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DE1695921A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-isochinolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-isochinolinen

Info

Publication number
DE1695921A1
DE1695921A1 DE19681695921 DE1695921A DE1695921A1 DE 1695921 A1 DE1695921 A1 DE 1695921A1 DE 19681695921 DE19681695921 DE 19681695921 DE 1695921 A DE1695921 A DE 1695921A DE 1695921 A1 DE1695921 A1 DE 1695921A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
pyridyl
dihydro
salts
equal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19681695921
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfhard Dr Engel
Hanns Dr Ihrig
Hans Dr Machleidt
Ernst Dr Seeger
Helmut Dr Teufel
Heinz Dr Ueberberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE19681695921 priority Critical patent/DE1695921A1/de
Priority to CH250569A priority patent/CH520674A/de
Priority to CH772471A priority patent/CH520676A/de
Priority to CH772571A priority patent/CH510665A/de
Priority to CH772371A priority patent/CH520140A/de
Priority to AT172769A priority patent/AT291261B/de
Priority to AT723170A priority patent/AT291262B/de
Priority to AT723270A priority patent/AT294096B/de
Priority to FR6904585A priority patent/FR2009808A6/fr
Priority to FR6904584A priority patent/FR2002366A6/fr
Publication of DE1695921A1 publication Critical patent/DE1695921A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Γ -Τ'ί'Γ.^Γϊίπ - D-. E,
Case 5/384
Dr.Pl./β.-
"Verfahren zur Herstellung .on l-(2-Pyria,>a.)-3,4-dihydro-isochinolinen"
Zusatzanmeldung zu der Zusatzanmeldung T 33404 IVd/12p zu der Hauptanmeldung T 28 238 IVd/12p.
Im deutschen Bundespaten-fc ................... (Aktenzeichen T 53 404 IVd/12p, Zusatzanmeldung zu der Hauptanmeldung T 28 238 IVdX12p) wird/ein neues Verfahren zur Herstellung von l-{2-Pyridyl)-3,4-dihydro-isoohinolinen der allgemeinen Pocaiel I beschrieben.
/2
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.. V
Es wurde nun gefunden, daß l-(2-Pyriayl)-3,^dihydro
isochinoline der allgemeinen Formel I,
Hh A
R.
in der die Reste
R-, und Rp-, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
R, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom und R. und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, sich auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen!
Durch
A) Umsetzung von 2-Cyanpyridinen der allgemeinen Formel
II.
in der der Rest
die eingangs erwähnten Bedeutungen hat, oder deren
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■ ■ - 3 - ■
mineralsauren Salzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
III
in der die Reste
R1, Rp, R-z und R5- die eingangs erwähnten Bedeutungen haben, einer der Reste X oder Y ein Wasseiöboffatom und der andere eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls mit Garbonsäuren oder Sulfonsäuren verestert sein kann, oder ein Halogenatom bedeutet oder in der die Reste X und-Y zusammen eine Doppelbindung darstellen.
B) Durch Umsetzung von 2-Cyanpyridinen der allgemeinen Formel II oder dere'n mineralsauren Salzen mit Allylbenzolen der allgemeinen Formel IV,
CH - C = CH -
IV
10 9 8 3 ΨίT53 3
Rp,= R, und R1- die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, und der Rest R1' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und mit R-, durch die Beziehung R-, gleich -CHp-R1 1 verbunden ist.
C) Durch Umsetzung von 2-Cyanpyridinen der allgemeinen Formel oder deren mineralsauren Salzen mit Aryl-cyclopropanen der allgemeinen Formel V,
H R0'
R,
in der der Rest
R, die eingangs erwähnten Bedeutungen hat, und R-, ' und Rg' Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, wobei eine Verbindung oder ein Gemisch von zwei Verbindungen der allgemeinen Formel I - je nachdem ob R-,' gleich R2' oder R1 1 ungleich Rp1 ist - entstehen, in der entweder der Rest R1 gleich R-,1 und R2 gleich -CH2-R2' oder R2 gleich R2 1 und R1 gleich -CH2-R1' ist, und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet.
