Äthinylsubstituierte 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane und Verfahren
zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft äthinylsubstituierte 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane
und ihre Salze mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften bei Warmblütern;
ihre Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Substanzen
entsprechen der allgemeinen Formel
In dieser Formel bedeuten R einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise den
Isopropyl- oder den tert. Butylrest R1 eine Äthinyl- (-C-CH) Gruppe, vorzugsweise
in 2-Stellung des Benzolkerns, R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können)
vorzugsweise Wasserstoff, ferner Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) oder eine
Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen, Die neuen Verbindungen können in folgender
Weise hergestellt werden: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben und Z die Gruppe
oder -CHOH-CH 2Hal (Hal = Halogenatom) bedeutet, mit einem Amin der Formel H2N-R
III in der R die oben genannte Bedeutung hat, in für derartige Reaktionen üblicher
Weise.
b) Einführung des Restes R in ein Amin der allgemeinen Formel
in der R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben, beispielsweise mittels Alkylhalogeniden
mit 1 ® 4 O-Atomen, in für derartige Reaktionen üblicher Weise.Ethynyl-substituted 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanes and process for their preparation The invention relates to ethynyl-substituted 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanes and their salts with interesting pharmacological properties in warm-blooded animals; their use as pharmaceuticals and processes for their manufacture. The new substances correspond to the general formula In this formula, R is an alkyl radical with 1-4 carbon atoms, preferably the isopropyl or the tert. Butyl radical R1 is an ethynyl (-C-CH) group, preferably in the 2-position of the benzene nucleus, R2 and R3 (which can be identical or different), preferably hydrogen, also halogen (preferably chlorine or bromine) or an alkyl or alkoxy group 1 - 4 carbon atoms, The new compounds can be prepared in the following way: a) Reaction of a compound of the general formula II in which R1 to R3 have the abovementioned meanings and Z is the group or -CHOH-CH 2Hal (Hal = halogen atom), with an amine of the formula H2N-R III in which R has the meaning given above, in a manner customary for such reactions. b) Introduction of the radical R into an amine of the general formula in which R1 to R3 have the abovementioned meanings, for example by means of alkyl halides having 1-4 O atoms, in a manner customary for such reactions.
c) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen
der allgemeinen Formel
in der R und R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben und G eine leicht hydrogenolytisch
oder hydrolytisch erbspaltbare Schutzgruppe (beispielsweise eine Acyl- oder Acetalgruppe)
bedeutet, in für derartige Reaktionen üblicher Weise.c) Cleavage of an easily removable protective group from compounds of the general formula in which R and R1 to R3 have the meanings given above and G is a protective group which can be easily cleaved by hydrogenolysis or hydrolysis (for example an acyl or acetal group), in a manner customary for such reactions.
d) Hydrolyse eines Oaazolidinons der allgemeinen Formel
in der R und R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben, in üblicher Weise,
z.B. mit gOH. e) Hydrolyse eines Harnsttiffderivats der allgemeinen Formel
in der R und R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben und R4 sowie R5, die
gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest, einen Aralkylrest
oder einen Arylrest, vorzugsweise den Phenylrest, bedeuten, z. B. mittels starker
Basen oder Säuren wie NaOH oder H01. Für die Herstellung solcher Verbindungen, bei
denen R2 und/ oder R3 ein Halogenatom bedeutet, eignet sich ferner folgendes Verfahren:
f) Einführung ven einem oder zwei Halogenatomen (vorzugsweise von Chlor oder Brom)
mittels üblicher Kernhalogenierungsmittel (beispielsweise Halogenwasserstoffsäure/Wasserstoffperoxid)
unter milden Bedingungen in Verbindungen der Formel
in der R und R1 die oben genannten Bedeutungen haben. und R2 und/oder R3 Wasserstoff
bedeuten.d) hydrolysis of an oaazolidinone of the general formula in which R and R1 to R3 have the meanings given above, in a customary manner, for example with gOH. e) hydrolysis of a urinary stiff derivative of the general formula in which R and R1 to R3 have the meanings given above and R4 and R5, which can be identical or different, denote hydrogen, an alkyl radical, an aralkyl radical or an aryl radical, preferably the phenyl radical, e.g. B. using strong bases or acids such as NaOH or H01. The following process is also suitable for the preparation of compounds in which R2 and / or R3 represent a halogen atom: f) Introduction of one or two halogen atoms (preferably of chlorine or bromine) by means of conventional nuclear halogenating agents (for example hydrohalic acid / hydrogen peroxide) under mild conditions in compounds of the formula in which R and R1 have the meanings given above. and R2 and / or R3 are hydrogen.
