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DE2840770C2 - - Google Patents

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Publication number
DE2840770C2
DE2840770C2 DE2840770A DE2840770A DE2840770C2 DE 2840770 C2 DE2840770 C2 DE 2840770C2 DE 2840770 A DE2840770 A DE 2840770A DE 2840770 A DE2840770 A DE 2840770A DE 2840770 C2 DE2840770 C2 DE 2840770C2
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DE
Germany
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tetrahydrodibenzo
compound
cycloocten
general formula
mixture
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Application number
DE2840770A
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English (en)
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DE2840770A1 (de
Inventor
Paul Stanley Lansdale Pa. Us Anderson
Marcia Elizabeth Perkasie Pa. Us Christy
Ben Edward Lansdale Pa. Us Evans
David Carroll North Wales Pa. Us Remy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2840770A1 publication Critical patent/DE2840770A1/de
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Description

Die Erfindung betrifft die anspruchsgemäß definierten Dibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imine der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die nützlich sind als Mittel gegen Angstzustände, Skelettmuskelrelaxantien und bei der Behandlung von extrapyramidalen Krankheiten bzw. Störungen, wie der Parkinson'schen Krankheit. Die Erfindung betrifft auch die in den Ansprüchen beschriebenen Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel.
Strukturell verwandte Verbindungen mit qualitativ ähnlichen Eigenschaften sind bekannt. Beispielsweise werden in der US-PS 38 92 756 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und seine Derivate und in der BE-PS 8 29 075 9,10-Dihydroanthracen-9,10-imine und ihre Derivate beschrieben. In der DE-OS 20 26 486 werden Dibenzocyclooctenimin-Derivate beschrieben, für die jedoch nur eine Wirkung auf die glatte Muskulatur des isolierten Meerschweinchendarmes angegeben wurde. Die erfindungsgemäßen Dibenzo[a,d)cycloocten-6,12-imine haben sich überraschenderweise geeignet als Mittel gegen Angstzustände, als Muskelrelaxantien bei Spasmen der Skelettmuskulatur oder zur Behandlung von extrapyramidalen Leiden erwiesen.
Durchführung der Vergleichsversuche Allgemeine Verfahrensweise
116 Mäuse (Carworth Farm, Stamm CFl, weiblich) mit einem Gewicht von 17 bis 21 g wurden zur Bewertung jeder Testverbindung verwendet. Die Testverbindung wurde i. p. in Dosierungen von 6, 30 und 150 mg/kg an Gruppen von jeweils fünf Mäusen pro Dosis verabreicht. Die Anzahl der Tiere, die auf jede Dosis reagierten, wurde registriert, und es wurde der ED₅₀-Wert bestimmt. Die Verbindungen wurden auf folgende Wirkung untersucht:
Pentylentetrazol-Konvulsionstest (zur Bestimmung von Antikonvulsiva und Tranquilizern)
1 Stunde und 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung wurden den Mäusen i. v. 70 mg/kg Pentylentetrazol (Metrazol) verabreicht und die Tiere wurden auf tonische Anfälle der Streckmuskulatur beobachtet. Die Anzahl der Tiere, die gegen Pentylentetrazol geschützt wurden, wurde ermittelt.
Untersuchte, erfindungsgemäße Verbindungen Vergleichsverbindungen
Vergl. 1 (nach BE-PS 8 29 075)
Vergl. 2 (nach BE-PS 8 29 075)
Vergl. 3 (nach US-PS 38 02 756)
Versuchsergebnisse
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der anspruchsgemäßen allgemeinen Formel (I) sind Beispiele für R, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkenyl und Phenyl-C1-3-alkyl, bevorzugt Benzyl.
Beispiele für R¹ und R² sind C1-3-Alkyl.
Bei einer bekannten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen ist R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Benzyl. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist dabei R² niedrig-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, und R¹ ist Wasserstoff.
Verbindungen mit einem 12-Halo-Substituenten sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die 12-Bromo- oder -Chloro-Verbindungen werden in die 12-Wasserstoff-Verbindungen durch Hydrogenolyse mit einem Methallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung überführt. Die Hydridreaktionen werden in einem wasserfreien Medium in Abwesenheit von Sauerstoff, bevorzugt in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen etwa -10° und 30°C durchgeführt.
Verbindungen, worin R² niedrig-Alkyl bedeutet, können durch Behandlung der entsprechenden 12-Bromo- oder -Chloro-Verbindung mit einem geeigneten niedrig-Alkyllithium hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol oder Äther, bei einer Temperatur von etwa -10° bis etwa +10°C während 1 bis etwa 4 Stunden durchgeführt.