D) Durch Umsetzung von 2-Cyanpyridinen der allgemeinen
Formel II oder deren mineralsauren Salzen mit Aryl-cyclopropanen der allgemeinen Formel VI ,
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in der der Rest
R, die eingangs erwähnten Bedeutungen hat, und die Reste R1 und R2 Methylgruppen "bedeuten, R,-1 ein Wasserstoff atom darstellt und mit R5 durch die Beziehung R5 gleich -CH2-R verknüpft ist.
E) Durch Cyclisierung von 2-Picolinsäureamiden der allgemeinen Formel VII,
H Rc
in der die Reste
R-j, R2, R-, R, und R5 die eingangs erwähnten Bedeutungen "besitzen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I können nach an sich üblichen Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als Säuren kommen z.B. folgende in Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Zitronensäure.
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Die Verfahren A)bis D) werden in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 18O0O, vorteilhafterweise in einem organischen Iosungsmittel| z.B* Toluol, Benzol , Xylol, Chlorbenzol, o-Diohlorbenzol, Nitrobenzol, Tetraohloräthan, Tetrachloräthylen, Diphenylather, Diäthylather, Essigsäure, durchgeführt. Als saure Kondensationsmittel werden starke Säuren, vorzugsweise konzentrierte Schwefelsäure, verwendet. Andere geeignete saure Kondensationsmittel sind beispielsweise Phosphorsäure, & Polyphosphorsäuren Polyphosphorsäureester , aromatische oder aliphatische Sulfonsäuren, Bortrifluoridätherat in Gegenwart katalytischer Mengen Wasser, Zinkchlorid in Gegenwart von Hsessig und komplexe Halogenosäuren» die aus Lewis-Säuren wie z.B. wasserfreien Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Antimontrichlorid, Antimonpentachlorid, Titantetrachlorid, Eisen-III-ehlorid, Zinkchlorid und wasserfreien Halogenwasserstoffen in situ erzeugt werden* '
Bei den Verfahren A) bis D) kann entweder ein Gyanpyridin w der Formel II oder sein Salz, z.B. sein Hydrogensulfat, zunächst mit dem sauren Kondensationsmittel versetzt und dann eine Verbindung der FormelnIH; IV, V oder VI eingetragen, ■ .oder es kann ein Gemisch von Verbindungen der Formelnil + III bzw. IV bzw. V bzw. VI vorgelegt und zu diesem nachträglich das saure Kondensationsmittel hinzugefügt oder es kann in das vorgelegte, gegebenenfalls auf die erforderliche Umsetzungstemperatur vorgewärmte saure Kondensationsmittel ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln-II und III bzw* IV bzw. V bzw.
VI eingetragen werden.
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Bei Verwendung einer komplexen Halogenosäure als saures Kondensationsmittel wird zweckmäßig zunächst aus einem Cyanpyridin der allgemeinen Formel II und einem geeigneten Metallhalogenid der entsprechende Nitrilmetallhalogenidkomplex hergestellt und dieser ohne weitere Reinigung mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln III, IV, V oder VI bei Temperaturen zwischen 50 und 1800O, vorzugsweise zwischen 100 und 170°0, unter Einleiten von Halogenwasserstoff zu einem Dihydroisochinolin der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Die Umsetzung des Cyanpyridins der Formel II mit der äquimolaren Menge eines Metallhalogenide erfolgt nach an sich üblichen Methoden, z.B. nach der von Klages und Grill, Liebigs. Ann. Ohem. 394., 29 (1955), beschriebenen Methode. Es ist dabei von Vorteil, wenn in Anwesenheit eines interten Lösungsmittels und bei,Temperaturen zwischen 0 und 7O0C gearbeitet wird. Das beim Verfahren C , für den Fall, daß in der Ausgangsverbindung der Formel V R-. ' ungleich R2" ist, erhaltene Gemisch von zwei Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich nach bekannten Methoden, so z.B. durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder ihrer Salze, beispielsweise ihrer Hydrochloride , Oxalate oder Maleinate oder durch präparative GasChromatographie auftrennen.
