DE1445845A1 - Neue Benzomorphane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Description
Neue Benzomorphane und Verfahren zu ihrer Herstellung
: Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoraortninaerrvate
und ihre Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sowie Verfahren zu. deren Herstellung. '
In 5-Stellung phenylsubstituierte Benzomorphane sind "bisher
nicht bekannt geworden. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I,
N-Y
(D
in welcher
R1 Wasserstoff, Halogen oder die Hydroxylgruppe,
Ra Wasserstoff die Hydroxyle-'-ppe, einen niederen Alkoxy-
oder Alkanoyloxyrest,
X - Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest,
einen niederen Alkenylrest, in v-alchem doppelt
gebundene Kohlenstoff atome rjurch Brom oder durch Chlor substituiert
sein können, einen niederen Alkinyjroüt, einen Phenäthy]
p-Nitrophenäthyl- oder p-Aminophenäthylrest oder auch einen
CycloalkylmethyIrest, und
X \»5.saersto:"f oder einen höchstens 3 Kohlen stoff atome enthaltenden
Alkylrest
• ΊΓΓΛ
bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organise!-en
wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
909806/0994
analgetische Wirksamkeit besitzen. Viele dieser Verbindungen sind im Gegensatz zu Morphin und anderen "bekannten Benzomorphanen
überraschenderweise frei von suchterzeugenden Eigenschaften.
Ferner zeigen die neuen 5-Phenylbenzomorphane eine antitussive Wirkung und einige unter ihnen sind Antagonisten
von Morphin. Die Verbindungen können parenteral oder oral in einer üblichen pharmazeutischen Verabreichungsform angewendet
werden, d.h. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen,
Lösungen, Sirups usw. Von besonderem Vorteil sind Formen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, die nach irgend
einem bekannten. Verfahren hergestellt werden können. ·
Die in den Definitionen zu den Symbolen der allgemeinen Formel I
verwendeten Begriffe sind im einzelnen wie folgt näher zu verstehen?
"Halogen" bedeutet ein Fluor- oder ein Chloratomi ein "niederer Alkoxyrest"
ist ein höchstens 4 Kohlenstoff atome enthaltender Alkoxyrest, insbesondere
der Methoxy-, Aethoxy—, Propoxy—, Isopropoxy— oder Butoxyrestj ein "niederer
Alkanoyloxyreet" ist ein Aoetoxy-, Pxopionoxy- oder Butyroxyrest-Ein
"niederer Alkylrest11 ist ein höchstens 5 Kohlenstoffatome enthaltender
Alkylrest, wie der Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Iaopropyl-, n-Buiyl-, Isolmtyi->
seo. Butyl— oder n-Pentylrest, wobei- der llethylrest bevorzugt ist.
Bin "niederer Hydroxyalkylrest" ist der 2-Hydroxyäthyl- oder der 2.- bsw.
3-Hydroxyprppylrest» Ein "niederer Alkenylrest" ist ein 2-Alkenylrest mit
höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie der Allyl-, 2-Butenyl- oder 3-Methyl-2-butenylre8t,
oder ein in 2- oder 3-Stellung halogeniertes Derivat davon,
wie der 3-Chlor-2~propenyl-, 2-Brom-2-propenyl-, 2,3i3-Trichlor-2-propenyl-
oder der J-Chlor^-butenylrest. Ein !!niederer AlkjLnylrest" ist der 2-Propinylrest
und ein "Cycloalkylmethylrest" enthalt höchstens 7 Kohlenstoff atome,
wie der Cyclopropy!methyl-, Cyclopentylmethyl- oder der Cyclohexylmethylrest·
809806/0994
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I er»
folgt dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
H45845
(II)
in welcher X, Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
durch Behandlung mit einer Lewis-Säure cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in
ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Als Lewis-Säure für diesen Ringschluss sind besonders geeignet: Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure; ferner aber auch Aluminiumbromid,
Aluminiumchlorid, Zinn chlorid, Titanchlorid, Eisenchlorid, Bortrifluorid
u. dgl.
Wird die RingSchlussreaktion mit Hilfe einer starken Mineralsäure
durchgeführt, so wird vorteilhafterweise ein Ueberschuss an Säure verwendet und die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, insbesondere
bei Siedetemperatur des Gemisches, vorgenommen.
Ausgangsstoffe der Formel II, in denen R2 eine niedere -Alkoxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe bedeutet, liefern im allgemeinen nach diesem Verfahren Produkte der allgemeinen Formel· I, in welcher R? die Hydroxygruppe bedeutet.
Ausgangsstoffe der Formel II, in denen R2 eine niedere -Alkoxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe bedeutet, liefern im allgemeinen nach diesem Verfahren Produkte der allgemeinen Formel· I, in welcher R? die Hydroxygruppe bedeutet.
Bei Verwendung von Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid und
ähhUchen Lewis-Säuren wird ein inertes Lösungsmittel verwendet wie z. B. Schwefelkohlenstoff, wobei die Umsetzung ebenfalls bei Siedetemperatur dieses Lösungsmittels durchgeführt wird.
ähhUchen Lewis-Säuren wird ein inertes Lösungsmittel verwendet wie z. B. Schwefelkohlenstoff, wobei die Umsetzung ebenfalls bei Siedetemperatur dieses Lösungsmittels durchgeführt wird.
908806/0994
U45845
Das Cyclisierung sverf ahren mit Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid,
und ähnlichen Lewis-Säuren bietet in gewissen Fällen besondere
Vorteile, insbesondere wenn die Herstellung eines bestimmten Isomeren gegenüber einem anderen bevorzugt werden soll.
Daneben 1st es bei Verwendung von Aluminiumbromid oder Aluminiumchlorid zusammen mit dem Hydro chlor id eines Tetra-
η als vorliegenden hydropyridins möglich, eine/Älkoxygruppe is Substituenter* H2
beizubehalten. Wird dagegen das Hydrobromidsalz des gleichen Tetrahydropyridinderivates bei der Cyclisierung mit Aluminiumchlorid
oder -bromid verwendet, so wird diese Älkoxygruppe
in die Hydroxylgruppe umgewandelt.
Zu Verbindungen der allgemeinen Formel 11 gelangt man z.B. durch Umsetzung eines substituierten Tetrahydropyridins
der allgemeinen Formel III,
(III)
in welcher X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
■it einem Benzy !halogenid, vorzugsweise'einem Benzyl chlor id,
der allgemeinen Formel IVj' .
CH2-HaI
(IV)
BAD ORIGINAL
008806/0994
^ ^ · . H45845
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat und
Hai ein Halogenatom bedeutet,
über das quaternäre Salz der allgemeinen Formel V
Hai
(V)
und dessen Behandlung mit einer starken Lauge, wie Natriumoder
Kaliumhydroxyd. Die zuletzt genannte Umlagerung von Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel II wird
mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie ■ Benzol^ einem Dialkylather oder einem niederen Alkylketon
durchgeführt. Das quaternäre Salz", das im organischen Lösungsmittel
praktisch unlöslich ist, lagert sich beim Erhitzen im alkalischen Medium zum entsprechenden 2-Benzyl-substituierten
1,2,5,6-Tetrahydropyridin um, das im Reaktionsgemisch löslich ist, während das entstandene Alkalimetallsalz
des quaternären Salzes ausfällt und durch Filtrieren ent- fernt werden kann. Das gewünschte Zwischenprodukt kann '
durch Bildung eines sauren Additionssalzes, wie z.B. des Hydrochlorides isoliert werden, z.B. durch Ausfällen mit
Aether.
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Die Verbindungen der Formel II können ferner durch Reaktion
der Pyridinverbindung der allgemeinen Formel VI,
Hai
(VI)
in welcher X, Y, R, und Hai die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel VII,
CH9 - Mg - Cl
(VII)
in welcher Rp die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten
werden. Die dabei entstehende Dihydropyridinverbindung der
allgemeinen Formel VIII
(VIII)
wird beispielsweise mit Natriümborhydrid selektiv hydriert
und liefert das gewünschte Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel II.
Die substituierten Tetrahydropyridine der allgemeinen
Forael III können z.B. erhalten werden,· indem man ein Piperidon
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ORIGINAL INSPECTED
der allgemeinen Formel IX,
(IX)
in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, ■it einer Phenyllithiumverbindung der allgemeinen Formel X,
in welcher R-, die oben angegebene Bedeutung hat, oder
eines Phenylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel XI,
HaI-Mg
■in welcher R1 und Hai die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel XEI
(XII)
durch Wasserabspaltung, nach an sich bekannten Methoden,
•in das gewünscht· Zwischenprodukt tiberführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch
Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
(Y = H), z.B..mit Palladium· auf Kohle, und anschliessende
Quaternisierung hergestellt werden.
