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DE1795639A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Benzyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Benzyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinen

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Publication number
DE1795639A1
DE1795639A1 DE19641795639 DE1795639A DE1795639A1 DE 1795639 A1 DE1795639 A1 DE 1795639A1 DE 19641795639 DE19641795639 DE 19641795639 DE 1795639 A DE1795639 A DE 1795639A DE 1795639 A1 DE1795639 A1 DE 1795639A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
phenyl
benzyl
methyl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19641795639
Other languages
English (en)
Inventor
Clarke Frank H
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1795639A1 publication Critical patent/DE1795639A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
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    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
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    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

D 4-1893/GC 124- B
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr.R.Koenigsberger - Dipl. Piiys. R. Holzbauer
Dr. F. Zumstein jun.
Patentanwälte 1795639
8 München 2, Bräuhausstraße 4/III
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Benzyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Benzyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridine der allgemeinen Formel 1,
(D
in welcher
R, Wasserstoff, Halogen oder die Hydroxylgruppe, R-2 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-
oder Alkanoyloxyrest,
Y Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylmethylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine 2-Alkenylgruppe, in welcher doppeltgebundene Kohlenstoffatome auch Chlor- oder Bromatome tragen können, eine Cinnamylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe, eine Phenäthylgruppe, eine p-Nitrophenäthylgruppe oder eine p-Aminophenäthylgruppe, und
X Wasserstoff oder einen höchstens 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest bedeutet,
in racemischer oder optisch aktiver Form, sowie der Additionssalxo davon mit einer anorganischen oder organischen Säure, welche als Zwischenprodukte 'av,i~ Herstellung von phanp.akologi rjch wirksamen
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5-Phenyl-6,7-benzomorphanen der allgemeinen Formel II,
N-Y
(ID
in welcher
R1, Rp, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, verwendet werden können.
Die in den Definitionen zu den Symbolen der allgemeinen Formel I verwendeten Begriffe sind im einzelnen wie folgt näher zu verstehen: "Halogen" bedeutet insbesondere ein Fluor- oder ein Chloratom; ein "niederer Alkoxyrest" ist ein höchstens 4 Kohlenstoffatome enthaltender Alkoxyrest, insbesondere der Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyrest; ein "niederer Alkanoyloxyrest" ist ein Acetoxy-, Propionoxy-, Butyroxy- oder Pentanoyloxyrest. Ein "niederer Alkylrest" ist ein höchstens 5 Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest wie der Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-* η-Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl- oder n-Pentylrest.
Ein "niederer Alkenylrest" ist ein 2-Alkenylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen wie der Allyl-, 2-Butenyl» oder 3-Methyl-2-butenylrest, oder ein in 2- oder 3-Stellung halogeniertes Derivat davon wie der 3-Chlor-2-propenyl-, 2-Brom~2-propenyl-, 2,3,3-Trichlor-2-propenyl- oder der 3-Chlor-2-butenylrest. Ein "niederer
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Alkinylrest" ist der 2-Propinylrest und ein "Cycloalkylniethylrest" enthält höchstens 7 Kohlenstoffatome, wie der Cyclopropylniethyl-, Cyclopentylmethyl- oder der Cyclohexylmethylrest.
