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DE1620111B2 - Aminosubstituierte Aminoäthylbrenz-catechin-diäther und deren cyclische Anhydroformen sowie deren Säureaddition ssalze - Google Patents

Aminosubstituierte Aminoäthylbrenz-catechin-diäther und deren cyclische Anhydroformen sowie deren Säureaddition ssalze

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DE1620111B2
DE1620111B2 DE1620111A DE1620111A DE1620111B2 DE 1620111 B2 DE1620111 B2 DE 1620111B2 DE 1620111 A DE1620111 A DE 1620111A DE 1620111 A DE1620111 A DE 1620111A DE 1620111 B2 DE1620111 B2 DE 1620111B2
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ethyl
ethoxyphenoxy
amino
ether
cyclic
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Robert Willerton Wyoming Ohio Fleming
Fred Peter Ann Arbor Mich. Hauck Jun.
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Parke Davis and Co LLC
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Parke Davis and Co LLC
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Publication date
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Publication of DE1620111B2 publication Critical patent/DE1620111B2/de
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Description

OC2H5
IO
(I)
in der R Wasserstoff oder ein C1- bis C3-Alkyl und Ar Phenyl, Chlor- bzw. Fluorphenyl, Tolyl, Tnfluormethylphenyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl bedeutet, deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssaize und cyclische Anhydroformen der Formel
OCH7CH9N
Ar
0-C2H5
und deren Säureadditionssalze der Formel
(II)
30
-A® (III)
Ar
Q-C2H5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Base der allgemeinen Formel
OCH2CH2N(CH2)3—C—Ar
OC2H5
(I)
in der R ein Wasserstoffatom oder ein C1- bis C3-Alkyl und Ar Phenyl, Chlor- bzw. Fluorphenyl, Tolyl, Trifluormethylphenyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl bedeutet, oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, auch in Form einer cyclischen Anhydroform der allgemeinen Formel
OCH7CH7N
Ar
(Π)
OC2H5
vorliegen. Im Falle eines Additionssalzes entspricht
OCH2CH2N'
•A©
Ar
(HI)
OC2H5
worin A® ein pharmakologisch verträgliches Anion ist. Die Strukturen der Formeln II und III unterscheiden sich von den Strukturen der Formel I durch die Eliminierung eines Moleküls Wasser; ferner unterscheidet sich die freie Base der allgemeinen Formel II von dem quaternären Immoniumsalz der allgemeinen Formel III durch die Stellung einer Doppelbindung. Durch entsprechende Wahl der Reaktions- und Kristallisations-Bedingungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in gereinigtem kristallinem Zustand in der Ketoform oder in Form des cyclischen Anhydroderivats erhalten werden. Da jedoch die verschiedenen Formen in Lösung in einem dynamischen Gleichgewicht vorliegen, sind sie für die Ziele der Erfindung äquivalent.
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man die entsprechenden Ketalverbindungen in einem sauren Medium hydrolysiert. Bevorzugte Säuren sind dabei Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder starke organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, können auch hergestellt werden, indem man ein cyclisches Amid der Formel
40
OCH7CH7N
OC2H5
(CH2)
mit einer reaktionsfähigen Aryl-Metallverbindung der Formel
Ar-M
in der M ein Substituent wie — MgBr, — MgJ oder — Li ist, zur Reaktion bringt.
