DE1768345B2

DE1768345B2 - Dimere steroid-21-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number: DE1768345B2
Application number: DE19681768345
Authority: DE
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-05-03
Filing date: 1968-05-03
Publication date: 1976-12-02
Also published as: BE732504A; DK123711B; JPS528308B1; US3663579A; AT299460B; DE1768345A1; NL6906741A; GB1271159A; FR2007815A1; CH592687A5

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Bis-[steroid-21]-alkylcarbonate der allgemeinen Formel I

O

1! il

CH₂-O-C-O-R₁-O-C-O-CH₂

C=O

C=O

O=¹

(I)

2 Wasserstoffatome	oder die	Gruppierungen	F
OH	O	Cl	^H
	^ OH	= ° Z_H

in der X 1 oder

Y Wasserstoff oder ein Fluoratom, Z Wasserstoff, Fluor cder eine Methylgruppe, Ri einen offenkettigen oder cyclischen, gegebenenfalls verzweigten umd/oder durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylenrest, einen Aralkylen- oder Arylenrest, R2 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe und R3 Wasserstoff, α- oder ^-ständiges Methyl-, Ruor oder eine, gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylengruppe bedeuten, wobei in 1,2-, 6,7- oder 9,11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen oder Oxidogruppen vorhanden sein können.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren ;mr Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Corticosteroide der allgemeinen Formel Il

(Π) bedeuten kann, mit einem Bis-chlorformiat der allgemeinen Formel III

5°

in der X, Y, Z, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung hohen wnhei X zusätzlich auch eine Ketogruppe

O O

I! I!

Cl-C-O-R₁-O-C-Cl

(111)

in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei auch anschließend ein oder mehrere Fluoratome oder eine Doppelbindung in 1,2- und/oder 6,7-Stellung eingeführt und/oder eine 11-Ketogruppe reduziert werden können.

Die als Ausgangssubstanzen benötigten Corticosteroide sind allgemein bekannt. Als solche kommen beispielsweise in Betracht:

Cortison, Hydrocortison,

Reichsteins Substanz S,

Prednison, Prednisolon,

6<x-Methylprednisolon,

16λ- oder 160-Methylprednisolon, 9a-Fluor- oder 9<x-Chlorprednisolon, 16-Methylenprednisolon,

6(Y,9<x-Difluorprednisolon,

6«-Methyl-9<x-fluor-prednisolon,

fciX-Fluorprednisoion, 9i\- Fluor- 16<vmethylprednisolon,

9<x-Fluorprednisolon, 9&- Fluor-16-methyl-prednisolon, 6i\-Fluor-16i\-methyl-prednisolon,

öa-Fluor-lö/i-methyl-prednisolon,
- 6α-Fluor-16-methylen-prednisolon,
6«,9&-Difluor-16«-methyl-prednisolon,
öa^a-Difluor-1 6/J-methyl-prednisolon,
ea^a-Difluor-te-methylenprednisolon,
9«-Fluor-6a,16a-dimethylprednisolon.
9a,l öa-DifUior-prednisolon,
ea^a.löa-Trifluor-prednisolon,

dioi.-(3,20),

17<x^l -Dihydroxy-9/?-l 10-oxido-d '-pregnendion-{3,20),

yy/

Δ ^M-pregnadien-dion-(3,20),
nDihd^

dion-(3,20),

Desoxycorticosteron, Corticosteron,

1 öa-Methyl-corticosteron,

9«-Fiuor-i6«-methy)-corticosteron.

6ä,9ä- Difluor-1 öa-methyl-corticosteron,

öa-Fluor-löa-methyl-corticosteron.

20

Als bisfunktionelle Alkyl- bzw. Aralkyl- oder Arylchlorameisensäureester (= Chlorformiate) kommen beispielsweise zur Anwendung: Alkyl-bischlorformiate der Formel

ClCOO - (CH₂J_n-OCOCI,

in der η eine ganze Zahl zwischen 2 und 18 bedeutet.
Weiterhin können verwendet werden:

Di-, Tri-, Tetra-, Penta-. Hexa-, Hepta-,

Octaäthylen-, Neopentylglykolbischlorformiat

oder cyclische Alkylen-bis-chlorformiate

wie eis-oder trans-Cyclohexyliden-[1,4-bis-

chlorformiat],

1,4- Dimethyl-cyclohexyliden-[ 1,4-bis-

chlorformiat],

2,2,4,4-Tetramethyl-cyclobutylen-[l,3-

bis-chlorformiat],

Phenyl-[l,4-bis-chlorformiai]oder

1,4- Dimethylphenyl-[bis-chlortormiat].