Die 2-Benzyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridine und ihre Derivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmakologisch wirksamen 5-Phenyl-6,7-benzomorphanen der allgemeinen Formel II und ihren Salzen.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
(D
in welcher X, Y, R, und Ro die oben angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer Lewissäure cyclisiert.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Benzomorphanderivate der allgemeinen Formel II in racemischer oder optisch aktiver Form, sowie die Additionssalze davon mit einer anorganischen oder organischen Säure, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische Wirksamkeit. Viele dieser Verbindungen sind im Gegensatz zu Morphin und anderen bekannten Benzomorphanen Überraschenderweise frei von suchterzeugenden Eigenschaften. Ferner zeigen die neuen 5-Phenylbenzomorphane eine antitussive Wirkung und einige unter ihnen sind Antagonisten von Morphin. Die Verbindungen können parenteral oder oral in einer Üblichen pharma-
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zeutischen Verabreichungsform angewendet werden, d.h. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sirups usw. Von besonderem Vorteil sind Formen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, die nach irgendeinem bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Im folgenden Versuchsbericht wurde die analgetische Wirkung der unter die allgemeine Formel II fallenden 5-Phenyl-6,7-benzomorphane untersucht und mit 2'-Hydroxy-2-(3-methylbuten-2-yl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan (Pentazozin) BeIg.Pat.Nr. 611.000 verglichen, Geprüfte Verbindungen gemäss vorliegender Anmeldung
N-Y
I. 2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan (R1 = H, R2 = OH, X = CH3, Y= CH3)
II. 2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrobromid " (R1 = H, R2 = H, X = H, Y = CH3)
III. 2'-Hydroxy-2-methyl-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan (R1 = Cl, R2 = OH, X = H, Y = CH3)
IV. (-)-2'-Hydroxy-2,9-dimethy1-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan (R1 = Cl, R2 = OH, X = CH3, Y= CH3)
V. (-)-2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-6,7-benzomorphan (R1 = F, R2 =-- OH, X = CH3, Y= CH3)
VI. 2-Methyl-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan (R1 = Cl, R2 = H, X = H, Y = CH3)
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BAD ORIGINAL
VII. 2'-Hydroxy^-methyl-S-phenyl-o,7-benzomorphan (R1 = H, R2 = OH, X = H, Y = CH3)
VIII. (+)-2'-Methoxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid-hydrat (R1 = H, R2 = OCH3, X = CH3, Y= CH3)
IX. (-)-2 r-Methoxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid-hydrat
(R1 = H, R2 = OCH3, X = CH3, Y= CH3)
X. 2'-Acetoxy-5-(p-chlorphenyl)~2~methyl-6,7-benzomorphan (R1 = Cl, R2 = OCOCH3, X = H, Y = CH3)
XI. (-)-2'-Propionoxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan (R1 = H, R2 = OCOCH2CH3, X = CH3, Y = CH3)
XII. (-)-2'-Isobutyroyloxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan (R1 = H, R2 = OCOCH(CH3)2, X = CH3, Y = CH3)
XIII. (-)-2 '-Acetoxy^-n-pentyl^-methyl-S-phenyl-o^-benzomorphanhydrochlorid (R1 = H, R2'= OCOCH3, X = CH3, Y = (CH^4CH3 )
XIV. 2'-Hydroxy-2-n-pentyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan~hydrochlorid (R1 = H, R2 = OH, X=H, Y= (CH2)4CH3 )
XV. 2'-Hydroxy-2-n-pentyl-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan (R1 = H, R2 = OH, X = CH3, Y= (CH^4CH3 )
XVI. (-)-2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat
(R1 = H, R2 = OH, X = CH3, Y= CH2-CH = C(CH3)2 )
XVII. (-) -2 ' -Hydroxy^-phenäthyl^-methyl-S-phenyl-ö, 7-benzomorphan (R1 = H, R2-OH, X = CH3, Y = CH^H^)
XVIII. 2'-Hydroxy-2-ß-(4-aminophenyl)-äthyl-5-phenyl-6,7-benzomorphai; (R1 =11, R2-OH, X=H, Y = CH2CH2-GT-NH2)
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BAD ORiGlNAL
XIX. 2'-Hydroxy-2-ß-(4-nitrophenyl)-äthyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan (R1 = H, R2 = OH, X=H, Y= CH2CH2^-NO2 )
XX. 2 f-Hydroxy-2-cyclopropylmethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid-isopropanolat
(R1 = H, R2 = OH, X = H, Y= Cl^-cyclopropyl)
• 1
XXI. (-)-2'-Hydroxy-2-cyclobutylmethyl-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid
(R1 = H, R2 = OH, X = CH3, Y= CH^cyclobutyl)
XXII. 2'-Hydroxy^-cyclobutylmethyl-S-phenyl-o,7-benzomorphanhydrochlorid
(R1 = H, R2 = OH, X=H, Y= CH2-cyclobutyl)
XXIII. 5-Phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid (R1 = H, R2 = H, X=H, Y = H)
Testmethodik
Die verwendete Versuchsanordnung war im wesentlichen die nach D'Amour-Srnith, J.Pharmacol. Jl^, 74 (1942).