Das Gyclisierungsverfahren E) erfolgt in der für Ringschlüsse nach Bisehler-Napieralski üblichen Weise durch Behandeln mit den hierfür gebräuchlichen Gyclisierungsmitteln, z.B. Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid, Phosphorpentachlorid und Polyphosphorsäureester. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Phosphorpentoxid oder einem Gemisch aus Phosphoröxychlorid und Phospharpentoxid oder einer Mischung aus PhosphoroxyChlorid und Zinkchlorid oder von Polvpnosphorsaure. In manchen Fällen
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- 8 ist es von Vorteil, wenn man das Pyridincarbonsäureamld zuerst
mit Phosphorpentachlorid und dann mit Aluminiumchlorid behandelt.
Die Cyclisierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart wasserfreier, inerter !lösungsmittel, z.B. o—Dichlorbenzol, Toluol, Xylol, Tetralin, Nitrobenzolr Chloroform, und bei Temperaturen zwischen 25 und 2500C.
Das l-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-isochlnolin ist literaturbekannt (H.Irving und A. Hampton, J. Chem. Soc. London 1955t Seiten 430 - 432). Diese Verbindung konnte bei der Nacharbeitung jedoch nicht rein erhalten werden; es wurde stets eine starke Verunreinigung an l-(2-Pyridyl)-isochinolin und l-(2-Pyridyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin festgestellt, die sich mit einfachen Mitteln nicht entfernen ließ. Im Gegensatz dazu sind die nach der vorliegenden Erfindung erhaltenen 1-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-isochinoline frei von Disproportionierungsprodukten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbinole der Formel III können, soweit sie neu sind, nach bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Ketone, in besonderen Fällen auch der Aldehyde, mit Grignard-Reagentien erhalten
.die Hydroxylgruppe, werden. Bei den Carbinolen läßt sich in üblicher vVeiseYgegen Halogenatome austauschen, so z.B. durch Behandeln mit Halogenwasserstoff, Phosphorhalogeniden und dgl..· So läßt sich aus 2-Methyl-l-phenyl-propanol~(2) das a-Methyl^-chlor-l-phenylpropan (Kpjn 86 - 890C) in guter Ausbeute gewinnen.
Die Styrole der Formel III sind, soweit sie nicht aus der Literatur bekannt sind, durch Wasserabspaltung aus dem Carbinol in üblicher Weise erhältlich, so z.B. ß,ß-Dimethylstyrol 2 69 - 700C) aus 2-Methyl-l-phenyl-propanolJ(2). ™ 109837/1533
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Allylbenzole der allgemeinen Formel IV sind größtenteils bekannt (Christoph Rüchardi; Chem. Ber. %±, 2606, 2622, 2623/196I/\ J.F. Bunnett, George T. Davis und Hiroshi Tanida, J. Amer. ehem. Soc. 84, 1607 /Ϊ962/; Percy Warrick, Jr. und William H. Saunders, Jr., J. Amer. chem. Soc. 84, 4098 /l96zj ).
Die Cyclopropane der allgemeinen Formel Vund VI können, soweit neu, nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Geeignet ist beispielsweise die Pyrolyse entsprechend substituierter 5-Aryl-2-pyrazoline (Yu. S. Shabarov et al, J.Gen. Chem. USSR £4, 2861 - 2864 /Ϊ964/ bzw. G. Lardelli und 0. Jeger, HeIv. Chim. Acta £2., 1817 - 1835/Ϊ942/ oder die Anlagerung von Dihalogencarbenen an Styrole und anschließende Enthalogenierung mit Natrium in Methanol (Wesley J. Dale und Paul E. Swartzentruber, J.Org. Chem. 24, 955 - 957 /Ϊ959/ )·
Die Pyridincarbonsäureamide der allgemeinen Formel VII lassen sich nach üblichen Methoden erhalten, beispielsweise durch Umsetzung von Pyridincarbonsäurechloriden bzw.-estern mit den entsprechenden Aminen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere besitzen sie bei vergleichsweise schwachen antiphlogistisehen und sedativen Eigenschaften - eine beträchtliche aktivierende Wirkung auf
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die Permente der leber, im Routinetest gemessen durch die Verkürzung des Barbituratschlafs von Ratten. Vor
allem sind sie jedoch Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutica.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläuterns
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Beispiel 1
3,4-Dihydro-g ^-dimethyl-l-U-pyridylj-isochinolin
Zu der lösung von 104 g 2-Cyanpyridin in 200 ml trockenem ο-Dichlorbenzol tropft man 500 ml konz. Schwefelsäure, wobei man durch Kühlung mit Eiswasser dafür sorgt, daß die Temperatur der Mischung + 1O0O nicht übersteigt. Nach Fortnahme der Kühlung läßt man 150 g 2-Benzyl-2-propanol einlaufen, wobei die Temperatur auf etwa TO0O ansteigt. Man" erhitzt noch 1 Stunde auf 8O0G, läßt erkalten, schüttet den Ansatz auf 2 kg gestoßenes Eis und extrahiert zweimal mit je 200 ml Äther.
