le A H 260
- 23 -
309881 /1125
Die erfindungsgemäß verwandten 1,4-Dihydropyridine (X und XII) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Verfahren (Hantzsch: Liebigs Ann. Chem. 215, 1 (1882), DOS 1 923 990) hergestellt werden.
Als Beispiele seien genannt:
1,4-Dihydropyridine;
2,6-Dimethyl-4-(3"-oxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester, 1,2,6-Trimethyl-4-/4 *(-2,3— epoxy-prop-1-oxy)phenyl/—1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(ß-methoxy)-äthylester, 1-Isopropyl-2,6-diäthyl-4-(3'-nitro—4r-bromphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-methylester-5-carbonsäure-ispropylester, 2-Methyl-6-äthyl-4-(3'-amino-6'-chlorphenyl)—1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredifurfurylester, 2,6-Dimethyl-4-(2*- nitro-5-oxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediproparglyester, 1,2,6-Trimethyl-4-(4'-mercaptophenyl)-1,4-Dihydropyridin-3» 5-dicarbonsäuredibutylester, 2,6-Dipropyl-4-Z4·(-k-Diäthylamino-ß-oxo-n-prop-i-oxy)-phenyl^ 1,4-dihydropyridin—3» 5-dicarbonsäure-diäthylester, 2,6-Dimethyl-(3l-nitro-6r-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-315-dicarbonsäure-di-isopropylester, 2,6-Dimethyl-4—(3' — nitro-4'-1,2-epoxy-prop-1-oxy)-phenyl-1,4-dihydropyridin-31 5-dicarbonsäuredimethylester.
Le A H 260 - 24 -
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Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und Pyridin.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 1500C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Amin bzw. dessen Salz wird zweckmässig im Ueberschuss von 1-2 Mol zugegeben.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
2,6-Dimethyl-4-/~3'-nitro-4'-(γ-isopropylamino-ß-hydroxyprop-1-oxy-)phenyl_J7-l, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarbonsäuredimethylester. . .
2,6-Diäthyl-4-/~3',5'-dimethoxy-4'-(γ-tert.butylamino-ßhydroxy-prop-1-oxy)-phenyl_7-l»4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäurepropylester.
l-Butyl-2,6-dimethyl-4-/~3'-nitro-6-(ß-diäthylamino-äthyl-1-mercapto)-phenyl_7-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredifurfurylester.
1,2,6-Trimethyl-4-/~2'-brom-5'-(y-propylamino-but-1-oxy;)-phenyl__7-l, 4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-dipropargylester.
Le A U 260 - 25 -
3 0 9 8 8 1/112S
2,6-Dimethyl-4-/"~3'-methyl-4' (sec.-"butoxycarbonylmethoxy) phenyl__7-3,5-Diaceto-l, 4-dihydropyridin.
1,2-Dimethyl-6-äthyl-4-/~"3'-chlor-6'(ß-isopropylamino)-a-hydroxy-äth-l-oxy)-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester.
2,6-Dimethyl-4-/~3'-isopropoxy-4'-(γ-ethylamino-ß-hydroxy prop-l-oxy)-phenyl_7-l,^-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure dibutylester.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbar. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler und oraler, vorzugsweise perlingualer Applikation eine deutliche
und langanhaltende Erweiterung der Coronargefässe. Diese Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3) Die Verbindungen besitzen ß-blockierende Eigenschaften.
Le A U 260 - 26 -
' : ' . 309881/1175
4) Der Tonus der glatten Gefässmilskulatur wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert.
5) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
6) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
7) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungen und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Le AH 260 - 27 -
309881/112 5
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche OeIe (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Aethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoff, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht^ionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Aether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Sterainsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelantine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden.
Le A 14 260 - 28 -
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Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10. mg/kg, vorzugsweise etwa o,1 "bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
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Im folgenden sei die Gorοnarwirkung einiger erfindungsgemäs-. ser Verbindungen exemplarisch aufgeführt:
Tabelle 1
Herstellungs
beispiel Nr.		 Dosis
mg/kg i.v.		 Anstieg d. O2-Sät-
... 02#		 n.