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere solche, worin R² niedrig-Alkyl bedeutet, werden durch Bildung der Iminbrücke hergestellt. Die Reaktion besteht darin, daß man eine 6-subst. -Amino-12-niedrig-alkylen-Verbindung mit einer starken Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem hydroxylischen Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, 12 bis 36 Stunden bei 150 bis 250°C behandelt. Die Substituenten an der 6-Aminogruppe können irgendwelche von solchen Gruppen sein, die von der Definition für R mitumfaßt werden, und sie können ebenfalls Acetyl sein. Der Ringschluß verläuft glatt unter dem Einfluß von metallorganischen Verbindungen, wie Butyllithium, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 35°C, bevorzugt bei Zimmertemperatur, während etwa 30 Minuten bis etwa 5 Stunden.
Ähnlich wird eine 6-Hydroxylamino-12-alkylen-Verbindung unter Bildung von 12-Alkyl-6,12-N-hydroxy-imin cyclisiert. Dieses wird seinerseits bei der Behandlung mit naszierendem Wasserstoff, bevorzugt aus Zink in Essigsäure, ohne Temperaturkontrolle, gefolgt von 1 bis 5 Stunden bei 50 bis 80°C zu der N-unsubst.-12-Alkyl-6,12-imin-Verbindung reduziert.
Diese N-substituierten Imine können dann mit einer R-Gruppe durch Behandlung mit einem geeigneten R-Halogenid, wie Chlorid, Bromid oder Jodid, in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äther, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einer anorganischen Base, z. B. Natriumcarbonat, einer organischen Base, z. B. Pyridin, oder eines basischen Harzes, 2 bis 5 Tage bei Rückflußtemperatur substituiert werden.
Die erfindungsgemäße nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden durch Vermischen einer Lösung des Imins mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Dibenzocycloocten-6,12-imine können eine Befreiung von Angstzuständen bewirken, ohne daß eine übermäßige Sedierung oder Schlaf hervorgerufen wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen, Verbindungen.
Beispiel 1 12-Brom-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imi-n Stufe A Herstellung von 8,8-Dichlor-2,3,5,6-dibenzo-bicyclo[5.1.0]octan-4-on
In einen mit einer Flamme getrockneten, mit Stickstoff ausgespülten 500-ml-Runkolben, der mit einem Tropftrichter, Rührer und Kühler mit Calciumchloridtrockenrohr ausgerüstet ist, gibt man 20,52 g (0,1 Mol) 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 50 g (0,925 Mol) Natriummethoxid und 150 ml trockenes Benzol. Das Gemisch wird in einem Eisbad gerührt und gekühlt. 165 g (0,85 Mol) Äthyltrichloracetat werden tropfenweise im Verlauf von 3 bis 4 h zugegeben, während heftig gerührt wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 5 h bei 0°C und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. 150 ml Wasser werden zur Hydrolyse des Gemisches zugegeben. Die Benzolphase und ein Benzolextrakt der wäßrigen Phase werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck auf einem Dampfbad entfernt. Verreibern des dunkelbraunen Rückstands induziert eine schnelle Kristallisation. Das feste Produkt wird gesammelt und mit kaltem Methanol gewaschen. Umkristallisation aus Methanol ergibt 17,65 g (61%) Produkt, Fp. 132 bis 133°C.
Stufe B Herstellung von 5,6-Dichlor-5,12-dihydro-12-oxo-di-benzo[a,d]cycloocten
Ein Gemisch aus 37 g 8,8-Dichlor-2,3,5,6-dibenzo-bicyclo-[5.1.0]octan-4-on und 200 ml Nitrobenzol wird 4 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird wasserdampfdestilliert und der Rückstand wird zweimal aus Acetonitril kristallisiert; man erhält 28 g 5,6-Dichlor-5,12-dihydro-12-oxo-dibenzo[a,d]cycloocten, Fp. 123 bis 125°C.
Stufe C Herstellung von 6-Chlor-5,12-dihydro-12-oxo-dibenzo[a,d]cycloocten
Eine Lösung aus 14,4 g Dichlor-keton von Stufe B in 75 ml Tetrahydrofuran und 125 ml Äther wird tropfenweise während 1 h unter Rühren zu einer Aufschlämmung aus 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Äther gegeben. Das entstehende Gemisch wird 10 min am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch tropfenweise Zugabe von 13 ml Wasser unter Rühren verbraucht. Das Gemisch wird filtriert und der anorganische Rückstand wird mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene eingedampft; man erhält 13,8 g Öl. Das Öl wird in 500 ml Aceton gelöst und mit 40 ml 1,4 M Chromtrioxid in wäßriger Schwefelsäure (70 g CrO₃ + 61 ml H₂SO₄, mit Wasser auf 500 ml verdünnt) unter tropfenweiser Zugabe und Rühren bei 5°C während 40 min behandelt. Nach dem Rühren während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur wird Isopropanol tropfenweise zur Beseitigung der orangen Färbung zugegeben. Das Aceton wird abdekantiert, und der Rückstand (A) wird mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Acetonlösungen werden zur Trockene eingedampft (B). Der Rückstand (A) wird in 200 ml Wasser gelöst und mit 300 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zu dem Rückstand (B) gegeben, und die Lösung wird mit Wasser extrahiert. Der Wasserextrakt wird mit 2 × 200 ml Äther zurückextrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 200 ml Wasser gewaschen, und das Wasser wird mit 150 ml Äther zurückextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene eingedampft; man erhält 12,7 g Rohprodukt, das nach der Umkristallisation aus Methanol 10,6 g (83%) 6-Chlor-5,12-dihydro-12-oxo-dibenzo[a,d]cycloocten ergibt, Fp. 109 bis 110°C.