Wie erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Formen als freie Base und als Salz, entsprechend den allgemeinen Formeln I bis III, existieren. Die freien Basen der erfindungs-
gemäßen Verbindung bilden ketonische Säureadditionssalze und quaternäre Immoniumsalze der Anhydroform mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Uberchlor-, Essig-, Zitronen-, Malein-, Pamoasäure und verwandten Säuren. Die freien Basen und deren Salze mit pharmazeutisch zulässigen Anionen haben die gleichen pharmakologischen Wirkungen. Jedoch sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in Salzform am stabilsten und werden daher vorzugsweise in dieser Form verwendet. Auf die Bildung der ketonischen Säureadditionssalze oder der quaternären Immoniumsalze der Anhydroform üben die während der Salz-
bildung angewendeten Reaktionsbedingungen und die Art der verwendeten Säure einen Einfluß aus. So wird die Bildung des quaternären Immoniumsalzes der Anhydroform der allgemeinen Formel III begünstigt, wenn die Salzbildung unter dehydratisierenden Bedingungen erfolgt. Im allgemeinen ergibt die Reaktion mit Chlorwasserstoffsäure ein Salz, das fast ausschließlich das ketonische Säureadditionssalz ist, während die Reaktion mit Uberchlorsäure ein Salz ergibt, das fast ausschließlich das quaternäre Immoniumsalz der Anhydroform der allgemeinen Formel III ist. Durch Anwendung anderer Reaktionsbedingungen und anderer Säuren kann man Salze herstellen, die Gemische der genannten Strukturen sind. Es ist nicht besonders kritisch, welche Salzform oder welches Gemisch von Salzformen verwendet wird, da in Lösung die verschiedenen Formen in einem dynamischen Gleichgewicht vorliegen. Wegen der Leichtigkeit ihrer Herstellung und Reinigung werden jedoch die ketonischen Säureadditionssalze, z. B. die Hydrohalogenide und insbesondere die Hydrochloride bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle pharmakologische Wirkstoffe, sie üben eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus und wirken daher als tranquillisierende Mittel bei der Behandlung von Erregungszuständen.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindiingsgemäßen Verbindungen wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 78 g 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl] - amino} - 4' - fluorbutyrophenon - äthylenketal, 50 ml Isopropylalkohol und 150 ml 1 n-Salzsäure wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in Stickstoff-Atmosphäre gebracht und mit 100 ml Äther und einer zum Alkalischmachen der wäßrigen Phase ausreichenden Mengen wäßrigem Natriumhydroxid gerührt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und mit zwei zusätzlichen Ätherauszügen der wäßrigen Schicht vereinigt. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und tropfenweise bis zur sauren Reaktion mit einer 6 n-Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt. Der unlösliche Niederschlag von 4 - {[2 - (o -Äthoxyphenoxy) - äthyl] - amino} - 4' - fiuorbutyrophenon-hydrochlorid wurde gesammelt und aus Äthanol-Äther, Wasser oder Aceton umkristallisiert; Fp. 108 bis 1100C; Ausbeute: 24% (hochgereinigte Probe).
Analyse:
Berechnet .
gefunden ..
C 62,90, H 6,60%;
C 62,75, H 6,72%.
Nach obigem Verfahren wurden ferner die nachstehenden Verbindungen erhalten:
4 - {[2 - (o -Äthoxyphenoxy) - äthyl] - amino} - butyrophenon-hydrochlorid; Fp. 109 bis 110° C nach dem Kristallisieren aus Äthanol-Äther.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
Das Produkt wurde in Form seines cyclischen Anhydroderivats durch Zusatz einer 70%igen Uberchlorsäurelösung in einem Äthanol-Wassergemisch im Verhältnis 1:1 zum getrockneten Ätherextrakt bis zur sauren Reaktion und Sammeln des unlöslichen öligen Produkts erhalten. Das ölige Produkt wurde durch mehrfaches Anreiben mit Äther zur Kristallisation gebracht. Nach dem Kristallisieren aus Methanol-Äther schmolz das Produkt, l-[2-(o-Äthoxyphenoxy) - äthyl] - 2 - (p - fluorphenyl) -1 - pyrroliniumperchlorat bei 109 bis HO0C. Ausbeute 36%.
C 66,01, H 7,20%;
C 65,97, H 7,26%.
4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-4'-chlorbutyrophenon-hydrochlorid; Fp. 124 bis 126° C nach dem Kristallisieren aus Äthanol-Äther.
Analyse:
Berechnet ... C 60,31, H 6,33%;
gefunden .... C 60,30, H 6,40%.