... min
1 1,0 24 V. 30
2a 3,0 30 3
VJl 5,0 33 20
6 5,0 30 3
14 1,0 31 20
17 5,0 22 >120
17a 5,0 25 > 30
18 5,0 34 >120
18a 5,0 22 45
19 0,1 22 45
19a 0,1 15 >60
19b 0,2 24 45
20 0,5 22 10
Die Coronarwirkung wurde an narkotisierten, herzkatheterisierten Bastardhunden durch Messung des Anstiegs der Sauerstoff Sättigung im Goronarsinus festgestellt.
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Herstellungsbeispiele Beispiel 1
2,6-Dimethyl-4-/~ (2-(ß-diäthylaminoäthoxy )-phenyl7-1,4-dihydropyridin—3,5-dioarbonsäurediäthylester
-CH2-GH2-N(C2H5)
h 2
Eine Lösung von 22 g 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehyd, (Kp. 134° /4), 28 ecm Acetessigsäureäthylester und 11 ecm konz. Ammoniak wird in 40 ecm Alkohol 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen werden weiße Kristalle vom Pp. 79-810C erhalten.
Ausbeute: 75 $> der Theorie.
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Beispiel 2
2,6-Dimethyl-4-/5-(ß-diäethylaminoäthoxy)-phenyl/-lA-dihydropyridin-3·5-dicarbonsäure-diäthy!ester
0-CH2 -CH2 -N(C2H5 )2
Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 10 g 4-(ß-Diäthylaininoäthoxy)-benzaldehyd (Kp. 128"/, h) 12 ecm Acetessigsäureäthylester und 5 ecm Ammoniak am Rückfluß wird eingedampft und der Rückstand, welcher nach längerem Stehen zu weißen Kristallen erstarrt, umkristallisiert.
Kr is ta 11 Ie vom Fp0 101-103°G;(Petroläther) Ausbeute 70 $. d.Th.
a.) auf gleiche Weis© wird aiit Äsetessigsäure-isopropylester der
2 s6-Dimethyl~*--{4 ' -diäthylaiainoäthoxy)-phenyl-1,4-dlhydropyridin-35 S-dicarbonsaure-di-ieopropyleBter
vom Fp. 113-1150O (Ligroin/Petroläther,gemalten.
Ausbeutei 75 & d.3!h.
S09881/1125
Beispiel 3
2,6-Dimethy1-k-£~3-(ß-diäthylaminoäthylamino)-phenyl_/ -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester
_- NH-CH2 -CH2 -N(C2H5 )2
H5 C2 00C^/<^C00C2 H5
Ί iT
O JtIo w fit
3H 3
Man erhitzt 3k g 2,6-Dimethyl-4-(3'-aminophenyl)-1,kdihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester und 15 ecm ß-Diäthylaminoäthylchlorid 5 Minuten auf 180° (i.T.)> nimmt anschließend in heißem Wasser auf und äthert nach Zusatz von Eis und Alkali aus. Mit äther. Salzsäure erhält man das salzsaure Salz vom Fp. 140 - 142 O
Ausbeute: 90 $> der Theorie.
Le A 14 260 - 33 -
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Beispiel k
2,6-Dimethyl-4-/ 3·(ß-diäthylamino-6-chlor-phenylJ -1,4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäure-diäthylester
.NH-CH2 -CH2 -N(C2H5 ).
TT
H5 C2 0OC /1XXOOC2 H5
Vn^ CH3
H
Man erhitzt 30 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-amino-6'-chlorpheny1)-1 , 4 dihydropyridin-3>5-dicarbonsäurediäthylester (Fp. 210°) und 15 ecm ß-Diäthylaminoäthylchlorid 15 Min. auf ca. 200°, nimmt in heißem Wasser auf, macht nach Zusatz von Eis alkalisch und äthert aus.
Mit äther. Salzsäure wird das HCl-SaIz vom Fp. l69-171oQ (rosarote Kristalle) erhalten. Ausbeute: 85 # d.Th.
