DE1695257A1

DE1695257A1 - Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1695257A1
Application number: DE19661695257
Authority: DE
Inventors: Schumaker Robert Rhees
Original assignee: International Business Machines Corp
Current assignee: International Business Machines Corp
Priority date: 1965-12-17
Filing date: 1966-12-16
Publication date: 1971-03-18
Also published as: IT974512B; US3518250A; FR1527778A; GB1124594A

Description

DR- LUISE WESSELY

PATENTANWALT 1 R P R ? R

TELEGRAMME-. WESPATENT * MÜNCHEN 19 POSTSCHECK= MÜNCHEN 161596 MONTENSTRASSE 9/,

BANKHAUS H. AUFBOQtartP'8183 TELEFON= 573203

INTERNATIONAL BUSINESS MACHINES CORPORATION

Armonk* »»Ϋ. 10 504, U.S.A.

Verfahren zur Herstellung heteroeyelischer

Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Substitution an eine Iminogruppierung enthaltenden heterocyclischen Verbindungen und insbesondere die Substitution von Wasserstoff an der Iminogruppierung der heterocyclischen Verbindung durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom mit zwei oder weniger Substituenten oder durch ein Kohlenstoffatom eines heterocyclischen Rests* das sich nicht in m-Stellung (d.h. in o- oder ρ-Stellung) zu dem Heteroatom befindet.

Die bisher bekannten Verfahren zur Durchführung solcher Substitutionen bestehen darin, beispielsweise Carbazol mit Dimethylaminoäthylohlorid in einer Benzollösung in Gegenwart von Natriumamid umzusetzen. Es ist hierbei eine Gesamtzeit für die Reaktion von etwa 10 Stunden erforderlich« und die Reaktion muss unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.

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ORIGINAL INSPECTED

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Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Substitution des Wasserstoffs der Iminogruppierung einer heterocyclischen Verbindung durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom mit zwei oder weniger Sub-. stituenten oder durch ein Kohlenstoffatom eines heterocyclischen Rests/das sich nicht in m-Stellung zu dem Heteroatom befindet« das nur eine verhältnismässig kurze Reaktionszeit erfordert.

Sin weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Substitution des Wasserstoffs der Iminogruppierung einer heterocyclischen Verbindung in der oben angegebenen Weise, das bei niedrigen Temperaturen sehr wirksam ist und unter nichtwasserfreien Bedingungen durchgeführt werden kann.

. Es wurde gefunden, dass die obigen Aufgaben und Ziele erreicht werden, wenn die Substitution in einem Dimethylsulfoxyd-Reaktionslösungsmittel durchgeführt wird. Allgemein kann das erfindungsgemässe Verfahren wie folgt dargestellt werden :

■■A

«_ er c

R" + a - χ —-*■

alkalisch

R"— C C - R" + H - X

In diesem Schema bedeutet R die zur VervollstMndlguiis eines

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heterocyclischen Rings mit der Gruppierung CgNH erforderlichen Atomei die Reste R", die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten Wasserstoffatome oder Alkyl- oder Arylgruppen oder zweiwertige, mit dem heterocyclischen Ring eine Benzo-, Naphto- oder Pyrldokonfiguration bildende Reste; X stellt ein Halogenatom dar. und A stellt einen heterocyclischen Rest, der mit einem nicht in meta-Stellung zum Heteroatom befindlichen Kohlenstoffatom (d.h. mit einem ortho- oder para-ständigen Kohlenstoffatom) an X gebunden ist» oder einen Rest der Formel

t
H - C - R' - Y

Rⁱⁿ

dar» in der R"' ein Wasserstoff atom oder einen : Alkyl oder Arylrest bedeutet« R' ein Wasserstoff atom oder eine A.lkyl-Alkenyl- oder Arylgruppe darstellt und Y, das nur vorhanden ist., wenn r^{ eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff atom besitzt» ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Phenyl-, Hydroxyl-, Amino-, alkylsubstituierte Amino-, Alkoxy- oder Alkoxyphenylgruppe bedeutet.