Die Ätherauszüge werden verworfen« Die wässrige Phase stellt man ammoniakalisch und extrahiert sie erschöpfend mit Äthylenchlorid. Das lösungsmittel wird abgedampft, der verbleibende Rückstand im Peinvakuum destilliert (Kp q q,
116 - 1170O) Nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man weiße Kristalle vom Schmp. 104 - 1050G; Ausbeute 159 δ·
Ähnliche Ergebnisse ejzielt man bei Verwendung von Benzol, Nitrobenzol, Tetraehloräthan, Tetrachloräthylen, Ghlorbenzol, Diphenylether oder Eisessig als lösungsmittel.
Beispiel 2 " .
7-0hlor-3.4-dihydrO-3 * 3-dimethyl-l-(2-pyridyl)-isochinolin
In die wie in Beispiel 1 erhaltene Mischung aus 31,2 g '2-Gyanpyridin, 90 ml o-Dichlorbenzol und 300 ml konz. Schwefelsäure läßt man 55,2 g 2-(4-Chlorbenzyl)~2-propanol
einlaufen, wobei die Temperatur auf etwa 500C steigt. Man erwärmt noch 2 Stunden auf 100 - HO0G, gießt auf 1 kg Eis und arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Das in einer Ausbeute von 20 g eines hellgelben Öles anfallende Produkt läßt sich durch Behandeln mit ätherischer Chlorwasserstofflösung in sein Dihydr©chlorid überführen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Methanol schmelzen die farblosen Kristalle bei 1850C
Beispiel 3
3.4-Dihydro-5.3-diäthyl-l-(2-pyridyl)-i sochinolin
Man tropft unter Rühren 15,6 g 2-Cyanpyridin,; in 30> ml Benzol gelöst, zu 60 ml konz. Schwefelsäure bei einer Temperatur von 0° bis + 50C und setzt dann unter Rühren 27 g 2-Äthyl-lphenyl-2-butanol auf einmal zu, wobei die Temperatur auf 75°G ansteigt. Man hält den Reaktionsansatz 30 Minuten bei dieser Temperatur, trägt ihn dann in Eis ein und schüttelt die saure Lösung mit Benzol aus. Die Benzollösung wird verworfen. Die saure wässrige Phase macht man dann unter Kühlung ammoniakalisch und nimmt das sich dabei abscheidende Öl in Benzol auf. Die Benzollösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den verbleibenden Rückstand destilliert man im Vakuum. Man erhält 28g des obigen Dihydroisochinoline als gelbliches Öl vom Kp0 05 mm 158°°* dessen DihydroChlorid bei 1810C echmilzt.