Le A H 260 - 34 -
309881/ 1 125
Beispiel 5
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-4'(ß-diäthylaminoäthylamino)-phenyl-1,'+-dihydropyridine ,5-dicarbonsäuredimethylester
NH-CH2 -CH2 -N(C2H5 )2
CH3OOC ^^ COOCH3
X'
Man erhitzt 10 g 2,6-Diraethyl-4-(3'-nitro-4·-chlorpfeenyl}-1,4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäuredimethylester usid S g N-Diäthylamino-äthylamin über Nacht auf 100° (A.T.), gib-t nach dem Abkühlen Aether zu, samgt ab und erhält aus 80 ecm Methanol Kristalle, (orange) vom Fp. l6l°(j Ausbeute: aO $ d.Th.
Le A 14 260 - 35
30988 1 /112S
Beispiel 6
2 , 6-Dimethyl -4 /_ 3~( 7 -isopropylamino-ß-hydroxy-n-propoxy) phenyl_y -1,4-dihydropyridine»S-dicarbonsäurediäthylester
0-CH2 -CHOH-CH2 -NH-CH
OH3
H5 C2 0OC ^--^y C00C2 H5
Man erhitzt 9 g 2 , 6~Diinethyl-4-^ 3~(2 , 3-epoxy-prop-l-oxy) -
phenyl /-1 , 4-dihydropyridine » 5-dicarbonsäurediäthyl.ester über
Nacht nach Zugabe von 3 g Isopropylamin in ko ecm Alkohol zum Sieden, engt ein, versetzt mit Aceton-Aether und fällt das HtI-SaIz
Weisse Kristalle vosa Fp. 121-1240O, Ausbeute: 85 $> d.Th.
Der 2 , 6-Dimethyl-4/73-( 2 , 3-epoxy-prop-l-oxy) -phenyl ~]-1,4-dihydropyridin-l,^-dicarbonsäurediäthylester wird durch l4-stündiges Erhitzen von 3k g 2,6-Dimethyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester mit 28 g Epichlorhydrin und lk g Kaliumcarbonat in 250 ecm Aceton am Rückfluß in weissen Kristallen vom Fp. 116°C(Benzol) erhalten.
Le A H 260 - 36 -
309881/1 125
Beispiel 7
1,2,6-Trimethyl-4-/^4-(γ-isopropylamino-ß-hydroxy-n-propoxy)-phenyl__/-l ,^-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäuredimethylester.
0-CH2 -CHOH-CH2 -NH-CH
CH3
CH3
CH3 0OC. >vLCOOCH3
^NT "CH3
I
CH3
Man erhitzt 11 g 1,2,6-Trimethyl-4-^ 4-(-2,3-epoxy-prop-l-oxy) phenyl__/-l ,4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäuredimethylester (Fp. 126°), 3 E Isopropylamin und kO ecm Alkohol über Nacht zum Sieden, engt i.V. ein, versetzt mit Aceton und fällt
als HCl-SaIz
weiße Kristalle vom Fp. 211-212°C, Ausbeute 90 %. ä.Th.
Le A 14 260 - 37 -
309881/1 125
Beispiel 8
2,6-Dimethyl-4-(2'-methoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester
0-CH2 -COOCH3 H
COOCH3
CH3 H
Nach mehrstündigem Erhitzen von 10 g 2-Formyl-phenoxyessigsäuremethylester, 5 g Ammonacetat und 15 ecm Acetessigsäuremethylester in 30 ecm Pyridin auf 100° wird in Eiswasser gegeben.
Kristalle C beige) vom Fp. 153-155°(j Ausbeute 65 $. d.Th.
Beispiel 9
2,6-Dimethyl-4-(2'-isopropoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
)-COO-CHx
iw. CH.