Die Herstellung der bisfunktionellen Alkyl-bis-chlorformiate erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise nach Nippon Kagaku Zasski, 82, 606 (1961); US-Patente 26 29 731 und 3096 359, J. Am. Chem. Soc. 74,3215 (1952), 77,3145 (1955) oder nach dem belgischen Patent 5 93 044.

Zur Durchführung des Verfahrens löst man 2 Moläquivalente der Steroidkomponente in einem indifferen- ten inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Äthern (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym etc.) oder Kohlenwasserstoffen (z. B. Benzol, Toluol, Cyclohexan, Methylenchlorid, Chloroform) oder in einem Gemisch der oben angeführten Lösungsmittel. Zur Entfernung der entstehenden Halogenwasserstoffsäure setzt man zusätzlich 1 — 1000 Moläquivalente einer tertiären Base, wie beispielsweise Pyridin, Chinolin, Triethylamin, Dimethylanilin zu. Man kann aber auch anorganische Basen, wie z. B. Natriumhydrogencarbonat oder Calciumcarbonat zur Entfernung der Säure benutzen. Anschließend tropft man 1 —2 Moläquivalente vorzugsweise 1 Moläquivalent, eines der oben angeführten Alkyl-bis-chlorformiate, gegebenenfalls in einem der oben angeführten Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen -40⁰C und den Siedepunkten der verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise zwischen 0°C und 25°C zu. Anschließend überläßt man das Reaktionsge-

35

40

45 misch 1 bis 120 Stunden bei Temperaturen zwischen -40°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und 25° C. Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, das gegebenenfalls mit Natrhimbicarbonat versetzt wird, wobei die Reaktionsprodukte, oft erst nach längerem Stehen, im allgemeinen kristallin ausfallen, ölig verbliebene Reaktionsprodukte gewinnt man durch Ausschütteln mit geeigneten Extraktionsmitteln in reiner (öliger oder kristalliner) Form. Die Reaktionsprodukte können, falls erforderlich, durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie gereinigt werden. Oft genügt auch intensives Digerieren in einem für das betreffende Reaktionsprodukt möglichst wenig oder unlöslichen Lösungsmittel, z. B. in Diäthyläther oder Cyclohexan oder einem Gemisch auf diesen Komponenten, zur weiteren Reinigung der Reaktionsprodukte.

Es ist natürlich auch möglich, im Anschluß an die Umsetzung der Verbindungen Il mit den Bis-chlorformiaten III nachträglich eh oder mehrere Fluoratome. beispielsweise über die entsprechenden Oxidoverbindüngen in 6.9- und/oder 16-Stellung einzuführen, wenn in den Verbindungen der Formel II wenigstens einer der Reste Y. Z oder R3 kein Fluoratom darstellt. Ebenso können nachträglich Doppelbindungen in üblicher Weise, beispielsweise durrh Oxydation mit Seiendioxyd oder mit Chloranil, eingeführt werden. Auch eine 11-Oxogruppe kann nachträglich in üblicher Weise zur 11 -Hydroxygruppe reduziert werden.

Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere antiinflammatorisch wirksam und bekannten Verbindungen, wie beispielsweise dem 21-Desoxy-6-methyl-9-fluorprednisolon überlegen. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Bis-[corticosteroid-21]-alkyl-carbonate auch gegenüber den monomeren 21-Carbonaten eine wesentlich stärkere antiinflammatonsche Wirksamkeit.

Beispielsweise wurde das nach Beispiel 6 hergestellte dimere Corticoidverfahrensprodukt Diäthylenglykolbis-[6Ä,9a-difluor-16a-methyl-prednisolon]-21-carbonat (I) mit dem monomeren Steroid-derivat 6a,9*-Diflu-

or-16ix-methyl-prednisolon-21 -diäthylenglykolmonomethyläthercarbonat (II) verglichen. II wurde wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 200 mg 6<x,9«-Difluor-16«-methyl-prednisolon in 1,5 ml abs. Dioxan und 1,5 ml abs. Pyridin wurde bei 0°C unter Rühren eine Lösung von 90 mg Diäthylenglykol-monomethyläther-monochlorformiat in 1 ml abs. Dioxan getropft. Nach 16 Stunden Rühren bei 20° C wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser/Kochsalzlösung gegossen, wobei ein Kristallisat ausfiel. Nach Filtrieren, Waschen mit Wasser, Trocknen und Digerieren mit wenig Äther wurden 152 mg 6«,9λ- Difluor-16<x-methyl-prednisolon-21 -diä thylenglykolamonmethyläther-carbonat vom Schmp.

