DE2110445C3

DE2110445C3 - 1-Benzyl-tetrahydro-2-(1H)pyrimidone

Info

Publication number: DE2110445C3
Application number: DE2110445A
Authority: DE
Inventors: Emerson Stanley Burrous; James Leonard New Berlin Butterfield; Thomas James Schwan
Original assignee: Norwich Pharmacal Co Norwich Ny (vsta)
Current assignee: Norwich Pharmacal Co Norwich Ny (vsta)
Priority date: 1970-03-05
Filing date: 1971-03-04
Publication date: 1975-05-28
Also published as: NL7102519A; NO130728C; NO130728B; CH555343A; ZA71928B; IL36189A0; DK127427B; US3681349A; DE2110445A1; FR2085673A1; AT305288B; SE376420B; ES388780A1; DE2110445B2; FR2085673B1; GB1294626A; BE763745A

Description

X-CH₂

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X Sn Chlor- oder Bromatom ist, umsetzt und das «Jriiende Produkt in Gegenwart v~n Platinoxyd oder Podium auf Kohle Hydrid.

Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von l-Benzyl-tetrahydro-2(l H)-pyrimidonen der allgemeinen Formel

HN⁷X

o-O

20

in der R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe in 4-Stellung, ein Fluoratom in 3-Stellung oder je ein Chloratom in 3- und 4-Stellung bedeuten sowie ein

Verfahren zur Herstellung dieser

SeeSungs_gernäßen Verbindungen besitzen nharmakologische Aktivität. Sie fuhren bei T.eren zu Ser Stimulierung des zentralen Nervensystems

,L 7u Mvdriasis. So führen diese Verbindungen, wenn sie üfdS einzelnen Dosis von 50 bis 1OO mg/kg Γη 0 5% Methylcellulose (400OcP) in Wasser mtra-

,.ritnneal Ratten verabreicht werden, zu einer erhöhen spontanen motorischen Aktivität und Mydriasis, dte ungefähr 30 Minuten nach der Verabreichung beginnt und bis zu 2 bis 4 Stunden danach andauert.

Dk Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:

N⁷X

o-L · j " ^HC1

⁰^N⁷

ArCH₂X

I
CH₂Ar

[H]

CH₂Ar

In diesem Schema bedeutet Ar die Gruppe

⁵⁵

45

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom. Der erste Schritt wird in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat und Natrium- oder Kaliumiodid durchgeführt. Es wird ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Methanol, verwendet.

Die Hydrierung wird in Gegenwart von Platinoxid oder Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel, wie Methanol, durchgeführt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

A. l-(p-Nitrobenzyl)-2(l H)-pyrimidon Zu einer Lösung von 133 g (1,OMoI) 2-Hydroxypyrimidinhydrochlorid in 2.01 Methanol wurden 276 g (2.0MoI) Kaliumcarbonat zugegeben. Dann wurden 40 g Kaliumjodid und 216 g(l,0 Mol) p-N.trobenzylbromid schnell zugegeben und das Gemisch 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erh.tzt. Nachdem man das abgekühlte Reaktionsgemisch zu 61 kaltem Wasser unter Rühren zugegeben hatte wurde die entstandene Suspension 1 Stunde gerührt und anschließend filtriert. Der Feststoff wurde mit 3mal 500 ml Wasser gewaschen und bei 100° getrocknet. Man erhielt 214,5 g (93%). Fp. 191 bis 196".

B 1 -(p-Aminobenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon

Ein Gemisch aus 69,3 g (0,30MoI) A in 800 ml Methanol wurde in Gegenwart von 1,8 g Plat'noxid auf einer Parr-Apparalur mit Wasserstoff geschüttelt. Nach 3 Stunden war die Wasserstoffaufnahme beendet und die theoretische Menge verbraucht. Nachdem der Katalysator abfiltriert und mit 2mal 100 ml Methanol eewaschen worden war, wurde das l-iltrat und die vereinigten Waschlösungen im Vakuum zur 1 rockne eingedampft Das rohe Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt in zwei Anteilen 48,5 g (79%) B Fp 156 bis 16Γ. Eine analysenreme Prote mit Fp. Ιοί bis 163^r wurde durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhalten.

Analyse für C_nH₁₅N₃O:
Berechnet ... C64,37_r H 7,37, N 20,47; gefunden .... C 64,38, H 7,25, N 20,32.

