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DE1620595A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate

Info

Publication number
DE1620595A1
DE1620595A1 DE19651620595 DE1620595A DE1620595A1 DE 1620595 A1 DE1620595 A1 DE 1620595A1 DE 19651620595 DE19651620595 DE 19651620595 DE 1620595 A DE1620595 A DE 1620595A DE 1620595 A1 DE1620595 A1 DE 1620595A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrrolidinone
methyl
formula
indole
butyramide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19651620595
Other languages
English (en)
Inventor
Hester Jun Jackson Boling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE1620595A1 publication Critical patent/DE1620595A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Dr, Walter Beil Alfred Hoeppener Dr.HansJoadiimWoltt Dr. Hans Chr. Befl
Rechtsanwälte · Frankfurt a. ^H
1520595
5. Mai 1965
Unsere $Fr. 11.556
Sie üpjohn Gompany
Kalamaaoo, Mich., V.öt.A."
Verfahren zur Herstellung neuer Inaolderivate»
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Vermr : Here teilung-:n euer; 5^(lnö.ol-3-yl)-2-pyrrolidi -
none.
Di*e n durch die folgende IPormel dargestellt:
¥/erden
bei der H eine Allcylgruppe mit eins bis vier Kohlenstoff-
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BAD ORIGINAL
atomen einschließlich oder eine lienz^lgruppe be deutet, S-, ein Wasser stoff e/fcoja, eine Alkylgruppe mit eins bis vier Kohlenstoffatomen einschließlich oder eine Benzylgruppe bedeutet und Hp und H, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit eins bis vier Kohlenstoffatomen einschlie31icli, eine Alkoxygz'uppe mit eins bis vier Kohlenstoffatomen einschließlich oder ein Halogsriatom bedeuten.
Beispiele für Alkylgruppen mit eins bis vier Kohlenstoffatomen eins chile SIi cli sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butylgruppen und dergleichen. Beispiele für Allcoxygrujapen mit eins bis vier Kohlenstoffatomen einschließlich sind Hethoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butcrxy-, seki-Butoxygruppen und dergleichen. Beispiele für ein Halogen - ; atom sind Fluor, ühlor, Broai und Jod.
Die neuen Verbindungen Mit der Formel I können nach dem folgenden lieaktion.jschema erhalten
werden;
Vs--
II
Il
iii
Step 2
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BAD ORIGINAL
Step
Ia
OH ' 0· GH-GH0GH0-C-Ii
Step 4
\=O
Bei den vorstehenden Formeln haben Rt
R-
die vorstehend angegebene Bedeutung. H^ steht für eine Allcylgruppe mit eins bis vier Kohlenstoffatomen einschließlich oder für eine Benzylgruppe und X ist ein Kalogenatom mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 einschlieQlich, beispielsweise ist ein L Chloratoia, 3romatom oder Jodatom, vorzugsv*eise jedoch ein Bromatoia oder Jodatom·
Die Grignard'sehen Indolverbindungen der formel II werden nach einem herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung eines Indols der folgenden
Formel:
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BAD ORIGWAL
VI
bei der H? und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Ätherlösung einer Grignard'sehen Verbindung, wie z.B. Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid, Äthylinagne-iumjodid, Eropylmagnesiungodid, Butylmatmesiumchlorid, Irobutylmagnesiumbromid und dergleichen erhalten.
Indole der Formel VI können nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Derartige Verfahren, einschließlieh der bekannten Fischer-Synthese werden in "Chemistry of Carbon Compounds", ß.K. Rodd, Herausgeber, Band IVA, oeiten 71 bis 77, Elsevier, New York, 1957 und in "Heterocyclic Compounds" iJlderfield, Bd. 3, 1952, John Wiley and Sons Inc. sov/ie in dem U.3.-Patent IJr. 2.870,162 beschrieben. Beispiele für die als Ausgangsstoffe verwendeten Indole nind Indol, 4~Methylindol, 5-Methyliiidol, 6-I.Iethylindol, 7-Methylindol, 4,6-Dimethylindol, ^,G-Limethylindol, 5,7-Dimethylindöl, 6,7-Dimethylindol, 5-Äthylindol, 7-Äthylindol, 4,6-Diäthylindol, 4,5-Dipropylindol, 4-Methyl-7-isopropylindol, 6-Butylindol, 5-Isobutylindol, "4-0hlorindol, 5-Chlorindol, 6-Chlorindol, 7-GhI or indol, 4-, 6-Di chi or indol, 4-,7-Dichlorindol, 5,7-Dichlorindol, 4-Bromindol, 5-Bromindol, 7-isromindol, 5-Bromindol, 7-Bromindol, 5-i?nluorindol, 6-jfluorindol, 7-Fluorindol, 4-Jodindol, 5-Jodindol, S-Chlor-e-raethoxyindol, 4—Methozyindol, 5-Methoxyindol, 6-Liethoxyindol, 7-Methoxyindol, 4·, 7-Dimethoxyindol, 4-,5-Dimethoxyindol, 5,6-Dimethoxyindol, 6,7-Dimethoxyindol, 5-Athoxyindol, 6-Äthoxyindol, 5,6-Diäthoxyindol, 5-Propoxyindol, 6-Butoxyindol usw.