. Gemäss einer Verfahrensvariante erhält man
.Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
-γι
(Ia)
in welcher
Y' die unter Formel I angegebene Bedeutung von Y mit Ausnahme
von. Wasserstoff hat, und
sowie ihre Säureadditionssalze, X, R^ und Rg die oben angegebene Bedeutung haben / indem man
eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII,
(XIII)
in welcher X, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
Y1 - Hal
(XIV)
-Jt- ·
in welcher Hal ein Halogenatom bedeutet und Y' die oben angegebene Bedeutung hat
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und gewünschtenfalls
das Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure überführt.
Als säurebindendes Mittel eignet sich bei dieser Umsetzung
ein Alkalibicarbonat oder -carbonat wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat sehr gut. Ferner ist es von Vorteil, diese Umsetzung
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie insbesondere Dimethylformamid, durchzuführen, wobei üblicherweise bei
erhöhter Temperatur gearbeitet wird, wie beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Dieses Verfahren ist besonders wertvoll zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y einen Alkenyl- oder
Alkinylrest bedeutet. Als Verbindungen der allgemeinen Formel .XIV seien deshalb insbesondere die folgenden Alkenyl- und Alkinylhalogenide
erwähnt: Allylchlorid und -bromid, Propargylchlorid und -bromid, l-Brom-3-methyl-2-buten, 1,3-Dichlor-l-propen, 1,3,3-Trichlor-2-propen,
l,3-Dichlor-2-buten, l,2-Dibrom-2-propen, 1,4-Dibrom-2-buten,
1,1,3-Tribrom-l-propen, 1,3-Dibrom-l-propen* 1,2,3-Trichlor-1-propen,
l,2-Dichlorr2-propen und l,l,2,3-Tetrachlor-2-propen.
Zur Einführung von Resten Y, die eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder eine Phenäthy!gruppe darstellen, eignen sich die entsprechenden
Halogenide, wie z. B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl- und
Penfesichlorid oder -bromid, 2-Chlor- oder -Bromäthanol oder -propanol,
3-Chlor- oder -Brompropanol, PhenäthyIbromid oder
-Chloriä,un4 p-Kitrophenäthyl chlor id oder -rbromid.
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Die für dieses Verfahren erforderlichen Ausgangsstoffe '.
der allgemeinen Formel XIII können beispielsweise nach
dem erstgenannten Verfahren erhalten werden. Sie sind aber auch auf dem weiter hinten beschriebenen Weg
zugänglich.
Nach einer weiteren Verfahrensvariante erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
(Ib)
in welcher R2 1 einen niederen Alkoxy- oder Alkanoyloxyrest
bedeuten und X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV,
X N-Y (XV)
In welcher X, Y und R-, die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem der Bedeutung von R2 entsprechenden Alkylierungs-
mittel, bzw. Alkanoylierungsmittel behandelt.
Als Alkylierungsmittel, d.h. für die Umwandlung der 21-Hydroxylgruppe
in eine niedere Alkoxygruppe, kommen insbesondere
009000/0094
-ir-
Diazoalkanö, wie z.B. Diazomethan, in .Frage. Ferner eignen
sich dazu auch Phenyl-trialkylanimoniumhalogenide, wie z.B.·
das Phenyltrimethylammoniumchlorid, in Gegenwart von Natrium
in absolutem AHcanol.
Als'Alkanoylierungsmittel, d.h. für die Umwandlung der
2*-Hydroxylgruppe in eine niedere AlkanoyXoxygruppe, eignen
sich vor allem reaktionsfähige funktioneile Derivate von
niederen Alkancarbonsäuren, wie beispielsweise Anhydride und Halogenide. Genannt seien: Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid,
Acetylchlorid, Acetylbromid sowie Propionoylchlorid.
- Schliesslich erhält man"ebenfalls unter die"allgemeine .
Fomel I fallende Verbindungen der allgemeinen Formel XIlI,
N -H .(XIII)
in welcher X, R1 und R2 die unter Formell angegebene Bedeutung
B_ jedoch nicht einen niederen Alkanoyloxyxest bedeutet, indem man
•in· Tmrbiaavtag der allgemeinen Formel 'XVI,,
(XVI)
Θ09806/0994
in welcher Y1 die unter Formel I für Y angegebene Bedeutung mit ·
Ausnahme von Wasserstoff hat, und
X, R, und R« die oben, angegebene Bedeutung haben, durch die Brom- ·
cyan-Abbaure'aktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel I . überführt, in welcher Y ein Wasserstoffatom bedeutet. '
Bei der Durchführung dieser Abbaureaktion setzt man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit Bromcyan .um, wobei
diese Reaktion bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel,
wie insbesondere Chloroform, durchgeführt wird. Die so erhaltene 2-Cyanoverbiridung wird anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid
behandelt, das vorzugsweise als Suspension in Tetrahydrofuran verwendet wird, wobei eine Verbindung der Formel XIII entsteht.
Auch Hydrolyse der 2-Cyanverbindung mit verdünnter Mineralsäure, z.B. mit 2-n. Salzsäure, führt zur Abspaltung der Cyanogruppe
unter Bildung einer Verbindung der Formel XIII. Substituenten Rg
in Verbindungen der Formel XVi_ , die eine Alkanoyloxygruppe dar-■
stellen, treten in den Produkten der Formel XIII als Hydroxy-'gruppe
auf.
Die für diese Umsetzung erforderlichen Verbindungen der Formel XVI können z. B. durch das in dieser Anmeldung zuerst beschriebene
Ringschlussverfahren erhalten werden.
Wie aus Formel I ersichtlich, können die erfindungsgemässen
Verbindungen in optisch isomeren Formen existieren. So führt die
Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms im Morphanring zur Entstehung von d- und 1-Formen. Ist X in Formel I ein Alkylrest,
so sind Stereo-Isomere möglich, wobei die Alkylgruppe eis oder
zur 5-ständigen 'Pheny!gruppe gebunden sein kann. Weitere isomere
Formen entstehen, wenn die durch Y dargestellte Gruppe keine ',
ORIGINAL INSPiEGTED
joaeoe/.om
Symmetrie-Ebene besitzt. In allen diesen Fällen können
Jedoch die geometrischen oder stereoisomeren Formen getrennt werden, indem man ihre unterschiedlichen Eigenschaften ausnützt,
d.h. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Destillation.
Will man enantiomorphe Formen trennen, so werden in
üblicher Weise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure
die diastereo-isomeren Salze gebildet. Alle diese isomeren Formen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Mit anorganischen und organischen Säuren wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf
onsäure, Aethandisulfonsäure, β-Hydroxy-äthansulfonsäure , Essigsäure,
Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Milchsäure, Aepfölsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoe
säure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden
die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, die teilweise gut wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung
der erfindungsgemässen Verfahren, stellen jedoch keines
wegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
SAD
Beispiel 1
2' -Hydroxy^-methyl-o-phenyl-e <»7-benzomorphan ■
a) l-Methyl-4-phenyl-2,5.6-tetrahydropyridin
Eine ätherische Lösung von 76,5 g (0,675 Mol) redestilliertem l-Methyl-4-piperidon wird innerhalb 45 Minuten unter
Rühren einer eisgekühlten Benzol-Aether-Lösung zugesetzt, die 0,74 Mol Phenyllithium enthält. Die Mischung wird während
der Zugabe auf·einer Temperatur-unter 10° und anschliessend
nach Beendigung, der Zugabe, zwei Stunden läng unter Rühren
bei Raumtemperatur gehalten. Dann wird sie unter Rühren in 500 ml Eiswasser geschüttet. Chloroform wird
beigefügt und die Mischung leicht erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die organische Schicht wird abgetrennt,
über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft.
Dieses OeI kann man nach Aufschlämmung mit Pentan zu
l-Methyl-4-phenyi-4-hydropiperidin, Schmelzpunkt 107-110°, erstarren lassen; man kann es aber auch ohne weitere Reinigung
direkt in der nächsten Reaktion verwenden. Dazu wird das OeI
in 215 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und diese · j
angesäuerte Lösung zwei Stunden bei Rückflusstemperatur ,
erhitzt, wobei gerührt wird, um üeberhitzung zu vermeiden.
Nach dieser Zeit wird die Lösung gekühlt und in eine eiskalte wässrige Lösung von 170 g Natriumhydroxyd gegossen.