Die Ausgangsverbindungen dtr Verfahren a) bis f) sind. zum Teil bereits
bekannt, zum Teil können sie nach bekannten Verfahren gewonnen werden, wobei man
dann meistens von Verbindungen der Formel II oder von den Verbindungen der Formel
in der R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben und Kt Wasserstoff oder ein
Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht. Die Epoaide der Formel
II lassen sich dabei aus Verbindungen der Formel IX durch Reaktion mit Epichlorhydrin
herstellen. Die Verbindungen der Formel IX sind beispielsweise nach der in Bull.
chem. Soc. (Japan) 29 (1956) S. ¢71 (zitiert in 0.A. 51/S. 8705 b) beschriebenen
Methode herstellbar. Solche Verbindungen[ der Formel IX, bei denen R2 ein Halogenatom
bedeutet, lassen sich aus Verbindungen der Formel IX mit R2 = Wasserstoff durch
Halogenierung mittels Halogenwasserstoffsäure/Wasserstoffperoaid unter milden Bedingungen
herstellen.
Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials der
Verfahren a) bis f) wird zusätzlich auf folgende Literaturstellen verwiesen: Journal
of Pharm.med.chem.Bd. 5/S.69-76 (1952) Journal Pharm.Pharmacol.Bd. 5/S.359-369 (1953)
Journal Pharm.Pharmacol.Bd. 9/S.10-19 (1957) Britisches Patent 894 189 Belgisches
Patent 641 133 Chemical Abstracts Bd. 58/S. 3337e (1962) sowie Houben-Weyl, 1. und-2.
Auflage. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der -CHOR- Gruppierung
ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch
aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden,
indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen
Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweiasäure oder Bromcamphersulfonsäure,
in ihre optischen Antipoden spaltet. Die Nach den Verfahren a) bis f) erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise
in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die
Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure,
Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw.
deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische,
insbesondere B-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur
Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung
von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden.
Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften
der Verbindungen sind
therapeutisch interessant. Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen
der allgemeinen Formel I herausgestellt, bei denen R den Isopropyl- oder t-Butylrest
bedeutet. r
Besonders wirksam sind davon wiederum Substanzen, bei denen R1
in der 2-Stellung des Benzolkerne fixiert ist und R2 sowie R3 = Wasserstoff sind,
insbesondere das 1(2-Äthinylphenoay)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und das 1-(2-Äthinylphenoxr)-2-hydroxy-3®tert.
butylaminopropän. Die Einzeldosis der erfindungsgemäßtnnVerbindungen bzw. ihrer
Säureadditionssalze liegt bei 1 - 300 mg (0,016 -5 mg/kg) vorzugsweise bei 15 -
100 mg (0,25 ® l,66 mg/kg "für die orale Anwendung bzwo bei 0,1 - 25 mg (0,002 -
0,40 mg/ kg) für die parenterale Anwendung am Menochen.
Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der allg®elnen
Formel I zu den-üblichen Aneendungsfoen wie Lösungen, .