Stufe D Herstellung von 6,12-Dioxo-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo[a,d]cycloocten
Eine Mischung aus 40 g Monochlor-keton von Stufe C und 240 ml n-Butylamin wird bei wasserfreien Bedingungen 23 h gerührt und am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 800 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure gelöst, filtriert und das Filtrat wird 2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag gesammelt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 35 g 6,12-Dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten, Fp. 158 bis 160°C.
Stufe E Herstellung von 12-Hydroxy-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12--imin
Ein Gemisch aus 4,72 g (0,02 Mol) Diketon von Stufe D und einer Lösung aus 3,93 g Methylamin in 270 g Tetrahydrofuran wird 5 h bei wasserfreien Bedingungen und Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf 10°C werden 3,6 g (0,06 Mol) Essigsäure und 3,77 g (0,06 Mol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben, und das Gemisch wird 30 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das überstehende Material wird abdekantiert, und der Niederschlag wird mit Benzol und Äther gewaschen. Die vereinigten überstehenden Materialien und Waschlösungen werden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Benzol und 200 ml 1N wäßriger Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, wäßrige Natriumhydroxidlösung wird bis zur basischen Reaktion zugegeben und das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Benzol ergibt 3,9 g 12-Hydroxy-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12--imin, Fp. 237 bis 239°C.
Man arbeitet nach dem Verfahren, wie es im wesentlichen in Beispiel 1, Stufe E, beschrieben ist, ersetzt jedoch das 6,12-Dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten durch vergleichbare Mengen an 2-Bromo- und 2-Chlor-6,12-dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten. -Dabei erhält man 2-Bromo- bzw. 2-Chloro-12-hydroxy-13-mehtyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cyclooc-ten-6,12-imin.
Stufe F Herstellung von von 12-Brom-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imi-n
Eine Suspension aus 2,5 g des Carbinols von Stufe E in 50 ml Toluol wird mit 1,0 ml Phosphortribromid behandelt und 6 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 250 ml Wasser, 300 ml Benzol : Äther (1 : 1, Vol/Vol) und 25 ml 5%igem (Gew./Vol) wäßrigen Natriumhydroxid bei Eisbadtemperatur gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zur Trockene konzentriert; man erhält 2,7 g Rohprodukt, Fp. 135 bis 139°C. Dieses Material wird an 150 g Silikagel durch Eluierung mit Chloroform, gesättigt mit Ammoniumhydroxid, chromatographiert; man erhält 2,0 g 12-Brom-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imi-n, Fp. 142 bis 144°C, das nach der Umkristallisation aus Cyclohexan einen Fp. von 147 bis 149°C aufweist.
Beispiel 2 12-Äthyl-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-im-in-hydrochlorid
Eine Lösung aus 3,1 g 12-Bromverbindung von Beispiel 1, Stufe F, in 270 ml absoluten Äther und 30 ml Benzol wird tropfenweise im Verlauf von 70 min unter Rühren und Stickstoff und äußerem Kühlen im Eisbad zu 30 ml Äthyllithium in Benzol (etwa 0,95 M) gegeben. Nach dem Rühren in der Kälte während einer weiteren Stufe wird überschüssiges Äthyllithium durch Zugabe einiger Tropfen Wasser zerstört. Die Ätherlösung wird bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ml Hexan verrieben, dann wird abdekantiert und zur Trockene eingedampft; man erhält 1,95 g viskoses, gelbes Öl. Das Öl wird am 200 g Silikagel unter Eluierung mit einem Gemisch aus 10 Vol 95%igem Äthanol und 90 Vol Toluol chromatographiert, wobei jeweils 4-ml-Fraktionen gesammelt werden, die entsprechend Vergleichen mit Dünnschichtchromatographie vereinigt werden. Das dritte Material, das eluiert wird, die Fraktionen 43 bis 70, enthält 650 mg öligen Feststoff. Dieses Material (650 mg) wird in 5 ml warmen Methanol gelöst und mit 0,3 ml 9N HCl in Äthanol behandelt. Verdünnen mit 15 ml absolutem Äther bewirkt eine Kristallisation von 550 mg eines Hydrochloridsalzes, Fp. 267 bis 269°C (Zers.), das bei der Umkristallisation aus Methanol-Aceton 12-Äthyl-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-im-in-hydrochlorid, Fp. 273 bis 274°C, ergibt.