Dieses Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Abdampfen der Lösungsmittel wird das erhaltene OeI im Vakuum
destilliert und ergibt das Zwischenprodukt l-Methyl-4-phenyl-
^09806/0994
-is- U45845
1,2,5,6-tetrahydropyridin, das einen Siedepunkt von 103-114°/0,9 mm Hg besitzt.
Dieses Produkt kann auch erhalten werden, wenn man anstelle von Phenyllithium Phenylmagnesiumbromid verwendet,
b) l-Methyl-l-(4-methoxybenzyl)-4-phenvl-l.2„5«6-tetrahydropyridlniumchlorid
90 g (0,58 Mol) p-Methoxybenzylehlorid in 50 ml Aceton
werden in eine unter Rühren und Rückfluss gehaltene Lösung von 78igv(0,^5 Mol) l-Methyl^-phenyl-l^^jo-tetrahydropyridin in
350 ml Aceton eingetropft. Die Mischung wird unter Rühren zwei Stunden lang am Rückfluss erhitzt, dann wird der entstandene
Rückstand aus der gekühlten Lösung entfernt, mit Aceton gewaschen und sorgfältig im Vakuum getrocknet. Man
erhält das quaternäre Salz mit offensichtlich unterschiedlichen Schmelzpunkt: Beispielsweise war der Schmelzpunkt in drei
verschiedenen Versuchen 119-126° bzw. 123-126° bzw. 167-170°, Alle dies« Stoffe können jedoch in den folgenden
Verfahrensstufen verwendet werden, ohne dass Ausbeute und Reinheit beeinträchtigt werden.
Das erforderliche p-Methoxybenzylehlorid wird dadurch erhalten,
Das erforderliche p-Methoxybenzylehlorid wird dadurch erhalten,
dass eine Benzollösung von Anisylalkohol unter Kühlen mit wasserfreiem
Chlorwasserstoff behandelt wird, bis die Lösung gesättigt ist, Nach zweistündigem Rühren wird die wässrige Schicht abgetrennt
und die organische Schicht eine weitere Stunde mit wasserfreiem Natriumsulfat gerührt. Dann werden das Trockenmittel ab-'
filtriert und Lösungsmittel und Chlorwasserstoff durch Schnell- '
' verdampfung entfernt. Das Produkt kann im obigen Verfahren ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.
J098O6/O884
ο) l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl) -4-Ohenyl-l«2,5.6-tetrahydro- .
pyridin
Eine ätherische Suspension von 165 g (1,05 Mol) des in Teil b) dieses Beispiels hergestellten quaternären Salzes wird ·
unter Stickstoff mit 625 ml (0,9S1MoI) ainer 1?56-η, Aaterlösung '
von Butyllithium umgesetzt. Dabei wird das Butyllithium während
einer Stunde langsam zugesetzt, während das Reaktionsgemisch umgerührt wird. Nach dieser Zeit wird das Gemisch zwsi Stunden
lang unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und in 1 Liter kaltes Wasser gegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und
mit einer Lösung von 100 ml konzentrierter Salzsäure in 1 Liter Wasser extrahiert. Dia wässrige!Extrakte sowie der ölige
Niederschlag werden dann durch Zusatz von 200 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht«, Me ausgefällte Base wird
in Aether gelöst und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat
getrocknet» Das Trockenmittel wird durch Filtrieren, das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, und man erhält 1-Methyl-2-(4-raethoxybenzyl)-4-phenyl-l,2,5s6~tetrahydropyridin,
das durch Destillation bei 135-225°/2 mm Hg weiter gereinigt wird.
Das Destillat wird durch vorsichtige Zugabe von wasserfreiem Bromwasserstoff zu einer kalten Acetonlösung
der Base in das Hydrobromid umgesetzt, das nach Entfernen des entstandenen Rückstandes und ümkristall!sation einen
Schmelzpunkt von 170-172° aufweist.
Analog erhält man das Hydrochlorldsalz, wenn' man anstelle von wasserfreiem Bromwasserstoff wasserfreien Chlor- !
wasserstoff verwendet. Dieses Salz hat einen Schmelzpunkt von 119-1240.
1-Metnyl- 2-(4-methojcyphenyl) -4 -phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyr ldin ■
kann auch auf folgendem Wege hergestellt werden: Eine Mischung von 33 g des gemäss Teil b) dieses Beispiels erhaltenen
quaternären Salzes und 6,0 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd werden unter Rückfluss und Rühren 2 Stunden lang mit 300 ml Benzol
erhitzt. Die Feststoffe werden dann abfiltriert und das Filtrat mit einer ätherischen Lösung von wasserfreiem
Bromwasserstoff angesäuert. Das so erhaltene Hydrobromidsalz
wird aus Aethanol-Äether umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle mit dem vorstehenden Schmelzpunkt.
Anstelle von Benzol kann in diesem Beispiel auch Aceton verwendet werden. Nachdem die Lösung eine halbe Stunde
•unter Bückfluss und Rühren erhitzt worden ist, wird sie mit wasserfreiem Chlorwasserstoff angesäuert, zur Entfernung
anorganischer Verbindungen filtriert und im Vakuum zur.Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether aufgeschlämmt, wodurch
Acetonpolymerisate entfernt werden, und wird dann
wiederum »ur Trockne eingedampft. Der Rückstand kann direkt
unter Vervendung von 48/Siger Bromwasserstoffsäure wie im
folgenden Seil d) dieses Beispiels beschrieben, cyclisiert werden,
d) 2 t.-pydroxy-2»methyl~5-phenyl-6.7-benzomorOhan
Eine Iiösung von 32',7 g l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl
1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrobromid in 330 ml 48$iger Brom
wasserstoff säure wird 4 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt,
dann gekühlt und in eine kalte Lösung aus 330 ml konzentriertem
wässrigem Ammoniak und dem gleichen Volumen Eis gegossen.
809806/0994
Es bildet sich ein Rückstand, der abfiltriert und bis zu einem
konstanten Gewicht getrocknet wird. Er besteht aus 2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6j7-benzomorphan
mit einem Schmelzpunkt von 212-220°. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird
der Schmelzpunkt auf 249-252° erhöht»
Die Rückflusszeit kann bei diesem Verfahren bis auf 24
Stunden ausgedeht werden, ohne dass die Ausbeute merklich beeinträchtigt wird=
Die obige freie Base wird in das Hydrochlorid umgewandelt, indem man eine Lösung der Base in reinem
Methanol mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Nach Zugabe von· 4 Volumteilen wasserfreiem Aether
bildet sich ein Rückstand, der nach Umkristallisieren aus Methanol-Aether einen Schmelzpunkt von 294-296° aufweist.
.19. U45845
Beispiel 2
2' -Hydroxy-2-methyl-5-(p-chlorphenyl) -6 «.7-benzomorphan
a) l-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-1.2.5 ^-tetrahydro pyr id in
Eine Mischung aus 3,00 g 4-(p-Chlorophenyl)-l,2,5,6-
tetrahydropyridin-hydrochlorid, 2,36 g Natriumacetat, 7,9 ml
37#iger Formaldehydlösung und 3,62 g 91#iger Ameisensäure
wird zwei Stunden lang unter Rühren bei Darapfbadtemperatur erhitzt, dann gekühlt und in 50 ml eines Eis-Wassergemisches
gegossen. Nachdem die Lösung durch Zusatz von konzentriertem wässrigem Ammoniak stark alkalisch gemacht worden
ist, wird sie mit Aethylather extrahiert. Die Extrakte
werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin,
Schmelzpunkt 90-91°, das durch Umkristallisieren aus Isopropyläther
oder Petroläther weiter gereinigt werden kann.
b) l-Methyl-l-(p-methoxybenzyl)-4-(p-chlorDhenyl)-1.2.5.6-tetrahydropyridiniumchlorid
Einer Lösung von 9,66 g l-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
in 30 ml Aceton werden 9,12 g p~ Methoxybenzylchlorid.zugesetzt, die in 10 ml Aceton ·
gelöst worden sind. Die Lösung wird eine halbe Stunde unter Rückfluss und Rühren erhitzt, dann gekühlt und
filtriert. Das erhaltene quaternäre Salz weist einen
Schmelzpunkt von 194-195,5° auf.