^ Tierart: männliche Mäuse (CF,S; Carworth Farms), von 16-20 g, 5-10 pro Gruppe.
Auslösung der Schmerzreaktion im Schwanz mittels Strahlungswärme. Schmerzreaktion: Zucken des Schwanzes.
Verabreichung der PrIIfsubstanz 30 Minuten vor Versuchsbeginn. Kontrollgruppen erhielten physiologische Kochsalzlösung. Messen der Reaktionszeit (RT) zwischen Beginn der Wärmebestrahlung und Schwanzzucken. Durch Mitteln der individuellen RT pro Tiergruppe erhält man die mittlere RT. Die Differenz der mittleren RT zwischen Versuchsgruppe und Kontrollgruppe ergibt die sog. ,ART
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(in Sekunden) als Mass fUr die analgetische Wirkung.
Für die Kontrollgruppen betrug die _'.RT immer weniger als 1 Sekunde. Daher werden nur diejenigen Werte /\RT, die mindestens gleich 1.0 Sekunde sind als analgetisch wirksam gedeutet und speziell jene Dosen, welche mindestens ein /..RT = 1.0 Sekunde hervorrufen, als mittlere statistisch signifikante Dosen (MSSD) bezeichnet.
Die Befunde der analgetischen Prüfung sind in der Tabelle wiedergegeben.
Toxizitäten
Die akuten Toxizitäten (mittlere letale Dosis DLr0 in mg/kg, Maus s.c.) wurden nach Standardmethoden für die in der Tabelle angeführten Verbindungen ermittelt.
Berechnung der analgetischen Dosis unter Annahme gleicher Toxizität und Wirksamkeit wie Pentazozin
Zur Bestimmung vergleicht man (a) die tatsächliche analgetische Wirksamkeit der geprüften Verbindungen gemäss vorliegender Anmeldung mit (b) der analgetischen Wirksamkeit von Pentazozin unter Berücksichtigung des Verhältnisses der DLc0 der geprüften Verbindungen zur DLr0 des Pentazozins.
Eine minimale statistisch signifikant wirksame Dosis (MSSD) flir eine geprüfte Verbindung, welche geringer ist als
n PrUfverbindung
- χ MSSD Pentazozin
DLc0 Pentazozin
ist daher dem Pentazozin Überlegen.
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In der letzten Kolonne der Tabelle wird ausserdem der therapeutische Index von Pentazozin und den geprüften Verbindungen aus vorliegender Anmeldung aufgeführt.
Tabelle
ί ei * ι hl, w"0 Sa SSSD 3.2 Li,tr V'.-r:,.
■ '•j 		ι:, c,··..;rier.:.'c ar.ilςο»>&εία
Dosis 3rüi;C/icth zu
c.O ιφ.η PCr1IoTOzJn.		 Iji.vxiiiici.t
ur,ulg. Do5i:
Γ.5Α5		 T;.i.r«''j.c*«icc;.Ci*
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r,r.#,a:o.:in ui> 60 1.2 LO1. h:,i.