Im spezielleren wird die Lösung der heterocyclischen Verbindung in einem Gemisch von Diraethylsulfoxyd und einem stark alkalischen Säureakzeptor oder einer starken Base, wie beispielsweise wässrigem Natriumhydroxyd, mit dem Halogenid bei einer Temperatur über etwa 50⁰C umgesetzt. Andere in dem erflndungsgemässen Verfahren brauchbare Säureakzeptoren sind Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Erdalkalihydroxyde,

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'^:C V ORIGmAt INSPECTED

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Tetramethylarnmoniumchlorld und Benzyl triraethylammoniumhydroxyd. Die Alkalien können gegebenenfalls in Lösung eingebracht werden, z.B. in Wasser oder einem Alkohol. Es ist bevorzugt, die Reaktion mit 1 Äquivalent Säureakzeptor, beispielsweise 50 #-iger Natrlumhydroxydlösung, je Mol heterocycIischer Verbindung durchzuführen. Im allgemeinen erfordert die Reaktion weniger als 10 Hinuten und gewöhnlich etwa 5 Minuten oder weniger. Bei den meisten Verbindungen kann ^ eine Farbänderung beobachtet werden, wenn die Reaktion beendet ist.

Statt der Halogenide A - X kann erf indungsgemäss auch eine Verbindung der Formel

ICH^ (GHg)_nJ₂ SO₄

in der η den Wert 0 oder 1 darstellt, verwendet werden. Zur Einführung eines Methylrests ist Dimethylsulfat das bevorzugte Reagens

Eine Iminogruppierung aufweisende heterocyclische Verbindungen, die bei dem erfindungsgeraässen Verfahren verwendet werden können» fallen unter die allgemeine Formel

H" ■- C* ;C - R"

in der R und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen· Beispiele für solche Verbindungen sind Acrldon, Phenoxazine

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Indol, Naphthazol, Carbazol, Phenthiazine Pyrrol» 1,4-Thlazin, 2,5-Dimethylpyrrol, 2,5-Diphenylpyrrol,

10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f] azepin, 5H-Dibenzo[b,f]azepin, 5,11 -Dihydrobenzo [b]pyrido[2,;3-e ] -1,4-thiazepin, 5* 11 -Dihydrodibenzo[b,f3-1,4-thiazepin und 5H-Dibenzo[b,e]-1*4-diazepin.

Zu Beispielen für Substituenten A- gehören; jS-Äthoxypropyl, 2-Methoxybutyl, 2-Phenoxypencyl, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Methallyl, 2-Dimethylaminoäthyl, 2-%droxyäthyl, m-Methoxyphenylpropyl, 5-Pentenyl, 5-Hexenyl und Pyridyl,

Zu Beispielen für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen gehören: 9-(2-Dimethylaminoäthyl)-carbazol, N-Methylphenthiaain» N-Methallylphenthiazin, N-(2-Hydroxyäthyl)-carbazol, N- [ 3- (m-Methoxyphenyl) -propyl ] -carbazo 1, N- (5-Hexenyl) -carbazol und 9-(2'-Pyridyl)-carbazol.

Die folgenden Beispiele, die auch einen Vergleich mit den bekannten Verfahren zeigen, erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 (bekanntes Verfahren)

Zu 16,7 g (0,1 Mol) Carbazol in 100 ml Benzol wurden 4*7 g (1*12 Mol) Natriumamid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wurden 7 g 2-Dimethylaminoäthylohlorid zugesetzt, und das Erhitzen unter RÜck-

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fluss wurde 8 Stunden fortgesetzt, wonach das Gemisch abgekühlt wurde. Das NaCl wurde durch Filtrieren und das Benzol durch Destillation entfernt. Die Zugabe eines Überschusses an HCl ergab weisses kristallines 9-(2-Dimethylaminoäthyl)-carbazol-hydrochlorid vom F » 240 - 242⁰Ci, Die gesamte Reaktionszelt betrug 10 Stunden.