909806/0994
Ό) L-Methyl-2-(t)-methoxybenzyl)-4-Cρ-chlorphenyl)-1.2.5.6- .
tetrahydropyridinhydrobrpmid
5,50 ml 2,00-n, Phenyllithium werden unter trockenem, ι"
sauerstoff-freiern Stickstoff einer Aufschlämmung von 3?30 g
frisch getrocknetem (80°/0,l mm Hg) l-Methyl-l-(p-methoxybenzyl)-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumehlörid
in-50 ml wasserfreiem Aether zugesetzt. Die Mischung wird zwei Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, dann
gekühlt und in 50 g Eiswasser gegossen. Die erhaltene Aetherphase wird dreimal mit je 50 ml 2-n» Salzsäure extrahiert. Die
entstandene ölige Hydrochloridphase wird durch Zugabe von kon-
■ zentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Aethyläther
extrahiert. Die Aetherextrakte werden einmal mit Wasser
gewaschen, unter Klärung über Magnesiumsulfat getrocknet
• und eingedampft. Das erhaltene OeI wird in Aceton gelöst und mit
Bromwasserstoffgas behandelt, bis der Kongorotindikator saure
Reaktion anzeigt. Dann wird ein gleiches Volumen Aether zugegeben und die Lösung gekühlt. Es bildet sich ein Rückstand, der nach
Abfiltrieren l~Methyl-2~(p-methoxybenzyl)-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrobromid
mit einem Schmelzpunkt von 172-178° ergibt. Nach weiteren Umkristallisierungen aus
Aethanol-Aceton-Aether (1:1:3) weist die Verbindung einen Schmelzpunkt von 181-182° auf.
o d) 2' -Hydroxy-2-methyl°5~(p-chlorphenyl)-6 ,7-benzomorphan
co Eine Mischung aus 8,72 g l-Methyl-2~(p-methoxybenzyl)<-
^ 4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrobromid in 131.ml
J0 48$iger Bromwasserstoffsaure wird 19 Stunden lang unter inten-
** sivem Rühren am Rückfluss erhitzt. Die heisse Lösung wird vor^·
sichtig in eine Mischung aus 140 ml kaltem konzentriertem wässrigem
Ammoniak und Eis gegossen. Nach einer halben Stunde wird das
alkalische Gemisch filtriert und der Rückstand in Methanol gelöst und mit Kohle gereinigt. Anschliessend wird die
Methanollösung bis auf etwa ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und der Rückstand abgetrennt und
getrocknet. Man erhält 2'-Hydroxy-^-methyl-S-(p-chlorphenyl)
6,7-benzdmorphan mit einem Schmelzpunkt von 272-274°.
109806/0994
Beispiel 3
2 '-Hydroxy-2-methyl-5-(p-hydroxyphenyl) -6 „7-benzomorphan
a) J l-Methyl»2-(p-methoxybenzyl) -4-(p-hydroxyphenyl) - JL»2.5. 6-tetrahydropyridin
Kleine Stücke Kaliurnmetall werden solange flüssigem Ammoniak
zugesetzt, bis die entstehende Blaufärbung 2 Minuten oder länger
anhält. Dann fügt man dem Ammoniak 5 mg wasserfreies Eisen-III-chlorid
und anschliessend 1,90 g Kaliummetall bei und rührt die
Mischung solange, bis die Blaufärbung verschwindet. Innerhalb von 45 Minuten werden dann 7,1 g l-Methyl-l-(p-methoxybenzyl)-4-(phydroxyphenyl)-l525536-tetrahydropyridiniumchlorid
in kleinen Mengen zugesetzt. Die Zugabe wird beendet, wenn sich das Material nicht .länger mit roter Farbe löst. Nun rührt man die Aufschlämmung
30 Minuten und gibt dann 0,78 g Ammoniumchlorid zu. Das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Schliessllch setzt man 100 ml Aether
und 100 ml Wasser zu, trocknet das Gemisch über Natriumsulfat und dampft es ein.
Der Rückstand wird in Aethanol geigst, und mit äthanolischem
Bromwasserstoff sauer gestellt. Man erhält l-Methyl-2-(p-methoxy~
benzyl)-4-(p~hydroxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrobromids
Schmelzpunkt 223-225°„
tü 2 '-Hydroxy-2-methyl-5-Cp-hydroxyphenyl) -6 .7-benzomorphan
1 g l-Methyl-2-(p-methoxyhenzyl) -4-Cp-hydroxyphenyl) -1,2,5-6-tetrahydropyridin
wird in 10 ml 48$igem Bromwasserstoff aufgeschlämmt
und 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann in konzentriertes, Eis enthaltendes ArmnoniumhydroxycS
geschüttet, filtriert und getrocknet und liefert 2f-Hydroxy-2-methyl-5-(p-hydroxyphenyl)-6,7-benzomorphanj
.Schmelzpunkt 295-297°.
009806/0984 bad original
" 23 " U45845- * '
2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphanhyclrobromld
a) N-Benzyl-N-methyl-4-phenyl-l, 2 ? 3,6-tetrahydropyridiniumbromid
12,8 g N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (Schmelzpunkt
49-51°) werden schnell unter Rühren einer Lösung von 12,6 g Benzylbromid in 200 ml wasserfreiem Aether zügesetzt. Die entstehende
Lösung wird zwei Stunden gerührt und dann über Nacht
stehen gelassen. Das Produkt ist ein weisser feststoff, Schmelzpunkt
228°,
b) l-Methy-l-2-benzyl-4-phenyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin
17,7 des obigen quartären Bromides werden unter Rühren einer
Lösung von Kaliumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 2,2 g Kalium) zugesetzt. Die ammoniakalische Lösung wird zunächst tiefrot
und dann während des Rührens allmählich heller. Nach 30 Minuten wird Ammoniumchlorid zugesetzt und das Ammoniak durch Aether ersetzt.
Nach Zugabe von Wasser wird die ätherische Schicht abgetrennt, mit einem Aetherextrakt der wässrigen Schicht kombiniert und zunächst mit 50 ml und dann mit 25 ml 1-n. Salzsäure
extrahiert. Die saure Lösung wird mit 1-n. Natriumhydroxyd basisch
gemacht und zweimal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die ätherischen
Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt
und konzentriert.
c) 2-Methy_l-5-phenyl-6,7 -benzomorphan-hydrobromid
c) 2-Methy_l-5-phenyl-6,7 -benzomorphan-hydrobromid
Sine Lösung von 5 g des in Teil b) dieses Beispiels erhaltenen
OeIs wird in 30 ml 48/Siger Bromwasserstoff säure gelöst, und die
erhaltene Lösung wird 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die entstehende rot-braune Lösung wird auf Eis gegossen und das
wässrige Gemisch mit 2 ml-Portionen von Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet,
konzentriert, bis zur Trübung mit Petroläther verdünnt, zur
Lösung erwärmt und abgekühlt. Das entstandene Produkt wird abgetrennt und ergibt nach Umkristallisieren aus Aethanol weisse,
hoch-schmalzende Nadeln (über 250°).
d) 2*M»^yl..^-PhsnylrJSJI"hep.gpmQ3a>han-hydro chlor id' Eine Lösung von 5' g dieses Hydrobromi.ds in 50 ml Methylenchlorid wird mit 15 ml 1-n. Natriumhydroxyd und anschlies· send mit gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, über Magnesiumr sulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält ein leichtes OeI, das in Hexan gelöst wird. Dann wird die Lösung durch Glaswolle filtriert. Man leitet Chlorwasserstoff in die Lösung ein, bis dia Gasabsorption beendet· ist und filtriert das Hydrochlorid ab. Nach Umkristallisiorjsn aus Aceton, erhält man 2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, Schmelzpunkt 158-159°.
d) 2*M»^yl..^-PhsnylrJSJI"hep.gpmQ3a>han-hydro chlor id' Eine Lösung von 5' g dieses Hydrobromi.ds in 50 ml Methylenchlorid wird mit 15 ml 1-n. Natriumhydroxyd und anschlies· send mit gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, über Magnesiumr sulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält ein leichtes OeI, das in Hexan gelöst wird. Dann wird die Lösung durch Glaswolle filtriert. Man leitet Chlorwasserstoff in die Lösung ein, bis dia Gasabsorption beendet· ist und filtriert das Hydrochlorid ab. Nach Umkristallisiorjsn aus Aceton, erhält man 2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, Schmelzpunkt 158-159°.
809806/0994
fielsroiel 5
2 tHydroxy-2-*methyl-5~phenyl-6,7-benzomorphan
a) l-Methyl-2-(p-hydroxybenzyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidin
Unter Anwendung des Verfahrens von S.McElvoin und J.C.
Safranski, Jr, ;J.Amer.Chem.Soc. 2£, 3134 (1950), werden 8,79 g
(23,5 MoI) l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyij.din
in l-Methyl-2-(p-hydroxybenzyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidin
umgewandelt, Schmelzpunkt 213-216°.
b) 2'Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 29,5 mg (0,994 Millimol) l-Methyl-2-(p-hydroxybenzyl)
-4-hydroxy-4-phenyIpiperidin in 4 ml 48#iger Bromwasserstoff
säure wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 5 ml Wasser verdünnt.