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Beispiel 4
3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-l-(2-pyridyl)-isochinolin
Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben und erhält aus l-Phenyl-2-methyl-2-propanol die gewünschte Verbindung vom Schmp. 104 - 1050C
Beispiel 5
3,4-Dihydro-3-äthyl-3-methyl-1-(2-pyridyl)-iso chinolin
10,4 g 2-Cyanpyridin in 20 ml o-Dichlorbenzol versetzt man ' unter Kühlung bei O0C mit 26 g Zinntetrachlorid, fügt unter Rühren 24,0 g 2-Chlor-2-methyl-l-phenyl-butan zu und erhitzt 4 Stunden auf 1300G* Man gießt dann das Lösungsmittel vom festen Rückstand ab, verreibt diesen mit 40 $iger Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die Ghloroformlösung wird mit verd. Salzsäure ausgeschüttelt und die saure wässrige Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht und abermals mit Chloroform extrahiert. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 8 g des Dihydroisochinoline vom KpQ Qlmm 12^ ~° 12^°G·
Beispiel 6
3.4-Dihydro-3»3-dime thyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin
Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben und erhält aus 2-Chlor-2-methyl-l-phenyl-propan (Kp 13rm 89 - 910C) die gewünschte Verbindung vom Schmp« 104 - 105 C,
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Beispiel 7
3,4-Dihydro-315-dimethyl-lT (2-pyridyl)-isochinolin
Die Lösung von 5,2 g 2-Cyanpyridin in 15 ml wasserfreiem o-Dichlorbenzol versetzt man tropfenweise mit 13»0 g Sinntetrachlorid und leitet 5 Minuten lang trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Man gibt 6,6 g (2-Methyl-allyl)-benzol zu, wobei die Temperatur der Mischung auf 65 bis 7O0C ansteigt, und erwärmt anschließend 10 Stunden auf 130 - 14-Ooc. Man läßt erkalten, schüttet auf 200 g Eis und arbeitet wie in Beispiel 1 weiter; Man erhält 2,7 g an farblosen Kristallen vom Schmp. 104 - 1050C.
Bei Verwendung von 6,65 g Aluminiumchlorid anstelle von 13,0 g Zinntetrachlorid erhält man 2,0 g der gleichen Verbindung.
Beispiel 8 ■
3,4-Dihydro-3«3-dimethyl-l-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin
5,9 g 2-Cyan-6-methyl-pyridin werden in Gegenwart von 15 ml o-Dichlorbenzol und 25 ml konz. Schwefelsäure mit 6,6 g l-Methyl-2-phenyl-cyGlopropan (Gemisch von 2 Isomeren im
ungefähren Mengenverhältnis l:2,Kp20mm73-75°C, η ^0 1,5211), wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Man erhält 7,6 g an farblosen Kristallen vom Schmp. 77°C (aus Petroläther).
Beispiel 9
3,4-Dihydro~3 »3 y4-trimethyl-l-(2-pyridyl)-isochinolin
5,2 g 2-Gyanpyridin werden in Gegenwart von 15 ml o-Dichlorbenzol und 25 ml konz. Schwefelsäure mit 7,3 g -l,l-I)imethyl-2-phenyl-
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"15 1635921
cyclopropan (Kp1Omm 67 - 69 C η ^ 1.5050), wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt« Ausbeute: 8,4 g eines farblosen Öls vom Kpn „a 120 - 1220G.
Beispiel 10 3,4-I)ihydro-3,3-dimethyl-l-(2-pyridyl)-isochinolin
12,7 g K-Z(l,l-Dimethyl-2*phenyl)-äthyl7~pyridin-2-carbonsäureamid (Schmp. 76 - 780C) in 50 ml Xylol rührt man 8 Stunden bei Raumtemperatur zusammen mit 20 g Phosphorpentoxid und 4-0 g Phosphoroxychlorid, erhitzt anschließend 12 Stunden unter Rückfluß» trägt das Reaktionsprodukt in Wasser ein, trennt die Lösungsmittelschicht ab, schüttelt die wässrige Lösung noch mehrmals mit Wasser aus und verwirft die organische Phase. Aus der sauren, wässrigen Lösung scheidet man durch Zugabe von Matronlauge das Dihydroisochinolin ab, nimmt es in Chloroform auf, verdampft dieses und destilliert den verbleibenden Rückstand. Man erhält 4,5 g 3»4-Dihydro-3,3-dimethyl-l-(2-pyridyl}-isochinolin vom KpQ 03mm 116°c, Schmp. 104 - 105°C.
Beispiel 11
3.4-I>ihydro-3 * 3-diäthyl-l- ( 2-pyr idyl) -i so chinolin
Zu 24,2 g li-/(l,l-3)iäthyl-2-phenyl)-äthyl/-pyridin-2-carbonsäureamid (Schmp. 83 - 84°C) in 400 ml o-Dichlorbenzol gibt man 22,5 g Phosphorpentachlorid, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, fügt dann 22,5 g gepulvertes, wasserfreies Aluminiumchlorid hinzu und erhitzt 90 Minuten unter Rühren bei einer
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- 16 - · 1625U21-
Außentemperatur von 100 — 1200C.
