Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstel lung von 3-Phenylpyridazonen, die als Zwischenprodukt für die Synthese von Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln eingesetzt werden können.
Es ist bereits bekannt, 3-Phenylpyridazon-6 aus dem entsprechenden 4.5-Dihydroprodukt durch Oxydation mit elementarem Brom zu gewinnen. (J. Am. Chem. Soc. 75, Seite 1117, Ber. 32, Seite 399). Auf analoge Weise können auch die p-C1, p-Br und p-Jod-Phenylpyridazone hergestellt werden.
Weiters ist bekannt, Aminophenylpyridazone durch Oxydation der entsprechenden 4.5-Dihydropyridazone-6 mittels Nitrobenzolsulfonsäure zu gewinnen (DT-OS 1 670 043).
Diese Herstellungsmethoden sind jedoch umständlich und gehen meist von dem relativ teuren Bernsteinsäureanhydrid aus. Auch sind die eingesetzten Oxydationsmittel (Brom und Nitrobenzolsulfonsäure) teuer und schlecht zu handhaben.
Es ist weiterhin bekannt, substituierte 3-Phenyl-pyridazone-6 aus 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäuren darzustellen. Diese Ausgangsverbindungen sind jedoch durch Kondensation von Acetophenonen mit Glyoxylsäuren nur schlecht zugänglich (DT-OS 1 695 694 und 1 620 349).
Es ist weiterhin bekannt, N-substituierte 3-Phenylpyridazone-6 aus Trichloräthylidenacetophenonen und substituierten Phenylhydrazinen darzustellen (Journal of the Korean Chem. Soc. Nr. 3 und 4 19;2).
Dieses Verfahren befriedigt aber nicht, da es nur auf einige substituierte Phenylhydrazine angewandt werden kann und ausserdem als Ausgangsverbindung das schwer zugängliche Trichloräthylidenacetophenon verwendet.
Es konnte nun gefunden werden, dass gegebenenfalls substituierte 3-Phenylpyridazone-6 der Formel
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in der Rl ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch -OH, -CN und/oder Phenyl substituierten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest sowie R2, R3 und R1, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl, Aryl-, Alkoxy-, Hydroxyl- oder Nitrogruppe bedeuten, auf einfache Weise aus Salzen von Benzoylacrylsäuren der Formel
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in der R2, R3 undR4 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, gewonnen werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylpyridazonen-6 der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Salze von Benzoylacrylsäuren der Formel II in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie Alkalicarbonate, Alkalihydroxyde, Alkalimethylate oder tertiäre Amine, mit Methanol oder wässrigem Methanol, das bis zu 70 Gew.-o Wasser enthalten kann, in einer Menge, dass das Methanol gegenüber der Benzoylacrylsäure der Formel II im Überschuss vorliegt, bei Normaltemperatur oder leicht erhöhter Temperatur umsetzt, aus dem als Reaktionsprodukt entstehenden Salz die Säure in Freiheit setzt und letztere zusammen mit 1-1,5 Mol einer Hydrazinverbindung der Formel H2N-NH-R1 (III) in der Rl die oben angeführte Bedeutung hat, erhitzt,
wobei im Reaktionsmedium eine mindestens neutrale, vorzugsweise jedoch saure Reaktion aufrecht erhalten wird.
Es ist überraschend, dass bei dem erfindungsgemässen Verfahren die entsprechenden Phenylpyridazone in sehr guter Ausbeute und Reinheit gewonnen werden können, obwohl bekannt ist, dass zum Beispiel aus 3-Benzoylacrylsäure durch Umsetzung mit Hydrazin kein Phenylpyridazon, sondern eine Verbindung mit N-hältigem 5-Ring, nämlich 3-Phenyl -5-carboxy-.\2-pyrazolin gebildet wird.
Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens sind gegebenenfalls am Phenylring substituierte Benzoylacrylsäuren und gegebenenfalls substituierte Hydrazine. Sie können in an sich bekannter Weise dargestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylpyridazonen-6 der Formel I setzt Salze von 3-Benzoylacrylsäuren der Formel II unter basischen Bedingungen und in Gegenwart eines basisch reagierenden Katalysators mit einem Überschuss an Methanol, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, um, wobei vorerst Salze der 2-Methoxy-4 -oxo-4-phenylbuttersäuren erhalten werden. Als basischer Katalysator hiefür hat sich besonders Kaliumcarbonat bewährt, das auch die besten Ausbeuten erbrachte. Jedoch auch Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder Kaliumhydroxyd sowie tertiäre Amine, wie z.B. Triäthylamin, Triäthanolamin, sind für die erfindungsgemässe Reaktion als Katalysator brauchbar.
Die Salze der Benzoylacrylsäure werden zweckmässiger- weise durch Zugabe von festem Alkalicarbonat zu einer Lösung der Säure der Formel II, vorzugsweise in Methanol hergestellt. Wird bei der Salzlösung ein anderes Lösungsmittel verwendet, muss dies anschliessend entfernt und durch Methanol ersetzt werden. Es liegen dann bei der Verwendung von einem oder mehreren Molen Alkalicarbonat pro Mol Säure Mischungen von Benzoylacrylsäuresalz, Alkalicarbonat und Alkalibicarbonat in Methanol vor. Wird weniger als 1 Mol, z.B. 0,75 Mol Kaliumcarbonat zur Salzbildung eingesetzt. wird das gebildete Kaliumbicarbonat als Katalysator wirksam.
Eine weitere günstige Ausführungsform besteht darin, dass man eine methanolische Lösung der Benzoylacrylsäure mit konzentrierten wässrigen Alkalihydroxyden neutralisiert und anschliessend eine der als Katalysator genannten Verbindungen, z.B. ein Alkalicarbonat, zugibt.
Bei der Verwendung von Kaliumcarbonat als Katalysator ist die Anlagerung von Methanol an die Benzoylacrylsäure bei Zimmertemperatur bereits innerhalb von 1 - 2 Stunden vollständig.
Bei den schwerlöslichen substituierten Benzoylacrylsäuren werden vorteilhaftenveise leicht erhöhte Temperaturen, z.B.
zwischen 30 und 75"C, maximal solche, die dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches entsprechen, angewendet. So empfiehlt sich z.B. eine Temperatur von etwa 400C für die Anlagerung von Methanol an p-Chlorbenzoylacrylsäure.
Es ist überraschend, dass die Anlagerung von Methanol an die Doppelbindung der Benzoylacrylsäuren unter diesen milden Bedingungen erfolgt, da nach CA 65/15180 c für die Herstellung der 2-Methoxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure aus Benzoylacrylsäure Natriummethylat erforderlich ist.
Aus den Salzen der 2-Methoxy-4-oxo-4-phenylbuttersäuren werden, beispielsweise durch Zusatz von Mineralsäure, vorzugsweise in einer, der eingesetzten Menge an basischer Verbindung äquivalenten Menge, die 2-Methoxy-4-oxo-4-phe nylbuttersäuren in Freiheit gesetzt und gegebenenfalls nach ihrer Isolierung, durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat oder substituierten Hydrazinen der Formel III zu den entsprechenden 3-Phenylpyridazonen umgesetzt. Die Bildung der
3-Phenylpyridazone-6 aus den 2-Methoxy-4-oxo-4-phenyl buttersäuren und Hydrazinhydrat oder substituierten Hydra zinen der Formel III verläuft wahrscheinlich über mehrere
Zwischenprodukte, die wegen ihrer Unbeständigkeit nicht isoliert werden konnten. Die Bildung des Phenylpyridazons der Formel I geht schon in neutralem Medium vor sich, sie kann aber durch Ansäuern beschleunigt werden.
Vorteilhaft ist es hierbei, die in Lösung vorliegende freie 2-Methoxy -4-oxo-4-phenylbuttersäure zuerst 0,25-2 Stunden lang mit dem gegebenenfalls substituierten Hydrazin der Formel III zu erhitzen und daraufhin nach Ansäuern mit einem gerin gen Überschuss an Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure oder
Schwefelsäure, 1-4 Stunden lang weiter zu erhitzen. Das er findungsgemässe Verfahren ist mit substituierten Hydrazinen, z.B. Hydroxyalkyl- oder Cyanalkylhydrazinen, ebenso durchführbar wie mit Hydrazin selbst. Im Falle des Einsatzes eines Phenylhydrazins als Verbindung der Formel III kann dieses z. B. durch Niederalkyl, Halogen oder Nitrogruppen substituiert sein. Es ist überraschend, dass die Ringbildung und Abspaltung von Methanol bereits bei etwa 70"C, d.h.
etwa im Siedebereich des Methanols, erfolgt.
Z.B. sind für die Abspaltung des Wassers aus 3-Phenyl -5-alkyl-5-hydroxypyridazonen-6 nach der DT-OS 1 695 691 und 1 620 349 wesentlich drastischere Bedingungen, wie z.B.
Erhitzen auf 100 C in Eisessig, der Salzsäure enthält, notwendig.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestell ten Verbindungen stellen wcrtvolle Zwischenprodukte für Herbizide und andere Pflanzenschutzmitteln sowie für Phar mazeutika dar.
Beispiel 1
88 g (= 0,5 Mol) Benzoylacrylsäure werden in 500 ml
Methanol gelöst und 77 g (= 0,55 Mol) Kaliumcarbonat zu gefügt und 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt.
Es wird mit 1,10 Mol konzentrierter Salzsäure angesäuert,
27 ml (= 0,55 Mol) Hydrazinhydrat werden zugesetzt und 2 Stunden lang wird am Rückfluss gekocht. Hierauf wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und während
2 Stunden werden 375 ml Destillat entnommen. Die im Re aktionsgefäss zurückbleibende Mischung wird abgekühlt, filtriert und der Niederschlag gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 74,0 g 3-Phenylpyridazon-6, das sind 86% der Theorie.
Fp = 201-2030C.
Beispiel 2
88 g (= 0,5 Mol) Benzoylacrylsäure werden in 500 ml
Methanol gelöst und 77 g (= 0,55 Mol) Kaliumcarbonat zu gegeben. Es wird 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur ge rührt und über Nacht stehen gelassen. Diese Lösung wird vorsichtig in 2 1 Wasser + 92 ml konzentrierter Salzsäure (= 1,10 Mol) eingerührt, die Lösung 4 Mal mit je 200 ml
Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 102 g 2-Methoxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure, das sind 98% der Theorie.
Fp = 85-920C.
83,2 g (= 0,4 Mol) 2-Methoxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure werden in 400 ml Methanol gelöst, 22 ml (= 0,45 Mol) Hydrazinhydrat l00%ig zugefügt und 2 Stunden lang rückflussgekocht. Es wird mit 15 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, während 2 Stunden werden 325 ml abdestilliert, die im Reaktionsgefäss zurückbleibende Mischung wird erkalten gelassen und filtriert. Das Produkt wird auf der Nutsche mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 61,8 g 3-Phenylpyridazon-6, das entspricht 87,2% der Theorie.
Fp = 201-203"C.
Beispiel 3
88 g (0,5 Mol) Benzoylacrylsäure werden in 500 ml Methanol gelöst und 53 g (0,5 Mol) feingepulvertes Natriumcarbonat zugegeben. Die Suspension wurde 8 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, über Nacht stehen gelassen, mit 1,0 Mol Salzsäure angesäuert und 25 ml (= 0,51 Mol) Hydrazinhydrat wurden zugegeben. Es wurde 1 ss Stunden lang am Rückfluss gekocht, mit 5 ml Salzsäure angesäuert und während einer Stunde wurden 340 ml abdestilliert. Nach dem Erkalten wurde filtriert, das Produkt in Wasser aufgeschlämmt und die Suspension mit-Ammoniak auf pH-Wert 7-8 gebracht, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 44,0 g 3-Phenylpyridazon-6, das sind 61% der Theorie.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 42,1 g (0,75 Mol) Kaliumhydroxyd in 500 ml Methanol wurden bei Zimmertemperatur 88 g (0,5 Mol) Benzoylacrylsäure zugegeben. Die Lösung wurde 15 Stunden lang aufbewahrt, mit 63 ml (0,75 Mol) Salzsäure angesäuert, 25 ml (0,51 Mol) Hydrazin zugefügt und l lN Stunden lang zum Sieden erhitzt, anschliessend mit 10 ml Salzsäure angesäuert und 350 ml Methanol abdestilliert, abgekühlt und das Produkt fiitriert. Das Produkt wurde in 11 Wasser aufgeschlämmt und die Suspension mit Ammoniak auf pH-Wert 7,5 gebracht, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 61,5 g 3-Phenylpyridazon-6, das sind 72% der Theorie.
