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DE1695559C3 - N-(2-Pyridyl)-aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 1420056 - Google Patents

N-(2-Pyridyl)-aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 1420056

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DE1695559C3
DE1695559C3 DE19591695559 DE1695559A DE1695559C3 DE 1695559 C3 DE1695559 C3 DE 1695559C3 DE 19591695559 DE19591695559 DE 19591695559 DE 1695559 A DE1695559 A DE 1695559A DE 1695559 C3 DE1695559 C3 DE 1695559C3
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DE
Germany
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ether
phenyl
pyridyl
hydroxy
compounds
Prior art date
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Application number
DE19591695559
Other languages
English (en)
Other versions
DE1695559A1 (de
DE1695559B2 (de
Inventor
Allan Poe Ossining N.Y. Gray (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neisler Laboratories Inc Decatur Ill (vsta)
Original Assignee
Neisler Laboratories Inc Decatur Ill (vsta)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neisler Laboratories Inc Decatur Ill (vsta) filed Critical Neisler Laboratories Inc Decatur Ill (vsta)
Publication of DE1695559A1 publication Critical patent/DE1695559A1/de
Publication of DE1695559B2 publication Critical patent/DE1695559B2/de
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Publication of DE1695559C3 publication Critical patent/DE1695559C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

OH
NH—(CH2)„—CH
NH-(CH2In-CH-<ς } (I)
in der η die Zahl I oder 2 und entweder R und R" je ein Wasserstoffatom und R' eine Methylgruppe oder R und R" je eine Methylgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder schließlich R, R' und R" je ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
2. 2-(/i-Oxy-/i-phenyl-äthyIamino)-pyridin und dessen Hydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Säureamid der allgemeinen Formel II
OH
NH-CO-(CH2J171-CH
(III)
Cl
in der R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
OH
H2N-(CH2)„-CH
(IV)
in der η die Zahl 1 oder 2 und entweder R und R" je ein Wasserstoffatom und R' eine Methylgruppe oder R und R" je eine Methylgruppe und R' ein Wasser-
stoffatom oder schließlich R, R' und R" je ein Wasserstoffatom bedeuten, auf deren Säureadditionssalze sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken sowohl als Analgetika als auch als Muskelrelaxantia und
sind damit im Vergleich zu bekannten Analgetika und zu bekannten Relaxantia von besonderem Wert. Dies zeigt sich insbesondere dort, wo ein Schmerz nicht direkt mit einem Muskelkrampf einhergeht, die Sichmerzempfindung jedoch durch verstärkte Muskelspannung schließlich erhöht wird.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Säureamid der allgemeinen Formel II
in der R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen und m die Zahl O oder 1 bedeutet, reduziert oder
b) ein 2-Chlorpyridin der allgemeinen Formel 111
in der /1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und entweder das so erhaltene N - (2 - Pyridyl) - aminoalkan in Form der freien Base oder der eines Säureadditionssalzes isoliert. fts
R'
R"
OH
NH CO (CH2L1-CH-/ ^ (II)
40
45
SS in der R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen und m die Zahl O oder 1 bedeutet, reduziert oder
b) ein 2-Chlorpyridin der allgemeinen Formel III R
(in)
in der R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
OH
H2N-(CH2L-CH
(IV)
fto in der /i die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und entweder das so erhaltene N-(2-Pyridyl)-aminoalkan in Form der freien Base oder der eines Säureadditionssalzes isoliert.
Ihre Herstellung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Es wurde zunächst N-(2-Pyridyl)-phenyl-hydroxyessigsäureamid hergestellt.
Zu diesem Zweck werden in einem Kolben 18,8 g (0,2 Mol) 2-Aminopyridin, 30,4 g (0,2 Mol)d,l-Phenylhydroxy-essigsäure und 120 cm3 Xylol gegeben und der Kolben sodann feuchtigkeitsdicht verschlossen. Der Kolben wird in ein ölbad eingehängt und der Inhalt 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei das ölbad auf einer Temperatur von 165 bis 1700C gehalten wird. Während dieser 20 Stunden sammdn sich in einer Wasserfalle 3,2 cm3 (90%) Wasser, und im Kolben bildet sich eine orange gefärbte Lösung, welche bei Kühlung zu einem öl verdickt, das teilweise kristallisiert. Das Ganze wird mit Benzol verdünnt und anschließend filtriert, wobei 23,2 » glänzendgelber, bei 117 bis 1190C schmelzender Kristalle aus der Benzol-Xylol-Mutterlauge erhalten werden. Diese Kristalle werden aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 20 g langer, flacher, fast farbloser, nadeiförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119,5 bis 121C erhalten werden. Die Benzol-Xylol-Mutterlaugc wird mit verdünnter wäßriger Säure extrahiert und anschließend der abgetrennte wäßrige Teil alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und der Äther abdestilliert. Der r ch dem Entfernen des Äthers verbleibende Rückstand ist ein bei längerem Stehen kristallisierendes öl. Umkristallisieren dit ..er Kristalle aus wäßrigem Äthanol liefert weitere 6.15 f eines bei Ii8 bis 121C schmelzenden Produktes. Es wurden somit insgesamt 26,1 g N-(2-Pyridyl)-phenyl-hydroxy-essigsäureamid mit einer Ausbeute von 57% erhalten.