Bs entstehen Kristalle, aus denen 2f-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzoaorphan-hydrobromid
isoliert wird, Schmelzpunkt 296-298°.
909606/0994
Beispiel 6 ^-:. -,,-
2'~Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6.7-benzomorphan
Eine Lösung von 2,00 g l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
und 20 al Phosphorsäure wird 17 Stunden lang bei einer Oelbadtemperatur von 160° erhitzt und dann unter
Kühlung mit Bi3 mit verdünntem Ammoniumhydroxyd behandelt. t
Der nach dem Trocknen erhaltene Rückstand wird mit einer grossen
Menge heissem Methanol extrahiert.
Das Methanolfiltrat ergibt nach Einengung 2r-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan,
Schmelzpunkt 238-241°.
909806/0^94
freistfiel 7
ff *~Methoxy-£-jnethyl-5-phenyl-6t7-b6nzomorphan
Eine Losung aus 24 g Alumlnlumtribromld in 100 ml Schwefelkohlenstoff
wird langsam unter Kühlen mit einer dauernd umgerührten Suspension von 8,0 g des Hydrochloridsalzes von
2-(4-Methoxybenzyl)~l-methyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin
in 50 ffll Schwefelkohlenstoff versetzt. Nach vollständigem Mischen
wird das Kältebad entfernt und die Mischung eine halbe Stunde unter RUhren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das
Lösungsmittel abdekantiert und der viskose Rückstand einer Mischung aus einem Ueberschuss von konzentriertem wässrigem
Ammoniak, Eis und Chloroform beigefügt. Die Mischung wird umgerührt, um den Aluminiumtribromidkomplex vollständig abzubauen,
und die Chloroformschicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet« Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der
Rückstand mit Aether aufgeschlämmt, filtriert und wiederum eingedampft.
Man erhält 2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan.
Schmelzpunkt des Hydrochlorlds 204-207°.
B0880S/Q884
Beispiel 8
2'-Hydroxy-2.9-dimethyl-5-phenyl-6.7-benzomorphan
Verwendet man in dem Verfahren aus Beispiel^l eine äquimolare Menge von l,3-Dimethyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin
anstelle Iron l-Methyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin,
so erhält man in erster Linie das cis-Isomere von 2'-Hydroxy-
Smp. 227-228°, 2,9-dimethyl-5-phenyl-6T7-benzomorphane/Das cis-Isomere wird
vom geringen Anteil an trans-Isomerem durch fraktionierte
Kristallisation der Hydrochloride aus Methanol-Aceton erhalten, während das trans-Isomere aus der Mutterlauge isoliert wird.
80 980 6/M94
' - 29 -
Beispiel 9
2 t-Hydroxy-2-(B-hvdroxväthyl)-5-phenyl-6.7-benzomorphan : 2 g 2l-Methoxy-2-(ß-hydroxyäthyl)-5-phenyl-6,7-'benzomorphan
werden während 12 Minuten mit 15 ml 48#lger Bromwasserstoffsäure
auf 160-1650 erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit
wässrigem Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Auszüge werden getrocknet und eingedampft, und
der Rückstand wird aus Isopropanol/Aether umkristallisiert,
wobei das Produkt vom Schmelzpunkt 178-181° erhalten wird.
2 t-Hydroxy-2-allyl-5-phenyl-6.7-benzomorphan
2,90 g (2,07 ml) Allylbromid in 50 ml Dimethylformamid werden
unter Rühren einer Suspension von 5,31 g 2'-Hydroxy-5~phenyl-6f7-ben25o»orphan
und 3,02 g Natriumbicarbonat in 100 ml Dimethylformamid
sugetropft. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluss
gerührt, dann zur Trockne eingedampft und. mit heissem Wasser
zerrieben, so dass man eine Suspension erhält. Die Suspension wird gekühlt, filtriert, und der erhaltene Rückstand aus reinem
Aethanol umkristallisiert. Man erh'ilt 2'-Hydroxy-2-allyl-5-pfaenyl-6,7-benzomorphan,
Schmelzpunkt 231-236°. Umkristallisieren aus reinem Aethanol erhöht den Schmelzpunkt auf 238-240°.
Folgende alternative Methode führt ebenfalls zum gleichen
Produkt: 2g 2'-Hydroxy-S-phenyl-ö,7-benzomorphan, 1,12 g Natriumbicarbonat
und 1,12 g Allylbromid werden in 50 ml reinem Aethanol unter Rückfluss und Rühren acht Stunden lang erhitzt. Dann wird
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser xaid Chloroform gelöst. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und
die ChlQToforiBlösBfig mehrere Male mit verdünnter wässriger Salzsäure
extra&iert. Die sauren Extrakte werden-.geklärt filtriert
und durch Zugabe von wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht.
Der entstehende Feststoff wird in Chloroform gelöst und diese Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abgedampft» Der Rückstand ergibt,nach Umkrlstallisation aus
Methanol 25-Hydroxy-2-allyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan.
Smp. 238-240°.
§08800/0884
.2' -HydΓOχy-5-phenyl·-2-propargyl-6 ^-benzoinorphan
1,80 ml (2,70 g) Propargylbromid in 10 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise einer Suspension
von 2,65 g 2'-Hydroxy-ö-phenyl-ö,7-benzomorphan und 1,88 g
Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt,
dann unter vermindertem Druck getrocknet und der Rückstand mit. heissem Wasser zerrieben, so' dass eine Suspension entsteht. Diese
Suspension wird gekühlt, filtriert und der erhaltene Rückstand mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus reinem Aethanol umkristallisiert.
Man erhält 2'-Hydroxy-5-phenyl-2-propargyl-6,7-"benzomorphan,
Schmelzpunkt 237-239°.
2' -Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl) -5-phenyl-6 .,7-benzomorphan
Eine Mischung aus 8,7 g 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan,
6,0 g 1-Brom-3-methyl-2-buten, 5,0 Natriumbicarbonat und 125 ml
Dimethylformamid wird unter Rühren vier Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt
und der Rückstand in üblicher Weise aufgearbeitet. Als Produkt
erhält man 2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-5-ph.enyl-6,7-benzomorphan,
Schmelzpunkt 176-178°.
809806/0994
Beispiel 13
2' -Hy droxy-2- (3-chlor-2-i3roT3enyl) -5-phenyl-6.7 -benzomornhan
Eine Lösung von 1,8 g 1,3-Diehlor-l-propen in 20 ml Dimethylformamid
wird bei Raumtemperatur unter Rühren einer Suspension von 1,2 g Natriumbicarbonat und 3,5 g 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan
in 30 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss gehalten, gekühlt und
im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml
Chloroform und 50 ml Wasser zerrieben. Die Chlorofoimschicht · wird mit 20 .,ml Wasser gewaschen, über w.asserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann
aus reinem Aethanol umkristallisiert und liefert 2'-Hydroxy-2-(3-Chlor-2-propenyl)-5-phenyl-637-benzomorphan,
Schmelzpunkt 186-190°, das durch Umkristallisieren aus reinem Aethanol weiter gereinigt wird. Schmelzpunkt des reinen Produktes: 197-198°.
In ähnlicher Weise können durch Verwendung von I,3j3-Trichlor-2-propen;
ljS-Dichlor-Z-buteni l,2-Dibrom-2-propen| 1,4-Dibrom-2-butenj
1,1,3-Tribrom-l-propen; 1,3-Dibrom-l-propenj 1,2,3-Trichlor-l-pr'open;
rj2-Dichlor-2-pröpen und 1,1,2,3-Tetrachlor-2-propen
folgende Verbindungen hergestellt werden: 2' -Hydroxy-2-( 3,3-dichlor-2-propenyl) -5-phenyl-6,7-benzomorphan;
2'-Hydroxy-2-(3-chlor-2-butenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan,
SmpV 184-106° (aus Isopropanol)5
2' -Hydroxy-2- (2-brom-2-propenyl) -5-phenyX-6,7-benzomorphan,
Smp. 158-160° (aus Aether)3
2'-Hydroxy-2-(4-brom-2-butenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan j
2' -Hydroxy-2- (3,3-dibrom~2-propenyl) -5-phenyl-6,7-benzomorphan;
. 809806/0994
2l-Hydroxy-2-(3-brom-2-propenyl) -5-phenyl-6,7-benzomorphan$
2.' -Hydroxy-2- (2,3-dichlor-2-propenyl) -5-phenyl-6,7 -benzomorphan;
2'-Hydroxy-2-.(2-chlor-2-propenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan.. sowie
2·-Hydroxy-2-(2,3,3-trlchlor-2-propenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan,
Smp. 109-110° (aus Isopropanol).