H5 C2 OOe W COOC2 H5
CH3 ^iT ^ CH3 3H
Ie A 14 260 - 38 -
30988 1/1125
Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 11 g 2-Formylphenoxyessigsäure-isopropylester, 14 ecm Acetessigsäureäthylester und 6 g Ammonacetat in 40 ecm Pyridin auf 100° wird in Wasser gegeben und in Aether aufgenommen. OeI. Ausbeute: 90 # d.Th.
a) Auf gleiche Weise wird mit 2-Formyl-phenoxyessigsäurepropylester der
2,6-Dimethyl-4-(2'-propoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-dipropylester (OeI) erhalten. Ausbeute: 70 # d.Th.
Beispiel LO
2,6-Dimethyl-4-(2'-äthoxycarbonyl-methoxy-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester
0-CH2-COOC8H5 0OCH3
H3
Nach 5-stündigem Erhitzen von 10,4 g 2-Formylphenoxyessigsäureäthylester, 14 ecm Acetessigsäuremethylester und 5 g Ammonacetat in 30 ecm Pyridin auf ca. 100° wird in Wasser gegeben und nach dem Stehen über Nacht abgesaugt.
weisse Kristalle vom Fp. 145° (Aether) Ausbeute 75 #. d.Th.
Le A U 260 - 39 -
309881 /1125
Beispiel Γ
2,6-Dimethyl-4-(2-äthoxycarbonyl-methoxy-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-di-isopropylester
CH2-COOC2H5
Man erhitzt 10,4 g 2-Formyl-phenoxyessigsäureäthylester, 16 ecm Acetessigsäureisopropylester und 5 g Ammonacetat 8 Std. in 30 ecm Pyridin auf 90-100°, gibt anschliessend in Wasser, nimmt in Aether auf und dampft nach dem Waschen und Trocknen des Aethers ein.
OeI Ausbeute: 90 % d.Th.
Beispiell2
2,6-Dimethyl-4-(3'-äthoxycarbonyl-methoxyphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5~dicarbonsäurediäthylester
O-CH2-COOC2H5
H5 C2 OOGv^C^COOCa H1
Le A H 250 - 40 -
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Man erhitzt 10,4 g 3-Formyl-phenoxyessigsäureäthylester, 14 ecm Acetessigsäureäthylester und 5 g Ammonacetat
in 30 ecm Pyridin 4 Std. auf ca. und nimmt in Aether auf.
100°, gibt in Wasser
gelbe Kristalle
Ausbeute 90 $> d.Th.
vom Fp. 108° (Alkohol-Aether)
Beispiel 13
2,6-Dimethyl-4-(4'-äthoxycarbonyl-prop-2-oxy-phenyl)-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
CH3 0-C-COOC2H5
» ^—
Zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 120 ecm Alkohol gibt man 34,5 g 2,6-Dimethy1-4-(4»-Hydroxyphenyl)-!,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester und aus einem Tropftrichter 21,5 g α-Brom-isobuttersäureäthylester, kocht über Nacht, gibt in Wasser und nimmt in Aether auf. Aus dem Eindampfrückstand werden _ weisse Kristalle vom Fp. 2150C(Benzol) erhalten.
Ausbeute 60 #. d.Th.
Le A H 260
309881/112S
Beispiel 14
1,2,6-Trimethyl-4-(3'-methoxy-4'-äthoxycarbonylmethoxyphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester.
0-CH2 -COOC2 H5
Nach 2-stündigem Erhitzen von 12 g 3-Methoxy-4-formylphenoxyessigsäureäthylester, 15 ecm Acetessigsäureathylester und 6 g Methylamin-Hydrochlorid in 30 ecm Pyridin auf 90-100° wird in Wasser gegeben und abgesaugt.
gelbe Kristalle vom" Fp. 84-85°C Ausbeute: 73 S* d.Th.
Beispiel 15
1,2,6-Trimethyl-4-(4f-äthoxycarbonyl-prop-2-oxy-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester
CH3
5-C-COOC2H5 ,CH3
Le A 14 260 - 42 -
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Man hält die Lösung von 24 g 4-Formyl-a-phenoxyisobuttersäure-äthylester, 25 ecm Acetessigsäuremethylester und 8 g Methylamin-Chlorhydrat in 60 ecm Pyridin 4 Std. auf ca. 100°, gibt in Wasser, saugt ab und erhält gelbe Kristalle (20 g) vom Fp. 94°σ(Alkohol) Ausbeute:56 <$> d.Th.