Beispiel 3 12-Methoxy-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12--imin
Ein Gemisch aus 1,6 g 12-Brom-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imi-n (Beispiel 1), 0,3 g Natriummethoxid und 30 ml Methanol wird 6 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand wird 30 min mit 100 ml Äther gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockene konzentriert; man erhält 0,78 g 12-Methoxy-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12--imin, Fp. 70 bis 90°C, das nach der Umkristallisation aus Methanol-Wasser einen Fp. von 91 bis 93°C zeigt.
Beispiel 4 13-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin-oxalat- Stufe A Herstellung von 12-Chlor-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-im-in
Ein Gemisch aus 0,7 g 12-Hydroxyverbindung von Beispiel 1, Stufe E, in 10 ml Thionylchlorid wird 1 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene konzentriert, und der Rückstand wird mit trockenem Benzol gleichzeitig verdampft. Der Rückstand wird zweimal mit Äther verrieben; man erhält einen weißen Feststoff, der direkt bei der nächsten Stufe verwendet wird.
Stufe B Herstellung von 13-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin-oxalat-
Das Produkt von Stufe A wird in einem Gemisch aus 10 ml trockenem Äther und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren und Stickstoff portionsweise mit 0,8 g einer Mineralölsuspension aus Lithiumaluminiumhydrid (51,6 Gew.-%) behandelt. Das Endgemisch wird 1 h am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei 20 bis 25°C gerührt. Das Gemisch wird mit 1,5 ml Wasser behandelt und das überstehende Material wird abdekantiert. Der Rückstand wird gut mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der ölige Rückstand wird zwischen Benzol und 1N wäßriger HCl verteilt, und das Benzol wird gut mit zusätzlicher 1N HCl-Lösung extrahiert. Der vereinigte Säureextrakt wird mit 10N Natriumhydroxidlösung bis zur basischen Reaktion versetzt und dann gut mit Benzol extrahiert. Das Benzol wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand (0,63 g) wird in 7 ml Aceton und 7 Tropfen Äthanol gelöst und mit einer Lösung aus 0,27 g Oxalsäure in 1 ml Aceton behandelt. Das Produkt (0,72 g), Fp. 176 bis 178°C, wird gesammelt und zweimal aus Methanol umkristallisiert; man erhält 13-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin-oxalat-, Fp. 178 bis 180°C.
Beispiel 5 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin-h-ydrochlorid Stufe A Herstellung von 6,6-spiro-(Äthylendioxy)-12-oxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cyclo-octen
Ein Gemisch aus 40 g 6,12-Dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten, 35 ml Äthylenglykol, 250 g p-Toluolsulfonsäure und 600 ml Benzol wird 22 h in einer Dean-Stark-Vorrichtung am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird filtriert und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wobei Feststoff A zurückbleibt. Das organische Filtrat wird getrocknet (N₂SO₄), filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit etwas kaltem Benzol und mit Hexan gewaschen, wobei der Rückstand B zurückbleibt. A und B werden vereinigt; man erhält 44,3 g 6,6-spiro-(Äthylendioxy)-12-oxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cyclo-octen, Fp. 195 bis 198°C.
Stufe B Herstellung von 12-Methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6-on
125 ml einer Lösung aus 2,0 molarem Methyllithium in Äther werden tropfenweise unter Rühren zu einer Aufschlämmung aus 44,3 g Äthylendioxyverbindung von Stufe A in 1 l Äther gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Gemisch auf Eis-Wasser gegossen. Der Äther wird abgetrennt und mit 2 × 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml Chloroform und 200 ml 4N wäßriger Chlorwasserstoffsäure behandelt und 18 h am Rückfluß erhitzt. Die organische Phase wird mit 2 × 150 ml Wasser gewaschen, und das Wasser wird mit 150 ml Chloroform zurückextrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene konzentriert. Der kristalline Rückstand wird mit Hexan gewaschen; man erhält 34,5 g (94% aus Diketon) 12-Methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6-on, Fp. 68 bis 70°C.
Stufe C Herstellung von 6-Methylamino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten und sein Hydrochloridsalz
Das Produkt von Stufe B (2,0 g) wird zu einer Lösung aus 6,5 g Methylamin in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Etwas Molekularsieb wird als Trocknungsmittel zugegeben, und das Gemisch wird 1 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf 5°C werden 3 g Essigsäure und dann nach 15 min 3 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird über das Wochenende (etwa 72 h) gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser behandelt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Nach 1 h wird das Gemisch mit 100 ml Äther gewaschen, und der Äther wird verworfen. Das Gemisch wird dann mit wäßrigem Ammoniak bis zu basischen Reaktion versetzt und mit 3 × 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen; man erhält 1,9 g freie Base des Produkts. Diese wird in 20 ml 4N methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 1,9 g 6-Methylamino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten--hydrochlorid, Fp. 238 bis 242°C (Zers.).