§09806/0994
Beispiel 14 · - ..
. 2 1LB.yaFOX.Y-2- C ß -phenäthyl) -5-phenyl-6 T 7 -benzomorphan
gine Mischung aus 2,00 g 23-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan,
0,76g Natriuäbicarbonat, 1,74 g frisch destilliertem ß-Phenäthylbromid
und 50 ml Dimethylformamid werden 4 Stunden bei einer OeI-badtemperatur
von 145° erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der
Rückstand mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2l-Hydroxy-2-(ß-phenäthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan,
Schmelzpunkt 219-228°. Wird dieses Produkt mit 50 ml Aethanol gewaschen, so steigt der Schmelzpunkt auf 225-229°.
2 g dieses Produkts werden in 150 ml siedendem Methanol aufgeschlämmt,
ttnd die ser Auf schlämmung werden 4,Q ml 2,4-n. äthanolischer
Salzsäure zugesetzt. Nach Kühlen und Stehenlassen erhält man 2l-Hydroxy-2-(ß~phenäthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan in Form
des Hydro chlor ids, Schmelzpunkt 346-348° (Zers.) das nach Umkristallisieren
aus 60 ml Dimethylsulfoxyd bei 95°3 unter Zusatz, von 100 ml
Wasser bei 95° und Kühlen, bei 347-349° schmilzt (Zers.)
In ähnlicher Weise erhält man, wenn man anstelle des ß-Phenäthylbromids
eine äquivalente Menge Pentylbromid· verwendet, 2 · -Hydroxy^-n-pentyl-S-phenyl-ö r7~behzomorphan, Schmelzpunkt
194-196°. Bas Hydrοchlorid; "besitzt einen Schmelzpunkt von
314-316°.
Ersetzt man in dem oMgsn Verfahren 2f-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan
durch 2'-Hydroxy-S-Cp-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan,
sp erhält man 2' -Hydroxy-2~{ß-pheuäthyl)-5- (p-chlorphenyl) -6,7-benzomorphan,
Schmelzpunkt 270-272°. Das Hydrochlorid schmilzt oberhalb 350«.
Eine Verfahrensvariante ist im Folgenden "beschrieben: ·
2f -Hydroxy-2-( ß-phenyläthyl) -S-phenyl-e .7-"benzomorphan
1,20 g 2l-Hydmxy-5-phenyl-6,7-benzoEiorphan werden in
.einem Zeitraum von 15 Minuten 25 ml Dimethylformamid, 4,0 ml
Wasser und 1,31 g. Kaliumcarbonat bei 100° (Oelbadtemperatur) zu 1,41 ml von Phenylacetylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden lang auf 120-125° erhitzt, dann
mit 50 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 75 ml von n-Butanol-Benzol
(2:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure und dann mit Vaster gewaschen. Das
nach dem Verdampfen verbleibende Phenylaeet£j=.Idderivat wird
mit einem Ueberschuss von Lithiumaluminiuishydrid in Tetrahydrofuran
umgesetzt. Kach 15stür.cLigeni Erhitzen unter Rückfluss
wird die Reaktionsmiscirjng ir. Zi-* gekühlt und vorsichtig
mit gesättigter Kochsalzlösung behandelt. Dann wird die Mischung filtriert und das Filtrat durch Abdampfen
gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 2l-Hydroxy-2-(ß-phenyläthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan.
009806/0994
Beispiel 15 .
?' -Hydroxy- 2-8 - (4-amino phenyl) -äthyl-5-phenyl-6«7 -benzomorphan
Eine Mischung aus 12 g 2l-Hydroxy-5-phenylT6,7-benzomorphanj
12 g 2-C4-Nitrophenyl)-äthylbromid und 8 g Kaliumcarbonat in
180 ml Dimethylformamid wird 8 Stunden lang bei 95-99° gerührt.
Die gekühlte Mischung wird dann in 1 Liter Wasser gegossen und · mit Essigester extrahiert. Mach Eindampfen des Extraktes erhält
man 2' -Hydroxy-2-ß-(4-nitrophenyl) -äthyl-S-phenyl-ö,7-benzomorphan,
Schmelzpunkt 254-256°.
Eine Suspension aus 4S5 g 2'-Hydroxy-2-ß(4-nitrophenyl)-äthyl-5-phenyl-6,7-benzomorphsn
imd 3 g lO^igem Palladium/Kohle in
200 ml Aethanol wird in einer Parrapparatur unter einem Druck
2
von ca. 3 atü (40 lbs/in } hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff - absorbiert worden ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt una das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand, 2'»Hydroxy~2»ß»(4-aminophenyl)-äthyl»5-phenyl«6,7-benzoiaorphan? wird aus Methanol umkristalr-' ' v., lisiert, Sehmeispunkt 235-238°.
von ca. 3 atü (40 lbs/in } hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff - absorbiert worden ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt una das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand, 2'»Hydroxy~2»ß»(4-aminophenyl)-äthyl»5-phenyl«6,7-benzoiaorphan? wird aus Methanol umkristalr-' ' v., lisiert, Sehmeispunkt 235-238°.
geispjel 16
2-Phenäthyl-5-phenyl-6T7-benzomorphan-hydrochlorid
0>87 g (ß-Bromäthyl)-benzol in 5 ml Dimethylformamid werden
unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise einer Suspension von 1,10 g 5-Phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid und 0,80 g
Natriumbicarbonat.in 20 ml Dimethylformamid beigefügt. Die
Reaktionsmischung wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird mit wässrigem Ammoniak und Chloroform behandelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit· Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft..
Das OeI wird in 10 ml Isopropanol gelöst. Der Lösung wird
alkoholischer Chlorwasserstoff (1,60 ml 2,52-nO zugesetzt und der entstehende Feststoff isoliert und getrocknet. Man erhält
2-Phenäthyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, Schmelzpunkt
313-3150.
§49806/0994
H4584S
Beispiel 17 : " . - . ·,._
2' -Methoxy-^-methyl-S-phenyl-S ,7-benzomorphanhydrophloridhydrat
' ~r-
.Einer Suspension von 5,0 g dJL-2'-Hydroxy-2-methy 1-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid
in 50 ml einer lrl-Chloroform-Methanol-Mischung
werden-100 ml einer frisch hergestellten ätherischen Diazomethanlösung zugesetzt. Die Mischung wird 6
Stunden bei Raumtemperatur gerührt; nind dann im Vakuum zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Aether mid
500 ml 1-n. Salzsäure behandelt. Die saure Schicht wird mit
konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und zweimal -mit
Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand "wird in 40 ml 0,5-n.
Salzsäure unter Erhitzen gelöst,und die Lösung wird ansefrlies-
send gekühlt. Der sich bildende Feststoff wird isoliert,
getrocknet und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 2 · -Methoxy-2-methyl-5-phenyl-δ57-i^8nzomorphan-hydrochloridhydrat,
Schmelzpunkt 150-151°. Der Schmelzpunkt der Verbindung erhöht sich nach 6-sttindigem Trocknen bei 80°/0,4 Torr auf
204-207°.
Sine Verfahrensvariante bestellt darin, einer bei 25°
gehaltenen Lösung von 17,2 g Ptienyltrimethylammoniumchlorid
in 25 ml absolutem Methanol eine Lösung von 2,25 g Natrium in
25 ml absolutem Methanol zuzusetzen| das resultierende Natriumchlorid
wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit und Koiilendioxyd
abfiltriert. Der Lösung werden dann 25,0 g 2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzoiiiörphan
in Toluol beigefügt. Anschliessend erhitzt man die Mischung unter Rühren, um die
Lösungsmittel zu entfernen (100-110°). Die Reaktionslösung wird gekühlt, mit kalter:, verdünnter, wässriger Natriumhydroxydlösung
gewaschen und mit verdünnter wässriger Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden durch Zusatz von wässrigem
Ammoniak alkalisch gemacht. Der entstehende Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan,
Schmelzpunkt des Hydrochloridhydrates 204-207°.
909806/0994
Beispiel 18 ' '
d-2 '-Methoxy^-methyl-S-phenyl-o »7-benzomorphan-hydrochloric
Einer Lösung von 5,0 g 2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7
benzomorphan in Form des Hydrochlorids (vgl. Beispiel' 25) in 50 ml einer 1:1 Mischung von Chloroform und Methanol werden
100 ml einer frisch hergestellten ätherischen Diazomethanlösung beigefügt. Die Mischung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Aether-ind 500 ml 1-n. Salzsäure behandelt.
