DE1618160A1

DE1618160A1 - AEthinylsubstituierte 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1618160A1
Application number: DE19671618160
Authority: DE
Inventors: Albrecht Dr Engelhardt; Herbert Dr Koeppe; Werner Dr Kummer; Helmut Dr Staehle
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1967-05-18
Filing date: 1967-05-18
Publication date: 1972-04-13
Also published as: DE1618160C3; DE1618160B2

Description

Äthinylsubstituierte 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft äthinylsubstituierte 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane und ihre Salze mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften bei Warmblütern; ihre Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Substanzen entsprechen der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeuten R einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise den Isopropyl- oder den tert. Butylrest R1 eine Äthinyl- (-C-CH) Gruppe, vorzugsweise in 2-Stellung des Benzolkerns, R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) vorzugsweise Wasserstoff, ferner Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen, Die neuen Verbindungen können in folgender Weise hergestellt werden: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben und Z die Gruppe oder -CHOH-CH 2Hal (Hal = Halogenatom) bedeutet, mit einem Amin der Formel H2N-R III in der R die oben genannte Bedeutung hat, in für derartige Reaktionen üblicher Weise. b) Einführung des Restes R in ein Amin der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben, beispielsweise mittels Alkylhalogeniden mit 1 ® 4 O-Atomen, in für derartige Reaktionen üblicher Weise.
c) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel in der R und R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben und G eine leicht hydrogenolytisch oder hydrolytisch erbspaltbare Schutzgruppe (beispielsweise eine Acyl- oder Acetalgruppe) bedeutet, in für derartige Reaktionen üblicher Weise.
d) Hydrolyse eines Oaazolidinons der allgemeinen Formel in der R und R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben, in üblicher Weise, z.B. mit gOH. e) Hydrolyse eines Harnsttiffderivats der allgemeinen Formel in der R und R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben und R4 sowie R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest, vorzugsweise den Phenylrest, bedeuten, z. B. mittels starker Basen oder Säuren wie NaOH oder H01. Für die Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R2 und/ oder R3 ein Halogenatom bedeutet, eignet sich ferner folgendes Verfahren: f) Einführung ven einem oder zwei Halogenatomen (vorzugsweise von Chlor oder Brom) mittels üblicher Kernhalogenierungsmittel (beispielsweise Halogenwasserstoffsäure/Wasserstoffperoxid) unter milden Bedingungen in Verbindungen der Formel in der R und R1 die oben genannten Bedeutungen haben. und R2 und/oder R3 Wasserstoff bedeuten.

Die Ausgangsverbindungen dtr Verfahren a) bis f) sind. zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach bekannten Verfahren gewonnen werden, wobei man dann meistens von Verbindungen der Formel II oder von den Verbindungen der Formel in der R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben und Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht. Die Epoaide der Formel II lassen sich dabei aus Verbindungen der Formel IX durch Reaktion mit Epichlorhydrin herstellen. Die Verbindungen der Formel IX sind beispielsweise nach der in Bull. chem. Soc. (Japan) 29 (1956) S. ¢71 (zitiert in 0.A. 51/S. 8705 b) beschriebenen Methode herstellbar. Solche Verbindungen[ der Formel IX, bei denen R2 ein Halogenatom bedeutet, lassen sich aus Verbindungen der Formel IX mit R2 = Wasserstoff durch Halogenierung mittels Halogenwasserstoffsäure/Wasserstoffperoaid unter milden Bedingungen herstellen. Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials der Verfahren a) bis f) wird zusätzlich auf folgende Literaturstellen verwiesen: Journal of Pharm.med.chem.Bd. 5/S.69-76 (1952) Journal Pharm.Pharmacol.Bd. 5/S.359-369 (1953) Journal Pharm.Pharmacol.Bd. 9/S.10-19 (1957) Britisches Patent 894 189 Belgisches Patent 641 133 Chemical Abstracts Bd. 58/S. 3337e (1962) sowie Houben-Weyl, 1. und-2. Auflage. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der -CHOR- Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweiasäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet. Die Nach den Verfahren a) bis f) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere B-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I herausgestellt, bei denen R den Isopropyl- oder t-Butylrest bedeutet. r Besonders wirksam sind davon wiederum Substanzen, bei denen R1 in der 2-Stellung des Benzolkerne fixiert ist und R2 sowie R3 = Wasserstoff sind, insbesondere das 1(2-Äthinylphenoay)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und das 1-(2-Äthinylphenoxr)-2-hydroxy-3®tert. butylaminopropän. Die Einzeldosis der erfindungsgemäßtnnVerbindungen bzw. ihrer Säureadditionssalze liegt bei 1 - 300 mg (0,016 -5 mg/kg) vorzugsweise bei 15 - 100 mg (0,25 ® l,66 mg/kg "für die orale Anwendung bzwo bei 0,1 - 25 mg (0,002 - 0,40 mg/ kg) für die parenterale Anwendung am Menochen.

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der allg®elnen

Formel I zu den-üblichen Aneendungsfoen wie Lösungen, .