Zur Herstellung des 2-(/)'-Hydroxy-/i-phcnyl-äthylamino)-pyridins werden 35,Og (0,92 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1400 cm3 trockenem Äthylenglykoldimethyläther verrührt und zu der Aufschlämmung 140 g (0,61 Mol) des wie oben hergeslellen N-(2-Pyridyl)-phenyl-hydroxy-essigsäureamids in kleinen Mengen und unter Rühren zugegeben. Nachdem alles eingetragen wurde, wird die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wird, um den Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen, Äthylacetat zugegeben. Die eiskalte Reaktionsmischung wird mit verdünnter Salzsäure und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, um den Äthylcnglykoldimcthyläther von der Reaktionsmischung zu trennen. Zu dem nach der Destillation erhaltenen Rückstand werden 100 g einer wäßrigen Lösung von Weinsäure zugegeben. Hierauf wird die Lösung stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, der Äther abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der aus einem Benzol-Heptan-Gemisch kristallisiert. Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol liefert 106 g farblose Kristalle von 2-(/J-Hydroxy-^f-phenyläthylamino)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85° C (81% Ausbeute).
Analyse (Gewichtsprozent):
Berechnet ... N (basisch) 6,54;
gefunden .... N (basisch) 6,55.
Zur Herstellung von 2-(/i-Hydroxy-fi-phenyl-äthylamino)-pyridinhydrochlorid wird zu einem Äquivalent des basischen, in Äther gelösten 2-(/i-Hydroxy-//-phenyl-äthy!amino)-pyridins mehr als ein Äquivalent in Äther gelösten Chlorwasserstoffs hinzugefügt. Der so erhaltene Niederschlag wird aus einem Äthanol-Ather-Gemisch umkristallisiert, wobei hygroskopische Kristalle von 2-(/i-Hydroxy-//-phenyl-äthylamino)-pyridin-hydrochlorid erhalten werden, welche bei 140 bis 142° C unter Gasentwicklung schmelzen.
Analyse (Gewichtsprozent):
Berechnet ... C 62,27, H 6,03, CP 14,14;
gefunden .... C 62,54, H 6,17, Cl" 13,92.
,ο Das in ähnlicher Weise hergestellte 6-(/J-Hydroxyff-phenyl-äthylarnino)-2,4-lutidin besaß einen Schmelzpunkt von 77 bis 78° C. Der Schmelzpunkt des Hydrochloride lag bei 132 bis 133° C.
Das in gleicher Weise hergestellte 6-(yi-Hydroxy-/i-phenyl-äthyIamino)-3-picolin besaß einen Schmelzpunkt von 97 bis 99° C. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei 116 bis 117°C.
Beispiel 2
2-(;-Hydroxy-/-phenyl-propylamino)-pyridin
und dessen Salz
In einem Reaktionskolben werden 25,0 g (0.17 Mol) 3-Amino-l-phenyl-propanol, 18,8 g (0,17 Mol) 2-Chlorpyridin und 29 g feingemahlenes Natriumcarbonat eingetragen und der Reaktionskolben in ein ölbad gebracht. Die Reaktionsmischung wird 9 Stunden erhitzt, wobei das ölbad auf einer Temperatur von ungefähr 190" C gehalten wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch gekühlt, wobei die Mischung erstarrt. Zu der Reaktionsmischung wird Benzol zugegeben und das Ganze erwärmt. Hierauf wird durch Filtration die Mischung von festen anorganischen Bestandteilen befreit und der abfiltrierte
vs Festkörper mit frischem Benzol gewaschen. Das Benzolfiltrat wird durch Abdestillieren des Benzols konzentriert, wobei ein lichtgelbes öl als Rückstand erhalten wird. Das öl wird in Äther gelöst und die Ätherlösung mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Hierauf wird die saure Lösung stark alkalisch gemacht und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und vom Äther durch Destillation befreit, wobei ein lichtgelbes öl erhalten wird, das sich teilweise verfestigt. Die Mischung aus öl und Festkörper wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 8,6 g 2-(y-Hydroxy-)-phenyl-propylamino)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124°C erhalten werden.