Beispiel 16
1,2,6-Trimethyl-4-(4*-äthoxycarbonyl-prop-2-oxy-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester.
Nach 4-stündigem Erhitzen von 8 g 4-Formyl-oc-phenoxyisobuttersäureäthylester, 10 ecm Acetessigsäureäthylester und 3 g Methylamin-Chlorhydrat in 30 ecm Pyridin auf 90-100° wird in Wasser gegeben und abgesaugt.
weisse Kristalle (Ligroin) vom Fp. 88°q Ausbeute 60 #. d„Th.
Le A U 260 - 43 -
309881/1125
Beispiel 17
2,6-Dimethyl-4- (39 -äthoxycarbonyl-methoxy-4'-methoxy-phenyl) 1,4-dihydropyridin-3f S-dicarbonsäuredimethylester
OCH3
-CHg -COOC8 H3
Man erhitzt die Lösung von 12 g 4-Methoxy-3-formylphenoxyessigsäureäthylsstsr, 14 ecm Acetessigsäuremethylester und 5 g Ammonacetat in 30 ecm Pyridin 6 Std. auf 90-100° und gibt in Wasser,
hellgelbe Kristalle vom Fpe 170° (Alkohol) Ausbeute 68 f. d.Th.
a) Auf gleiche »ieise wird mit Isetessigsäureäthylester der
2,6-Dimethyl— 4-^(3 '-äthoxycar'bonyl—methoxy-4f—methoxyphenyl )~1 ,^-dihydropyridine * 5-dicarbonsäurediäthylester you Fp. 1140G erhaltene
Ausbeute; 58 £ d.Th.
Le A 14 260 - 44 -
309881/1125
Beispiel 18
2,6-Dimethyl-4-(3'-methoxy-4'-äthoxycarbonyl-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester.
0-CH2-COOC2H5
OCH3
COOCH3
Man erhitzt 12 g 3-Methoxy-4-formyl-phenoxyessigsäureäthylester, 14 ecm Acetessigsäuremethylester und 5 g Ammonchlorid 4 Std. in 30 ecm Pyridin auf 90-100° und gibt in Wasser.
gelbe Kristalle vom Fp. 172-174° (Methanol) Ausbeute 90 ^.
a) Auf gleiche Weise wird mit Aceteesigsäureäthylester der
2,6-Dimethyl-4-(3'-methoxy-4'-äthoxycarbonyl-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Pp. 107°C erhalten.
Ausbeutet 62 $ d.Th.
Le A 14 260 - 45 -
309881/1125
Beispiel 19
2,6-Dimethyl-4-(2r-äthoxycarbonyi-methoxy-5·-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
Man erhitzt 12,5 g 2-Pormyl-4-nitro-phenoxyessigsäureäthylester, 14 ecm Acetessigsäureäthylester und 5 g Ammonacetat in 40 ecm Pyridin 1 1/2 Stunden auf ca. 1000C und gibt in Wasser.
gelbe Kristalle vom Pp. 1750C (Alkohol) Ausbeute: 65 # d.Th.
a) Auf gleiche Weise wird mit Acetessigsäuremethylester der 2,6-Dimethyl-4-(2r-äthoxycarbonylmethoxy-5r-nitrophenyl)· 1,4-dihydropyridin—3,5-dicarbonsäure-dimethylester vom Fp. 185°C (Alkohol) erhalten. Ausbeute: 70 % d.Th.
b) während man mit Acetessigsäure-isopropylester den 2,6-Mmethyl-4-(2'-äthoxycarbonylmethoxy-5*-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-isopropylester vom Ppe 124°C erhält. Ausbeute: 45 fi der Theorie.