Emulsionen, Tabletten, Bragbes oder Depotformen kann In be-

kannter Weise unter Heranziehung der für gebräuchlichen ga-

lenischen Hilfsstoffe e:rfolgeno Die erfindungsgemäßen Ver-

bindungen können auch in Kombination mit anderen pharmazeh-

tischen Wirkstoffen wie beispielsweise herz. oder kreislauf-

wirksame Sympathicomimetioa oder C®roaardilatatoren, ange-

wendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken: A. Verfahrensbeisßiele Beispiel 1 1-(2-Äthinylphenoav)-2-hydroay-3-isopropylaminorropan # HCl 12,8 g 1-(2-Äthinylphenoay)-2;3-epoapropan, durch Reaktion von 8,9 g (0,075 Mol) 2-Äthinylphenol mit 7,65 g (0,08 M01) Epichlorhydrin in verd. NaOH gewonnen, werden in 120 ml Methanol gelöst und 17,7 g (0,3 Mbl) Isopropylamin zugegeben. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird 2,5 Stunden auf 60 bis 70 o erwärmt, sodann werden die flüchtigen Anteile i.V. abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester hnter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Die Base wird in verd. HCl gelöst, über Kohle filtriert und nach Zugabe von NaOH die ausfallende feste Base abgesaugt.

Sie wird nochmals aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 9,6 g, Fp.: 93'- 95o.

Durch Lösen der Base in Acetonitril und Zugabe von ätherischer HCl wird das kristalline Hydrochlorid gewonnen, dessen Schmelzpunkt bei 143 --145o liegt. Beispiel 2 1-(2-Äthinylphenoxy)-2-hvdroxy-3-tert. butylaminopropan # HCl 12 g (0,07 Mol) 1-(2-Äthinylphenoay)-2-hydroay-,.3-tert. butylaminopropan werden in 100 ml Methanol gelöst und 18 g (0,025 Mol) tert. Butylamin zugegeben. Über Nacht wird bei Raumtemperatur stehen gelassen, sodann 2 Stunden auf etwa 600 erwärmt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels i.V. wird der verbleibende Rückstand in werd. HCl gelöst und über Aktivkohle filtriert. Die klare wäßrige Lösung wird dann mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenommen, die ätherische Phase wird über MgS04 getrocknet und der Äther abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und durch Zugabe von ätherischer HCl das Hydrochlorid ausgefällt. Nach Isolierung des Kristallisats wird noch zweimal aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Fp. 172 - 174°C Beispiel 3 1-(2-Äthinylphenoxy)-2-hvdroxy-2-sek. butylaminopropan # HCl Das aus 10,4 g (0,088 Mol)- 2-Äthinylphenol und 8,8 g (8,095 Mol) Epichlorhydrin gewonnene rohe 1-(2-Äthinylphenoxy)-2,3-epoxypropan (13,8 g) wird in 120 ml Äthanol mit 22 g (0,3 Mol) sek. Butylamin durch zweistündiges Kochen umgesetzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter HCl verrührt, mit Äther extrahiert und die wäß* rige Phase mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallende ölige ,Base wird in Äther aufgenommen, mit H20 gewaschen, über MgS04 getrocknet und der Äther abdestilliert: Der feste Rückstand wird aus Essigester und Petroläther umkristallisiert. Die Base wird sodann in Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl angesäuert und das ausfallende Hydrochlorid isoliert. Ausbeute: 7,4 g, FP: 149 - 151°C. -B. Formulierungsbeispiele

1. Depotdragbes

Kern:

1-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan - HCl

40,0 g

Carboaymethylcellulose (CMC) 300,0 g

Stearinsäure 20,0 g

Celluloseacetatphtalat (CAP) 40,0 g

40090 g

Herstellung der Dragbes: Der Wirkstoff, die CMC.und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet, Das Granulat wird dann zu 380 mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden. Jedes Dragfie enthält 25 mg Wirkstoff. 2. Injektionslösung Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

1-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butyl-

aminopropan - HCl 2,5 Teile

Natriumsalz der EDTA (Äthylendiamintetra-

essigsäure 0,2 "

dest. Wasser @: 100,0 "

Herstellung: Der Wirkstoff und das EDTA-Salz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen rufgefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1 cem-Ampullen unter asepti®chen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.

Claims

- Patentansprüche-1. Verbindungen der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest mit 1 - 4 0-Atomen,_ vorzugsweise den Isopropyl- oder den tert. Butylrest R1 eine Äthinyl- (-0=0H) Gruppe, vorzugsweise in 2-Steg des Benzolkerns,

R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) vorzugsweise b11asserstoff, ferner Halogen (vorzugsweise Chloroder Brom) oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 0-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in üblicher Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben. und Z die. Gruppe oder -OHOH-0H.Hal (Hai m Ealogenetom) bedeutet,'mit einem Amin der Formel H2N-R III in der R die oben genannte Bedeutung hat,,umsetzt, oder daß man b) ein primäres Amin der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit üblichen Alkylierungareagenzien mit 1 - 4 C-Atomen umsetzt, oder daß man c) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R und R1 bis R3 die oben bezeichneten Bedeutungen haben G eine leicht hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Gruppe G durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man d) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel in der R und R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben, hydrolysiert, oder daß man e) ein Harnstoffderivat der allgemeinen Formel in der R und R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben und R¢ sowie R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest, vorzugsweise den Phenylrest, bedeuten, z.B. mittels starker Basen oder Säuren wie NaOH oder HC1 hydrolysiert oder daB man f) f) -in Verbindungen der allgemeinen Formel in der R und R1 die oben genannten Bedeutungen haben und R2 und/oder R3 Wasserstoff bedeuten ein oder zwei Halogenatom(e) einführt und die- so erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt. 2. 1-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und-seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. 3. 1-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan und seine physiologisch verträglichen Säureadditionasalze. 4. Verwendung der Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und der Tachycardie. 5. Verwendung der Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Behandlung von Hypertonie. 6. Verfahren zur Herstellung von äthinylsubstituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane der allgemeinen Formel in der R und R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.