50		 CO ■ 10 l.C ·
I · 1.0 3.9 1 f.6.5 1.0 104
I! 112 20 3.9 O.W 72,0 20 5.C
IiI 240 80 1.0 . O.Sa 154 80 3.0
IV > 3"ü_ ■ 1.25 1.0 • 1.52 264 1.25 25u
V 13·', . 0.02 2.4 3.55 85.5 O.C25 235
Λ'Ι 250 CO 1.8 1.07 165 eo 3.63
VIi t ? 20 1.0 2.32 ' 34 ?o 2.1.5
VIII HSO 40 1.1 0.425 755 i0 29.5
IX 112 20 1.1 9.45 72 20 5.6
X 440 CO 1.0 0.00 260 60 * 7.32
Xi 112 5 or. 2.6 3.50 72 1.25 eg. 5
XM 280 1.25 1.3 .0.SO 160 .1.25 224
XI! I > 320 5.0 1.4 2.24 203 5.0 £4
XIV > ICj 40 1.2. 2.5Ö 64 40 2.5
XV 54 2.5 3.4 O.SO CO 2.5 3.7ü
XVi .1Π..0 20 1.2 0.7ο
I		 8b ;20 6t
XVM > 320 10 1.5 10.02 203 10 32
XVII! Vl 2.5 1.1 2.5G 55.5 2.5 3C
> 320 40 2.2 0.G35 20c 40 8.0
XX 110 40 l.C 2.57 64 ^ 7.75
XXI • /.co 5.0 1.44 0.CO 256 5.0 f.3
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4.',
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BAD ORIGINAL
Ί795639
Schlussfolgerung
Aus den in der Tabelle aufgeführten Wirkungsstärken ergibt sich unter Berücksichtigung der ebenfalls aufgeführten Toxizitätsbefunde, dass sämtliche Prüfsubstanzen der Vergleichsverbindung bei Verwendung äquitoxischer Dosen in bezug auf den durch sie bewirkten analgetischen Effekt überlegen sind.
Das Verfahren zur Herstellung der 2-Benzyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridine der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Tetrahydropyridine der allgemeinen Formel III
(III) X
in welcher X, Y und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Benzylhalogenid, vorzugsweise einem Benzylchlorid, der allgemeinen Formel IV,
* (IV)
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und über die Verbindung der allgemeinen Formel V
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Hal
(V)
durch deren Behandlung mit einer starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in eine Verbindung der Formel I umwandelt. Die zuletzt genannte Umlagerung von Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel I wird mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, einem Dialkyläther oder einem niederen Alkylketon durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, die im organischen Lösungsmittel praktisch unlöslich sind, lagern sich beim Erhitzen im alkalischen Medium zu entsprechenden 2-Benzyl-substituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen der Formel I um. Das gewünschte Zwischenprodukt kann durch Bildung eines sauren Additionssalzes, wie z.B. des Hydrochlorides isoliert werden, z.B. durch Ausfällen mit Aether.
Die substituierten Tetrahydropyridine der allgemeinen Formel III können z.B. erhalten werden, indem man ein Piperidon der allgemeinen Formel VI,
(VI)
0 X
in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Phenyllithiumverbindung der allgemeinen Formel VII,
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Li -/V R1 <VII>
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Phenylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel VIII,
/f~\ (VIII)
HaI-Mg-/ VH1
in welcher R, und Hai die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IX
(IX)
durch Wasserabspaltung, nach an sich bekannten Methoden, in das M gewünschte Zwischenprodukt Überführt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der 2-Benzyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridine. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
l-Methyl-2- (4-Tnethoxybenzyl) -4-phenyl-l, 2 ,5 ,6-tetrahydropyridin
a) l-Methyl-4-pheny 1-1,2,5 ,6-tetrahydropyridin
Eine ätherische Lösung von 76,5 g (0,675 Mol) redestilliertem l-Methyl-4-piperidon wird innerhalb 45 Minuten unter RUhren einer eisgekühlten Benzol-Aether-Lösung zugesetzt, die 0,74 Mol Phenyllithium enthält. Die Mischung wird während der Zugabe auf einer Temperatur unter 10° und anschliessend nach Beendigung der Zugabe, zwei Stunden lang unter RUhren bei Raumtemperatur gehalten. Dann wird sie unter RUhren in 500 ml Eiswasser geschüttet. Chloroform wird beigefügt und die Mischung leicht erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die organische Schicht wird abgetrennt, Über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft. Dieses OeI kann man nach Aufschlämmung mit Pentan zu l~Methyl-4-phenyl-4-hydropiperidin, Schmelzpunkt 107-110°, erstarren lassen; man kann es aber auch ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Reaktion verwenden. Dazu wird das· OeI in 215 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und diese angesäuerte Lösung zwei Stunden bei RUckflusstemperatur erhitzt, wobei gerUhrt wird, um Ueberhitzung zu vermeiden. Nach dieser Zeit wird die Lösung gekühlt und in eine eiskalte wässrige Lösung von 170 g Natriumhydroxyd gegossen. Dieses Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden Über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird das erhaltene OeI im Vakuum destilliert und ergibt das Zwischenprodukt l-Methyl-4-pheny1-1,2,5,6-tetrahydropyridin, das einen Siedepunkt von 1O3-114°/O,9 mm Hg besitzt.