Stufe D Herstellung von 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin-h-ydrochlorid
Ein Gemisch aus 7,1 g des sekundären Amins von Stufe C, 4,6 g festen Kaliumhydroxid und 150 ml Äthylenglykol wird in Stickstoffatmosphäre 18 h am Rückfluß erhitzt. 100 ml Äthylenglykol werden bei 62°C/0,3 mm Hg aus dem Gemisch abdestilliert, und das Reaktionsgemisch wird in 600 ml gegossen und mit 3 × 250 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 350 ml Wasser, das 15 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, aufgeschlämmt, mit 100 ml Ähter gewaschen, mit konzentrierten, wäßrigem Ammoniak bis zu basischen Reaktion versetzt und mit 3 × 150 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zur Trockene eingedampft; man erhält 5,8 g Rohprodukt. Das Rohmaterial wird in 75 m Aceton gelöst und mit 2,0 g Oxalsäure in 25 ml heißem Aceton behandelt. Beim Abkühlen scheiden sich 6,0 g Oxalatsalz ab, das aus Methanol umkristallisiert wird; man erhält 5,2 g Oxalatsalz. Dieses wird in 200 ml wäßrigem Ammoniak und 250 ml Äther gelöst. Der Äther wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und mit 3,5 ml 11N äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 200 ml Äther aufgeschlämmt. Die Feststoffe (4,6 g) werden auf einem Filter gesammelt. Dieser Feststoff wird mit 100 ml Aceton am Rückfluß erhitzt, in einem Eisschrank abgekühlt, filtriert; man erhält 3,7 g Produkt, Fp. 249 bis 254°C. Umkristallisation aus 350 ml Aceton nach dem Konzentrieren auf 150 ml ergibt 3,1 g 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin-h-ydrochlorid, Fp. 252 bis 254°C.
Stufe D (alternative Stufe) Herstellung von 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin-h-ydrogenoxalat
Zu 2,1 g (7,3 mMol) 6-Methylamino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten--hydrochlorid, das bei Zimmertemperatur unter Stickstoff in 75 ml trockenem THF gerührt wird, gibt man Butyllithium in Hexan (6,5 ml, 1,6 M). Das Gemisch wird 2 h gerührt, mit 2 ml Eis-Wasser behandelt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser behandelt und mit 3 × 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen. Über K₂CO₃ getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft; man erhält 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin als gelbes Öl.
Das Öl, gelöst in 2 ml Aceton, wird mit 0,96 (0,01 Mol) Oxalsäure in Aceton behandelt und gekühlt; man erhält 12,13-Dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin-hydrogenoxalat (2,4 g, 96%) als weißes Pulver. Umkristallisation aus Methanol ergibt 1,2 g (48%), Fp. 181,5 bis 183,5°C (Zers.).
Beispiel 6 12-Äthyl-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-im-in-hydrochlorid Stufe A Herstellung von 6,6-spiro- (Äthylendioxy)-12-äthyliden-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten
Zu einer gerührten Aufschlämmung aus 40,9 g (0,11 Mol) Äthyltriphenylphosphoniumbromid in 400 ml Äther gibt man n-Butyllithium in Hexan (50,3 ml, 2,17 M). Zu der entstehenden Lösung setzt man eine Lösung aus 29 g (0,10 Mol) 6,6-spiro-(Äthylendioxy)-12-oxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cyclo-octen in 300 ml trockenem THF zu. Nach 10stündigem Erhitzen am Rückfluß wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand wird zwischen 300 ml H₂O und 500 ml HCCl₃ verteilt. Die HCCl₃-Lösung wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel, das mit HCCl₃ eluiert wird, chromatographiert; man erhält 20,3 g 6,6-spiro-(Äthylendioxy)-12-äthyliden-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d-]cycloocten,Fp. 84 bis 86°C.
Stufe B Herstellung von 12-Äthyliden-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6-on
Eine Lösung aus 15,4 g (0,053 Mol) 6,6-spiro-(Äthylendioxy)-12-äthyliden-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten in 400 ml HCCl₃ wird aufgeschlämmt und 3 h mit 200 ml 4N wäßriger HCl am Rückfluß erhitzt. Die HCCl₃-Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 11,8 g 12-Äthyliden-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]-cycloocten-6-on, Fp. 145 bis 147°C.