Beispiel 5
88 g Benzoylacrylsäure wurden in 500 ml Methanol gelöst, 110 g (1,08 Mol) Triäthylamin zugegeben, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Es wurden daraufhin 330 ml Destillat, das 0,364 Mol Amin enthielt, abdestilliert und 25 ml Hydrazinhydrat und 30û ml Methanol zugegeben und mit 50 ml Salzsäure (0,6 Mol) neutralisiert. Nach 21 stündigem Rückflusskochen wurde mit weiteren 15 ml Salzsäure angesäuert und im Laufe von I M Stunden wurden 300 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt filtriert, in 11 Wasser aufgeschlämmt. die Suspension durch Zugabe von Ammoniak auf pH-Wert 7,5 gebracht, filtriert, nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 56 g 3-Phenylpyridazon-6, das sind 65% der Theorie.
Beispiel 6
88 g (0,5 Mol) Benzoylacrylsäure wurden in 500 ml Methanol gelöst, 149 g (1,0 Mol) Triäthanolamin zugegeben und das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Nach dem Ansäuern mit 85 ml (1,0 Mol) Salzsäure wurden 25 ml (= 0,51 Mol) Hydrazinhydrat zugesetzt und 514 Stunden lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Das Produkt wurde in 11 Wasser aufgeschlämmt, die Suspension durch Zugabe von Ammoniak auf pH-Wert 7-8 gebracht, filtriert und das Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 25,0 g 3-Phenylpyridazon-6, das sind 29% der Theorie.
Beispiel 7
76 g (= 0,4 Mol) p-Toluoylacrylsäure werden in 600 ml Methanol gelöst, 60,8 g (= 0,44 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben, bei Zimmertemperatur wird 6 Stunden lang gerührt und über Nacht stehen gelassen. Nach Ansäuern mit 74 ml konzentrierter Salzsäure (= 0,88 Mol) wurden 22 ml (= 0,45 Mol) Hydrazinhydrat zugegeben, 3 Stunden lang wurde rückflussgekocht, mit 8 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und weitere 2 Stunden lang gekocht. Während dieser Zeit wurden 500 ml ab destilliert. Nach dem Abkühlen und Absaugen wurde 2 Mal in je 500 ml Wasser aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 69,5 g 3-(p-Tolyl)-pyridazon-6, das sind 87% der Theorie.
Fp = 232-233"C.
Beispiel 8
81,6 g (= 0,4 Mol) 2,5-Dimethylbenzoylacrylsäure werden in 600 ml Methanol gelöst, 60.8 g (= 0,44 Mol) Kaliumcarbonat zugefügt und 6 Stunden lang wird bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird mit 73,4 ml (= 0,88 Mol) konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit 22 ml Hydrazinhydrat (= 0,45 Mol) versetzt und 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 8 ml konzentrierter Salzsäure werden während 2· Stunden 450 ml ab destilliert und nach dem Erkalten wird filtriert. Es wird 3 Mal in je 500 ml Wasser aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 62,0 g 3-(2,5-Dimethylphenyl)-pyridazon-6, das sind 77,5 der Theorie.
Fp = 179-181"C.