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Dieses Produkt kann auch erhalten werden, wenn man anstelle von Phenyllithium Phenylmagnesiumbromid verwendet.
b) 1-Methyl-l-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid
90 g (0,58 Mol) p-Methoxybenzylchlorid in 50 ml Aceton werden in eine unter Rühren und RUckfluss gehaltene Lösung von 78 g (0,45 Mol) l-Methyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin in 350 ml Aceton eingetropft. Die Mischung wird unter RUhren zwei Stunden lang am RUckfluss erhitzt, dann wird der entstandene Rückstand aus der gekühlten Lösung entfernt, mit Aceton gewaschen und sorgfältig im Vakuum getrocknet. Man erhält das quaternäre Salze mit offensichtlich unterschiedlichen Schmelzpunkt: beispielsweise war der Schmelzpunkt in drei verschiedenen Versuchen 119-126° bzw. 123-126° bzw. 167-170°. Alle diese Stoffe können jedoch in den folgenden Verfahrensstufen verwendet werden, ohne dass Ausbeute und Reinheit beeinträchtigt werden.
Das erforderliche p-Methoxybenzylchlorid wird dadurch erhalten, dass eine Benzollösung von Anisylalkohol unter Kühlen mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt wird, bis die Lösung gesättigt ist. Nach zweistündigem RUhren wird die wässrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht eine weitere Stunde mit wasserfreiem Natriumsulfat gerührt. Dann werden das Trockenmittel abfiltriert und Lösungsmittel und Chlorwasserstoff durch Schnellverdampfung entfernt. Das Produkt: kann im obigen Verfahren ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.
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c) l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-
pyridin
Eine ätherische Suspension von 165 g (1,05 Mol) des in Teil b) dieses Beispiels hergestellten quaternären Salzes wird unter Stickstoff mit 625 ml (0,98 Mol) einer 1,56 N Aetherlösung von Butyllithium umgesetzt. Dabei wird das Butyllithium während einer Stunde langsam zugesetzt, während das Reaktionsgemisch umgerührt wird. Nach dieser Zeit wird das Gemisch zwei Stunden lang unter Rlickfluss erhitzt, dann gekühlt und in 1 Liter kaltes Wasser gegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit einer Lösung von 100 ml konzentrierter Salzsäure in 1 Liter Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte sowie der ölige Niederschlag werden dann durch Zusatz von 200 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base wird in Aether gelöst und die erhaltene Lösung Über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird durch Filtrieren, das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, und man erhält l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin, das durch Destillation bei 135-225°/2 mm Hg weiter gereinigt wird.
Das Destillat wird durch vorsichtige Zugabe von wasserfreiem Bromwasserstoff zu einer kalten Acetonlösung der Base in das Hydrobromid umgesetzt, das nach Entfernen des entstandenen Rückstandes und Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 170-172° aufweist.
Analog erhält man das Hydrochloridsalz, wenn man anstelle von wasserfreiem Bromwasserstoff wasserfreien Chlorwasserstoff verwendet. Dieses Salz hat einen Schmelzpunkt von 119-124°.