9 0 9 8 87/1760 ßÄD original
KLe N-Benzyl- und JT-Alkyl succinimide der formel III können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch iSrhitzen von primären Arninsalzeh der Bernsteinsäure erhalten werden, diehe Beilack u.a. in J. Agr. Food Ohem., Bd. 2, S. 1176 (1954). Beispiele fürN-substituierte SuecinimicLe sind N-Benzylsuecinimid, N-MethyIsuecinimid, N-Athylsuceinimid, N-Propylsuecinimid, N-Iaopropyl succinimid, N-Butyl sue cinimid, N-sek.-Butjlsuccinimid und dergleichen.
Die N-Benzyl- und N-Alkyl- Y -Oxoindpl-3-butyraniide der Formel IV können nach Stufe 1 der vorstehenden Reaktionsfolge erhalten werden. Sine Grignard'sehe Indolverbindung der Formel II wird mit einem N-substituierten Buccinimid' der Formel III gemischt, vorteilhafterweise unter wasserfreien Bedingungen und in,. Gegenwart einer inerten Flüssigkeit, wie z.B. Biathyläther, Diisopropyläther, Benzol, ütoluol und dergleichen oder von G-emischen dieser Verbindungen. Vorzugsweise werden" etwa zwei Moläquivalente der Grignard' sehen Indolver·* bindung pro Moläquivalent des N-substituierteii Succinimid verwendet, obgleich auch größere oder kleinere Mengen von beiden xleaktionsteilnehiaerngewünschtenfalls verwendet werden können. Die Umsetzung kann zwischen etwa 20 0 und etwa 50 0 oder sogar bei etwas höheren oder niedrigeren !Temperaturen durchgeführt werden. Die bis zum Abschlu-3 der Umsetzung erforderliche Zeit hängt weitgehend von den jeweiligen Bedingungen, wie z.B. der Reaktionstemperatur, den jeweilig verwendeten Reaktionsteilnehmern, der Konzentration der Heaktionsteilnehmer usw. ab, überschreitet jedoch selten 24 Stunden« Nach Abschluß der Umsetzung wird das entstandene N-substituierte-V-Oxoindol-3-butyramid nach herkömmlichen Verfahren gewonnen, z.B» durch Gießen des Reakti onsgeinischs in Wasser und Abtrennen des. Produktes, und gewün-jchtenfalls iieinigen desselben durch Umkristallisation.
$0988771710 bad original
Die Ii-substituierten - "jfder Formel IV lcönnen auch nach, dem von Ballantine u.a. in J. Ohem. Joe. ö. 2292 (I960) zur Herstellung von N-Methyl-"y-ocoindol-3-butyramid beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die N-Benzyl- und !!-.alkyl- γ1 -Hydroxyindol-3-butjramiae der Formel V werden durch Reduzieren der N-Benzyl- und H-Alkyl-TT-oxoindol-;5-butyramide der Formel IV erhalten. Die Reduktion kann durch katalytisches Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Raney-Fickel, Platin und dergleichen und einer inerten Flüssigkeit, wie z.B. Methanol, Äthanol, Essigsäure und dergleichen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die induktion jedoch mit einem Hetallhydrid, v/ie z.B. Itfatriumborhydrid, Mthiumborhydrid und dergleichen vorgenommen. Da; bevoraug^e xteäuictioiLsnittel ist jJorh/drid.