Die saure Schicht wird mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und zweimal mit je 200 ml Aether extrahiert.
Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 40 ml 0,5-n. Salzsäure unter Erhitzen gelöst. Der beim Kühlen entstehende Feststoff wird
aus Wasser umkristallisiert, und ergibt d-2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydro
chloridhydrat, Schmelzpunkt
238-240°, [a] ψ- +51° (c = 1,02 in Wasser).
In ähnlicher Weise wird das 1-Isomere von 2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
iin. das 1-Isomere von 2:1 -Methoxy-2-methyl "-5-phenyl-6 ,7-benzomorphan umgewandelt,
Schmelzpunkt 246-248°, [aJ ^8 = -52°, (c=2,86 in Methanol)
009806/0994
Beispiel 19
2' -Methoxy-5-t>henyl-6 ,7-benzomorphan
Eine Suspension von 5,31 g dl-2I-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan
in 50 ml einer Mischung von Chloroform und Methanol (1:1) werden 100 ml einer frisch hergestellten
ätherischen Diazomethanlösung beigefügt (250 ml der Lösung werden aus 20 g Λ· N-Nitroso-methylharnstoff hergestellt).
Die Mischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, damit eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird getrocknet,und
es bleibt ein Rückstand übrig, deis bei Behandlung mit Aether 2'-Methoxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan ergibt,
Schmelzpunkt 191-201°. Das Hydrochlorid der Base wird aus abs. Aethanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 330°.
Beispiel 20 :
2'-Acetoxv-5-(p-chlorphenvl)-2-inethvl-6.7.-benzomorOhan
Eine Lösung aus 1,02 g 2t-Hydroxy-5-(p-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-benzomorphan
in 7,00 ml Essigsäureanhydrid wird eine Stunde lang auf 100° erhitzt, dann in 30 ml kaltes Wasser geschüttet und
durch Zugabe von 50$iger wässriger Kalilauge alkalisch gemacht. Die Mischung wird schnell mit Aether extrahiert, getrocknet und
konzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropyläther - Petroläther (2:1) umkristallisiert und ergibt 2/-Acetoxy-2-methyl-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan
mit einem Schmelzpunkt von 113-114°. Durch weitere Umkristallisierung wird der Schmelzpunkt auf
115-1170 erhöht.
Beispiel 21 '
2 ' -Äcefroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
Eine" Mischung aus 1,68 g 2 '-Hy
(vgl.'BspVl) . ■ benzomorphan und 8,4 ml Essigsäureanhydrid wird 45 Minuten lang
auf 100° erhitzt. Die Lösung wird dann in 20 ml kalte's Wasser
gegossen. Wach 5 Minuten wird eine wässrige Lösung von 50$igem
Kaliumhydroxyd in geringem Ueberschuss unter Kühlen zugesetzt. Die freigesetzte Lauge wird schnell mit Aether ausgeschüttelt.
Nach Trocknen und Abdampfen der ätherischen Lösung und anscliliessendem
Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 2'-Acetoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
mit einem Schmelzpunkt von 120-122°.
Die freie Base kann in dasu-Hydrochlorid umgesetzt werden, indem
man sie in einem Minimum von absolutem Aethanol löst und die Lösung solange mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt,
bis der Kongorotindikator saure'.Reaktion anzeigt. Dann wird
.···*. 809806/0994
H45845'
die Lösung mit 5 Volumteilen wasserfreiem Aether verdünnt und kriställi.si-eren gelassen. Man erhält 2'-Acetoxy^-methyl-o-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid
in Form des Monohydrats,. das teilweise bei 180-190°, vollständig bei 250-253°, schmilzt.
Analog kennen durch Vervendung entsprechender Alkanoylierungsmittel
die zugehörigen 2'-Alkanoyloxy-Derivate hergestellt werden. Beispielsweise erhält man durch Verwendung von Propionylchlorid
im vorstehenden Verfahren 2'-Pröpionoyloxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan.
a) 2-Cyano-5-phenyl-6,7-benzomorphan
Einer Lösung von 2,91 g Broracyan in 50 ml Chloroform
werden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur 5,27 g 2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan in ■
Form des Hydrobromids in 50 ml Chloroform tropfenweise beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss
gehalten. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält einen weissen Rückstand, der bei
Behandlung mit abs. Aethanol farblose Nadeln liefert, Schmelzpunkt 153-155°.
b) 5-Phenyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid
Einer Suspension von 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung vor* 2-Cyano-5-phenyl-6,7-
benzomorphan (2,74 g) in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden
009306/0994
.!hW-5845
unter Rühren am Rückfluss gehalten. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
*wird durch Zugabe von zunächst 10 ml Essigester '. und dann 10 ml Wasser zum Reaktionsgemisch zersetzt. Um die
Bildung eines granulösen Niederschlages' zu fördern, werden 20 g wasserfreies Natriumsulfat in das Reaktionsgefäss gebracht.
• Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Niederschlag mit heissem Tetrahydrofuran gewaschen. Die Waschflüssigkeit
wird mit dem Filtrat kombiniert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mib 10 ml äthanolischem Chlorwasserstoff
ClO-n.) behandelt,und der entsprechende'kristalline Feststoff
wird isoliert, Schmelzpunkt 277-278°.
2' -Hydroxy-S-phenvl-e^.-benzomorphan
a) 2' -Acetoxy-2-cyano-5-ph,enyl-6,7-benzomor phan
Einer Lösung von 2,59 g (24,4 Millimol) Bromcyan in 30 ml Chloroform werden 6,53 g (20,3 Millimol) 2-Acetoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
als freie Base zugesetzt. Die Zugabe erstreckt sich über 45 Minuten bei Raumtemperatur.
Die Reaktionslösung wird drei Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der entstandene Rückstand
wird solenge aus Aceton umkristallisiert, bis sein Schmelzpunkt konstant ist (Schmelzpunkt 207-209°).
b) 2'-Hydroxy-S-phenyl-o.7-benzomorphan ·
Eine Suspension aus 5,60 g Lithiümaluminiumhydrid in 100 ml trö ckenem Tetrahydrofuran wird unter wasserfreien Bedingungen mit
5,00 g 2'-Acetoxy^-cyano-S-phenyl-ö,7-benzomorphan versetzt, die.
unter Erwärmen in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst worden
809806/0994
• - 45 -
waren. Die Mischung wird 17 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann durch Zusatz von 29 ml gesättigter Kochsalzlösung zersetzt.
Des resultierende Gemisch wird anschliessend eine "Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat
wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan}
Schmelzpunkt 239-241°.
2' -Hydroxy-5-(p-chlorphenyl)-6..7-benzoinorT)han
0,453 g Bromcyan in 15 ml Chloroform werden im Verlauf einer
Stunde langsam zu 1,27 g 2■-Acetoxy-5-(p-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-benzomorphan
in 30 ml Chloroform zugesetzt. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wird'mit 50 ml 2-n. Salzsäure behandelt und 20
Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird die Mischung durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und der
entstehende Rückstand isoliert. Man erhält 2'-Hydroxy-5-(pchlorphenyl)-6,7-benzomorphan,
das nach mehrmaligem Umkristalli-
.sieren aus Isopropanol (mit Klärung) einen Schmelzpunkt von
267-272° aufweist.
Racematspaltung von 2'-Hvdroxv-2-methvl-5-phenvl-6„7-benzomorphgι
line Lösung von 43,94 g dl-2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7--benzomorpban
und 24iO4go-Mandelsäure in 1250 ml Methanol und 500 ml
Isopropanol wird auf ein Volumen von etwa 700 ml eingeengt. Die Mischimg wird gekühlt und das diastereomere Mandelsäuresalz: von ·der
108806/0984
Mutterlauge abgetrennt und getrocknet^ Schmelzpunkt 233-237°,
on ' '
Mn - "13J5° Cc=l,0 in Methanol). Dieses Salz wird in 250 ml ·
siedendem Wasser teilweise gelöst, und dann werden 75 ml'
wässrige Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt. Fach dem Kühlen wird
der "Rückstand abgetrennt und aus n-Butanol umkristallisiert.
Man erhält l-2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 267-273° [α]]}0 = -92,4° - 1,5 Cc = 0,66 in *
Methanol).
