DE1695375B2

DE1695375B2 - 25-Desacetyl-rifamycin-SV-derivate u. Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1695375B2
Application number: DE1695375A
Authority: DE
Inventors: Nicola Maggi; Piero Sensi
Original assignee: Ciba Geigy AG; Gruppo Lepetit SpA
Current assignee: Novartis AG; Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1966-11-03
Filing date: 1967-10-27
Publication date: 1973-12-20
Also published as: IL28777A; DE1695375C3; NL7413746A; YU33001B; NL143129B; SE330173B; CH483444A; DK114697B; GB1159267A; FI47666C; FR1601071A; AT273376B; FI48473B; FR7156M; DE1695375A1; NO117855B; JPS5024960B1; BE706022A; YU214367A; NL6714242A

Description

Me' Me

Me Me

HO

CH=R

OH

Me OH

i j der R ein Sauerstoffatom, den (4-Methyl-piperazinylimino)-, den Methoxyimino- oder den Dimethylhydrazonorest bedeutet.

2 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Rifamycin-SV-derivate der allgemeinen Formel II

Me Me

in der R ein Sauerstoffatom, den (4-Methyl-piperazinylimino)-, den Methoxyimino- oder den Dimethylhydrazonorest bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man entsprechende Rifamycin-SV-derivate der allgemeinen Formel II

HO

40

45

(H)

CH=R

MeO

(II)

CH=R

O—

OH

Me

OH

55

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise in einem Lösungsmittel einer alkalischen Hydrolyse unterwirft.

3. Therapeutische Zubereitung, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise in einem Lösungsmittel einer alkalischen Hydrolyse unterwirft. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind aus den ausgelegten Unterlagen des belgischen Patents 667 697 bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksamer und weniger toxisch als das bekannte, gegen gram-positive Mikroorganismen wirksame Rifamycin-B-diäthylamid, wie die folgenden Ergebnisse von Vergleichsversuchen zeigen, die an mit Staphylococcus aureus infizierten Mäusen durchgeführt werden:

Verbindung

25-Desacetyl-3-formylrifamycin-SV

25-Desacetyl-3-(4-methylpiperazinyl-iminomethyl)rifamycin-SV

25-Desacetyl-3-methoxyimino-methyl-rifamycin-SV

IS-Desacetyl-S-formyl-rifamycin-SV-dimethylhydrazon

Rifamycin-B-diäthylamid
(Rifamid)

ED₅₀, mg/kg oral

20 6,6 6,5

3,2

subkutün

7,6 2,8 8,0

1,7 8,04

LDsn, i.p.,

mg/kg

550

850

560

450

Verbindung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben außerdem den Vorteil, daß ihre Löslichkeit im Vergleich zu den entsprechenden 25-Acetylderivaten stark erhöht ist. Es ist bekannt, daß viele Arzneimittel auf Grund ihrer geringen Löslichkeit oft nur begrenzte medizinische Anwendung finden, da ihre unzureichende Löslichkeit in Wasser und damit auch in physiologischen Flüssigkeiten die erforderlichen Blutoder Serumspi-.gel nicht erreichen läßt.

Auf Grund ihrer bemerkenswerten Löslichkeit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vor allem für Injektionszwecke geeignet. In der folgenden Tabelle ist ihre Löslichkeit in Gramm Rifamycin pro Milliliter der Pufferlösung (pH = 7,5; T = 22° C) im Vergleich zur Löslichkeit der entsprechenden 25-Acetylderivate angegeben. Aus dieser Tabelle geht auch die überraschend geringe Toxizität der 25-Desacetylverbindungen hervor:

Verbindung	Löslichkeit, g/ml (pH = 7,5; T = 22= C)	LD₅₀, Maus mg/kg, i.p.
3-Formylrifamycin-SV 25-Desacetyl-3-formyl- rifamycin-SV 3-Methoxyiminomethyl- rifamycin-SV 25-Desacetyl-3-methoxy- iminomethyl-rifamycin-SV 3-(4-Methyl-piperazinyl- iminomethyl)-rifa- mvcin-SV	0,640 3 43 0,015 0,034 0,285	300 550 nicht absorbiert 560 460

25-Desacetyl-3-{4-methylpiperazinyl-iminomethyl)-
rifamycin-SV

Löslichkeit.

g ml

IpH = 7,5;
T = 2: C|

0,760

LPm,, Mtius mg, kg, i.p

850

ίο Die Hydrolyse der Rifamycin-SV-derivate, die am C₂₅-AtOm eine CHjCOO-Gruppe aufweisen, erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem alkalischen Reagenz, wie Natriumbicarbonat, -cyanid, -hydroxid oder organischen Basen.

.s Das IR-Spektrum der auf diese Weise hergestellten Verbindungen unterscheidet sich erheblich von dem der Ausgangsstoffe. Die charakteristische Bande für die Acetylgruppe (/ = 1710 bis 1715 cm"¹) ist verschwunden. Das NMR-Spektrum bestätigt das Verschwinden der Methylgruppe aus der Acetylgruppe, so daß ein r-Wert von 7,93 bis 8,02 erhalten wird. Auch die Analyse auf funktionelle Gruppen bestätigt das Verschwinden der Acetylgruppe.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren:

Beispiel

Herstellung von 25-Desacetyl-3-formylrifamycin-SV-dimethylhydrazon

5 g 3-Formyl-rifamycin-SV-dimethylhydrazon werden in 100 ml Methanol suspendiert. Man gibt 50 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung hinzu und danach 100 ml Methanol. Dann läßt man 40 Minuten bei Raumtemperatur stehen, anschließend wird mit Zitronensäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinst, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand aus 25-Desacetyl-3-formyl-

rifamycin-SV-dimethylhydraion kristallisiert aus Methanol. Ausbeute: 4,0g; F. = 179 bis 181° C.

In analoger Weise wurden aus den entsprechenden Rifamycin-SV-derivaten

25-Desacetyl-3-formylrifamycin-SV mit dem Zersetzungspunkt 161 bis 163°C und dem .IRf-Wert in Aceton—Chloroform 2:1 von 0,07,
25 - Desacetyl - 3 - (4 - methylpiperazinyl - iminomethyl)-rifamycin-SV mit dem Zersetzungspunkt 165° C und dem Δ Rf-Wert in Äthanol—Chloroform 1 : 2 von 0,15 sowie

25 - Desacetyl - 3 - methoxyimino - methyl - rifamycin-SV mit dem Zersetzungspunkt 170 bis 23O⁰C und dem /1 Rf-Wert in Äthanol—Chloroform 1 : 2 von 0,12

erhalten.

/IRf = Unterschied zwischen dem Rf-Wert der Ausgangsverbindung und dem Rf-Wert der entsprechend en 25-Desacety !verbindung.

Claims

I 695 Patentansprüche:

1. 25 - Desacetyl - rifamycin - SV - derivate der allgemeinen Formel I Gegenstand der Erfindung sind ;>5-Desacety|-rifamycin-SV-derivate der allgemeinen Formel 1