Beispiel 2 A. 1-Benzyl-2(1 H)-pyrimidon

Zu einer Lösung von 66,5 g (0,50 Mol) 2-Hydroxynvrimidinhydrochlorid in 1,41 Methanol wurden 93 2 g (0 88 Mol) Natriumcarbonat zugegeben. Dann wurden 10 g Natriumiodid und 68,4 g (0,40MoI) Benzylbromid rasch zugegeben und das Gemisch 19 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 3mal 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren aus Toluol erhiett man 45,5 g. Fp. i38 bis 140°.

B. 1 -Benzyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidon Ein Reaktionsgeiaß wurde mit einer Suspension von 92 g (0,49MoI) A und 1 g Platinoxid in 150 ml Methanol beschickt. Diese Suspension wurde in Wasserstoffatmosphäre unter Druck geschüttelt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff verbraucht war Nach ausreichendem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhielt 91g (95%) B.

Eine analytisch reine Probe mit Fp. 164 bis 165° wurde durch U rekristallisieren aus Acetonitril (10 ml/g) erhalten.
Analyse für C_nH₁₄N₂O:

Berechnet ... C 69,44, H 7,42, N 14,73; gefunden .... C 69,74, H 7,46, N 14,71.

Beispiel 3

A. M(p-Chlorbenzyl)-2(1 H)-pyrimidon

39,9 g (0'3 Mol) 2-Hydroxypyrimidinhydrochlorid *° in 720 ml Methanol wurden langsam mit 63,6 g (06MoI) Natriumcarbonat und anschließend mit einer Lösung von 48,3 g (0,3 Mol) p-Chlorbenzylchlorid und 22,5 g (0,15MoI) Natriumiodid in 120 ml Methanol behandelt. Die Suspension wurde 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und das Fütrat eingeengt, wobei ein viskoses öl zurückblieb. Dann wurden 300 ml Wasser zu dem öl zugegeben, wobei man nach dem Trocknen bei 54 g (82%) eines weißen Feststoffs erhielt.

B. 1 -(p-Chlorbenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-

2(1 H)-pyrimidon

17 g (0,076 Mol) A. 150 ml Methanol und 0,3 g PtO₂ wurden in eine 0,5-1-Druckflasche gegeben und bei einem Druck von 2,81 kg/cm² hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 74,4 kg (theoretisch 69,8 kg) in einer Stunde. Das Reduktionsgemisch wurde erwärmt, entfärbt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 14 g (82%) eines weißen kristallinen Produktes. Fp. 131 bis 133°.

Das Produkt wurde aus 40 ml Acetonitril umkristallisiert. Fp. 131 bis 133°, Ausbeute 10,7 g (62%).

Beispiel 4

A. l-(p-Fluorbenzyl)-2(lH)-pyrimidon

46,5 g (0,35 Mol) 2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid in 500 ml Methanol wurden mit 97,0 g (0,70MoI) K₂CO₃ (Vorsicht — schäumt), 29,0 g (0,18 Mol) KJ und 50,5 g (0,35 Mol) p-Fluorbenzylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 400 ml Wasser aufgenommen und mit 600 ml CHCl₃ extrahiert. Der Chloroformauszug wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 65 g (92%) des rohen Produktes. Das rohe Produkt wurde aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert. Fp. 149 bis 157°. Ausbeute 37 g (52%).

B. 1 -(p-Fluorbenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-

2(1 H)-pyrimidon 17,0 g (0,083MoI) l-(p-Fluorbenzyl)-2(l H)-pyrimidon, 0,3 g PtO₂ und 150 ml Methanol wurden in eine Druckflasche gegeben und unter 2,81 kg/cm² Druck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 83,9 kg (theoretisch: 75,8 kg) in 2 Stunden. Das Reduktions-

gemisch wurde erwärmt, entfärbt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 16,9 g (97%) eines weißen Feststoffes. Fp. 136 bis 140^r.

35

Analyse für C₁₁H₁₃ClN₂O:

Berechnet ... C 58,80, H 5,83, N 12,47; gefunden .... C 59,09, H 6,00, N 12,45. Analyse für C₁₁H₁₃FN₂O:

Berechnet ... C 63,45, H 6,29, N 13,46; gefunden .... C 63,50, H 6,12, N 13,52.

Beispiel 5 A. l-(p-Brombenzyl)-2(l H)-pyrimidon

32,5 g (0,24 Mol) 2-Hydroxypyrimidinhydrochlorid in 500 ml Methanol wurden mit 69,0 g (0,50 Mol) K₂CO₃ (Vorsicht schäumt) 20.8 g (0,13MoI) KJ und 62,5 g (0,25 Mol) p-Brombenzyibromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml H₂O aufgenommen und mit 600 ml CHCl₃ extrahiert. Die Chloroformauszüge wurden mit H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 68 g eines klebrigen gelben Feststoffs.

