DE1670699A1

DE1670699A1 - Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylharnstoffen und Arylsulfonylthioharnstoffen

Info

Publication number: DE1670699A1
Application number: DE19661670699
Authority: DE
Inventors: Pluempe Dr Hans; Puls Dr Walter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-05-12
Filing date: 1966-05-12
Publication date: 1970-11-12

Description

Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylharnstoffen und Arylsulfonylthioharnstoffen Es ist bekannt, da# Arylsulfonylharnstoffderivate blutzickersenkende Wirkung besitzen. Besonders der N- (4-Methylbenzoleulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (Tolbutamid) hat aufgrund seiner blutzuckersenkenden Eigenschaften bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit eine große Bedeutung als Arzneimittel erlangt.
Es wurde nun gefunden, da3 Arylaulfonylharn$toffe und-thioharnstoffe der allgemeinen Formel in der R und R' Wasserstoff, Halogen, gesättigte oder ungesättigts, gegebenenfalls durch Halogen-, Hydrolkoxy-, Amino-oder Acylam3r. ogruppen substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Amino-, Acylamino-oder Trifluormethylgruppen und X Sauerstoff oder Schwefel bedauten, eine starke blutzuokersenkende Wirkung besitzen, welche diejenige des Tolbutamids erheblich iibetrifft.
Die Herstellung dieser neuen Arylsulfonylharnstoffderivate erfolgt nach an sich bekannten Methoden, indem man entweder 2-Azabicyclo-[2, 2, 2]octan (Isochinuclidin) mit Arylaulfonyliaocyanaten oder Arylaulfonyliaothiocyanaten der allgemeinen Formel worin R, R' und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder Arylaulfonylaminocarbonyl-bzw.-thiocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel worin R, R'und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y ein reaktionsfähiger Rest ist, der mit Isochinuclidin unter Austritt von HY unter Bildung der eingangs erwdhnten neuen Arylsulfonylharnstoffe oder-thioharnatoffe reagiert, wie etwa Halogen, aine Alkoxy-, Alkylmercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino-oder Acylaminogruppe. Ala solche Arylsulfonylaminocarbonyl -bzw.-thiocarbonylverbindungen kommen z. B. infrage : Arylsulfonylcarbaminsäurechloride bzw. -thiocarbaminsäurechloride, Aryleulfonylcarbaminsäureester bzw.
-dithioester, Arylaulfonylharnatoffe bzw.-thioharnstoffe, Bowie N-Arylaulfonyl-N'-acyl-harnatoffe-bzw.-thioharnstoffe.
Die Herstellung der neuen Aryleulfonylharnstoffe oder-thioharnatoffe kann aber auch so erfolgen, daß man Arylaulfonamide der allgemeinen Formel worin R und R'die oben angegebene Bedeutung besitzen, ale solche oder in Form ihrer Alkalisalze mit Isochinuclidyl carbonyl-bzw.-thiocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel in der X Sauerstoff oder Schwefel und Z Halogen, Alkoxy-, Alkylmercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino-oder Acylaminogruppen bedeuten, umsetzt. Hierfür kommen z. B. die entsprechenden Carbamidsäurechloride, hiocarbamidsäurechloride, Urethane, Thiocarbamidsäureester, Thiolcarbamidsäureester, Dithiocarbamide, gegebenenfalls acylierten Harnstoffe und Thioharnstoffe in Betracht.
Ferner lassen sich die neuen Arylsulfonylharnstoffe bzw.
-thioharnstoffe auch sorerstellen, daB man Alkalisalze von N-Bromsulfonamiden der allgemeinen Formel worin R und R'die oben angegebene Bedeutung besitzen und M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit N-Formyl-bzw.-thioformylisochinuclidin der Formel worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, umsetzt.
Die erfindungsgemäße Reaktion fUhrt man ohne oder in geeigneten inerten Lcsungs- oder Verdünnungsmitteln durch, wobei je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch Anwendung erhöhter Temperaturen gefördert werden muß. Die Isolierung der Endprodukte geschieht nach üblichen Methoden. Die Reinigung kann durch Umfällen oder Umkristallisation erfolgen.
Es ist auch möglich, Arylsulfonylthioharnstoffs der allgemeinen Formel worin R und R'die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder deren S-Alkylisothioharnstoffderivate durch Oxydation oder durch Einwirkung von Schwermetallsal zen [vgl. Houben-Weyl, 4. Aufl. Bd. 8, S. 162-1637 oder Arylsulfonylguanidine der allgemeinen Formel in der R und R'die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Hydrolyse in entsprechende Harnstoffderivate der allgemeinen Formel in der R und Rut dite oben angegebene Bedeutung besitzen, zu überführen.
Beispiel 1 Zu 9, 9 g Tosylisocynaat in 50 ml absolutem Benzol gibt man n eine Lösung von 5, 5 g Isochinuclidin in 25 ml Benzol und erhjtzt die Mischung 10 Minuten unter Rückfluß. Ein Teil des Lösungsmittels wird bei vermindertem Druck abdestilliert und durch Zugabe von etwas Petroläther das Reak tionsprodukt zur Kristallisation gebracht. Es wird abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Man erhält N- (Tosylaminocarbonyl)-isochinuclidin in farblosen Kristallen vom F. 171°C in einer Ausbeute von 11, 1 g = 72% d. Theorie (15, 4 g).
Beispiel 2 Zu 10, 7 g Tosylisothiocyanat in 50 ml absolutem Benzol gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung vpn 5, 5 g Isochinuclidin in 25 ml Benzol und erhitzt die Mischung 10 Minuten unter RUckfluß. Nach dem Erkalten wirddas auagefallene Reaktioneprodukt abgesaugt und mitBenzol gewaschen. Man erhält N-(Tosylaminothiocarbonyl)-isochinuclidin als farbloses kristallines Pulver vom F. 173°C in einer Ausbeute von 9, 5 g = 59% d. Theorie (11, 6 g).