Bei einer bevorzugten itu^führuii siorm der vorstehe nn.en ^e .ul-ction werden liü.triuinborhya.'.-id und ein M-substituiertes-y -Oxoindol-jJ-butyraniid dor Formel Ivr geni3Ch-C, und zwar in G-e^eirvart einer; ir.or'üen fllüci i/Iediuus, v;ie z.3. Was3erf i-xöchanol, ^.th?.nol, Isoprop^lalkohol und der^loichen oder \xemirjchen dieser dtoffe. Die Reakti ons teilnehmer können in ^oiiau äauimolaren Mengen verwendet werden, obgleich es vor;;:; ζ ο gen wird, eine etwas größere Henge liatriuinborhydric' au ver wenden, z.B. zu etwa sieben oc.er mehr liOläcjuivalente Natriumborhydrid pro lioläquivalent dea N-substituierten γ -OxQindol-3-butyramid. Die Umsetzung kann, zwischen etwa 20Q0 und etwa 400C oder bei einer etwas höheren oder niedrigeren temperatur stattfinden. Die bis zum AbschluiS der Umsetzung erforderliche Zeit hängt von den jeweiligen Bedingungen ab, die im Zusammenhang mit Stufe 1 vorstehend bereits erwähnt wurden, überschreitet jedoch selten etwa 24- Stunden, Nach Abschluß der Umsetzung wird das entstandene H-substituierte -Y-Hydroxyindol-3-butyramid nach herkömmlichen1 Verfahren» z.B. durch. Aus-
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. . BAD ORIGINAL
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kristallisieren aus einer wässrigen Lösung und gewiinschtenfalls Reinigung durch Umkristallisieren, gewonnen.
Die 5-(lndol-3-yl)-2-pyrrolidinone der Formel Ia (Verbindungen der Formel I , bei denen R-, Y/asserstoff ist) werden durch gleichzeitiges Dehydratisieren und Zyklieieren der N-Benzyl- und U-Alkyl-"y -hydroxyindol-3—butyramide der Formel V erhalten. Vorzugs e · wird die Umsetzung in Gegenwart einer inerten Flüssigkeit, die mit Wasser ein azeotropes lemisch bildet, wie z.B. Benzol, 'foluol und dergleichen und einer kleinen Menge eines Säurekatalysators, wie z.B. Oxalsäure, p-Ioluolsulfonsäure und dergleichen durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung von etwa 0,01 bis etwa 0,Q5 Moläquivalent des Säurekatalysators pro Iuoläquivalent des lI-substi-cuierten-^-Hydroxyindol-^-butyrrjnid. Die Umsetzung kann zwischen etwa 65°C und etwa IpU0O vorgenommen werden. In vielen Fällen, z.B. bei Verwendung von Benzol oder toluol ist es vorteilhaft, die Umsetzung bei Rückflußtemperatür des Gemisches durchzuführen, wobei das während der Umsetzung gebildete V/asser azeotrop entfernt v/ird. Das entstandene 5-(Indol-3-yl)-2-pyrrolidinon wird nach herkömmlichen Verfahren, z.B. durch iiindampfen des Reaktionsgemisches zur trockne und anschließender Chromatographie und Umkristaliisation gewonnen.
Die 5-(t&dol-3-yi)-2-pyrrolidinone der Formel It (Verbindungen der Formel I, bei denen R^ eine Alkyl- oder üenzylgruppe ist) werden aus den 5-(Indol-3-yl)-2-pyrrolidinonen der Formel Ia (VerbinduntSen Ίer Formel I, bei denen R, ein Wasserstoffatom ist) nach bekannten Verfahren zur Umwandlung von 1-nicht-substituierten Indolen zu 1-Alkyl- und l-3enzylindolen gewonnen. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel Ia mit einem Alkyl- oder ;Benzy!halogenid (z.B. Benzylchlorid, BenzylbrOmid,,· Methyl j odid, k'thyljodid, Isopropj^ljodid, 3utylbrqmi4 tuaaö. dergleichen) in degen-, .. _. wart eines al.-ca.li sehen-.koiifiänsiert-n-1 en iuittels, v/i ε..-
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■ : "" BAD
z.B. einem .alkalimetullimid oder -hydrid (z.B. Natriumamid,~ Kaliumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid und dergleichen) und einer inerten Flüsaigkeitf wie z.B. .Diiiiethylformamiä, flüssiges Ammoniak und dergleichen, unbesetzt v/erden.