Le A 14 260 - 46 -
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Beispiel 20
2,6-Dimethyl-4-(2 *-äthoxycarbonylmethaxy-5'-bromphenyl)-lf 4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure«-diäthylester
H9C,
Nach 4-stündigem Erhitzen von 18 g 2-Pormyl-4-bromphenoxy essigsäureäthylester, 18 ecm Acetessigsäureäthylester und 8g Ammonacetat in 50 ecm Pyridin wird in Wasser gegeben.
goldgelbe Kristalle von* Fp. 153-154° (Alkohol) Ausbeute 60 $. do3?h.
Beispiel 21
1,2,6-Trimethyl-4-[2 »f-äthoxycarbonyl-methylmercaptoys1· nitrophenyij-l,4-dihydropyridln-3,5-dicarbonsäuredimethyleeter
Lo A U 260 - 47 -
30 9 881/1125
Man erhitzt 19,7 g l,2,6~Trimethyl~(2'-chlor--5'-nitrophenyl)-!,A-dihydropyridin-3,3-dicarbonsäuredimethylester (Fp. 190°) in 200 ecm Alkohol zum Sieden, gibt dazu 60 ecm einer Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ecm Alkohol zusammen mit 13,2 g Mercaptoessigsäureäthylester und hält 15 Std. am Sieden. Anschliessend wird abgesaugt, eingedampft und der nach Zusatz von wenig Aether gewonnene Niederschlag aus Methanol umkristallisiert.
gelbe Kristalle ( v vom Fp. 118°ο Ausbeute 72 $. d.Th.
Le A H 260 - 48 -
309881 /1125

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    1,4-Dihydropyridine der Formel I
    -A~(CH-R')nB
    (D
    in welcher
    R für Wasserstoff, einen geradlinigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht und
    4
    R und R gleich oder verschieden sind und für
    Wasserstoff, einen geradlinigen oder verzweigten Alkylrest stehen, und 3
    R und R gleich oder verschieden sind und für
    einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff-Rest oder
    einen geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkoxy- oder Alkenoxyrest, der gegebenenfalls durch 1-2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen, und
    !■e A 14 260 - 49 -
    309881/1125
    SO
    A für Sauerstoff, Schwefel oder NH steht und
    B für einen COOR"-Rest,
    wobei R" ein geradliniger oder verzweigter llkylrest ist, oder
    RHI
    für einen N^ -Rest, bei dem
    R"1 und R"" Wasserstoff oder eine geradlinige oder verzweigte Alkylgruppe bedeuten oder bei dem R"' und R1'" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring 'bilden, der gegebenenfalls noch durch ein Heteroatom, wie 0, S, oder die NH-, oder N-Alkyl-Gruppe unterbrochen ist, und
    R' für Wasserstoff, Hydroxyl oder Alkyl steht und
    R für Wasserstoff oder 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Nitro, Acylamino, Alkylamino, Amino, Nitril oder Halogen steht, und
    η für 1 - 4 steht.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinen der Formel I
    Le A 14 260 - 50 -
    309881/112
    -(GH-RMnB
    (I)
    in welcher
    R für Wasserstoff, einen geradlinigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht und
    R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen geradlinigen oder verzweigten Alkylrest stehen, und 3
    R und R gleich oder verschieden sind und für
    einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff-Rest oder
    einen geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkoxy— oder Alkenoxyrest, der gegebenenfalls durch 1-2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen, und
    A für Sauerstoff, Schwefel oder WH steht und
    Le A U 260 - 51 -
    309881/ 1 12S
    B für einen COOR"-Rest,
    wobei R" ein geradliniger oder verzweigter Alkylrest ist, oder
    für einen N -Rest, bei dem R"»