Unter Verwendung des Verfahrens, wie es im wesentlichen in Beispiel 5, Stufen C und D, beschrieben wird, aber unter Ersatz des in Stufe C verwendeten 12-Methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6-ons durch die entsprechende Verbindung, werden nacheinander hergestellt:
Stufe C 12-Äthyliden-6-methylamino-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten und sein Hydrochloridsalz und Stufe D 12-Äthyl-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]-cycloocten-6,12-i-min-hydrochlorid oder -hydrogenoxalat Beispiel 7 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin Stufe A Herstellung von 6-Hydroximino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten
Ein Gemisch aus 5,8 g 12-Methylen-6-oxo-5,6,7-12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten, 2,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 4,8 g Natriumacetat-trihydrat und 130 ml feuchten Äther wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das überstehende Material wird von dem Feststoff abgetrennt und der Rückstand wird gut mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 3 × 75 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene konzentriert; man erhält 6,2 g weißes, kristallines 6-Hydroximino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]-cycloocten-, Fp. 119 bis 123°C.
Stufe B Herstellung von 6-Hydroxylamino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocte-n
Eine Lösung aus 6,2 g Oxim von Stufe A, 4,5 ml 7N äthanolischem Chlorwasserstoff und 200 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur gerührt, und 2,1 g Natriumcyanoborhydrid wird portionsweise im Verlauf von 20 min zugegeben. Nach 30 min werden weitere 2 ml 7N äthanolischer Chlorwasserstoff zugesetzt, und man rührt weitere 1,5 h. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Chloroform und 5%igem (Gew./Vol.) wäßrigem Natriumhydroxid verteilt. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert; man erhält 6,3 g farbloses, glasartiges 6-Hydroxylamino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocte-n.
Stufe C Herstellung von 13-Hydroxy-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12--imin
Eine Lösung aus 5 g Hydroxylaminoverbindung von Stufe B in 200 ml trockenem Xylol wird tropfenweise im Verlauf von 80 min unter Rühren zu 200 ml trockenem, am Rückfluß erhitzten Xylol gegeben. Nach weiteren 1,5 h Erhitzen am Rückfluß wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus 50 ml 95%igem Äthanol kristallisiert; man erhält 2,6 g 13-Hydroxy-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin, Fp. 186 bis 192°C.
Stufe D Herstellung von 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin
20,0 g Zinkstaub werden portionsweise im Verlauf von 25 min zu einer gerührten Lösung aus 17,95 g Imin von Stufe C in 70 ml Eisessig gegeben. Nach der exothermen Reaktion wird das Gemisch auf etwa 60°C gekühlt und 2,5 h bei 60 bis 65°C gerührt. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, filtriert, und der Niederschlag wird mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und 10%igem (Gew./Vol.) wäßrigem Natriumhydroxid verteilt. Die vereinigten Ätherschichten werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene konzentriert; man erhält 16,4 g 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin, -Fp. 102 bis 104°C.
Beispiel 8 13-Benzyl-12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-i-min, Hydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,6 g 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin, 1,55 g Benzylchlorid, 3,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml Dioxan wird 5 Tage bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft; man erhält 4 g eines Öls. Das Öl wird in 15 ml absolutem Äthanol gelöst, mit 1,6 ml 7N äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt und mit 70 ml absolutem Äther verdünnt. Es fallen 3,55 g Produkt mit einem Fp. von 265 bis 270°C aus. Dieses Material wird aus 25 ml absolutem Äthanol umkristallisiert; man erhält 2,2 g Produkt, Fp. 242 bis 262°C, das in Kombination mit 300 mg eines ähnlichen Materials und Umkristallisation aus einem Gemisch aus 8 ml Methanol und 20 ml Äther 2,15 g 13-Benzyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-i-min-hydrochlorid, Fp. 245°C (Zers.), ergibt.
Beispiel 9 6,12,13-Trimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imi-n Stufe A Herstellung von 6-Hydroxy-6-methyl-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloo-cten
3,03 g (0,125 Mol) Magnesiumspäne werden mit 18 ml Äther bedeckt. Eine Lösung aus 7,8 ml (17,9 g, 0,126 Mol) Methyljodid in 37 ml Äther wird hergestellt und etwa 3,5 ml werden zu der Magnesiumaufschlämmung gegeben. Das Gemisch wird allmählich zur Initiierung der Grignardreaktion erwärmt, und der Rest der Jodidlösung wird in einer Rate zugegeben, die ausreicht, einen stetigen Rückfluß aufrechtzuerhalten. Das Gemisch wird während des ganzen Vorgangs unter einer Stickstoffdecke gehalten.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 1 h am Rückfluß erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Eine Lösung aus 15,1 g (0,065 Mol) 12-Methylen-6-oxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten in 100 ml Äther wird im Verlauf von 5 min zu der gerührten Grignardlösung gegeben. Das entstehende Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und in 1 l Eis-Wasser, das 5 g Ammoniumchlorid enthält, abgeschreckt. Die entstehende Suspension wird dreimal mit 200 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherschichten werden einmal mit verdünnter, wäßriger Natriumbisulfitlösung, einmal mit verdünntem Natriumcarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Ätherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 17,7 g 6-Hydroxy-6-methyl-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloo-cten als farbloses Öl.