144-146" C erhalten.

Zur pharmakologischen Untersuchung der Verfahrensprodukte auf lokal wirksame entzündungshemmende Wirkung wurde der Granuloma-Pouch-Test verwendet.

Weibliche Spague-Dawley-Ratten mit einem Anfangsgewicht zwischen 150 und 200 g werden in der Mitte der Rückenhaut 25 ml Luft injiziert und in diesen Luftsack 0,5 ml 1% Crotonöl eingebracht. 48 Stunden später wird die Luft abgesogen und 72 Stunden später die entstandene Adhäsion gelöst.

Zur Prüfung der lokalen Wirksamkeit werden die

Substanzen, in 0,2 ml Sesamöl gelöst, täglich direkt in die Hauttasche injiziert. Die Tiere werden am 8. Tage nach Bildung der Hauttasche getötet und das Volumen des Exsudates, das sich in der Tasche angesammelt hat, gemessen. Die Menge der Exsudate der Prüfgruppe wird gesammelt und mit der Menge aus der unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Die Hemmung der Exsudatbildung ist in % angegeben.

Ergebnisse

Tierzahl
pro
Gruppe

Exsudatmenge
in mg bei einer Dosierung von

0,5 γ 2,0y 1Oy

% Hemmung der

Exsudatmenge bei

einer Dosierung

von

0,5 y 2,0y 1Oy

Kontrolle
I II

40

20 40

6,6

4,9 2,4 0,8 25,2 63,4 87,8 4,9 4,3 2,2 26,0 34,4 65,7

Nach der graphischen Auswertung im Wahrscheinlichkeitsnetz ergibt sich, daß I viermal wirksamer ist als II, d.h. daß durch Dimerisierung der Corticoid-21-carbonate über den 21-Alkylcarbonatrest z.B. im obigen Fall zumindest eine viermei stärkere Wirksamkeit im Granuloma-Pouch-Test gegenüber der entsprechenden monomeren Bezugssubstanz Il erreicht wird.

Aufgrund ihrer guten antiinflammatorischen Wirkung können die Verfahrensprodukte vorteilhaft in der Veterinär- und Humantherapie zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen verschiedenster Genese in Form von Suspensionen, 3alben, Cremes, Sprays usw. Verwendung finden, sowie z. B. bei topischer Anwendung in Form von Kristallsuspensionen, z. B. bei intraartikulärer Injektion, appliziert werden.

Beschreibung der Versuche

(Die Schmelzpunkte wurden auf der Kofler-Heizbank bestimmt und sind unkorrigiert.)

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 660 mg 11-Desoxy-corticosteron in 4 ml abs. Pyridin tropft man bei 0° C unter Rühren eine Lösung von 245 mg trans-Cyclohexyliden-[l,4-bischlorformiat] (= Bis-chlorcarbonat des trans-Chinits) in 2 ml abs. Dioxan, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt Nach 4 Stunden Rühren bei 0⁰C läßt man das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 20⁰C stehen. Danach gießt man es auf etwa 50 ml Kochsalz enthaltendes Wasser und spült mit etwas Methanol nach, wobei sofort ein weißes Kristallisat ausfällt, das abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und über P₂Os im Vakuum getrocknet wird Danach digeriert man das Kristallisat mit Äther und erhält 668 mg trans-Chinit-bis-[U-Desoxy-corticosteron-21]-carbonat vom Schmp. 210-215⁰C, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchiorid/Äther einen Schmp. von 228^eC zeigt

C3iarakt-IR-Banden: 1740, 1715, 1660, 1605, 1250 cm -'. Keine OH-Bande mehr vorhanden.