Nach dem Erkalten zersetzt man durch Zugabe von Eis und Wasser und trennt die wässrige Schicht ab, die man mit Äther ausschüttelt. Die Ätherausschüttelungen werden verworfen. Aus der wässerigen Lösung macht man durch Zugabe von 4-0 %iger Natronlauge die Base frei, nimmt sie .in Chloroform auf und destilliert sie nach dem Verjagen, des Lösungsmittels i.Vak. Man erhält 8 g eines gelblichen Öles von Kp0 Ql- 13S0C, dessen Dihydro Chlorid bei 1810C schmilzt.
In. derselben V/eise und in etwa derselben Ausbeute wie im Beispiel 11 beschrieben erhält man
i , 4-Dihydro-?! * 3-dimethy 1-1-(2-pyridyl )—is<äch!no.lin vom Sehmp. 104 - 1050C
aus E-Zl 1,1-Dime thy 1-2—phenyl)-äthyiy-pyrldin-S-carbOnsäureamid,
3,4-Dihydro-3-äthyl-3-methyl-l-(2-pyrldyl)-isochinolin
vom Kpn n, mm 126 - 1270C
UfUi mm
aus N-/(l-Äthyl-l-methyl-2-phenyl)-äthyl/-pyridin-2-carbonsäureamid (Kp0 fQ5 ^145 - H6°C),
3,4-Dihydro-3 <3,4-trimethyl-l-(2-pyridyl)-isochinolin
vom Kpn Ί m 1280C
r0,1 mm
aus N-/(l,l,2-Trimethy1-2-phenyl)-äthylZ-pyridin^-carbonsäure-
1098 3 7/1533 ORlGiNALINSPECTED
- .17 -
3 ,4-Dlhydro-3 > 3 ,7-trimethyl~l-(2-pyridyl)-i sochjnolin
vom Kp0 05m121°C aus l-££-(4-Methylphenyl)-l,l-dimethy:i7-äthylj -pyridin-^-carbonsäureamid (Kp q nc-™ 155°ö)
7~Glilor-3<4-dihydrQ~3,3--dimetliyl--l-(2-pyridyl)-i3ochlnolin
dessen DihydrolDromid unter Schwarzfärbung und Zersetzung bei 2400G schmilzt, aus H-fr2-(4-Ghlorphenyl)-l,l-dimethyl7· äthyl|-pyridin-2-earbons.ä'u.reamid (Schmp, 58 - 60°ö).
Bas DihydroChlorid schmilzt bei 1850C.
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Claims (12)

Patent-an sprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen l-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-isochinolinen der allgemeinen Formel I,
gemäß DBP (deutsche Zusatzanmeldung
T 33 404 IVd/12p zu der deutschen Patentanmeldung,2 28 238 rVd/12p), in der die Reste
R-, und Rp," die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen ,
R,- ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom und
R* und R1-I die gleich oder verschieden sein können, V/asserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen miτ anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeiclxnet,daß
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A) 2-Cyanpyridine der allgemeinen Formel II,
<x
H4~P~ I II
in der der Rest
R. die eingangs erwähnten Bedeutungen hat, oder deren mineralsaure Salze, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln bei Temperaturen zwischen 50 und 18O0C mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
I5 I1 C - C-Y I I X R2
III
in der die Reste
R1, R2, R, und R5 die eingangs erwähnten Bedeutungen haben, einer der Reste X oder Y ein Yfasserstoffatom und der andere eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls mit Carbonsäuren oder Sulfonsäuren verestert san kann, oder ein Halogenatom bedeutet oder in der die Reste X und Y zusammen eine Doppelbindung darstellen, umgesetzt werden öder daß
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' - 20 -
B) 2-Cyanpyridine der allgemeinen Formel II oder deren mineralsaure Salze in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln bei Temperaturen zwischen 50 und 1800O mit AlIyI-benzolen der allgemeinen Formel IV,
CH - C = GH -
IV
in dear die Reste
R«.» β·ζ und R1- öle eingangs erwähnten Bedeutungen Täesitzen« und der Rest E-, |; ein Wasserstoff atom oder eine "ni ediere Alky/lgruppe bedeutet: und mit E^ durch die; Beziehung Β-* gleieh -GH^-S-,' verbunden ist, umgesetzt werden, adier ciaß