Stufe B Herstellung von 6,12-Dimethyl-6-hydroxy-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten
17,7 g rohe Methylenverbindung von Stufe A werden in 100 ml absoluten Äthanol mit 1 g Kohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Weitere 80 ml Äthanol werden zugegeben, dann werden 0,5 g 10% Pd/Aktivkohle-Katalysator zugesetzt, und das Gemisch wird bei 3,5 atü (50 psig) hydriert. Die Hydrierung wird weitergeführt, bis die Wasserstoffaufnahme plötzlich aufhört, nachdem 1 Mol-Äquiv. aufgenommen wurde. Das Gemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 15,8 g rohes 6,12-Dimethyl-6-hydroxy-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten, Fp. 100 bis 135°, ein Gemisch aus zwei Isomeren.
Stufe C Herstellung von 6-Acetylamino-6,12-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocte-n
11,5 g (0,046 Mol) Dimethylcarbinol von Stufe B werden in 120 ml Acetonitril gelöst und tropfenweise zu 50 ml 95%iger Schwefelsäure, die in Eis gerührt wird, gegeben. Die Zugaberate wird so kontrolliert, daß die Temperatur des Gemisches bei 15°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 700 ml Eis-Wasser abgeschreckt. Die entstehende Aufschlämmung wird 15 min gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Chloroform extrahiert und die filtrierten Feststoffe werden in den gleichen Lösungsmittel (etwa 400 ml Gesamtvolumen) aufgenommen. Die vereinigten Chloroformaktionen werden zweimal mit Wasser, einmal mit Natriumbicarbonatlösung und erneut einmal mit Wasser gewaschen, über Kalciumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der entstehende Feststoff wird über Nacht im Vakuum bei 40°C getrocknet; man erhält 13,2 g 6-Acetylamino-6,12-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocte-n, Fp. 185 bis 224°C (Gemisch der Isomeren). Umkristallisation aus Äthanol ergibt ein Material mit einem Fp. von 232 bis 233,5°C.
Stufe D Herstellung von 6-(N-Acetyl-N-methylamino)-6,12-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[-a,d]cycloocten
7,6 g (0,075 Mol) Diisopropylamin in 75 ml Tetrahydrofuran (THF), zuvor getrocknet über Molekularsieben, werden in einem Eisbad gerührt und unter einer Stickstoffdecke gehalten, während Methyllithium in Äther (42 ml einer 1,8 M Lösung, 0,076 Mol) tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird in dem Eisbad ½ h gerührt und dann über eine Spritze in einen Zugabetrichter gegeben, der mit einem getrennten Reaktionsgefäß ausgerüstet ist.
Das letztere Gefäß wird mit 12,7 g (0,043 Mol) Amidverbindung von Stufe C und 50 mg Triphenylmethan, gelöst in 150 ml THF, beschickt. Die Amidlösung wird in Eis unter einer Stickstoffdecke gerührt, und die Lithiumdiisopropylamidlösung wird tropfenweise in einer Rate zugegeben, die langsam genug ist, um die Reaktionstemperatur unter 10°C zu halten. Die Zugabe wird weitergeführt, bis die orange Farbe des Triphenylmethidanions bleibt. Das Gemisch wird 15 min gerührt und mit 17 ml Methyljodid in 20 ml THF behandelt, das in solcher Rate zugegeben wird, daß die Innentemperatur unte r 10°C gehalten wird. Das Gemisch wird 1 h in einem Eisbad und eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.
Die Lösung wird in 1,5 l Eis-Wasser abgeschreckt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformfraktionen werden zweimal mit Wasser, zweimal mit 1N HCl, zweimal mit verdünnter Natriumbisulfitlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 11,2 g (0,036 Mol) 6-(N-Acetyl-N-methylamino)-6,12-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten, Fp. 118 bis 187°C (Gemisch der Isomeren). Chromatrographie an Silikagel, Eluieren mit CHCl₃ und Umkristallisation aus Aceton/Hexan ergeben ein Material mit einem Fp. von 150 bis 151,5°C.
Stufe E Herstellung von 6-(N-Acetyl-N-methylamino)-6-methyl-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrod-ibenzo[a,d]cycloocten
11,9 g (0,039 Mol) N-Methylamidverbindung von Stufe E, 11 g (0,048 Mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) und 1,1 l Benzol werden vereinigt und 40 h unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, dreimal mit 1N Natriumhydroxidlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 11,4 g 6-(N-Acetyl-N-methylamino)-6-methyl-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrod-ibenzo[a,d]cycloocten als braunes Öl.