Beispiel 2 (Vergleich)

£ Zur Herstellung von 9-(2-DIirethylaminoäthyl)-carbazol.HCl nach dem erfindungsgemässen Verfahren wurden zu 1,67 g (0,01 Mol) Carbazol in 100 ml Dirnethylsulfoxyd 1,44 g (0,01 Mol) 2-Dimethylamlnoäthylchlorld.HCl zugegeben« Die Lösung wurde auf 100⁰C erhitzt, und 1,6 g 50 j6-ige Natriumhydroxydlösung wurden zugegeben. Die Lösung wurde dann auf 10O⁰C erhitzt und 5 Minuten gerührt, wonach sie abgekühlt und in Wasser gegossen wurde. Die erhaltenen Festsubstanzen wurden abgesaugt und mit Hexan extrahiert, das im Vakuum entfernt wurde. Das zurückbleibende Ul wurde in Dläthyl- * äther aufgenommen, !fach tropfenweiser Zugabe von konzentrierter Salzsäure zu dem Äther wurde ein weisser Niederschlag von 9-(2-Dimethylaminoäthyl)-carbazol.HCl vom F = 240 ⁰C erhalten. Die Ausbeute betrug jj6 $. Die Gesamtreaktionszeit betrug 5 Minuten.

Beispiel 3

Eine Lösung von 5 g Phenthiazin und 15 ml Dimethylsulfat in 75 ml Diroethylsulfoxyd wurde gerührt, während )0g

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:;·;;: ^Jv- BADORI(StNAi,

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50 £-lge Natriumhydroxydlösung zugegeben wurden· Nach 2-3 Minuten erfolgte eine exotherme Reaktion. Sobald die Reaktion nachgelassen hatte, wurde die Lösung dann in 500 ml Wasser gegossen. Das erhaltene weisse kristalline N-Methylphenthiazin wurde abfiltriert und aus 95 #-igem Äthanol umkristallisiertj F = 98,5 - 100°C| Ausbeute: 60 £.

Beispiel A

Zu einer Lösung von 7,5 g Phenthiazin und 7,0 g Methallylchlorid in 75 ml Dimethylsulfoxyd wurden 15 g 50 jG-igem Natriumhydroxyllösung zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren erhitzt, bis die Reaktion einsetzte. Das Erhitzen (100°C) wurde 5 Minuten fortgesetzt und das Reaktionsgemisch dann in Wasser gegossen. Es schied sich ein Öl ab, das dann kristallisierte. Das erhaltene N-Methallylphenthlazin wurde aus Petroläther umkristallisiert; F = 50°Cj Ausbuetei 60 #.

Beispiel 5

Eine Lösung wurde aus 7,5 g Carbazol und 7 g 2-Chloräthanol in 75 ml Dimethylsulfoxyd hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 15 ml 50 j£-ige Natriumhydroxydlösung zugegeben, : und die Lösung wurde auf 80⁰C erhitzt und 5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach Eingiessen der Lösung in Wasser schied sich ein öl ab. Das öl wurde isoliert und getrocknet. Durch wiederholte Kristallisation aus Benzoi-Petroläther erhielt man N-(2-Hydroxyäthyl)-carbazol in Form farbloser Nadeln von F « 80⁰Cj Ausbeuter 40 ^.

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- - 8 —

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 1,67 g Carbazol in 50 ml Dimethylsulfoxyd wurden 2,5 g 50 #-ige Natriumhydroxydlösung zugegeben. Nach 5 Minuten wurden 3,44 g 1-Brom-;3-(m-methoxyphenyl) -propan zugegeben» und das Gemisch wurde 5 Minuten auf 8o°C erhitzt. Die Lösung wurde dann in 200 ml Wasser gegossen* Durch Ex« traktion mit Äther erhielt man N-[>-(m-Methoxyphenyl)-propylI-carbazol, das aus 95 56-igem Äthanol umkristallisiert wurde* F = 6} - Sk⁰Ci Ausbeute: 50 %.

Beispiel 7

ZU einer Lösung von 1,67 g Carbazol und 1,8 g 1 -Bromhexen-(5) in Dimethylsulfoxyd, die auf 100⁰C erhitzt war, wurden 0,8 g 50 #-ige Natriumhydroxydlösung zugegeben. Nach Erhitzen auf 100 ⁰C für 5 Minuten wurde die Lösung abgekühlt und in Wasser gegossen. Aus den ausgefallenen öligen Feststoffen wurde das N-(5-Hexenyl)-carbazol mit η-Hexan extrahiert und aus diesem Lösungsmittel bei Trockeneistemperatur kristallisiert; F= 76 * 76,5^eCj Ausbeute: 50 #.