Die neuen 5-(lndol-3-;7l)-2-_pyri*olidinone der formel 1 naben antivirale v/irkung, beispielsweise lieiiiinen Hie ä:-.,i J.-icnstuni des Pseudovogelpest-Virus in Hunnore.alDr/ozellen. ferner naben sie eine beruhigende ./irlrung und können bei Vögeln, Tieren und Menschen Beruhigung hervorrufen.
Die 5-(lndol-3-yl)-2-pyrrolidinone der .Formel I sind ferner als chemische Z\vischenprodukte von kiert. .Beispielsweise können sie mit Lithiumaluminiumhydrid in j-ügrjnvart einer inerten Flüssigkeit , v/i ο z.U. i)i:.it:iyl;itiier oder Jetrchydrofuran reduziert v/erden, wobei Ui- u. die en;.sprechenden 3-(2-±Jyrrolidinyl)-indole der :;'?1 ;eii'icn tfor.-iel erhält:
2-
ViI
bei der ^i, IL·, R und H., die vorstehende .Bedeutung hat en. Die ii-(2-r;/rroi.idiivl)-i.'iaolo der Formel VII ö-i-i oral und parenTer-;! bei Vögeli., fieren und iilenschen 3 ar Jehandlung von iTeujrosen wie z.B. ün^st zustand en, spannungszustän·.en, Furchtzuetän· en oder ±#rregungs zustanden und r.ur ^ohp.ndlung von Psychosezuständeii, v/ie z.J, bei Schizophrenie, wirksam.
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dem klassischen Venneidungs"oest zeigten die 3-(2-Pyrrolidinyl)-indole die Fähigkeit ex perimentell hervorgerufene Angstzustände zu beheben und beim Kampf-Mäuse-'Xest zeigten die 3-(2-Pyrrolidinyl)-indole die Fähigkeit, das aggressive Verhalten von Hausen herabzusetzen, das als Ergebnis einer Isolierung hervorgerufen worden war.
Me 3-(2-Pyrrolidinyl)-indole iiaben ferner eine hemmende Wirkung bezüglich der Pseudooliolinesterase gezeigt, wodurch sie zu einem wertvollen werkzeug zur Herbeiführung von selektiven Stimulationen und lichter Intervalle bei geistigen Verwirrungszustanden werden.
üußerdem sind die 3-(2-Pyrrolidinyl)-indole als antiallergische und entzündungshemmende Mittel anzuv/enden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und der erfindungsgenäßen Produkte, sollen jedoch keine Einschränkung darstellen,
Beispiel 1; 5-(Indol-3-yl)-l-roethyl-2-pyrrolidinon. A. IT-Methyl-y-oxoindol-3-butyramid:
Zu einem verrührten Gremisch von 3,55 g (0,146 Mol) Magnesiumspänen und 25 ecm wasserfreiem Diäthyläther im Jtickstoffstrom wurden tropfenweise 9»08 ecm (ü,146 Mol; Meth^/ljodid zugegeben. Nachdem das Gemisch bei e 'CMh. 25°ö 30 Minuten lang abgestellt worden war, wurde eine Lösung von 17,1 g (0,146 Mol) Indöl in 25 ecm trockenem Benzol tropfenweise unter Rühren zugegeben.
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Das erhaltene Gkmisch wurde bei etwa 2^0C eine Stunde lang abbestellt und dann mit Hilfe von trockenem Benzol in einen Meßzylinder gegossen. Jas j-esamtvolumen betrug 71,5 ecu. Bine .erobe von 47,·"> ecm (mit eine:n iehalt vjn 0,097 L0I Indolylm&rnesiumjociidJ v.'urde im · Verlauf von einer Stunde im stickstoffstroiii zu einjr gerührten Losung von 5,0 g (0,04-4 uol) In-Me thy I sue cinimid in 4u ecm trockenem aonzol zugegeben, Die erhaltene dic.ee Suspension v,rur>-.c 18 Jtunden bei -: ü.;:. ο C ^erührt und dann mit βτν/a 3u ccn ze sa/trcig tor wässriger Aiamoniumchloridlüsung beh-nr ej.t. Jiesen -jeiaiach vmrie in i/a3-jer ^e^ossen und filtriert. jJev J'ilcericuc.ien
1 ■ - -
vmräö n.-.cheinander mit -1 ith; 1 .tL-u" ur.a verdünnter ^fjc däura ί-,-öVi..achen, unter reiuslerta.:. Jr-icic y^k
und zuerjtr .U'. einuii; ieui-^ji vju ^iiviüji jll\s acetat und dann aus iLthanol lU-^cric ::.lli Λ yrz riieae «eise './urcte I**-.υ ciiyl-'y'-oxoi^aol-^-oa' ar-i^lten, deacon äc'jnel^iiunlct ;-ii 2ο oio üj (un-jer Zersetzur.^-).