N - Methyl -A- {[2 - (o - äthoxyphenoxy) - äthyl]-aminoj^'-fluorbutyrophenon-hydrochlorid; Fp. 111 bis 112° C nach dem Kristallisieren aus Isopropylalkohol-Äther; Ausbeute: 87%.
Analyse:
Berechnet ... C 63,71, H 6,87%;
gefunden .... C 63,05, H 6,75%.
N- Methyl -A- {[2 - (o - äthoxyphenoxy) - äthyl]-ammoj-butyrophenon-hydrochlorid; Fp. 82 bis 84°C nach dem Kristallisieren aus Isopropylalkohol-Äther; Ausbeute: 29% (hochgereinigte Probe).
Analyse:
Berechnet ... C 66,75, H 7,47%; gefunden .... C 66,27, H 7,53%.
N - Äthyl - 4 - {[2 - (o - äthoxyphenoxy) - äthyl]-
amino}-4'-fluorbutyrophenon-hydrochlorid; Fp. 142 bis 143° C nach dem Kristallisieren aus Aceton-Äther.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 64,46, H 7,13%;
C 64,30, H 7,19%.
Beispiel 2
Eine Lösung von 62,4 g l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon in 300 ml Benzol wurde tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 42 g Phenyllithium in 1500 ml Äther unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und durch tropfenweisen Zusatz von -500 ml Wasser unter Rühren und Kühlen hydrolysiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 25 ml Äthanol verdünnt. Dieser Lösung wurde eine 70%ige, wäßrige Uberchlorsäurelösung bis zur sauren Reaktion zugegeben. Das unlösliche Produkt wurde abgetrennt und durch Anreiben mit Äther zur Kristallisation gebracht. Dieses Produkt war l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-phenyl-l-pyrroliniumperchlorat, Fp. 79 bis 8O0C nach dem Kristallisieren aus Äthanol-Äther.
Analyse:
Berechnet ... C 58,6, H 5,9%;
gefunden .... C 58,59, H 5,7%.
Dasselbe Produkt erhielt man, wenn man das Phenyllithium in obigem Verfahren durch 90,5 g Phenylmagnesiumbromid ersetzte und das Reaktionsgemisch mit 500 ml einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung hydrolysierte. Die freie Base dieses Produkts ist l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-phenyl-2-pyrrolin.
1 620 1 1 I
Nach obigem Verfahren wurden ferner folgende Verbindungen erhalten :
Aus l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon und p-Fluorphenyllithium oder p-Fluorphenylmagnesiumbromid erhielt man als Produkt l-[2-(o-Äthoxyphenoxy) - äthyl] - 2 - (p - fluorphenyl) -1 - pyrroliniumperchlorat, Fp. 109 bis HO0C nach dem Kristallisieren aus Methanol-Äther; Ausbeute: 36%.
Analyse:
Berechnet ... C 56,14, H 5,42%;
gefunden .... C 56,42, H 5,31%.
■ Aus l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon und p-Tolyllithium oder p-Tolylmagnesiumbromid erhielt man als Produkt l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-(p-tolyl)-l-pyrrolinium-perchlorat, Fp. 107 bis 1080C nach dem Kristallisieren aus Methanol-Äther.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 59,49, H 6,18%;
C 59,62, H 6,15%.
Beispiel 3
Eine Lösung von 142 g l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon in 300 ml Benzol wurde unter Stickstoff und unter Rühren rasch zu einer Lösung von 227 g p-Fluorphenylmagnesiumbromid (hergestellt aus l-Brom-4-fluorbenzol und Magnesium) in 1500 ml Äther gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren zum rückfließenden Sieden erwärmt, abgekühlt und durch langsamen Zusatz von 425 ml einer 24%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäure-Lösung hydrolysiert. Das Gemisch wurde gekühlt und das unlösliche bromwasserstoffsaure Salz auf einem Filter gesammelt. Dieses Produkt wurde in 1000 ml Wasser suspendiert, das Gemisch unter Stickstoff mit einer 40%igen wäßrigen Natrium-.hydroxid-Lösung alkalisch gemacht und 2mal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolauszüge wurden mit 350 ml 36%iger wäßriger Salzsäure gerührt und das Gemisch gekühlt. Das ausgeschiedene unlösliche 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-4'-fiuorbutyrophenon-hydrochlorid wurde gesammelt; Fp. 108 bis HO0C nach dem Kristallisieren aus Aceton; Ausbeute: 70%.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 62,90, H 6,60%;
C 62,81, H 6,58%.
