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DE1670770B2 - Arylsulfonylharnstoffe und Arylsulfonylthioharnstoffe - Google Patents

Arylsulfonylharnstoffe und Arylsulfonylthioharnstoffe

Info

Publication number
DE1670770B2
DE1670770B2 DE1670770A DE1670770A DE1670770B2 DE 1670770 B2 DE1670770 B2 DE 1670770B2 DE 1670770 A DE1670770 A DE 1670770A DE 1670770 A DE1670770 A DE 1670770A DE 1670770 B2 DE1670770 B2 DE 1670770B2
Authority
DE
Germany
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general formula
arylsulfonylureas
given above
hours
solution
Prior art date
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Granted
Application number
DE1670770A
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English (en)
Other versions
DE1670770A1 (de
DE1670770C3 (de
Inventor
Hans-Joachim Dr. 5090 Leverkusen Kabbe
Walter Dr. 5600 Wuppertal Puls
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of DE1670770A1 publication Critical patent/DE1670770A1/de
Publication of DE1670770B2 publication Critical patent/DE1670770B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1670770C3 publication Critical patent/DE1670770C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein tetracyclisches Amin der allgemeinen Formel
NH
in der X—X die oben angegebene Bedeutung hat, mit Arylsulfonylisocyanaten oder Arylsulfoisothio-
cyanaten der allgemeinen Formel
^ ^SO2-NCY
in der Y, Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt
IO Es ist bekannt, daß Arylsulfonylhamstoffderivate blutzuckersenkende Wirkung besitzen. Besonders der N - (4 - Methylbenzolsulfonyl) - N' - η - butylharnstoff (Tolbuiamid) hat auf Grund seiner blutzuckersenkenden Eigenschaften bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit eine große Bedeutung als Arzneimittel erlangt.
Es wurde nun gefunden, daß Arylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe der allgemeinen Formel
N-C-NH-SO2
in der X-X zwei durch eine Doppelbindung verbundene CH-Gruppen oder zwei durch eine Einfachbindung verbundene CH2-Gruppen, Y ein Sauerstoffoder Schwefelatom und Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, eine starke blutzuckersenkende Wirkung besitzen, welche diejenige des Tolbutamids beträchtlich übertrifft, was auch aus dem folgenden Versuchsbericht hervorgeht.
Toxizität (Maus) LD50,
g/kg p.o.
Dosis in mg/kg. P- 0. Blutzuckersenkung Dauer der Blutzucker
senkung
Tolbutamid
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
2,5 g/kg
1.5 g/kg
> 2 g/kg1)
> 2 g/kg2)
> 2 g/kg3)
30 mg
1
5
2,5
2,5
20 bis 30%
20 bis 30%
20 bis 30%
20 bis 30%
20 bis 30%
4 bis 6 Std.
4 bis 6 Std.
4 bis 6 Std.
4 bis 6 Std.
4 bis 6 Std.
') 2 von 5 Tieren tot bei 2 g/kg.
2) 1 von 5 Tieren tot bei 2 g/kg.
3) Alle Tiere überleben bei 2 g/kg.
Die Herstellung dieser neuen Arylsulfonylharnstoff- Amin der allgemeinen Formel derivate erfolgt nach an sich bekannten Methoden, so
indem man entweder ein tetracyclisches Amin der allgemeinen Formel
NH
55
mit Arylsulfonylaminocarbonyl- bzw. -thiocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel
mit Arylsulfonylisocyanaten oder Arylsulfoisothiocyanaten der allgemeinen Formel
SO2-NCY
wobei X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder indem man ein tetracyclisches in der Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und A ein reaktionsfähiger Rest ist, der mit
einem Amin der allgemeinen Formel
X X
NH
unter Austritt von HA unter Bildung der eingangs erwähnten ArylsuUOnylharnstoffderivate reagiert, wie etwa Halogen, eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe und gegebenenfalls substituierte Amino- oder Acylaminogruppen, umsetzt Als solche Arylsulfonylaminocarbonyl- bzw. -thiocarbonylverbindungen kommen z. B. in Frage: Arylsulfonylcarbaminsäurechloride bzw. -thiocarbaminsäurechloride, Arylsuifonylcarbaminsäureester bzw. -dithioester, Arylsulfonylharnstoffe bzw. -thioharnstoffe sowie N-Arylsulfonyl-N'-acylharnstoffe bzw. -thioharnstoffe.
Die Herstellung der neuen Arylsulfonylharnstoffe oder -thioharnstoffe kann aber auch so erfolgen, daß man Arylsulfonylamide der allgemeinen Formel
SO2NH2
in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, als solche oder in Form der Alkalisalze mit Verbindungen der allgemeinen Formel
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und B für Halogen, Alkoxy-, Alkylmercaplo-, gegebenenfalls substituierte Amino- oder Acylaminogruppen steht, umsetzt. Hierfür kommen die entsprechenden Carbamidsäurechloride, Thiocarbamidsäurechloride, Urethane, Thiocarbamidsäureester, Dithiocarbamide, gegebenenfalls acylierte Harnstoffe und Thioharnstoffe in Betracht.
Ferner lassen sich die neuen Arylsulfonylharnstoffe bzw. -thioharnstoffe auch so herstellen, daß man Alkalisalze von N-Bromsulfonamiden der allgemeinen Formel