Beispiel 8

Zu 1,58 g 2-Brompyridln und 1,67 g Carbazol in Dimethylsulfoxyd, das auf 16O°C erhitzt war, wurden 0,8 g 50 Ji-ige Natriumhydroxydlösung zugegeben* Die Lösung wurde unter Rühren 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das 9-(2-Pyridyl)-oarbazol wurde mit Benzol aus

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dem öligen Niederschlag extrahiert und aus Hexan bei niedrigen Temperaturen umkristallisiert; P= 70 - 71 ⁰C; Ausbeute: 30 %.

Beispiel 9

Zu 1,95 g Acridon und 1,5g Äthylbromid in 100 ml Dimethylsulfoxyd bei 50⁰C wurden 0,8 g 50 #~ige Natriumhydroxydlösung zugegeben· Die Lösung" wurde auf 120⁰C 10 Minuten lang erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das N-Äthylacridon wurde aus dem Niederschlag mit Aceton extrahiert und aus Hexan umkristallisiert; P - 156 - 158⁰Ci Ausbeute: 1,0 g (45

Beispiel 10

Zu 1,67 g Carbazol und 1,5 g Äthylbromid in 75 ml Dimethylsulfoxyd wurden 0,8 g 50 #-ige Natriumhydroxydlösung zugegeben. Diese Lösung wurde 5 Minuten auf 80 - 100⁰C erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das N-Äthyloarbazol wurde extrahiert und aus dem Rohprodukt aus η-Hexan umkristallisiert! P β 68 - 70⁰C; Ausbeute: 1,1 g (56 56)..

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Claims

- 10 Patentansprüche

1; Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten stickstoffhaltigen heterocyolischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet« dass man eine heterocyclische Verbindung der Formel

R" - α lc

in der R die zur Vervollständigung eines heterocyclischen Rings mit der Gruppierung CgNH erforderlichen Atome bedeutet und die Reste R ^H« die gleich oder voneinander verschieden sein können* Wasserstoffatome oder Alkyl- oder Arylreste oder zweiwertige« mit dem heterocyclischen Ring eine Benzo-» Naphto- oder Fyridokonfiguratlon bildende Reste darstellen« in einem Dimethylsulfoxyd-Reaktionslösungsmittel unter alkalischen Bedingungen mit einem Halogenid der Formel

A-X
oder einem Sulfat der Formel

[CH_}(CH₂)_n]₂ SO₄

umsetzt, in denen A einen heterocyclischen Resty der mit einem nicht in meta-Stellung zu dem Heteroatom befindlichen Kohlenstoffatom an X gebunden ist« oder einen Rest der Formel

H-C-R' - Y

jjl I I

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- ti -

bedeutet» worin R¹ ein Wasser stoff atom oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Arylrest, R¹'' ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl- oder Arylrest und Y, das nur vorhanden ist, wenn R^! eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Phenyl-, Hydroxyl-, Amino-, alkylsubstituierten Amino-, Alkoxy- oder Alkoxyphenylrest darstellen, X ein Halogenatom bedeutet und η den Wert 0 oder 1 darstellt·

2· Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, dass man die alkalischen Bedingungen durch Zugabe eines stark alkalischen Säureakzeptors bewirkt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit zumindest 1 Äquivalent Säureakzeptor je Mol heterocyolisoher Verbindung durchführt.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur oberhalb etwa 50°C durchfuhrt*

5· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, daduroh gekennzeichnet, dass man die Reaktion in weniger als 10 Minuten beendet.

6« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine heterocyclische Verbindung, fUr welche R' ein Alkylrest ist und R* * mit dem die Iminogruppierung enthaltenden Ring eine Benzokonflguration bildet, und ein Halogenid,

für welches Y ein Wasserstoffatom 1st» einsetzt.

7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine heterocyclische Verbindung, für welche R* ein Alkenylrest ist und R*' mit dem die Iminogruppierung enthaltenden Ring eine Benzokonfiguration bildet* und ein Halogenid« für welches Y ein Wasserstoffatom ist, einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid einsetzt, für welches auch R"° ein Wasserstoffatom ist.

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