G) 2-Cyanpyridiine der allgemeinen Formei II. od.er= deren mineralsäure Salze . in Gegenwart von saurem Kondlensationsmitteln bei Temperaturen zwischen 50) land 180°G mit Arylcyclopropanen der allgemeinen FormeüL V,
S2'
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in der der Rest
R, die eingangs erwähnten Bedeutungen hat, und R-, ' und Rp' Wasserstoff atome oder niedere Alkylreste "bedeuten, umgesetzt werden, -wobei eine Verbindung oder ein Semisch von zwei Verbindungen der allgemeinen Formel I - je naohdam ob R-,1 gleich Rp' oder R-,1 ungleich Rp' ist - entstehen, in der entweder der Rest R-, gleich R1' und Rp gleich -GH2-R2' oder R2 gleich R3 1 und R1 gleich -OH2-R1 1 ist, und R1- ein Wasserstoff atom bedeutet, oder daß
D) 2-Cyanpyridine der allgemeinen Formel II oder deren mineralsaure Salze in Gegenwart Ton sauren Kondensationsmitteln "bei Temperaturen zwischen 50 und 18O0C mit Aryl-cyclopropanen der allgemeinen Formel VI,
VI
in der der Rest
R, die eingangs erwähnten Bedeutungen hat, und die Reste S-, und Rp Methylgruppen bedeuten
R5 1 ein Wasserstoff atom darstellt und, mit R^ durch die Beziehung R5 gleich -GH2-Rc' verknüpft ist* umgesetzt wurden oder daß
λ) 2-Picolinsäureamide der allgemeinen formel VII6
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T62B921
¥11
in der die Reste
R1, R2, R-z, R, und R1- die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln bei Temperaturen zwischen 25 und 25O0C cyclisiert werden und diese Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.^
3. Verfahren gemäß Anspruch IA bis 1 D und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmxttel Säuren, Lewis-Säuren und ihre Komplexe mit Halo genwasserst off säur en verwendet werden.
4« Verfahren gemäß Anspruch 1 A bis 1 D und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die aus Verbindungen der Formel II mit Lewis-Säuren hergestellten Komplexe ohne weitere Reinigung mit Verbindisngen der Formeln III, IV, V oder VI durch Einleiten von Halogenwasserstoff zvl Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.
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5. Verfakrem gemäß Anspruch 1 E und 2, dadurch gekennzeichnet* daß als Kondensationsmittel Phosphor oxy chlor id, Phosphorpentoxidl, EhosphorpentaelüLorid, Phosphorsäureester, Zinkchlorid oder ein Semisch derselben verwendet wird.
6. Verf afcreB. gemäß Anspruch 1 E und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Yer/Mjidliingett der Formel VII mit Phosphorpentahalogenid umgesetzt und dann mit Aluminiumchlorid zu Verbindungen der Foxiniel I cycliaiert werden.
7. Ver/fataren gemäß Anspruch IC, 2, 3 und 4, dadurch gekennseiclmet, daß ein entstandenes Gemisch von zwei VerbindiEpgem der allgeiaeinen Formel I, falls R1 1 ungleich Rg* ist, mach Üblichem Methoden aufgetrennt wird.
8. Kernel-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-isochinoline der allgemeinen Formel I, .
in der die Reste
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Ή.-, und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, .
R, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatora und
R. und R-, dia gleich ode*· vtsröcnieden sein können, Wasserstoff atome oder Methylgruppen bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
9.. 3,3-Diäthyl-3,4-dihydro-l-(2-pyridyl)-isoGhinolin und dessen Salze.
10. 3,4-Dihydro-l-(2-pyridyl)-3,3,7-trimethyl-isochinolin und dessen Salze. -
11. 3,4~Dihydro-3,3-dimethyl-l-(2-pyridyl)-isochinolin und dessen Salze.
12. 3-Äthyl-3,4-dihydro-3'~methyl-l-(2-pyridyl)-isochinolia und dessen Salze. .
1 / 1
μ Ι
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