Analyse (Gewichtsprozent):
Berechnet ... N (basisch) 6,13;
gefunden .... N (basisch) 6,07.
Zu einem Äquivalent des in Äther gelösten basischen 2-(-/-Hydroxy-)'-phenyl-propylamino)-pyridins wird mehr als ein Äquivalent in Äther gelösten Chlorwasserstoffs hinzugegeben. Es entsteht ein Niederschlag, der, aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, 2-(}-Hydroxy->-phenyl-propylamino)-pyridin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 1400C liefert.
Analyse (Gewichtsprozent):
Berechnet ... C 63,53, H 6,47, Cl" 13,39;
gefunden .... C 62,96, II 6,55, Cl" 13,35.
(15 Im folgenden wird die analgetische und die muskelrelaxierende Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen mit bekannten Analgetika bzw. Muskelrelaxantia verglichen.
Die analgetische Wirksamkeit ernndungsgemu'ßer Verbindungen und der Vergleichs verbindungen Codeinsulfat und l-Dimethylamino-2-methyl-3-phenyl-S-propoxy^-phenyl-butan-hydrochlorid wurde durch Messung der Reaktionszeit von Webster-Swiss-Mäusen auf Bestrahlungseinwirkung bestimmt. Das hierbei verwundete Meßgerät war ein »Conduction Dolorimeter« der Metro Industries, in welchem ein elektrisch beheizter Widerstand eine Wärmequelle konstant auf 75°C hält. Mittels dieses an sich zur Ausübung einer Wärmewirkung auf den Schwanz einer Maus bestimmten Meßgeräts wurde eine Hinterpfote der Maus einer Wärmeeinwirkung ausgesetzt, da sich auf diese Weise reproduzierbarere Reaktionszeiten erzielen lassen. Als Reaktionszeitpunkt wurde das Abheben der Hinterpfote von der Wärmequelle angesehen. Die analgetische Wirkung der Testverbindungen wurde als Zunahme der Reaktionszeit in Prozent der Reaktionszeit nicht behandelter Versuchstiere ausgedrückt. Die Testverbindungen wurden intravenös verabreicht, und 15 Minuten nach Verabreichung wurde die Reaktionszeit bestimmt. Eine Zunahme der Reaktionszeit von mehr als 14% innerhalb einer Gruppe von 20 Mäusen deutet auf eine bereits beträchtliche analgetische Wirksamkeit hin.
Die Bestimmung der Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen und der Vergleichsverbindung Mephenesin [l-(o-Tolyloxy)-l,2-propandioI] als Muskelrelaxans wurde zum Teil an decerebrierten Hunden vorgenommen, und zwar wurde hierbei die interneuronale Blockierungswirkung durch Beobachtung der Veränderung des Flexorreflexes und des Linguomandibularreflexes bestimmt. Bei Beobachtung des Flexorreflexes wurde eine Kontraktion des Tibialis anterior durch Erregung eines zu diesem Muskel führenden Nervs hinter der Verzweigung des schiatischen oder tibialen Nervs auf elektrischem Wege bewirkt, wobei anschließend ein motorischer Nerv vor der Verzweigung des schiatischen Nervs oder peronialer. Nervs erregt wurde, um die Möglichkeit auszuschließen, daß die Relaxation aus einer Blockierung der neuromuskulären Verbindung herrührt. Die Reize wurden von einem elektronischen Stimulator, und zwar dem Modell 751 der American Electronics Company, ausgeübt. Bei Beobachtung des Linguomandibularrefiexes wurde nach der von M i rs k y, J. H., W h i t e, H. D. und O'D e 11 in The Journal οΓ Pharmacology and Experimental Therapeutica, 125, 122 (1959), angegebenen Methode vorgegangen.