Das rohe Produkt wurde aus 180 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 45 g (70%) eines weißen Feststoffes. Fp. 143 bis 148°.

B. 1 -(p-Brombenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidon

22 g (0,08 Mol) l-(p-Brombenzyl)-2(l H)-pyrimidon, 150 ml Methanol und 0,3 g PtO₂ wurden in eine 0,5-1-Druckflasche gegeben und unter einem Druck von 2,81 kg'cm² hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 88,9 kg (theoretisch: 75,3 kg) in 2 Stunden. Das Reduktionsgemisch wurde erwärmt, entfärbt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 23,6 g eines rohen klebrigen Produktes.

Das rohe Produkt wurde aus 40 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhieh 9,7 g (43%) eines weißen kristallinen Produkts. Fp. 136 bis 14Γ.

Das kristalline Produkt wurde in 90 ml CHCl₃ aufgenommen, mit 6g NaIlCO₃ behandelt, 1 Stunde

erwärmt und zur Trockne eingeengt. Fp. 133 bis 136°, Ausbeute 9,0 g (40%).

Das mit Bicarbonat behandelte Produkt wurde aus 25 ml Aceton umkristallisiert. Fp. 135 bis 137°. Ausbeute 4,5g (21%).

Analyse für C_nH₁₃BrN₂O:

Berechnet ... C 49,09, H 4,87, N 10,41;
gefunden .... C 49,04, H 4,86, N 10,33.

IO

Beispiel 6
A. l-(3,4-Dichlorbenzyl)-2(l H)-pyrimidon

53,2 g (0,40 Mol) 2-Hydroxypyrimidinhydrochlorid in 850 ml Methanol wurden mit 110,4 g (0,80MoI) _s$ K₂CO₃ (Vorsicht schäumt), 33,2 g (0,20MoI) KJ und 78,2 g (0,40 Mol) a-3,4-Trichlortoluol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml H₂O aufgenommen, 2 Stunden gerührt und filtriert. Der gelbliche Feststoff wurde mit 600 ml H₂O gewaschen und an der Luft getrocknet. Fp. 190 bis 197°. Ausbeute 86 g (84%).

Das rohe Produkt wurde aus 800 ml Acetonitril umkristallisiert. Fp. 209 bis 212°. Ausbeute 57 g (56%).

B. 1 -(3,4-Dichlorbenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidon

38 g (0,15 Mol) l-(3,4-Dichlorbenzyl)-2(lH)-pyrimidon, 260 ml Methanol und 0,6 g PtO₂ wurden in eine 0,5-1-Druckflasche gegeben und unter einem Druck von 3,16 kg/cm² hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde erwärmt, entfärbt, filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhielt 38 g (97%) eines weißen kristallinen Feststoffes, der bei 100° erweichte. Fp. 105 bis 115°.

Das Produkt wurde aus 110 ml Acetonitril umkristallisiert. Fp. 116 bis 119°. Ausbeute 30 g (77%).

Analyse für C₁₁H₁₂Cl₂N₂O:

Berechnet ... C 50,98, H 4,67, N 10,81;
gefunden .... C 51,15, H 4,71, N 10,90.

Beispiel 7
A. l-(m-Fluorbenzyl)-2(l H)-pyrimidon

45

46,5 g (0,34 Mol) 2-HydroxypyrimidonhydrochIorid in 500 ml Methanol wurden mit 97,0 g (0,7 Mol) K₂CO₃ (Vorsicht schäumt), 29,0 g (0,18MoI) KJ und 50,5 g(0,35 Mol) m-Fluorbenzylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml H₂O aufgenommen und mit 400 ml CHCl₃ extrahiert. Der Chloroformauszug wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 65 g (90%) eines klebrigen gelben Feststoffes.

Das rohe Produkt wurde aus 140ml"Acetonitril umkristallisiert. Fp. 134 bis 136°. Ausbeute 35 g (49%).

B. 1 -(m-Fluorbenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidon

20,0 g (0,098MoI) l-(m-Fluorbenzyl-2(l H)-pyrimidon, 150 ml Methanol und 0,3 g PtO₂ wurden in eine 0,5-1-Druckflasche gegeben und unter einem Druck von 3,16 kg/cm² hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 7,71 kg (theoretischer Wert) in 1,6 Stunden. Das Reduktionsgemisch wurde erwärmt, entfärbt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 20,0 g (98%) eines weißen kristallinen Feststoffes. Fp. 143 bis 146".