^B. isT-,.iethyl- y-hy
Crercisoh von ii-iietliyl- Y-oxoin-iol-5-butyramid (20,0 gj 0,087 LIoI), iiatriurüborhydrid (2ür0 gj u,526 MoIj und 700 ecm wasserfreiem .t.thanol wurde im sitickexoffström bei etwa 25°O 19 otd. lang gerührt. Die erhaltene Lösung vmrde bei r Druck zur Trockne ein^eaamuft. Der Eücicstand v/urae mit etwa 500 ecm nasser gemischt und das jemi.ich v/urde filtriert. 6,8^- g unverändertes iJ-I^ethyl-Y -oxoindol-3-butyramid v/urden erhalten. Das i'il crat v/urae mit liatriuiachlorid gesättigt und dad erhaltene weiüe,-kristalline N-Iüethyl-"J^-hydroxyindol-^-butyraiiiid vmrde durch filtrieren gewonnen. Jö.vicht: 3,91 KJ. Dieses letzte Filtrat wurde mehrmals nie Ji^thyl äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/urden mit
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gesättigter Hatr'iumchl or idlö sung gewascuen, mit v/asserfreiem Natriumsulfat ^etrocknet und unter reduziertem Druck zur 'Irockne konzentriert. Die Kristallisation des Ruckstendes aus einem lemisch von Aceton und Äthylacetat führte zu weiteren 2,29 g l\T-i>Ie thylmit einem Schmelzpunkt "bei
von bis 105° (1Jesamtausbeute 84,5 i»% bezogen auf das gewonnene Aut>gan,i;saaterial. üiine durch mehre:. Um kristall!sationen r.u> Aceton und Äthylacctat erhaltene Analysenprobe ]iatte einen iichiüelzpunkt von 102,5 bis 104,5°0.
Analyse:
bereclmet für οχ3ΙΙΐ6Ιί2ϋ2ί ü= 67>22» H= 6»94; Ii= 12,U6;
gefunden: 0= 67,23; H= 6,64; N= 12,03.
0. 5-(lii^ol-3-yl)-l-methyl-2-p;-rrolidinon. ·
Ein Gemisch von lü,ü g (Ü,W-3 liol) ii-Hethyl-T-hydroxy-indol-3-outyramid, 0,1 g Oxalsäure und 500 ecm Senzol vnirde vorsichtig -un liuckflußkühler während einer iitunde unter btickstoff tvekocht ur.ä das Jasser wurde azeotrop während seiner Üildui.g im Verlauf der Umsetzung entfernt» Nach Konzentration des -lemisches unter verrin/ertem ^uok erhielt man eine £;unusiartige Masse, axe In ainer geringen Ilengu Me iir,rlenchlorid - elöst und unter Verwendung von Chloroform aid üluat auf 0,91 kg ionerde chromato^raphiert \mrde. Nach Auskristallisieren des erhaltenen Irroc'uktes aus iithylace-cat erhielt ir.an 5-(lndol-3-yl)-2-pyrrolidinon mit einem deiunelapunkt von lp6-158,5°0 (jfolymorph. A).
liaoii Umlcristallisation des erhaltenen Produlctes bei einem älxalichen Versuch aus einem Semisch von Äthylacetat und Jkellysolve B (-j-emi^ch vbn Hexanen erhielt nan
909887/1760 _ BAD ORiG.NAL
5-(Indol-3-yl)-2-pyrrolidinon mit einem Schmelzpunkt von 146,5-14-80C (Polymorpli B). Daß die beiden Produkte tatsächlich Polymorphen der gleichen Verbindung waren, wurde durch den Schmelzpunkt des Gemisches (15o-159>5 O) und durch Infrarot-öpektrum-Vergleich in Chloroform nachgewiesen.