Stufe F Herstellung von 6,12,13-Trimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imi-n
8,6 g (0,033 Mol) N-Methylamid von Stufe E in 86 ml Äthylenglykol werden mit 2,9 g (0,052 Mol) Kaliumhydroxid behandelt und das Gemisch wird unter Stickstoff 24 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, in 1 l Eis-Wasser abgeschreckt, und die entstehende Aufschlämmung wird dreimal mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält 6,5 g orange-braunes Öl. Das Öl wird mit äthanolischer HCl (im Überschuß) behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Äther verrieben und erneut eingedampft; man erhält 10,4 g eines rohen, grauen Feststoffs. Umkristallisation aus Äthanol ergibt 6,12,13-Trimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imi-n-hydrochlorid, Fp. 287 bis 288°C.
Beispiel 10 13-Äthyl-12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-im-in Stufe A Herstellung von 13-Acetyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-i-min
1,45 g Acetylchlorid werden tropfenweise zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung aus 3,5 g 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin und 2,0 g Triäthylamin in 60 ml absolutem Äther gegeben. Nach 20 h bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der zurückbleibende Feststoff wird aus Äthanol-Wasser umkristallisiert; man erhält 2,25 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 143 bis 144°C. Der Niederschlag wird in Wasser suspendiert und mit Äther extrahiert. Eindampfen des gewaschenen und getrockneten Ätherextrakts im Vakuum ergibt 1,6 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 142 bis 144°C. Die beiden Chargen werden mit 0,35 g eines ähnlichen Materials vereinigt und aus 50%igem Äthanol umkristallisiert; man erhält 4,1 g 13-Acetyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[aq,d]cycloocten-6,12--imin, Fp. 143 bis 144°C.
Stufe 3 Herstellung von 13-Äthyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-im-in
10 ml einer Lösung aus 0,98 molarem Diboran in Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer Lösung aus 2,8 g Amid von Stufe A in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und Stickstoff gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Gemisch mit Wasser behandelt und die Masse des Tetrahydrofurans wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Äther und verdünntem Natriumhydroxid verteilt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 1N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Steuerextrakt wird mit 5%igem (Gew./Vol.) wäßrigem Natriumhydroxid bis zur basischen Reaktion versetzt und mit Äther-Benzol (1 : 1) extrahiert. Der gewaschene und getrocknete organischer Extrakt wird im Vakuum eingedampft; man erhält 1,75 g Produkt, Fp. 152 bis 158°C. Zwei Umkristallisationen aus 95%igem Äthanol ergeben 1,35 g weißes, kristallines 13-Äthyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-im-in, Fp. 159 bis 161°C.
Beispiel 11 13-Benzyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-i-min
Zu einer Lösung aus 2,35 g 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin und 1,1 g Benzaldehyd in 100 ml THF gibt man 1 ml Essigsäure und 1,0 g NaCNBH₃. Das Gemisch wird 2 Tage gerührt, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 1N wäßrigem NH₄OH aufgeschlämmt und mit HCCl₃ extrahiert. Der HCCl₃-Extrakt wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 13-Benzyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin.
Beispiel 12 13-Allyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-mi-n
Ein Gemisch aus 2,6 g 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imin, 1,8 g Allylbromid, 3 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol wird 20 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft; man erhält 1,6 g Feststoff, Fp. 90 bis 107°C. Dieses Produkt wird mit 0,275 g eines ähnlichen Materials vereinigt und zweimal aus 95%igem Äthanol umkristallisiert; man erhält 1,6 g weißes, kristallines 13-Allyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten-6,12-im-in, Fp. 112 bis 114°C.

Claims (6)

1. Dibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imine der allgemeinen Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl oder Phenyl-niedrig-alkyl, R¹ Wasserstoff oder niedrig-Alkyl und R² Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeuten.
2. 12-Methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]-cycloocten-6,12-imin.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R und R² niedrig-Alkyl bedeuten und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R und R¹ die genannte Bedeutung besitzen, Y Wasserstoff oder Acetyl und die Gruppe =CHR2) einen dem Rest R², wenn dieser für niedrig-Alkyl steht, entsprechenden niedrig-Alkylidenrest bedeuten, in an sich bekannter Weise mit einer starken Base bei 150 bis 250°C oder, wenn Y für Wasserstoff steht, mit Lithiumalkyl in einem ätherischen Lösungsmittel behandelt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R niedrig-Alkyl und R¹ Wasserstoff bedeuten und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R die genannte Bedeutung besitzt und Hal Brom oder Chlor bedeutet, in an sich bekannter Weise einer Hydrogenolyse unterwirft, bzw. in an sich bekannter Weise mit einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel R²Li, in der R² niedrig-Alkyl bedeutet, behandelt.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R die in Anspruch 1, angegebene Bedeutung hat, R¹ Wasserstoff und R² niedrig-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R² die genannte Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise reduziert, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin R² die genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls
  • a) in an sich bekannter Weise mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R-Halogenid, in der R die genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder
  • b) in an sich bekannter Weise mit dem Rest der entsprechenden Carbonsäure alkanoyliert und anschließend reduziert, oder
  • c) in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit der entsprechenden Carbonylverbindung und einem Reduktionsmittel reduktiv alkyliert.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
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