Beispiel 2

In gleicher Weise, wie unter Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung von 205 mg 6«3«-Difluor-16«-methyl-prednisolon in 13 ml abs. Pyridin mit einer Lösung von 65 mg trans-Cyclohexyliden-Tj^-bis-chlorformiat] in 1 ml abs. Dioxan umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält 184 mg trans-Chinit-bis-{6a5a-difluor-16a-methyl-prednisolon-21]-carbonat (nach dem Digerieren mit Äther) vom Schmp. 198-204⁰C, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Benzol/Äther einen Schmp. von 208—210° C zeigt. Charakt. IR-Banden: 3480, 17j0-1745, 1720, 1660, 1620,1255 cm-'. .

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 360 mg 6&-Methyl-9a-fluor-ο prednisolon in 2 ml abs. Pyridin tropft man bei 0° C unter Rühren eine Lösung von 126 mg Triäthylenglykol-bischlorformiat in 2,5 ml abs. Dioxan zu, wobei ein Niederschlag ausfällt. Nach weiteren 3>/2 Stunden Rühren bei 0°C läßt man das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 23°C stehen. Danach gießt man das Gemisch auf etwa 50 ml Kochsalz enthaltendes Wasser und spült mit etwas Methanol nach, wobei nach einiger Zeit ein weißer kristalliner Niederschlag ausfällt. Man filtriert diesen ab, wäscht ihn gut mit Wasser, trocknet ihn im Vakuum über P₂O₅ und digeriert ihn mit kaltem Äther. Man erhält 293 mg Triäthylenglykol-bis-[6«methyl-9«-fluor-prednisolon-21]-carbonat vom Schmp. 153—154°C. Nach dem Umkristallisieren aus wenig Methylenchlorid/Äther/Cyclohexan zeigt das Verfahrensprodukt einen Schm p. von 155 — 156° C.

Charakt. IR-Banden: 3430, 1745, 1720, 1655, 1605, 1260,1120 cm-¹.

Beispiel 4

In analoger Weise, wie unter Beispiel 3 beschrieben, wird eine Lösung von 360 mg 6<x-Methyl-9«-fluor-prednisolon in 2 ml Pyridin mit einer Lösung von 146 mg Tetraäthyienglykol-bis-chlorformiat in 2,5 ml Dioxan umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 32(5 mg Tetraäthylenglykol-bis-[6a-methyl-9Ä-fluor-prednisolon-21]-carbonat vom Schmp. 235-240° C (vorh. Sintern).

Charakt. IR-Banden: 3420-3460. 1745, 1720. 1650. 1605.1260,1115 cm-'.

Beispiel 5

In gleicher Weise, wie unter Beispiel 3 beschrieben, wird eine Lösung von 300 mg 6;x,9Ä-Dif1uor-16ix-methyl-prednisolon in 2 ml abs. Pyridin und 2 ml abs. Dioxan mit einer Lösung von 117 mg Tetraäthylenglykol-bis-chlorformiat in 1,5 ml abs. Dioxan umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält 285 mg Tetraäthylenglykolbis-[6Ä,9«-difluor-16a-methyl-prednisolon-21]-carbonat vom Schmp. 268—270° C.

Charakt IR-Banden: 3400, 3420, Schulter bei 3550, 1750,1720,1660,1620,1260,1130-1140Cm-'.

Beispiel 6

Diäthylenglykol-bis-ßoc^a-difluor-16<x-methylprednisolon-21]-carbonat

In gleicher Weise, wie unter Beispiel 3 beschrieben, wird eine Lösung von 288 mg 6<x£a-Difluor-16a-me thylprednisolon in 2 ml abs. Pyridin mit einer Lösung von 90 mg Diäthylenglykol-bis-chlorformiat in 2 ml abs Dioxan umgesetzt und weiter behandelt Nachdem mar das Reaktionsgemisch auf Wasser-K/ochsalzlösunt gegossen hat, kristallisiert das zunächst ausgefallen!

S₅ ölige Reaktionsprodukt nach mehreren Tagen Stehei (und Reiben an der Glasgefäßwand) langsam aus. Mai filtriert das Kristallisat ab, wäscht es gut mit Wassei trocknet es und digeriert es mit wenig kaltem Äthei