Elementaranalyse des Polymorphen B:
Berechnet für O17H1^N2O: 0=72,87; H= 6,59} N= 13,08; gefunden : 0= 72,68; H= 6,36; N= 12,75.
ITach dem Verfahren des Beispiels 1, l'eil A, jedoch bei Verwendung von ii-A thyl sue cinimi d, N-Isopropylsuccinimid, N-Butylsuccinimid und N-iienzylsuccinimid anstelle von N-Methylsuecinimid, erhält man N-Xthyl- Ύ-oxoindol-3-butyramid, N-Propyl-γ -oxoindol-3-butyramid, ii-Butyl-'y'-oxoindol-^-butyramid bzw. N-Benzyl-Ύ-oxoindol-3-butyrainid.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, l'eil B, wobei anstelle von K-IUethyl-V-oxoindol-3-butyramid IT-Äthyl-y"-oxoiiidol-3-butyrt.mid, H-Isopropyl- "Y -oxoindol-3-butyramid, I7-Butyl-"y-oxoindol-3-butyrainid und N-Benzyl-y-oxoindol-3-butyramid verwendet werden, erhält man N-Äthyl-Y-hydroxyindol-3-butyr ^mid, Ii-I sopropyl- y-hydroxyindol-3-butyramid, Ii-Butyl-"Y -hydroxyindol-3-butyramid bzw. N-Benzyl-Y -hydroxyindol-3-butyramid.
liach dem Verfahren des Beispiels 1, 'feil 0, wobei man anstelle von N-Methyl-Y-hydroxyindoi-3-butyramid li-is-thyl- y-hydr oxy-indol-3-butyramid, N-I sopropyl- "Y-hydroxyindol-3-butyramid, N-Butyl-y-hydroxy-indol-3-butyramid und ii--ienzyl-'y'-hydroxy-indol-3-butyramid verwendet, erhält man 5-(Indol-3-yl)-l-äthyl-2-pyrrolidinon, 5-(lndol-3-yl)-l-isopropyl-2-pyrrolidinon, 5-(lndol-3-
9098 8 7/1760
SAD ORIGINAL
yl)-l-butyi-2-pyrrolidinon bzw. 5-(lndol-3-yl)-l-benzyl-2-pyrrolidinon.
Beispiel 2: 5-(7-lIethylindol-3-yl)-l-metiiyl-2-pyrroli-• dinon.
Fach dem Verfahren des Beispiels 1, Seile a, B und G, wobei jedoch anstelle des Indols des -i'eils A 7-Methylindol verwendet wird, erhielt man 5-(7-Methylindol-3-yl) -1-me thyl-2-pyrr olidiiion.
Beispiel 3: 5-(5-Isobutylindol-3-yl)-l-methyl-2-pyrrolidinon.
ITach dem Verfahren des Beispiels 1, üJeile A, B ■und ö, wobei man jedoch anstelle des Indols des Seils A 5-Isobutylindol verwendete, erhielt man 5-(5-Isobutylindol-3-yl)-l-methyl-2-pyrrolidinon.
Beispiel 4: 5-(T-Isopropyl-^—methylindol-5-yl)-methyl 2-pyrrolidinon.
Mach dem Verfahren des Beispiels 1, iCeile A, B und C, wobei man jedoch anstelle des Indols des !eils A 7-Isopropyl-4~met]aylindol verwendete, erhielt man 5-(7-Isopropyl-4-methylindpl-3-yl)-l-methyl-2-pyrrolidinon.
Beispiel 5: 5-(6-öhlorindol-3-yl)-l-methyl-2-pyrroli~ dinon. ·
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, Seile A, B und ö, v/obei man jedoch anstelle des Indols des Seils A 6-Ohlorindol verwendete, erhielt man S-Ceyl)-1-methyl-2-pyrrol!dinon.
BAD ORIGINAL 90 9 887/1700
162059S
Beispiel 6: 5-(4-Bromindol-3-yl)-l-metiiyl-2-pyrrolidinon.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teile A, B und 0, v/obei raan jedoch anstelle des Indolo des Seils a 4—Brominäol verwendete, erhielt man 5-(4—Bromindol-3-yl) l-methyl-2-pyrrolidinon.