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BAD
l-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-l,2,5, 6-tetrahydropyridin kann auch auf folgendem Wege hergestellt werden: Eine Mischung von 33 g des gemäss Teil b) dieses Beispiels erhaltenen quaternären Salzes und 6,0 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd werden unter Rückfluss und Rlihren 2 Stunden lang mit 300 ml Benzol erhitzt. Die Feststoffe werden dann abfiltriert und das Filtrat mit einer ätherischen Lösung von wasserfreiem Bromwasserstoff angesäuert. Das so erhaltene Hydrobromidsalz wird aus Aethanol-Aether umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle mit dem vorstehenden Schmelzpunkt.
Anstelle von Benzol kann in diesem Beispiel auch Aceton verwendet werden. Nachdem die Lösung eine halbe Stunde unter RUckfluss und Rlihren erhitzt worden ist, wird sie mit wasserfreiem Chlorwasserstoff angesäuert, zur Entfernung anorganischer Verbindungen filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether aufgeschlämmt, wodurch Acetonpolymerisate entfernt werden, und wird dann wiederum zur Trockne eingedampft.
Beispiel 2
l-Methyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro pyridin-hydrobromid
a) l-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Eine Mischung aus 3,00 g 4-(p-Chlorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, 2,36 g Natriumacetat, 7,9 ml 377o-iger Formaldehydlosung und 3,62 g 917o-iger Ameisensäure wird zwei Stunden lang unter Rlihren bei Dampfbadtemperatur erhitzt, dann gekühlt und
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BAD ORIGINAL
in 50 ml eines Eis-Wassergemisches gegossen. Nachdem die Lösung durch Zusatz von konzentriertem wässrigem Ammoniak stark alkalisch gemacht worden ist, wird sie mit Aethyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet . Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man l-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin, Schmelzpunkt 90-91°, das durch Umkristallisieren aus Isopropyläther oder iPetrolätner weiter gereinigt werden kann.
b) 1-Methyl-l-(p-methoxybenzyl)-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,βίε trahydropyridiniumchlorid
Einer Lösung von 9,66 g l-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 30 ml Aceton werden 9,12 g p-Methoxybenzylchlorid zugesetzt, die in 10 ml Aceton gelöst worden sind. Die Lösung wird eine halbe Stunde unter Rückfluss und Rühren erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das erhaltene quaternäre Salz weist einen Schmelzpunkt von 194-195,5° auf.
c) l-Methyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrobromid
5,50 ml 2,00 N Phenyllithium werden unter trockenem, sauerstoff -freiem Stickstoff einer Aufschlämmung von 3,30 g frisch getrocknetem (80°/0,l mm Hg) 1-Methyl-l-(p-methoxybenzyl)-4-(p-chlorphenyl) -1,2, 5, 6- tetrahydropyridiniumchlorid in 50 ml wasserfreiem · Aether zugesetzt. Die Mischung wird zwei Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und in 50 g Eiswasser gegossen. Die erhaltene Aetherphase wird dreimal mit je 50 ml
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BAD ORIGINAL
2 N Salzsäure extrahiert. Die entstandene ölige Hydrochloridphase wird durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Aethyläther extrahiert. Die Aetherextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, unter Klärung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene OeI wird in Aceton gelöst und mit Bromwasserstoffgas behandelt, bis der Kongorotindikator saure Reaktion anzeigt. Dann wird ein gleiches Volumen Aether zugegeben und die Lösung gekühlt. Es bildet sich ein Rückstand, der nach Abfiltrieren l-Methyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 172-178° ergibt. Nach weiteren Umkristallisierungen aus Aethanol-Aceton-Aether (1:1:3) weist die Verbindung einen Schmelzpunkt von 181-182° auf.