SO2N
Br
Il
N-CH
keit der Komponenten die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch Anwendung erhöhter Temperaturen gefordert werden muß. Die Isolierung der Endprodukte geschieht nach üblichen Methoden. Die Reinigung kann durch Umfallen oder Umkristallisieren erfolgen.
Es ist auch möglich, Arylsulfonylthioharnstoffe der allgemeinen Formel
15 in der X und Z die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren S-AlkyUsothiohamstoffderivate durch Oxydation oder durch Einwirkung von Schwermetallsalzen (vgl. Houben—Weyl, 4.Auflage, Bd.8,
S. 162 bis 163) oder Arylsulfonylguanidine der allgemeinen Formel
N-C-NH-SO2-NH
in der X und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Hydrolyse in die entsprechenden Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
35
N-CO-NH-SO2-
in der X und Z die oben angegebene Bedeutung haben, zu überführen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten tetracyclischen Amine der allgemeinen Formel
45
NH
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkalimetall bedeutet, mit N-Formyl- bzw. -thioformylverbindungen der allgemeinen Formel
erhält man beispielsweise auf folgendem Wege: Cycloheptatrien wird mit Maleinsäureanhydrid in literaturbekannter Weise (K. A1 d e r und G. J a c ο b s, Chem. Ber. 86, S. 1528 [1953]) zum tetracyclischen Anhydrid der Formel
CO
CO
umgesetzt, das mit Ammoniak das Imid
CO
worin Y Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, umsetzt. 6s
Die erfindungsgemäße Reaktion führt man ohne oder in geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durch, wobei je nach Reaktionsfähig-
NH
CO
liefert.
Durch Reduktion erhält man daraus das Ατηίη
NH
Hydrierung der C=C-Doppelbindung in diesen Verbindungen liefert als Endprodukt die Verbindung der Formel
IO
Beispiel 1
9,25 g 4,7 - Endocyclopropylen - Δ 5 - hexahydroisoindol werden in 20 ml Benzol verrüh/t und mit 9,85 g p-Tolylsulfoisocyanat in 20 ml Benzol innerhalb von 6 Minuten versetzt. Durch Kühlung hält man die Temperatur unter 500C Nach 20stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der organische Teil wird mit Essigsäure versetzt und eingeengt, wobei 13 g (65%) N-(Tosylaminocarbonyl)-4,7-endocyclopropylen-zl 5-hexahydroisoindol in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 900C erhalten werden.
Diese Verbindung senkt in einer Dosis von 1 mg/kg an der Ratte den Blutzucker über 6 Stunde* um 30 bis 40%.
Beispiel 2
Eine Lösung von 6,4 g p-Toluolsulfonylsenföl in 20 ml Benzol wird in 2 Minuten zu einer Lösung von 4,8 g 4,7-Endocyclopropylen- 15-hexahydroisoindol in 20 ml Benzol getropft Man erhält nach mehrtägigem Stehen bei Zimmertemperatur 8,2 g (73%) N-(Tosylaminothiocarbonyl)-4,7-endocyclopropylen- Δ 5-hexahydroisoindol vom Schmelzpunkt 163 bis 164° C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 3,2 g 4,7-Endocyclopropylen- Δ 5-hexahydroisoindol in 10 ml Benzol wird mit einer Lösung von 3,7 g Benzolsulfoisocyanat in 10 ml Benzol versetzt, wobei die Temperatur auf 65° C steigt. Nach 24 Stunden wird die Lösung mit 20 ml verdünnter Essigsäure geschüttelt, worauf 3,8 g (55%) N - (Phenylsulfonylaminocarbonyl) - 4,7 - endocyclopropylen- A 5-hexahydroisoindol ausfallen. Schmelzpunkt 178 bis 180°C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 5,3 g 4,7-Endocyclopropylenoctahydroisoindol in 20 ml Benzol wird in 5 Minuten mit einer Lösung von 6,4 g p-Tosylisocyanat in 20 ml Benzol verrührt. Nach 24 Stunden wird die klare Lösung mit 100 ml 5%iger Essigsäure geschüttelt, worauf 10 g (86%) N-(Tosylaminocarbonyl)-4,7 - endocyclopropylen - octahydroisoindol ausfallen. Schmelzpunkt 124 bis 126° C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Arylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe der allgemeinen Formel
N-C-NH-SO2-/ V-Z
in der X-X zwei durch eine Doppelbindung verbundene CH-Gruppen oder zwei durch eine Einfachbindung verbundene CH2-Gruppen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
DE1670770A 1966-11-16 1966-11-16 Arylsulfonylharnstoffe und Arylsulfonylthioharnstoffe Expired DE1670770C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF0050688 1966-11-16
DEF0052051 1967-04-06

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DE1670770A1 DE1670770A1 (de) 1970-12-23
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DE1670770C3 DE1670770C3 (de) 1974-10-17

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AT (1) AT277275B (de)
BE (1) BE706422A (de)
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DK (1) DK128901B (de)
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BE706422A (de) 1968-05-13
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DE1670770C3 (de) 1974-10-17
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