Beispiel 7: 5-(6-?luorindol-3-yl)-1-methyl-2-pyrrolidinon.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, 'x'eile A, 3 und 0, wobei man jedoch anstelle des Indols des i'eils a ö-Fluorindol verwendete, erhielt man 5-(6-Jilluorindol-3-yl)-1-methyl-2-pyrrolidinon.
Beispiel 8: 5-(4-Methoxyindol-3-yl)-üiethyl-2—pyrrolidinon.
dem Verfahren des Beispiels 1, x'eile A, J und ö, wobei man jedoch anstelle des Indols öea Sails A 4-Hethoxyindol verwendete, erhielt man i5-(4-Metho;cyinaolverv/eiiclete, eriiielt man 5-(^-lttathoxyinaol-3-yl)-l—methyl 2-pyrrolidinon.
Beispiel 9t 5-(5·-·*»·thosyindol—3-yl)-1-methyl-2—pyrrolidinon.
Uach dem Verfalarea des Beispiels 1, i'eile ^, 3 und G, wobei man jedoch anstille des Indols o.es -e±xs ^ 5-Äthosyiiidol verwendete, 3rlii-jlt man 5-(5-yl) -1-me thyl-2-pyrrolxdinoii.
Beispiel 10; 5- ( ö-Butosyiiiiiol-^-yl) -1-me thyl-i-pyrroli-
dinon.
Hach de:.. Verfahren 6es iksi^piels 1, i'eilii a, B und 0, wobei iüB.n jedoch anstelle des Indols des 'feils A
909887/17SO bad original
6-JUtoxyinttol -verwendete, erhielt nan l&ä öl—5—yl) -l-aetli/l-S-pyrr oliäinon.
Beispiel 11; 5-(4-, ^-üiprop/lina.ol-ij-yl) -l-propyl-2-
pyrrοIidinon.
Haeh deia Verfahren äes Box spiels I, xeile A, B und G, vioboi ZLSiL jedoch anstelle des Indols 4,5-M-propylindol und anstelle von II-Meth/lsuccinimiä K-Propyleucciiiiiäii in ieil it veri/ejidete, erhielt man 5-(4-, 5-Biproi3jlindol-3-^l )-l-propyl-2-pjrroli dinon*
Beispiel 12: 5-(4,7-Diciilorindol-3-yl)-l-äthyl-2-
pyrrolidinon.
liacli dea Verfahren äes Beispiels 1, i-eile A, 3 und G, wobei man jedoch ans seile äes Indols 4,7-üicLlorindol und anstelle von H-üethylsucciiiiniiä Sf-Ätlivlsucciniiaid in ieil A vervienäete, erhielt man 5-(^f, 7—DicIiloriiidol-3-yl) —1—äthyl-2—pyrrolidiiion«
Beispiel 15: 5-(5-Ghlo2*-'i-:;etlio:ij'iHdol-3-jl)-l-sec.-
liacli des Verfahren, ac-s Bei -.pi -Is 1, Seile A, ΐ3 0, v.obei ssa2i jedoch anstelle des Indols 5-öhlor-6-
indol und anstelle von ϊΐ—^lethylsuccinimid ϊί-secbutjlsucclnim.4 in j}eil A verviendete, erhielx man 5-(5-Ghlor-6-methoxyiiidol-3-jl )-l-see. -ljut3rl-2-pyrrolIdinon.
Beiepiel 14: 5- (5,6-Miaethoxyinöol-3-yl} -l-benzyl-2-
pyrroli öitton.
Säen des Verfahren des Beispiels 1, 2eile A, B vaiä Q9 Y.-obei laan jedoch anstelle des Indols 5*6-18.-
90 9 887/1700
BAD
methoxyindol und anstelle des N-Methylsuecinmid N-Benzylsuccinimid in leil Δ verwendete, erhielt man 5-(5>6-Dimethoxyindol-3-yl)-l-benzyl-2-pyrrolidinon.
Beispiel 15: 5-(5-Äthylindol-3-yl-l-isopropyl-2-pyrroli-
dinon.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, 'feile A, B und G, wobei man jedoch anstelle des Indols 5-Äthylindol und anstelle des N-Methylsuecinimid N-Isopropylsuccinimid in Teil A verwendete, erhielt man 5-(5-Äthylinaol~3-yl)-l-isopropyl-2-pyrrolidinon.