Emulsionen, Tabletten, Bragbes oder Depotformen kann In be-
kannter Weise unter Heranziehung der für gebräuchlichen ga-
lenischen Hilfsstoffe e:rfolgeno Die erfindungsgemäßen Ver-
bindungen können auch in Kombination mit anderen pharmazeh-
tischen Wirkstoffen wie beispielsweise herz. oder kreislauf-
wirksame Sympathicomimetioa oder C®roaardilatatoren, ange-
wendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
A. Verfahrensbeisßiele Beispiel 1
1-(2-Äthinylphenoav)-2-hydroay-3-isopropylaminorropan
# HCl 12,8 g 1-(2-Äthinylphenoay)-2;3-epoapropan, durch Reaktion von 8,9 g (0,075
Mol) 2-Äthinylphenol mit 7,65 g (0,08 M01) Epichlorhydrin in verd. NaOH gewonnen,
werden in 120 ml Methanol gelöst und 17,7 g (0,3 Mbl) Isopropylamin zugegeben. Nach
mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird 2,5 Stunden auf 60 bis 70 o
erwärmt, sodann werden die flüchtigen
Anteile i.V. abdestilliert.
Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester hnter Zugabe von Petroläther umkristallisiert.
Die Base wird in verd. HCl gelöst, über Kohle filtriert und nach Zugabe von NaOH
die ausfallende feste Base abgesaugt.The starting compounds are dtr processes a) to f). some of them are already known, some of them can be obtained by known processes, in which case one then usually uses compounds of the formula II or of the compounds of the formula in which R1 to R3 have the abovementioned meanings and Kt is hydrogen or a cation (for example an alkali metal ion). The epoaids of the formula II can be prepared from compounds of the formula IX by reaction with epichlorohydrin. The compounds of the formula IX are, for example, according to the method described in Bull. Chem. Soc. (Japan) 29 (1956) p. 71 (cited in 0.A. 51 / p. 8705 b). Such compounds [of the formula IX in which R2 is a halogen atom can be prepared from compounds of the formula IX with R2 = hydrogen by halogenation using hydrohalic acid / hydrogen peroxide under mild conditions. With regard to the preparation of the starting material for processes a) to f), reference is also made to the following literature: Journal of Pharm.med.chem.Bd. 5 / pp. 69-76 (1952) Journal Pharm. Pharmacol. Vol. 5 / pp. 359-369 (1953) Journal Pharm. Pharmacol. Vol. 9 / S.10-19 (1957) British Patent 894 189 Belgian Patent 641 133 Chemical Abstracts Vol. 58 / S. 3337e (1962) and Houben-Weyl, 1. and -2. Edition. The compounds of general formula I have an asymmetric carbon atom on the -CHOR- group and therefore occur in the form of racemates as well as optically active antipodes. The optically active compounds can be obtained either by starting from optically active starting compounds or by splitting the racemates obtained into their optical antipodes in a conventional manner, for example by means of dibenzoyl white acid or bromocamphorsulfonic acid. The compounds of the general formula I obtained by processes a) to f) can, if desired, be converted into their physiologically acceptable acid addition salts in the customary manner. Acids suitable for salt formation are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid or 8-chlorotheophylline. The compounds of general formula I or their physiologically acceptable acid addition salts have valuable therapeutic, in particular B-adrenolytic properties and can therefore be used, for example, for the treatment or prophylaxis of diseases of the coronary arteries and for the treatment of cardiac arrhythmias, in particular tachycardias, in humans. The antihypertensive properties of the compounds are also of therapeutic interest. Those compounds of the general formula I in which R is the isopropyl or t-butyl radical have proven particularly valuable. r Particularly effective substances which in turn is fixed in which in the 2-position of the benzene rings R1 and R2 and R3 = hydrogen, in particular the 1 (2-Äthinylphenoay) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan and 1- (2 -Ethynylphenoxr) -2-hydroxy-3®tert. butylaminopropane. The single dose of the compounds according to the invention or their acid addition salts is 1 - 300 mg (0.016-5 mg / kg), preferably 15 - 100 mg (0.25 - l, 66 mg / kg "for oral use or 0.1 - 25 mg (0.002-0.40 mg / kg) for parenteral use on the meniscus. The galenic processing of the compounds of the general
Formula I to the usual application forms such as solutions,.