609549/6

Man erhält 272 mg Diäthylenglykol-bis-fea^ix-difluor-16a-methyl-prednisolon-21]-carbonat vom Schmp. 157—160⁰C (vorh. Sintern). IR-Spektrum: Ähnliche Lage der Banden wie bei den unter Beispiel 2—5 erhaltenen Verfahrensprodukten.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,8 g Prednisolon in 10 ml abs. Pyridin wird bei O⁰C Rühren eine Lösung von 750 mg ι ο Triäthylenglykol-bis-chlorformiat in 2 ml abs. Dioxan . getropft. Nach 16 Stunden Stehen bei 20⁰C gießt man das Gemisch auf Wasser-NaCI-Lösung, wobei ein öl ausfällt. Man dekantiert die wäßrige Phase ab, nimmt das öl mit Äther auf und läßt den Äther weitgehend abdunsten. Dabei fällt das Reaktionsprodukt kristallin aus. Nach dem Abfiltrieren erhält man 1,34 g Triäthylenglykol-bis-[prednisolon-21]-carbonat vom Schmp. 139-14O⁰C.

Charakt. IR-Banden: 3440, 1750, 1725, 1655, 1610, 1260,1110 cm-'.

Beispiel 8

In gleicher Weise, wie unter Beispiel 7 beschrieben, werden 3,6 g Prednisolon, in 20 ml Pyridin gelöst, mit einer Lösung von 1,3 g Diäthylenglykol-bis-chlorformiat in 3 ml abs. Dioxan umgesetzt und weiterbehandelt. Man erhält 2,74 g Diäthylenglykol-bis-[prednisolon-21]-carbonat vom Schmp. 160— 165°C (nicht charakteristisch. da langes Hinziehen des Schmp.).

Charakt. IR-Banden: 3450, 1715, 1720, 1650, 1610 1260,1105 cm-¹.

Beispiel 9

Trans-Chinit-bis-[6a-methyl-prednisolon-21]-carbonat

In gleicher Weise, wie unter Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung von 3,74 g 6«-Methylprednisolon in 25 ml abs. Pyridin mit einer Lösung von 1,3 g Cyclohexyliden-fM-bis-chlorformiat] in 11 ml abs. Dioxan umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 4,3 g rohes

trans-Cinit-bis-[6a-methyl-prednisolon-21 ]-carbonat, das nach den Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/ Äther einen Schmp. v. 263° C zeigt.

Charakt. IR-Banden: 3460-3480, 1745 (Schulter), 1720,1650,1605,1255 cm-'.

Beispiel 10

Äthylenglykol-bis-{6a-methyl-prednisolon-21 ]-carbonat

55

In analoger Weise, wie unter Beispiel 1 beschriebea wird eine Lösung von 374 mg 6«-MethyI-prednisolon in 3 ml abs. Pyridin mit einer Lösung von 103 mg Äthylenglykol-bis-chlorformiat in 1 ml abs. Dioxan umgesetzt und weiterbehandelt Das zunächst ölig ausgefallene Reaktionsprodukt wird nach mehrmaligem Digerieren mit dest Wasser allmählich kristallin. Nach der Isolierung erhält man 323 mg getrocknetes Äthylenglykol-bis-lßoc-methyl-prednisolon^lj-carbonat, das nach dem !Digerieren mit Äther einen Schmp. v. 191-196"C zeigt

Charakt IR-Banden: 3430, 1750, 1720, 1650, 1505, 1235,1230 cm-'.

Beispiel 11

Neopentylglykol-bis-[6ix-methylprednisolon-21 ]-carbonat

In analoger Weise, wie unter Beispiel 1 und 10 angegeben, wird eine Lösung von 374 mg 6<x-Methylprednisolon in 3 ml Pyridin mit einer Lösung von 122 mg Neopentylglykol-bis-chlorformiat (Kp_3mm = 102⁰C) in 1 ml Dioxan umgesetzt und weiterbehandelt. Nach dem Digerieren mit Äther erhält man 293 mg Neopentylglykol-bis-[6a-methyl-prednisolon-21]-carbonat vom

Schmp. 270-274°C.

Charakt. IR-Banden: 3440, 1745, 1720, 1645, 1605, 1250 cm-'.

Beispiel 12

n-Hexan-l,6-diol-bis-[6«-methylprednisolon-21]-carbonat

In analoger Weise, wie unter Beispiel 1 und 10 beschrieben, wird eine Lösung von 374 mg 6»-Methylprednisolon in 3 ml Pyridin mit 128 mg n-Hexan-1,6-diol-bis-chlorformiat, in 1 ml Dioxan gelöst, umgesetzt und weiterbehandeii. Nach dem Anspritzen mit Äther erhält man 243 mg n-Hexan-1,6-diol-bis-[6a-methy!- prednisolon-21 ]-carbonat vom Schmp. 166-170°C.