Das Produkt wurde aus 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Fp. 146 bis 148°. Ausbeute 17,0 g (83%).

Analyse für C₁₁H₁₃FN₂O:

Berechnet ... C 63,45, H 6,29, N 13,46;
gefunden .... C 63,67, U 6,25, N 13,62.

Pharmakologische Aktivität:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre das zentrale Nervensystem stimulierende Wirkung sowie ihre Toxizität untersucht und die erhaltenen Werte mit den für Coffein erhaltenen Werten verglichen.

1. Höchste tolerierte Dosis (HTD) bei Mäusen

Zwölf männliche Schweizer Webster-Mäuse (Taconic Farm) mit einem Gewicht von 24 bis 26 g wurden in 4 Gruppen von jeweils 3 Tieren eingeteilt. Jede Gruppe wurde mit einer Dosis Coffein (in 0.5% Methyi-Cellulose, 400OcPs) entsprechend 200. 400. 800 bzw. 1600 mg/kg, das p.o. mit der Magensonde verabreicht wurde, behandelt. Die Tiere wurden anschließend 72 Stunden lang beobachtet und die Todesfälle notiert. Bei diesen Versuchen starb die folgende Anzahl von Tieren: 3/3 bei 1600mg/kg (innerhalb einer Stunde) und 2/3 bei 800 mg/kg (innerhalb von 24 Stunden). Alle anderen Tiere überlebten. Daraus kann geschlossen werden, daß die HTD für Coffein 400 mg/kg p.o. bei Mäusen beträgt.

2. Stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem bei Ratten

Acht normal ernährte männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Farm) wurden in 4 Gruppen eingeteilt. Jede Gruppe wurde mit einer Dosis Coffein (suspendiert in 0,5% Methocel, 4000 cP) entsprechend 50, 100, 150 oder 200 mg/kg i.p. behandelt. Die Tiere wurden in gläserne Beobachtungsbehälter gegeben und die Gesamtaktivität über die folgenden 2 Stunden notiert. Die das zentrale Nervensystem stimulierende Wirkung, die durch die erhöhte spontane motorische Aktivität und Anfälle von Aufbäumen zum Ausdruck kommt, wurde für jedes Tier notiert. Die Ergebnisse zeigten, daß Dosen von 50 oder 100 mg/kg i. p. Coffein zu keiner erkennbaren Stimulierung führten. Bei einer Dosis von 150 mg/kg waren eine erhöhte motorische Aktivität und Anfälle von Aufbäumen deutlich, eines der Tiere zeigte jedoch klonische Krämpfe und starb anschließend. Bei 200 mg/kg i. p. starben beide Tiere innerhalb einer Stunde.

In der Tabelle ist die pharmakologische Aktivität von sieben der erfindungsgemäßen Tetrahydropyrimidone zusammengefaßt und mit ihrer akuten Toxizität in Beziehung gebracht. Für jede Verbindung wurde ein therapeutischer Index (T. I.) berechnet als Verhältnis der Wirksamkeit und Sicherheit. Aus der Tafel geht hervor, daß alle untersuchten Tetrahydropyrimidon-Analogen einen therapeutischen Index besitzen, der 3- bis 6mal größer ist als derjenige von Coffein.

Verbinduni!

Beispiel 1 .
Beispiel 2.
Beispiel 3.
Beispiel 4.
Beispiel 5.
Beispiel 6.
Beispiel 7.
Cofiein*) .

HTD bei

MS usen*) mg, kg p.o.

800 800 400 800 400 400 400 400

CNS Stimulierung*! bei Ratten 50 mg/kg i. p.

+ + + + + + 4-3 0

Therapeutischer Index

16

2J

*) Bewertet entsprechend der niedrigsten Dosis Tür Coffein. bei der eine CNS-Slimulierung deutlich wurde, d. h. 150 mg/kg i.p.

$09 622/163

■·α^-:rs,-... ■;

Claims

Patentansprüche:

1. l-Benzyl-tetrahydro-2(lH)-pyrimidone der allgemeinen Formel

HN⁷V

IO

in der R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe in 4-Stellung, ein Fluoratom in 3-Stellung oder je ein Chloratom in 3- und 4-Stellung bedeutet.

2 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ta an sich bekannter Weise 2-Hydrosypynmidinhydrochlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel