DE1670010A1

DE1670010A1 - Aroylalkylderivate von 1,2,3,4-Tetrahydro-5H-pyride-[4,3b]-indolen und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1670010A1
Application number: DE19671670010
Authority: DE
Inventors: Oswald John Paul; Johnson Robert Phillip
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1966-12-07
Filing date: 1967-12-05
Publication date: 1970-07-30

Description

AoyIajLkldesiTte'@E.
ßS9394-T@tEhydro5H-ßyFido-4-indel@n Die Pofindung betrifft R-Arcylalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indole, die @etalderivate dersolben sowie die @ Insbesonesa@s@hsicdieBfissgfMn'aos<ä63? 2-1 yd ° ds' CE'' 1 ° z ; '. o, jbu 3 r. ? Cs fl : ° ; : , : $.'Jim. i3'Jt-Ct ' ? ''r'aa C : u : ' 51 ; ; rG : 7'es und R" ein Wasserstoffaton oder einen niederen Alkylrest hedeutet, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wie die Hydroohloride, Hydrobromide und Sulfate.
Die e Verbindungen gemäss der Erfindung weisen pharmakologische Wirksamkeit auf, und zwar vorwiegend durch Einwirkung auf das et°, . r. te on 5. er, s. . . s=s 1 eh@moth@r@,p@ntiseh@Mittel..Bohatsiehgeig axe der Verbindung der obigen allgemeinen Formel, in R m. . Pa9 °iges ; °°- : a & "u.'J° r. 't. . I °. . a=. : r'r. =vvz'a<. w's'., . w . °.
EindeEsuesadenSiesnos'a.1ntaßiox:-n einer Dosis von10 mg/kg dargereicht wird.
Oc da,onspE'e'ehendeps.atImSs2m.iers23p4-Setahydro-5H-pyr3o-?p3p-nasE3:-4-y-'-henyl)-4s4hyladiösy-1-ahlerba&(dessenS@s'st"'-'nachstehend beschrieben wird) in Gegenwart eines shurebind@@den Mittels resgieren lässt. Hierbei entstehen die Ver@@@dungen an obigen &,lljgmeinenFopNelbiäenonR"dietylonC-i's'gE'nppe a°, , "o ; , -. =,-aa : n dem folgenden Schems: Beispiel1 4 torphen =4 24 hlorbut (Ausgangsstoff) In einem Reaktionsgefäss werden 300 g γ-Chlor-p-fluorbutyrophenon, 20 g p-Toluolsulfonsäurehydrat, 130 g Äthylenglykol und 2, 5 1 Benzol gemischt. Dieses Gemisch wird, gegebenenfalls unter Rühren, unter Verwendung eines Aufsatzes zur Abscheidung von Wasser auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis die Wasserabscheidung vollständig ist (hierzu genügen gewöhnlich 12 bis 18 Stunden). Die so erhaltene Lösung wird gekühlt und mehrmals mit 5 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach weiterem einmaligem Waschen mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung wird die organische Losung getrocknet (wofUr sioh wasserfreies Magnesiumsulfat eignet), filtriert und der fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen.
Das Produkt destilliert bei 15 mm Hg bei 162 bis 166° C oder bei 10 mm Hg bei 144 bis 147° C über und hat eine Breohungszahl 45 von 1,505. Dieses Material ist rein genug fUr dis Verwendung in den folgenden Beispielen. Eine weitere Reinigung kann erzielt werden, indem man die Produktfraktion in einem flüchtigen, wasserunlöslichen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, löst und diese XUsung mohrmals mit Wasser wäscht. Die o erhaltene organische XUsung wird dann getrocknet, filtriert und im Vakuum von dem flüchtigen Lösungsmittel befreit. Gegebenenfalls kana das Produkt nochmals destilliert werden, wenn die höchste Reinheit erwUnscht ist.
B @ e i s p i e l 2 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol-hydrochlorid Ein Gemisch aus 29, 2 g (0, 140 Mol) 4,4-Diäthoxypiperidinhydrochlorid (vgl. S. M. McElvain und R. E. MoMahon, Journal of the Aerioan Ohemioal Sooiety, Band 71, 1949, Seite 901) und 26, 0 g (0,145 Mol) p-Chlorphenylhydrasin-hydrochlorid in 200 ml Isopropanol und 30 ml konzentrierter Salzsäure wird 70 Minuten unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das kristalline Produkt wird von dem gekühlten Reaktionsgemisch abfiltriert und gut mit kaltem Isopropanol sowie mit Diäthyläther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aue Wasser, Methanol und loopropanol erhält man das reine Produkt ; Fp = 270 bis 272° C (zers.).
In ähnlicher Weise werden 8-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol-hydrochlorid, Fp = 282 bis 284° C (zers.), und 8-Cyan-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol-hydrochlorid, Pp = 327 bis 330° a (sers.), hergestellt.