Aus l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon und m-Tolylmagnesiumbromid oder m-ToIyllithium erhielt man als Produkt 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-3'-methylbutyrophenon-hydrochlorid; Fp. 70 bis 710C nach dem Kristallisieren aus Wasser.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
Dasselbe Produkt erhielt man, indem man zu einer Lösung von 62,4 g l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthylen]-2-pyrrolidon in 300 ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoff-Atmosphäre 51 g p-FIuorphenyl-lithium (hergestellt aus l-Brom-4-fluorbenzol und Lithium) in 1500 ml Äther gab, das Gemisch mit 500 ml Wasser hydrolysierte, die organische Schicht abtrennte, diese mit Wasser wusch, anschließend kräftig mit verdünnter Salzsäure rührte und das unlösliche Produkt sammelte.
Nach obigem Verfahren erhielt man ferner nachstehende Verbindungen:
Aus l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon und Phenylmagnesiumbromid oder Phenyllithium erhielt, man als Produkt 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-butyrophenon-hydrochlorid; Fp. 109 bis 110° C nach dem Kristallisieren aus Äthanol-Äther; Ausbeute: 43%.
C 66,74, H 7,45%;
C 66,58, H 7,51%.
Aus 1 -[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon und m-(Trifluormethyl)-phenylmagnesiumbromid erhielt man als Produkt 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl] - amino} - 3' - trifluormethyl) - butyrophenonhydrochlorid; Fp. 131 bis 132°C nach dem Kristallisieren aus Aceton-Äther.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 58,40, H 5,83%;
C 58,74, H 5,98%.
Aus 1 -[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon und m-Chlorphenylmagnesiumbromid erhielt man als Produkt 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-S'-chlorbutyrophenon-hydrochloridiFp. 125 bis 126°C nach dem Kristallisieren aus Aceton-Äther; Ausbeute: 28% (hochgereinigte Probe).
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 60,30, H 6,33%;
C 60,27, H 6,38%.
Aus l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon und o-(Trifluormethyl)-phenyllithium erhielt man als Produkt 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyI]-amino}-2'-(trifluormethyl)-butyrophenonhydrochlorid; Fp. 62 bis 64° C nach dem Kristallisieren aus Aceton-Äther.
Analyse:
Berechnet ... C 58,40, H 5,83%;
gefunden .... C 58,14, H 6,03%.
Aus l-[2-(o-Ä thoxy phenoxy)- äthyl] - 2 - pyrrolidon und 2-Pyridyllithium erhielt man als Produkt 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-1 -(2-pyridyl)-1-butanondihydrochloridsesquihydrat; Fp. 137 bis 139°C nach dem Kristallisieren aus Äthanol-Äther.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 53,27, H 6,82, N 6,54%;
C 53,60, H 6,60, N 6,70%.
Beispiel 4
64,0 g Butyllithium in Form.einer 22%igen Lösung von Butyllithium in Pentan wurden unter Rühren in Stickstoff-Atmosphäre zu einer Lösung von 105 g Thiophen in 1000 ml Äther zugegeben und so eine Lösung von 2-Thienyllithium hergestellt. Diese Lösung wurde 15 Minuten gerührt und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 62,3 g l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon in 250 ml Benzol behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt,
. anschließend tropfenweise mit 500 ml Wasser behandelt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und tropfenweise bis zur sauren Reaktion mit verdünnter Salzsäure versetzt. Das unlösliche 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-l-(2-thienyl)-l-butanon-hydrochlorid wurde abfiltriert; Fp. 113 bis 114°C nach dem Kristallisieren aus wäßrigem Äthanol-Äther.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 58,45, H 6,54%;
C 58,71, H 6,49%.