Emulsions, tablets, Bragbes or depot forms can be
in a known manner using the usual gas
lenic auxiliaries e: rresultso The inventive method
bonds can also be used in combination with other pharmaceutical
active ingredients such as heart. or circular
effective sympathicomimetics or C®roaardilators, suitable
be turned.
The following examples illustrate the invention without restricting it: A. Process examples Example 1 1- (2-Ethynylphenoav) -2-hydroay-3-isopropylaminorropane # HCl 12.8 g 1- (2-Ethynylphenoay) -2; 3- epoapropan, obtained by reacting 8.9 g (0.075 mol) of 2-ethynylphenol with 7.65 g (0.08 M01) epichlorohydrin in dilute NaOH, are dissolved in 120 ml of methanol and 17.7 g (0.3 mol ) Isopropylamine added. After standing for several hours at room temperature, the mixture is heated to 60 to 70 o for 2.5 hours, then the volatile components are distilled off in vacuo. The remaining residue is recrystallized from ethyl acetate with the addition of petroleum ether. The base is dissolved in dil. HCl, filtered through charcoal and, after the addition of NaOH, the solid base which precipitates is filtered off with suction.
Sie wird nochmals aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute
9,6 g, Fp.: 93'- 95o.It is recrystallized again from ethyl acetate / petroleum ether. Yield 9.6g, m.p .: 93'- 95o.
Durch Lösen der Base in Acetonitril und Zugabe von ätherischer HCl
wird das kristalline Hydrochlorid gewonnen, dessen Schmelzpunkt bei 143 --145o liegt.
Beispiel 2
1-(2-Äthinylphenoxy)-2-hvdroxy-3-tert. butylaminopropan # HCl 12
g (0,07 Mol) 1-(2-Äthinylphenoay)-2-hydroay-,.3-tert. butylaminopropan werden in
100 ml Methanol gelöst und 18 g (0,025 Mol) tert. Butylamin zugegeben. Über Nacht
wird bei Raumtemperatur stehen gelassen, sodann 2 Stunden auf etwa 600 erwärmt.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels i.V. wird der verbleibende Rückstand in werd.
HCl gelöst und über Aktivkohle filtriert. Die klare wäßrige Lösung wird dann mit
NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenommen,
die ätherische Phase wird über MgS04 getrocknet und der Äther abdestilliert. Der
verbleibende ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und durch Zugabe von ätherischer
HCl das Hydrochlorid ausgefällt. Nach Isolierung des Kristallisats wird noch zweimal
aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Fp. 172 - 174°C Beispiel
3
1-(2-Äthinylphenoxy)-2-hvdroxy-2-sek. butylaminopropan # HCl Das aus 10,4
g (0,088 Mol)- 2-Äthinylphenol und 8,8 g (8,095 Mol) Epichlorhydrin gewonnene rohe
1-(2-Äthinylphenoxy)-2,3-epoxypropan (13,8 g) wird in 120 ml Äthanol mit 22 g (0,3
Mol) sek. Butylamin durch zweistündiges Kochen umgesetzt. Nach Abdestillieren der
Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter HCl verrührt, mit Äther
extrahiert und die wäß* rige Phase mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallende
ölige ,Base wird in Äther aufgenommen, mit H20 gewaschen, über MgS04
getrocknet
und der Äther abdestilliert: Der feste Rückstand wird aus Essigester und Petroläther
umkristallisiert. Die Base wird sodann in Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl angesäuert
und das ausfallende Hydrochlorid isoliert. Ausbeute: 7,4 g, FP: 149 - 151°C. -B.
Formulierungsbeispiele
1. Depotdragbes
Kern:
1-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan -
HCl
40,0 g
Carboaymethylcellulose (CMC) 300,0 g
Stearinsäure 20,0 g
Celluloseacetatphtalat (CAP) 40,0 g
40090 g
Herstellung der Dragbes: Der Wirkstoff, die CMC.und die Stearinsäure
werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man
eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet,
Das Granulat wird dann zu 380 mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer
zuckerhaltigen 5%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden.