Die oben -erwähnte Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft
und der Rückstand in 300 ml siedendem Wasser teilweise gelöst. Dieser Lösung werden 150 ml 5$iges wässriges Ammoniumhydroxyd
zugegeben. Der sich beim Kühlen bildende Feststoff (25,1 g) wird 13,70 g !-Mandelsäure in 1250 ml Methanol und 500 ml Isopropanol
zugesetzt, und diese Lösung wird dann auf ein Volumen von etwa 700 ml eingeengt.'Der sich beim Kühlen bildende Rückstand
wird aufgenommen, getrocknet und in 400 ml -siedendem Wasser gelöst. Dann werden 100 ml 5$iges wässriges Ammoniak
zugesetzt. Der entstehende .Feststoff wird aufgenommen und aus n-Butanol
umkristallisiert. Man erhält d-2t-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan,
Schmelzpunkt 273-275°, [a]£ q-, 4 +
1,8 (c = 0,66 in Methanol). · .
Sowohl die d- als auch die 1-Form des Hydrochlorids
wird hergestellt, indem eine heisse Lösung der freien Base in n-Butanol mit äfüanoliscfasm Chlorwasserstoff behandelt wird. Beide
Formen schmelzen bei 308-313°.
809806/0894
H45845
Spaltung des d.1-2' -Hydroxy^^-dimethyl-S-phenyl-a,?-
benzomorphan
Eine warme Lösung von raeemischem d,l-2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
(hergestellt gemäss Beispiel 8) in 100 ml- absolutem Alkohol wird unter Rühren
und Erhitzen mit 1,52 g L-(+)-Mandelsäure versetzt, worauf man eine klare Lösung erhält. Nach Stehen bei Raumtemperatur
scheiden sich aus der Lösung weisse Nadeln des Säureadditionssalzes des linksdrehenden 21 -Hydroxy^^-dimethyl-ö-phenyl-6,7-benzomorphan
mit L-(+)-Mandelsäure ab ; 1,78 g, Smp. 223-227° C. Umkristallisation der Kristalle aus abs. Methanol
bringt den Schmelzpunkt auf 226-2280C, [<x]p = -38°.
Zur Freisetzung der freien Base wird das Mandelat mit wässrigem Ammoniak und Aether behandelt. Der ätherische Auszug
wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt , worauf man farblose Prismen vom
Schmelzpunkt 198-1990C erhält ; [a]^8 = -113° (C = 0,81,
1=1 dem, Methanol).
Etwa 100 ml der Mutterlauge werden auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt und anschliessend stehen gelassen,
worauf sich farblose Prismen des Säureadditionssalzes des "
, rechtsdrehenden 2'-Hydroxy^jg-dimethyl-ö-phenyl-o,7-benzomorphan
mit L-(+)-Mandelsäure abscheiden, 1,62 g, Smp. 227- «* 233° C. ümkristallisation aus absolutem Aethanol erhöht den
Jg Schmelzpunkt auf 235-238° C, {αί\ψ = +118° (C = 1,015, MeOH).
ο» Die rechtsdrehende freie Base wird freigesetzt und ge-O
mass dem obigen Verfahren für die linksdrehende Base isoliert.
JJ Man erhält farblose Prismen vom Schmelzpunkt 196-197° C,[a]^
ι = +127° (C = 1,05, 1=1 dem, Methanol).
-U-
Unter Verwendung des gleichen Gewichtes D-(-)-Mandelsäure anstelle der L-(+)-Mandelsäure wird das obige Spaltungverfahren
wiederholt. Man erhält das Säureadditionssalz des rechtsdrehenden 2I1-Hydroxy-2,9^dimethyl-5-phenyl-6, 7-benzomorphan
mit D-(-)-Mandelsäure, 1,78 g, Smp. 223-227°. Nach Umkristallisation aus absolutem Aethanol liegt der Schmelzpunkt bei
226-228° C, [a]p6 = +47° (C = 1,23, MeOH)-
Beim Einengen der Mutterlauge fällt das Säureadditionssalz des linksdrehenden 2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
mit D-(-)-Mandelsäure aus, Smp. 235-238° C, [a]^8 = -118°· (C = 1,05, MeOH).
Unter Verwendung des Salzsäureadditionssalzes des d,l-2>Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
anstelle der freien Base wird das Verfahren auf stechiometrisch äquivalenter
Basis wiederholt. Die Resultate sind im wesentlichen gleich; man erhält die Antipoden der freien Base in guter Ausbeute.
Wie oben beschrieben, werden die beiden optisch aktiven Antipoden mit Ammoniak in die physiologisch aktive Form der
freien Base und mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Säuren in ihre wertvollen Säureadditionssalze übergeführt.
6,7-benzomorphan mit einer Essigsäure-Mandelsäure Kombination
m 58,7 g racemisches 21-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7 -
to benzomorphan werden in 450 ml abs. Methanol suspendiert und
° das Gemisch unter Rühren auf 60-75° C erhitzt. Anschliessend
^ wird mit 6,0 g Essigsäure in 25 ml Aethanol und dann mit 15,2 .g
to fester L-(+)-Mandelsäure versetzt. Die Reaktionsteilnehmer
werden mit 75 ml Aethanol in das Reaktionsgefäss gewaschen.
Bei Zugabe der L-(+)-Mandelsäure erfolgt vollständige Auflösung des Reaktionsgemisches. Die klare hellgelbe Lösung
wird einige Minuten bei 60-70° C gehalten, anschliessend unter Rühren auf Raumtemperatur langsam abgekühlt. Das Reaktionsprodukt
fällt bei etwa 65° C aus. Dies erfolgt nach etwa 10 Minuten, wenn die Lösung von 75° C abgekühlt wird,
und nach etwa einer Minute, wenn die Lösung schon bei 60-65° C ist.·
Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Aethanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 38,4 g (86$ der Theorie), Smp. 220-223° C (Zersetzung), [a]^7 = -2,5° (C = 1,4 ; MeOH). Umkristallisation
von 18,4 g Rohprodukt auf 350 ml 92$igem Aethanol (Volumteile) liefert 11,7 g reines linksdrehendes 21-Hydroxy^^-dimethyl-S-phenyl-o^-benzomorphan-L-.
(+)-Mandelsäureadditionssalz vom Schmelzpunkt 227-228° C (Zersetzung),
[cc]q8=-41° (C = 1,78 ; MeOH).
909806/0994
Claims (1)
- U45845 ·Patentansprüche1. Heue substituierte 5-Phenyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I,(Dworin R^ Wasserstoff, Halogen oder die Hydroxylgruppe, Rg Wasseren \stoff, die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy- oder Alkanoylrest, Ύ Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest, einen niederen Alkenylrest, in welchem doppelt gebundene Kohlenstoffatome durch Brom oder durch Chlor substituiert sein können, einen niederen Alkinylrest, einen Phenäthyl-, p-Mtrophenäthyl- oder p-Aminophenäthylrest oder auch einen Cyclo alkylmethylrest und X Wasserstoff oder einen höchstens 3 Kohlenstoffatpme enthaltenden Alkylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalzen·2. Verfahren zur Herstellung substituierter 5-Phenyl-6,7-benzomorphane, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,(II)Unter aq" ■ 7 § I Abs. :νί Satz 3 des Äncg'ungsges.v· 4 9-durch Behandlung mit einer Lewis-Saure-cyclisiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gowünschtenf alls' in. ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.^. Abänderung des Verf^r^s -erAUss Anspruch JS5, £&durc"r* gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII,in welcher X, R-, und R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV,in welcher f '·._Y1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung von Y hat mit Ausnahme von Wasserstoff undHai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines säure- ~ bindenden Mittels umsetzt und gewünsentenfalls eine so " '"· erhaltene Verbindung in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. .·Θ09806/0994(βί Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch SL3 dadurch, gekennzeichnet, dass man ©ine Verbindung der allgemeinen Formel XV,-(XV)in welcher X, Y und- R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit'einem der Bedeutung von R"2 in Anppmch 1 ent-spVechenden Alkylierung smittel .,· bzw. Alkanolylierungsinittel umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der aligemei-. nen Pormel I, in welcher R2 einen, niederen Alkoxy- bzvr. Alkanoyloxyrest bedeutet, in ein Salz mit einer anorganischen oder-1 organischen Säure überführt.■ 'S' Abändexung des Verfahrens gemässAnspruch % s dadurch gekennzeichnet, dass, man eine Verbindung der allgemeinen Formel xvi, .·."-■■X K-Y1 ν . (XVI)in welcher R^, R2, X und. Y1 dist.im Anspruch 1 bzw. ^ angegebene Bedeutung haben, zunächst durch die BroEcyan-Äbbaurealction in'■../■' 809806/0994 ;Λ . * -H 4 58 4 5,eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in welcher .Y Wasserstoff und IU Wasserstoff, die Hydroxylguppe oder eine niedere Alkoxygruppe "bedeutet, und gewunschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen .Säure überführt. - .28.9,64 Sa/dZ809806/099«
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