Beispiel 9
81,6 g (= 0,4 Mol) 3,4-Dimethylbenzoylacrylsäure werden in 600 ml Methanol gelöst, 60,8 g (= 0,44 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben, 6 Stunden lang wird gerührt und über Nacht stehen gelassen. Nach dem Ansäuem mit 74 ml (= 0,88 Mol) konzentrierter Salzsäure werden 22 ml (= 0,45 Mol) Hydrazinhydrat zugegeben, 3 Stunden lang wird am Rückfluss gekocht, mit 8 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und weitere 3 Stunden lang gekocht. Während dieser Zeit wurden 450 ml Methanol ab destilliert. Nach dem Erkalten wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 74,0 g 3-(3,4-Dimethylphenyl)-pyridazon-6, das 92,50/0 der Theorie.
Fp = 263-2640C.
Beispiel IO
61,2 g (= 0,30 Mol) p-Äthylbenzoylacrylsäure werden in 450 ml Methanol gelöst, 45,6 g (= 0,33 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben, 6 Stunden lang wird gerührt und über Nacht stehen gelassen. Nach Ansäuern mit 56 ml konzentrierter Salzsäure (= 0,66 Mol) werden 16,5 ml Hydrazinhydrat 1000/cig zugefügt, 2 Stunden lang wird am Rückfluss gekocht, mit 5 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und während 2 Stunden werden 300 ml abdestilliert. Nach dem Erkalten wird filtriert, auf der Nutsche mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 52,0 g 3-(p-Äthylphenyl)-pyridazon-6, das entspricht 87% der Theorie.
Fp = 188-189"C.
Beispiel 11
38,8 g (= 0,2 Mol) p-Fluorbenzoylacrylsäure werden in 400 ml Methanol gelöst, 47,0 g (= 0,33 Mol) gepulvertes Kaliumcarbonat zugegeben und 3 Stunden lang wird gerührt.
Es wird über Nacht stehen gelassen, mit 58 ml (= 0,66 Mol) konzentrierter Salzsäure angesäuert, 11 ml (= 0,22 Mol) Hy drazinhydrat zugesetzt und 2 Stunden lang rückflussgekocht.
Darauf wird mit 8 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, weitere 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht, eingeengt und auskristallisieren gelassen, filtriert und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 31,0 g 3-(p-Fluorphenyl)-pyridazon-6, das sind 81,5% der Theorie.
Fp = 272-2730C.
Beispiel 12
42,0 g p-Chlorbenzoylacrylsäure, 30,5 g (= 0,22 Mol) Kaliumcarbonat und 750 ml Methanol werden unter Rühren auf 400C erwärmt und nach Entfernen der Heizung weitere 5 Stunden lang gerührt. Es wird mit 40 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und 11 ml Hydrazinhydrat l00%ig zugefügt. Es wird 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht, wobei 600 ml Methanol ab destilliert wurden. Es wurde filtriert, mit 40 ml Methanol : Wasser 1:1 nachgewaschen, in 500 ml Wasser aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 34,0 g 3-(p-Chlorphenyl)-pyridazon-6, das sind 82% der Theorie.
Fp = 260-270"C.
Beispiel 13
51,0 g (= 0,20 Mol) p-Brombenzoylacrylsäure werden in 500 ml Methanol suspendiert, 38,0 g (= 0,22 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben und auf 45 0C erwärmt. Nach Entfernung der Heizung wird 6 Stunden lang gerührt, über Nacht stehen gelassen, 11 ml (= 0,22 Mol) Hydrazinhydrat und 37,5 ml (= 0,44 Mol) konzentrierte Salzsäure werden zugegeben und 3 Stunden lang wird rückflussgekocht. Nach Ansäuern mit 7,5 ml konzentrierter Salzsäure werden während 1 · Stunden 325 ml abdestilliert, nach dem Abkühlen wird das hellgelbe Produkt filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 45,5 g 3-(p-Bromphenyl)-pyridazon-6, das sind 91apo der Theorie.
Fp = 245-2480C.