Jedes Dragfie enthält 25 mg Wirkstoff. 2. Injektionslösung
Die Lösung wird
aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
1-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butyl-
aminopropan - HCl 2,5 Teile
Natriumsalz der EDTA (Äthylendiamintetra-
essigsäure 0,2 "
dest. Wasser @: 100,0 "
Herstellung:
Der Wirkstoff und das EDTA-Salz werden in genügend Wasser gelöst
und mit Wasser auf das gewünschte Volumen rufgefüllt.
Die Lösung
wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1 cem-Ampullen unter asepti®chen
Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen.
Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.By dissolving the base in acetonitrile and adding ethereal HCl, the crystalline hydrochloride is obtained, the melting point of which is 143-145o. Example 2 1- (2-Ethynylphenoxy) -2-hydroxy-3-tert. butylaminopropane # HCl 12 g (0.07 mol) 1- (2-ethynylphenoay) -2-hydroay-, 3-tert. butylaminopropane are dissolved in 100 ml of methanol and 18 g (0.025 mol) of tert. Butylamine added. It is left to stand at room temperature overnight, then heated to about 600 for 2 hours. After the solvent has been distilled off in vacuo, the residue that remains is in werd. Dissolved HCl and filtered through activated charcoal. The clear aqueous solution is then made alkaline with NaOH. The precipitating basic components are taken up in ether, the ethereal phase is dried over MgS04 and the ether is distilled off. The remaining oily residue is dissolved in ethanol and the hydrochloride is precipitated by adding ethereal HCl. After the crystallizate has been isolated, it is recrystallized twice more from ethanol with the addition of ether. Mp 172-174 ° C. Example 3 1- (2-Ethynylphenoxy) -2-hydroxy-2-sec. butylaminopropane # HCl The crude 1- (2-ethynylphenoxy) -2,3-epoxypropane (13.8 g) obtained from 10.4 g (0.088 mol) -2-ethynylphenol and 8.8 g (8.095 mol) epichlorohydrin is dissolved in 120 ml of ethanol with 22 g (0.3 mol) sec. Butylamine reacted by boiling for two hours. After the solvents have been distilled off in vacuo, the residue is stirred with dilute HCl, extracted with ether and the aqueous phase is made alkaline with NaOH. The precipitated oily base is taken up in ether, washed with H 2 O, dried over MgSO 4 and the ether is distilled off: the solid residue is recrystallized from ethyl acetate and petroleum ether. The base is then dissolved in ethanol, acidified with ethereal HCl and the precipitated hydrochloride is isolated. Yield: 7.4 g, MP: 149-151 ° C. - B. Formulation examples 1. Depot dragbes
Core:
1- (2-Ethynylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane - HCl
40.0 g
Carbonomethyl cellulose (CMC) 300.0 g
Stearic acid 20.0 g
Cellulose acetate phthalate (CAP) 40.0 g
40090 g
Production of the dragbes: The active ingredient, the CMC. And the stearic acid are intensively mixed and the mixture is granulated in the usual way, using a solution of the CAP in 200 ml of a mixture of ethanol / ethyl acetate. The granulate then becomes 380 mg cores pressed, which are coated in the usual way with a sugar-containing 5% solution of polyvinylpyrrolidone in water. Each dragfie contains 25 mg of active ingredient. 2. Solution for injection The solution is made up of the following components: 1- (2-ethynylphenoxy) -2-hydroxy-3-tert.butyl-
aminopropane - HCl 2.5 parts
Sodium salt of EDTA (ethylenediamine tetra-
acetic acid 0.2 "
least. Water @: 100.0 "
Production: The active ingredient and the EDTA salt are dissolved in enough water and filled with water to the desired volume. The solution is filtered free of suspended particles and filled into 1 cem ampoules under aseptic conditions. Finally, the ampoules are sterilized and sealed. Each ampoule contains 25 mg of active ingredient.