Claims

Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylharnstoffen oder Arylsulfonylthioharnatoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) 2-Azabicyclo-[2,2,2]-octan mit Arylaulfonylieocyanaten oder Arylsulfonylisothiocyanaten der allgemeinen Formel in der R und R' Wasserstoff, Halogen, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy-, Alkoxy, Amino-oder Acylaminegruppen substituierte Alkylgruppen, Alkoxy-, Acyl-, Amin@, Aaylamino- oder Trifluormethylgruppen und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, umsetzt, oder b) Arylsulfonylaminocarbonylverbindungen bzw. -thiocarbon @-verbindungen der allgemeinen Formel in der Rs R'und X die oben angegbenen Bedeutungen besitzen, und Y ein reakitionsfähiger Rest ist, der mit 2-Azabicyclo-"2, 2, 27-octan unter Austritt von HY reagiert, mit Azabicyclo-[2,2,2]-octan umsetzt oder c) Arylaulfonylamide der allgemeinen Formel in der R und R'die oben angegebene Bedeutung besitzen, als souche oder in Form ihrer Alkalisalze mit Verbindungen der allgemeinen Formel in der X Sauerstoff oder Schweil und Z Halogen, Alkoxy-, Alkylmercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino-oder Acylaminogruppen bedeuten, umsetzt, oder d) Alkalisalze von N-Bromsulfonamiden der allgemeinen Formel in der R und R'die oben angegebene Bedeutung besitzen und M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit N-Formyl-bzw.

-thioformylisochinuclidin der Formel in der X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, umsetzt, oder e) Arylsulfonylthioharnstoffe der allgemeinen Formel in der R und R'die oben angegebene Bedeutung besitzen, oderen deren S-Alkylisothioharnatoffderivate durch Oxydation oder Einwirkung von Schwermetallsalzen oder Arylaulfonylguanidine der allgemeinen Formel in der R und R'die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Hydrolyse in entsprechende Harnstoffderivate der allgemeinen Formel in der R und R'die oben angegebene Bedeutung besitzen, zu überführen.