B e 1 3 8-Chlor-2-[γ-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol-hydrochlorid Eine Aufschlämmung von 13, 0 g 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol-hydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 2), 15,9 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-chlorbutan (hergestellt naoh Beispiel 1) und 13t0 g Kaliumjodid in 230 ml Dimethylformamid wird mit 13, 0 g waerfreiem Kaliumoarbonat versetzt. Des Gemisch wird 6 Stunden bei 80° 0 gerührt, dann gekühlt, mit 900 ml wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt und mehrmals mit Methylenohlorid extrahiert. Die organisohen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das ale RUokstand hinterbleibende 01 wird in heissem wässrigem Methanol gelost und die Lösung mit konzentrierter Salssäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die Lösung wird 45 Minuten sum Sieden erhuits mit Entfärbungskohle behandelt und heiss filtriert.
Aue don klaren filtrat wird das Methanol unter verNindertea Druok abgsdanpft. Die hinterbleibende wässrige Aufschlämmung wird mit Äther überschichtet und mit überschüssiger Kalilauge alkalisch gemacht. Nach der Schichtentrennung wird die wässrigo 8ohiaht zweimal Bit frischen Tasser gewaeohen. Die Xtherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Eine Lösung des als RUoketand hinterbleibenden Öles in Isopropanol wird mit gasfor migem Chlorwasserstoff angesäuert. Aus diesem Gemisch wird das Losungsaittel abgetrieben, und der Rückstand wird umkristallisiert, inden er in der geringstmöglichen Menge heissen Methanols gelöst, die Lösung mit Isopropanol verdünnt und mit Xther wrotat wird. laoh mehrmaligem Umkristallisieren nach do oben beschriebenen Verfahren erhält man reines S-Chlor-2-[γ-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4, 3b]-indol-hydrochlorid; Fp = 201 bis 202° 0 (sers.).
In ähnlicher Weise wird 8-Cyan-2-(γ-[p-fluorbenzoyl]-propyl)-1e2 ,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol hergestellt, das i@ Form seines Hydrobromids isoliert wird, welches aus siedenden Wasser ia Forz eines feinen weissen Pulvere von unbestimmten Schmelzpunkt auskristallisiert und wich oberhalb 200° 0 zerétat.
B e i s p i e l 4 8-Brom-2-[4-(p-fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol-hydrochlorid 500 ml Dimethylformamid werden mit 43,5 g 8-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol-hydrochlorid (hergestellt naoh Beispiel 2), 42, 0 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-ohlorbutan, 35 g Ksliumjodid und 40, 0 g Kaliumoarbonat versetzt. Die AufBohlämung wird 5 Stunden bei 85° C gerührt, dann gekühlt und mit 1 l Wasser verdünnt. Das Gemisch wird Nehrmale mit Methylenohlorid extrahiert. Die vereinigten organieohen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über wassertrais Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Ieopropanol gelüet und mit gasförmigem Chlorwasserstoff neutralisiert. Boim Zuaatz von Xther fällt das rohe Produkt aus; Fp = 216 bis 217,5° C (zers.). Durch Umkristallisieren aus einezt Gemisch aus Methanol, Isopropanol und Äther erhält man reines 8-Brom-2-[4-(p-fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol-hydrochlorid; Fp = 218 bis 220° C (zers.). e i o p i e 8-Brom-2-[γ-(p-fljuorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol-hydrochlorid Eine Lösung des nach Beispiel 4 hergestellten Ketals in heissom wässrigem Methanol wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 ange§uert und so lange zum Sieden erhitst, bis der grösste Teil des Methanols abdestilliert ist.
Dann wird die B6#ung auf Raumtemperatur gekühlt, mit überschüssiger Kalilauge verset$ und mehrmale mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, tuber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit Chlorwasserstoff neutralisiert. Durch Zusatz von Ather und Xratzen an den Gefässwänden erhält man das Produkt ale kristallinen Niederschlag. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol, Isopropanol und Xther erhält man reines 8-Brom-2-[γ-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indolhydroahlorid als weisses kristallines Pulver ; Fp = 208 bis 210° C (zers.).
B e i s p i e l 6 8-Trifluormethyl-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol-hydrochlorid Ein Gemisch aus 83 g p- (Trifluormethyl)-phenylhydrazin-hydroohlorid und 81, 0 g 1-Benzyl-4-piperidon wird in 400 ml Eiseseig und 85 ml kozentrierter Salzsäure aufgesohlammt. Die Aufschlämmung wird 6 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Dann wird das Gemisch mehrere Stunden gekühlt und filtriert. Das rohe feste Produkt wird mit kalter Essigsäure und mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Dieses Material ist rein genug zur Heratellung anderer Verbindungen. Gegebenenfalls kann die Verbindung duroh Umkristallisieren aus wässrigem Methanol weiter gereinigt werden ; Fp = 264 bis 267° C (zers.).