Beispiel 16: 5-(1-Methylindol-3-yl)-1-methyl-2-pyrroli-
dinon.
Zu einer gerührten Lösung von 3193 g (12,5 Millimol) 5-(Indol-3-yl)-l-methyl-2-pyrrolidinon in 150 ecm Dimethylformamid wurden 600 mg einer 53»2 $-igen Mineral ölsuspension von Natriumhydrid (13»5 Millimol Natriumhydrid gegeben. Nach 1,5 stunden wurden 0,83 ecm Methyljodid (13,3 ilillimol) zu dem Gemisch gegeben, da3 man dann bei etwa 25°C zwei stunden stehen ließ und in 500 ecm Wasser goi3. Das G-emisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur i'rockne konzentriert. Man erhielt auf diese
Weise 5-(1-Methylindol-3-yl)-1-methyl-2-pyrrolidinon.
Nach dem Verfahren des Beispiels 16, wobei man jedoch anstelle des Hethylj οdids see. Butyljoöid und Benzylbromid verwendete, erhielt man 5-(l-sec.-Butylindol-3-yl)-1-me thyl-2-pyrr olidinon bzvy. 5-(l-Benzylindol-3-yl)-lmethyl-2-pyrrolidinon.
Nach dem Verfahren des Beispiels 16, wobei man je-1 doch anstelle des 5-(Indol-3-yl)-l-methyl-2-pyrrolidinon
909887/1780 bad or,q,naL
162059S
5-(7-Methylindol-3-ylJ-l^methyl-S-pyrrolidinon verwendete, erhielt man 5-(l»7~Dimethylindol-3-yl)-l-niethyl-2-pyrrolidinon.
Nach dem Verfahren des Beispiels 16, wobei man jedoch, anstelle des 5-(Indol-3-yl)-l-niethyl-2-pyrrolidinon und Methyljοdid die folgenden jteaktionsteilnehmerpaar e verwende te :^ 5- ( 6-üTu.or indol-3-yl }-l-iaethyl-2-pyrrolidinon und Isopropyljodid; 5-(5f6—Diaiethoxyindol-3-yl)-l-benzyl-2-pyrroliäinon und Äthyljodid; 5-(7-1sopropyl-4-methylindol-3-yl)-l-methyl-2-pyrrolidinon und Butylbromid sowie 5-(5-Ohlor-6-methoxyindol-3-yl)-l-sec.-l)utyl-2-pyrrolidinoii und sec-Butyljodid, erhält man 5-(6-i'luor-l-isopropylindol-3-yl)-l-me-fchyl-2-pyrrolidinon, 5-(5,6-Dimethoxy-l-äthylindol-3-yl)-l-■benzyl-2-pyrr olidinon, 5- (l-I>utyl-7-isopropyl-4:-iaethylindol-3-yl)-l-methyl-2-pyrrolidinon bzw. 5-(l-sec-Butyl-5-chlor-6-methoxyindol-3-yl)-l-sec.-butyl-2-pyrrolidinon.
. BAD
909887/1710

Claims (1)

1620599
Patentanspruchs
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel
in der H eine Alkyl— oder Benzyl^ruppe bedeutet und Rp oder H^5 ein wasserstoff a coei, nlizyl-, Alkorry-rruppen oder Halogenatoiae bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man (l) eine Iripiard1 sehe I2idolvex*bin.dung der j?orm3l
bei der Rp und JL, die vorstehende Bedeutung haben und X ein Halogenatom mit einer Ordnungszahl ttoji 17 bis 53 einschließlich bedeutet, mit einem ϊί-substituierben Succinimid der Foriael:
"909887/1780
bei der R eine Alkyl- oder iienzylgruppe bedeutet* umsetzt, (2) das erhaltene Ii- sub β ti tui er te -V-Oxoindol-3-butyraraid der Formel
O
Il 2 O
Il 2 ^"^R G-CH 1 H
bei der H, R2 und R^ die vorstehende .Bedeutung haben, reduziert und (3) gleichzeitig das erhaltene H-.substituierte-y —Hydroxyii:dol-3-butyramid der Formel
909887/1700
7 20-
1620591
bei der R, R2 und R, die vorstehend· Bedeutung haben, dehydratisiert und cyclisiert.
FUr The Upjohn Company
Rechtsanwalt
909887/1710
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