    R"1 und R"" Wasserstoff oder eine verzweigte Alkylgruppe bedeuten oder bei dem R"1 und R1"· gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls noch durch ein Hetero atom, wie 0, S, oder die KH-, oder N-Alkyl-Gruppe unterbrochen ist, und
    R1 für Wasserstoff, Hydroxyl oder Alkyl steht und
    R^ für Wasserstoff oder 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Nitro, Acylamino, Alkylamino, Amino, Nitril oder Halogen steht, und
    η für 1 - 4 steht,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Ö-Dicarbonyl-Verbindungen der Formel II
    R1-CO-CH2-COR2 (II)
    Le A 14 260 - 52 -
    309881/1125
    in welcher
    1 2 R und R die oben genannte Bedeutung
    besitzen mit Aminen oder deren Salzen der Formel III
    H2N-R (III)
    in welcher
    R die oben angegebene Bedeutung hat
    gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Enamine der Formel IV
    NH-R
    1 * P
    R-C=CH-COIr (IV)
    in welcher
    1 R, R und R die oben angegebene Bedeutung
    besitzen mit Yliden-Derivaten der Formel V
    A-(CHR')nB
    (V)
    Le A U 260 - 53 -
    309881/1125
    in welcher
    3 4 5 R , R , R1 Rf, A, B und η die oben genannte
    Bedeutung besitzen,
    umsetzt
    oder
    b) ß-Dicarbony!-Verbindungen der Formel VI
    R4-CO-CH2-CO-R3 (VI)
    in welcher
    R und R die oben genannte Bedeutung
    besitzen
    mit Aminen oder deren Salzen der Formel III
    H2N-R (III)
    in welcher
    R die oben angegebene Bedeutung hat,
    gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Enamine der Formel
    NH-R R4-C«CH-CO-R5 (VII)
    in welcher
    R, R und R die oben angegebene Bedeutung
    besitzen
    Le A 14 260 - 54 -
    309881/1125
    mit Yliden-Derivaten der Formel
    A-(CHR')nB
    CH=C-CO-R1 (VIII)
    COR2
    in v/elcher
    -ι ρ R R , R , R , R", A, B und η die oben genannte
    Bedeutung besitzen,
    umsetzt,
    oder
    c) Dicarbonyl-Verbindungen der Formel VI
    R4-CO-CH2-CO-R3 (VI)
    in welcher R* und R die oben genannte Bedeutung besitzen
    und Enamine der Formel IV
    NH-R R1-C=CH-COR2 (IV)
    in welcher
    1 R, R und R die oben genannte Bedeutung
    besitzen
    Le A 14 260 - 55 -
    309881/1125
    mit Aldehyden der Formel IX
    A-(CHR1)nB
    (IX)
    in welcher
    5
    R , R', A, B und η die oben genannte Bedeutung
    besitzen oder
    d) Acylfettsäureester der Formel II
    R1-CO-GH2-GOR2 (II)
    in welcher
    1 2 R und R die oben genannte Bedeutung besitzen
    mit Enaminen der Formel YII
    NH_R R4-C=CH-CO-R3 (VII)
    in welcher
    R, R und R die oben genannte Bedeutung
    besitzen
    mit Aldehyden der Formel IX
    Le A U 260 - 56 -
    309881/11?r;
    welcher \_ - CHO R', A, R5 in H5, η B und
    22283B3
    A-(CHR')nB
    (IX)
    die oben genannte Bedeutung "besitzen
    e) zwei Teile Acylfettsäureester der Formel II
    R1-CO-OH2COR2 (II)
    in welcher
    12 "
    R und R die oben genannte Bedeutung
    "besitzen
    mit einem Teil Amin der Formel III
    H0N-R (III)
    C.
    in welcher
    R die oben genannte Bedeutung besitzt
    und mit Aldehyden der Formel IX
    Le L 14 260 - 57 -
    309881/11?
    in der
    R" t R % A, B und η die eben genannt--: E^deut
    besitzen,
    bei Abwesenheit oder in Gegenwart von Wa^er ur.i eier organischen Lösungsmitteln bei vTe-rnper^turex: ;v_ = :hsn i
    ArzK.eiriitt.el - gekennzeichnet
    es;' ■':;? u;:-uv; h '" r^i'" ir· sr te :■-:, rij'^t'riöi-hen r/na
    Le A U 260 - 58 -
    3098817 1125
    BAD ORIGINAL
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