B e i s p i e 1 7 8-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol Dan nach Beispiel 6 hergestellte 2-Benzylderivat wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, der katalytisohen Hydrogenolyse unterworfen. Der rohe kristalline Rückstand wird in wässrigem Methanol gelost. Die Lösung wird mit BntfNrbungskohle behandelt, filtriert und mit wässriger Kal ilauge alkalisch gemacht.
Das in Fora der freien Base ausfallende Produkt wird gesammelt, aus einen Gemisch aus Aoeton und Hexan und sodann aus Isopropanol umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 214 bis 218° C.
B e i e p i e l 8 8-Trifluormethyl-2-[4-(p-fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol-hydrochlorid Eine Losung von 12, 9 g der freien Base 8-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol, Fp = 214 bis 218° C (zers.), (hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 7) in 230 ml Dimethylformamid wird mit 15, 9 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-chlorbutan, 13,0 g Kaliumjodid und 10 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Die so erhaltene Aufschlämmung wird 6 Stunden bei 85° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigton organischen Ldsungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck rom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in einem Gemiech aus Isopropanol und Xther gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff neutralisiert. Durch Kühlen und Kratzen an den Gefässwknden erhAlt man das rohe Produkt als Niederschlag. Durch Umkristallisieren aua einem Gemisch aus Ieopropanol und Äther gewinnt man reines 8-Trifluormethyl-2-[4-(p-fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol -hydrochlorid als weisses kristallines Puiver, das unter Zersetzung bei 189 bis 19lu 0 schmilzt.
B e i s p i e l 9 8-Trifluormethyl-2-[γ-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5E-pyrido 3b7-indol-hydrochlorid Das nach Beispiel 8 hergestellte Ketal wird in heissem wässrigem Methanol gelöst. Die LSsung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 1/2 Stunde zum Sieden erhitzt. Die heisse LUsung wird mit Entfärbungskohle behandelt und heiss filtriert.
Beim Kühlen des Filtrates fällt das Rohprodukt aus. Dieses wird aus einem Gemisch auc IBopropanol und Xther umkrietallisiert, bis man reines 8-Trifluormethyl-2-[γ-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido-[4,3b]-indol-hydrochlorid erhält, welches unter Zersetzung bei 206 bis 208° C schmilzt.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verbindung der allgemeinen Formel in derReinChlor-oderBronatomoderenCyan-oderrifluormethylrest, R' ein Sauerstoffatom oder die Äthylendioxygruppe und R" ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, sowie Säureadditionssalze derselben 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B ein 8-ständiges Chloratom, R' ein Sauerstoffatom und R' ein Wasserstoffatom bedeutet.

. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnot, daBs E ein 8-ständiges Bromatom, R' die Äthylendioxygruppe und R"ein Waeeeretoffatom bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeiohnet, dase R ein n 8-ständiges Bromatom, R'ein Sauerstoffatom und R"ein Wasserstcffatom bedeutet.

5. VerbindungnachAnspruch1,dadurchgekennzeichnet,däss R den Trifluormethylrest, R' die Äthylendioxygruppe und R" ein Wasserstoffatom bedeutet. fi. ung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R de Trifluormethylrest, R' ein Sauerstoffatom und R" ein Wasserstoffatom bedeutet.

@. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R den Oyanrest, RI ein Sauerstoffatom und R"ein Wasserstoffu tum bedeutet.

8. Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der it ein Chlor- oder Bromatom, den Cyan- oder Trifluormethylrest, R' die Äthylendioxygruppe und R" ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylreat bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dase eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R und R"die obigen Bedeutungen haben, fn Gegenwart eines aäurebindenden Mittels mit einem 4-(p-Fluorophenyl)-4,4-äthylendioxy-1-halogenbutan umgesetzt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahrensprodukt unter sauren Bedingungen su einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel hydrolysiert wird, bei der R' ein Sauerstoffatom bedeutet.