Charakt. IR-Banden: 3440,1740 (Schulter), 1715,1645, 1600,1255 cm-'.

Beispiel 13

Äthylenglyko!-bis-[9ix-fluor-16«-methylprednisolon-21]-carbonat

In gleicher Weise, wie unter Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung von 196 mg Dexamethason in 3 ml Pyridin mit einer Lösung von 55 mg Äthylenglykol-bischlorformiat in 1 ml Dioxan umgesetzt und weiterbehandelt. Das ölig ausfallende Reaktionsprodukt wi-"d wie üblich durch Extrahieren mit Chloroform, Waschen etc. isoliert und das erhaltene öl durch Digerieren mit Äther zur Kristallisation gebracht. Wach dem Abfiltrieren erhält man das kristallisierte Äthylenglykol-bis-[6«- fluor-16a-methyl-prednisolon-211-carbona t vom

Schmp. 226° C.

Charakt. IR-Banden: 3450 1750 1720 1655, 1610. 1285,1230 cm-'.

Beispiel 14

Äthylenglykol-bi£-[6a,9a-difluor-16a-methyl-prednisolon-21]-carbonat

In analoger Weise, wie bei Beispiel 13 beschrieben, werden 205 mg 6<x3a-Difluor-16«-methyl-prednisolon umgesetzt (Reaktionsdauer hier aber 48 Stunden) und aufgearbeitet Nach dem Digerieren des zunächst ölig anfallenden Reaktionsproduktes mit Äther erhält man nach dem Abfiltrieren 156 mg Äthylenglykol-bis^eoS*- dinuor-16a-methyl-prednisolon-21]-carbonat vom Schmp. 228-232°G

Charakt IR-Banden: 3460, 1750, 1720 1660, 1605-1615,1285,1230 cm-'.

Beispiel 15

trans-Oiinit-bis^a-fluor-iea-methylprednisolon-21]-carbonat

In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 beschrieben, werden 196 mg Dexamethason umeesetzt und weiter-

behandelt. Nach dem Digerieren mit Äther erhält man 162 mg trans-Chinit-bis-[9a-fluor-16a-methyl-prednisolon-21]-carbonat vom Schmp. 108—200⁰C.

Charakt. IR-Banden:3420,1740 (Schulter), 1715,1650, 1600-1610,1260Cm-'.

Beispiel 16

trans-Chinit-bis-[6«-fluor-prednisolon-21]-

carbonnt

In gleicher Weise, wie unter Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung von 380 mg 6ot-Fluor-prednisolon in 2,5 ml Pyridin mit einer Lösung von 130 mg Cyclohexyliden-[l,4-bis-chlorformiat] in 1,5 ml Dioxan umgesetzt und weiterbehandelt. Man erhält 282 mg trans-Chinitbis-[6-fluor-prednisolon-21 ]-carbonat.

Charakt. IR-Banden: 3460, 1745, 1720, 1655, 1620, 1260 cm-¹.

Beispiel 17

Neopentylglykol-bis-[6«-fluor-prednisolon-21]-carbonat

In analoger Weise, wie unter Beispiel 1 und 10 angegeben, wird eine Lösung von 380 mg 6«-Fluorprednisolon in 3 ml Pyridin mit einer Lösung von 122 mg Neopentylglykol-bis-chlorformiat umgesetzt und weiterbehandelt. Nach dem Digerieren mit Äther erhält man 244 mg Neopentylglykol-bis-[6«-fluor-prednisolon-21]-carbonat vom Schmp. 186— 19O⁰C.

Charakt. IR-Banden: 3460, 1750, 1720, 1660, 1620, 1260 cm-¹.

Beispiel 18

prednisolon-21 ]-carbonat

In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 bzw. 1 beschrieben, werden 205 mg 6«,9«-Difluor-16a-methylprednisolon mit 70 mg 1,4-Dirnethylcyclohexyliden-[1,4-bis-chlorformiat] umgesetzt und weiterbehandelt. Man erhält 173 mg rohes 1,4-Dimethyl-chinit-bis-[6«,9a-difluor-16ot-methyl-prednisolon-21]-carbonüi ,.^vom

Schmp. 190—198°C, das aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert wird.

Charakt. IR-Banden: 3450-3480, 1735—1750 (Schulter), 1720,1655,1615,1250-1260 cm-'.