Beispiel 3
l-Methyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-(p-hydroxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
a) Kleine Stücke Kaliummetall werden solange flüssigem Ammoniak zugesetzt, bis die entstehende Blaufärbung 2 Minuten oder länger anhält. Dann fügt man dem Ammoniak 5 mg wasserfreies Eisen-III-chlorid und anschliessend 1,90 g Kaliummetall bei und rührt die Mischung solange, bis die Blaufärbung verschwindet. Innerhalb von 45 Minuten werden dann 7,1 g l-Methyl~l-(p-methoxybenzyl)-4-(phydroxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid in kleinen Mengen zugesetzt. Die Zugabe wird beendet, wenn sich das Material nicht länger mit roter Färbe löst. Nun rührt man die Aufschlämmung 30 Minuten und gibt dann 0,78 g Ammoniumchlorid zu. Den Ammoniak
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lässt man verdampfen. Schliesslich setzt man 100 ml Aether und 100 ml Wasser zu, trocknet das Gemisch Über Natriumsulfat und dampft es ein.
Der Rückstand wird in Aethanol gelöst und mit äthanolischem Bromwasserstoff sauer gestellt. Man erhält I-Methyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-(p-hydroxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrobromid, Schmelzpunkt 223-225°.
b) 2' -Hydroxy-2-me thy 1-5- (p-hydroxyphenyl)-6,7-benzotnorphan
1 g 1-Methyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-(p-hydroxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin wird in 10 ml 48%-igem Bromwasserstoff aufgeschlämmt und 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann in konzentriertes, Eis enthaltendes Aumoniumhydroxyd geschüttet, filtriert und getrocknet und liefert 2'-Hydroxy-2-methyl-5-(p-hydroxyphenyl)-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 295-297°.
Beispiel 4
l-Methyl-2-benzyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
a) N-Benzyl-N-methyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinium bromid
12,8 g N-Methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (Schmelzpunkt 49-51°) werden schnell unter Rühren einer Lösung von 12,6 g Benzylbromid in 200 ml wasserfreiem Aether zugesetzt. Die entstehende Lösung wird zwei Stunden gerührt und dann Über Nacht stehen gelassen. Das Produkt ist ein weisser Feststoff, Schmelzpunkt 228°.
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b) l-Methyl-2-benzyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin
17,7 g des obigen quaternären Bromides werden unter Rühren einer Lösung von Kaliumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 2,2 g Kalium) zugesetzt. Die ammoniakalische Lösung wird zunächst tiefrot und dann während des Rührens allmählich heller. Nach 30 Minuten wird Ammoniumchlorid zugesetzt und den Ammoniak durch Aether ersetzt. Nach Zugabe von Wasser wird die ätherische Schicht abgetrennt, mit einem Aetherextrakt der wässrigen Schicht kombiniert und zunächst mit 50 ml und dann mit 25 ml 1 N Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit 1 N Natriumhydroxyd basisch gemacht und zweimal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und konzentriert.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. 2-Benzyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine der allge
    meinen Formel I,
    in welcher
    R, Wasserstoff, Halogen oder die Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy- oder Alkanoyloxyrest,
    Y Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylmethylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine 2-Alkenylgruppe, in welcher doppeltgebundene Kohlenstoffatome auch Chlor- oder Bromatome tragen können, eine Cinnamy!gruppe, eine niedere Alkinylgruppe, eine Phenäthylgruppe, eine p-Nitrophenäthy!gruppe oder eine p-Aminophenäthylgruppe, utid
    X Wasserstoff oder einen höchstens 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest bedeutet,
    sowie der Additionssalze davon mit einer anorganischen oder organischen Säure.
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    2. l-Methyl-2-benzyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin und seine Säureadditionssalze.
    3. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Benzyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropiperidine der oben angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Tetrahydropyridine der allgemeinen Formel III,
    (HD
    in welcher X, Y und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Benzylhalogenid, vorzugsweise einem Benzylchlorid der allgemeinen Formel IV,
    (IV)
    in welcher R„ die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und Über die Verbindung der allgemeinen Formel V
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    R.
    Hal
    (V)
    durch deren Behandlung mit einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in eine Verbindung der Formel I umwandelt.
    12.8.1971/HFO/FK
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