Nachweis der phannakologischen Wirksamkeit
Zum Nachweis der phannakologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Abnahme der durch Desoxyephedrin verursachten physischen Erregung bestimmt. Hierzu wurde die Vorrichtung und das allgemeine Verfahren angewandt, das im »Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«, Bd. 71, S. 62 {1941), beschrieben -worden ist. Bei diesem Test wird die motorische Aktivität von Ratten gemessen, indem an von einer Gruppe von Ratten jeweils eine in einen kleinen Drahtkäfig setzt, der von einer langen flexiblen Spiralfeder so gehalten wird, daß er sich in Abhängigkeit von der Bewegung oder der Balanceänderung des Tieres auf und ab bewegt. Die Bewegung jeder Ratte wird kumulativ aufgezeichnet. Die Behandlung einer Ratte mit einer Standard-Dosis Desoxyephedrin führt zu einer Zunahme der motnschen Aktivität und damit zu einer Zunahme der Bewegung des" Käfigs. Verabreicht man ein cerebrales Dämpfungsmittel zusammen mit dem Desoxyephedrin, so wird die durch Desoxyephedrin verursachte motorische Aktivität unterdrückt. Eine Unterdrückung von 76% oder mehr wird als 4 + gezeichnet. Im allgemeinen wird eine Verbindung zunächst in einer Dosis von 50 mg/kg untersucht, und die Dosis wird so lange halbiert, bis eine bestimmte Wirkung nicht mehr beobachtet wird. Zum Vergleich wurde die als sehr stark dämpfendes Mittel bekannte Substanz Chlorpromazin verwendet. Die erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben. Die untersuchten Verbindungen wurden subkutan verabreicht.
Ar Minimale Dosis.
R mit der eine
Wirkung von +4
p-Fluorphenyl erreicht wurde
H Phenyl 0,38 mg/kg
H p-Chlorphenyl 0,2 mg/kg
H Tolyl 1,5 mg/kg
ίο Η p-Fluorphenyl 1,5 mg/kg
CH3 m-Trifluormethylphenyl 1,5 mg/kg
H m-Chlorphenyl 1,5 mg/kg
H 2-Thienyl 0,75 mg/kg
.5 H 2-Pyridyl 0,75 mg/kg
H Chlorpromazin (Vergleichssubstanz) 0,75 mg/kg
3
Die mittlere lethale Dosis (DL50) beträgt für Mäuse bei intraperitonealer Verabreichung für die Verbindung 4 - {[2 - (o - Äthoxyphenoxy) - äthyl] - amino}-4'-fluorbutyrophenon (die erste Verbindung in der oben angegebenen Tabelle) 60 mg/kg und für Chlorpromazin 92 mg/kg.
Die Verbindungen 4 - {[2 - (o - Äthoxyphenoxy)-äthyl] - amino} - 3' - (trifluormethyl) - butyrophenon, 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-l-(2-pyridyl)-1 - butanon, 4 - {[2 - (o - Äthoxyphenoxy) - äthyl]-amino}-l-(2-thienyl)-l-butanon wurden Ratten subkutan in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Bei dieser Menge, die der 33- bzw. 66fachen Menge der wirksamen Dosis entspricht, würden bei den Tieren keinerlei Nebenwirkungen beobachtet. Daraus geht hervor, daß die untersuchten Verbindungen eine sehr geringe Toxizität besitzen.
409 514/449

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Aminosubstituierte Aminoäthyl-brenzcatechindiäther der allgemeinen Formel dann die Anhydroverbindung als quaternäres Immoniumsalz der allgemeinen Formel
    OCH2CH2N(CH2)3—C-Ar
DE1620111A 1964-08-12 1965-08-10 Aminosubstituierte Aminoäthyl-brenzcatechin-diäther und deren cyclische Anhydroformen sowie deren Säureadditionssalze Expired DE1620111C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

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US389224A US3412154A (en) 1964-08-12 1964-08-12 Amino-substituted phenone compounds
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