Beispiel 19

1,4- Dimethyl-chinit-bis-[6«-methylprednisolon-21 ]-carbonat

In analoger Weise, wie unter Beispiel 18 beschrieben, werden 185 mg 6«-Methyl-prednisolon umgesetzt. ίο Nach analoger Aufarbeitung erhält man 148 mg kristallines 1 ^-Dimethyl-chinit-bis-föa-methyl-prednisolon-21]-carbonat mit den charakt IR-Banden: 3460— 3480, 1740-1745 (Schulter), 1720, 1655, 1610, 1255 cm-¹.

Beispiel 20

Neopentylglykol-bis-[6«,9a-difluor-16«-methylprednisolon-21]-carbonat

In analoger Weise, wie bei Beispiel 13 beschrieben, werden 205 mg 6«,9Ä-Difluor-16«-methyl-prednisolon mit 70 mg Neopentylglykol-bis-chlorformiat umgesetzt und weiterbehandelt. Nach dem Digerieren mit Äther erhält man 164 mg Neopentylglykol-bis-[6<x,9a-difluor-16a-methyl-prednisolon-21]-carbonat vom Schmp. 228 —234°C, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther folgende charakt IR-Banden zeigt: 3440-3480, 1745 (Schulter), 1720, 1655, 1605-1615,1255 cm-¹.

Beispiel 21

Neopentylglykol-bis-[9ot-fluor-16«-methylprednisolon-21]-carbonat

In gleicher Weise, wie unter Beispiel 20 bzw. 13 beschrieben, werden 196 mg Dexamethason mit 70 mg Neopentylglykol-bis-chlorformiat umgesetzt und weiterbehandelt. Man erhält 174 mg Neopentylglykolbis-[9<x-Ruor-16a-methyl-prednisolon-21]-carbonat mit dem Schmp. 186—191⁰C

Charakt. IR-Daten: 3440, 1745 (breite Schulter), 1720, 1655,1605-1615.1260 cm-¹.

Claims

Patentansprüche: 1. Bis-[steroid-21]-alkylcarbonate der allgemeinen Formel I

O O

CH₂-O-C-O-R₁-O-C-O-CH₂

H,C

C=O

in der X 1 oder 2 Wasserstoffatome oder die Gruppierungen

H Cl

OH

Z₁₁

OH

=

Y Wasserstoff oder ein Fluoratom, Z Wasserstoff, Fluor oder eine Methyl^ruppe, Ri einen offenkettigen oder cyclischen, {;egebenenfalls verzweigten und/oder durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylenrest, einen Aralkylen- oder Arylenrest, R2 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, und R₃ Wasserstoff, «- oder /9-ständiges Methyl-, Fluor oder eine,

gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylengruppe bedeuten, wobei in 1,2-, 6,7- oder 9,11-StelIung zusätzlich Doppelbindungen oderOxidogruppen vorhanden sein können.
2. VerfahrenzurHerstellungvonBis-[steroid-21]-alkylcarbonaten der allgemeinen Formel I

CH₂-O-C-O-R₁-O-C-O-CH₂

H,C

C=O

C=O

in der X 1 oder 2 Wasserstoffatome oder die Gruppierungen

OH
H

H
OH

=

Y Wasserstoff oder ein Fluoratom, Z Wasserstoff, Fluor oder eine Methylgruppe, Ri einen offenkettigen oder cyclischen, gegebenenfalls verzweigten und/oder durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylenrest, einen Aralkylen- oder Arylenrest, R2 Wasserttoff oder die Hydroxygruppe und R3 Wasserstoff, «- oder /»-ständiges Methyl-, Fluor oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylengruppe bedeuten, wobei in 1,2-, 6,7- oder 9,11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen oder Oxidogruppen vorhanden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man Corticosteroide der allgemeinen Formel Il

CH₁OH

C=O

(ID

in der X, Y, Z, R₂ und R3 die angegebene Bedeutung haben, wobei X zusätzlich auch eine Ketogruppe

bedeuten kann, mit einem Bis-chlorformiat der allgemeinen Formel III

Cl-C-O-R₁-O-C-Cl

(III)

in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei auch anschließend ein oder mehrere Fluoratome oder eine Doppelbindung in 1,2- und/oder 6,7-Stellung eingeführt und/oder eine !-Ketogruppe reduziert werden können.