Die muskelrelaxierende Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen und der genannten Vergleichsverbindungen wurde auch mittels des Aufrichtreflexes und der Schrägebenen-Methode bestimmt. Die bei Verwendung des Aufrinhtreflexes erhaltener. Ergebnisse wurden in ragkj- Versuchstier ausgedrückt, welche Dosis (PD50) bei 50% der Versuchstiere einen Ausfall des Aufrichtreflexes oder Paralyse bewirkte. Diese Methode liefert allerdings auch positive Ergebnisse bei Verbindungen mit curaremimetischen oder hypnotischen Eigenschaften. Bei der Schrägebenenmethode, bei welcher eine Muskelrelaxation oder Paralyse der Maus durch deren Unfähigkeit sich nach Verabreichung einer wirksamen Dosis der relaxierenden Verbindung auf einer schrägen Ebene zu halten, beobachtet wurde, wurden die Ergebnisse als Verhältnis der in 50% der Fälle letalen Dosis (LD50) zur in 50% der Fälle wirksamen Dosis (EDJ0) ausgedrückt. Die Schrägebenenmethode wurde nach H ο ρ pe. J. Ο.. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 100, 333 (1950), durchgeführt.
Die nach den oben angegebenen Methoden erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Zunahme der Reaktionszeit gegenüber
Schmerz in V)
Verbindung der allgemeinen Formel I
desgl
desgl
desgl
l-Dimethylamino^-methyl-S-phenyl-3-propoxy-4-phenylbutan-hydrochlorid
Codeinsulfat
R R- R" Akute roxizilä i.v. i.p. . Mäuse
H H H LD<„. mg/ 124 450 <g'l
η H CH1 H 99 D.O.
1 CH, H CH, 75 2425
I H H H 91
1 25 128 1000
2 87 200
50
25
25
20
25
35
Verbindung der allgemeinen Formel I
desgl
desgl
desgl
Interncuronale BlocKierungswirkung')
Flexorredes
Linguc-
mandibular-
reflex Zahl der
Hunde
24
3
3
4
Schrägebenenmethode
LD50ZED5n i.v.
Mäuse
4,0
2,2
3,0
3,5
Aufrichtreflex
PD50.
•ng/kg i.p.
Mäuse
200
>200
200
200
') Die Wwte wurden nich dir Methode von B e h r e η s und K ä r b e r, vgl. Arch. exp. Path. Pharmak., 177, 379 (1934), bestimmt.
2) Die Defis betrug 5 mg/kg und wurde intravenös IS Minuten vor Bestimmung der Reaktionszeitzunahme verabreicht. Pro Versuch
wurden 20 bj, X) Versudutiere verwendet. Die Versuchsergebnisse sind auf 5Vo genau. ') In deccrebrierUn Hündin bestimmt; die Stärke der Blockierungswirkunt; wurde in die Werte 0 (keine Blockierungswirkung) bis
+ + + + (vollständige Blockierung) eingeteilt. Die intravenös verabreichte Dosis betrug 25 mgZkg.
l-Dirnethylamino^-methyl-S-phenyl-S-propoxy-^phenylbutan-hydrochlorid
Mephenesin
Fortsetzung
lnterneiironiile Blockierungswirkung1)
Flexorreflex
O4)
Linguo-
mandibular-
reflex
Zahl der Hunde
2 20
Scriragebenenmelhode
LD,,, ED51, i.v. Miijse
2,9 2,8
Aufrichlreflex
PD5n.
mg/kg i.p.
Mäuse
5) 150
■') In decerebrierten Hunden bestimmt; die Stärke der Blockierungswirkung wurde in die Werte 0 (keine Blockierungswirkung) bis
+ + + + (vollständige Blockierung) eingeteilt. Die intravenös verabreichte Dosis betrug 25 mg/kg. a) Die Muskelzuckungen verstärken sich nach Verabreichung der Verbindung. 5I Keine Schwächung des Aufrichlrcflexes bei einer Dosis von 150 mg kg; eine Dosis von 200 mg,kg ist bereits toxisch.
Aus der obigen Tabelle ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl als Analgetika als auch als Muskelrelaxantia wirksam sind, während diese beiden Eigenschaften vergesellschaftet bei den Vergleichsverbindungen nicht zu beobachten sind.
409 630/251

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-(2-PyridyI)-aminoalkane der allgemeinen Formel I
OH
Die Erfindung beziehtsich auf N-(2-Pyridyl)-aminoalkane der allgemeinen Formel I
DE19591695559 1958-11-04 1959-08-14 N-(2-Pyridyl)-aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 1420056 Expired DE1695559C3 (de)

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US77173658A 1958-11-04 1958-11-04

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DE1695559B2 DE1695559B2 (de) 1974-01-03
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