Beispiel 14
39,0 g (= 0,176 Mol) m-Nitrobenzoylacrylsäure wurden in 600 ml Methanol suspendiert, 26,7 g (0,195 Mol) Kaliumcarbonat zugefügt und 24 Stunden lang gerührt. Sodann wurden 9 ml (= 0,18 Mol) Hydrazinhydrat zugefügt, mit konzentrierter Salzsäure wurde auf pH-Wert 6 gebracht, 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht und mit weiterer 10 ml Salzsäure angesäuert. Während 1,5 Stunden wurden 500 ml abdestilliert. Nach dem Erkalten wurde filtriert und mit Wasser nachgewaschen.
Ausbeute: 22,0 g 3-(m-Nitrophenyl)-pyridazon-6, das sind 58% der Theorie.
Fp = 278-285"C.
Beispiel 15
82,4 g (= 0,4 Mol) p-Methoxybenzoylacrylsäure und 60,8 g (= 0,44 Mol) Kaliumcarbonat werden in 600 ml Methanol gelöst und 6 Stunden lang wird bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird mit 73,4 ml (= 0,88 Mol) Salzsäure angesäuert, mit 22 ml (= 0,45 Mol) Hydrazinhydrat versetzt und 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Sodann wird mit 10 ml Salzsäure auf pH-Wert 1 gebracht und während 2 Stunden werden 450 ml Methanol abdestilliert, über Nacht wird abkühlen gelassen und filtriert. Es wurde 3 Mal in je 500 ml Wasser aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 62,0 g 3 -(p-Methoxyphenyl)-pyridazon -6, das sind 77% der Theorie.
Fp = 189-192"C.
Beispiel 16
44 g (0,25 Mol) Benzoylacrylsäure wurden in 300 ml Methanol gelöst, 38 g (0,275 Mol) Kaliumcarbonat zugefügt, 3 Stunden lang wird gerührt und über Nacht stehen gelassen.
Nach dem Ansäuern mit 46 ml (0,55 Mol) Salzsäure wurden 20,0 g (= 0,26 Mol) Hydroxyäthylhydrazin zugegeben, 2 Stunden lang wurde am Rückfluss erhitzt, mit 10 ml Salzsäure angesäuert und weitere 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Es wurde vom ungelösten Kaliumchlorid filtriert, im Vakuum weitgehend eingeengt, mit etwas Wasser verdünnt und auskristailisieren gelassen.
Ausbeute: 33,4 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-phenyl-pyridazon- 6, das sind 62% der Theorie.
Fp = 104-1060C.
Beispiel 17
88 g (0,5 Mol) Benzoylacrylsäure, 76 g (0,55 Mol) Kaliumcarbonat wurden in 500 ml Methanol gelöst, und 5 Stunden lang wurde zwischen 25 und 30"C gerührt. Sodann wurde mit 93 ml Salzsäure (1,10 Mol) angesäuert und 45 g (0,53 Mol) Cyanoäthylhydrazin wurden zugefügt und 11 2 Stunden lang wurde am Rückfluss gekocht. Es wurden daraufhin
10 ml Salzsäure zugefügt und weitere 5 Stunden lang wurde am Rückfluss erhitzt, wobei ca. 350 ml abdestilliert wurden.
Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle filtriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 91 g 1-(2-Cyanoäthyl)-3-phenylpyridazon-6, das sind 81 % der Theorie.
Fp = 107-108"C.
Analyse: berechnet: C 69,4 H 4,9 N 18,6 0 7,1 gefunden: C 69,7 H 5,0 N 18,9
Beispiel 18
70,4 g (0,4 Mol) Benzoylacrylsäure und 55,2 g (0,4 Mol) Kaliumcarbonat wurden in 600 ml Methanol 5 Stunden lang gerührt, mit 0,8 Mol konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert und 44 g (0,4 Mol) Phenylhydrazin zugesetzt. Nach 3stündigem Kochen wurden weitere 10 ml Salzsäure zugefügt und während 2 Stunden 440 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird der Kristallbrei filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 72,5 g 1,3-Diphenylpyridazon-6, das sind 73,2% der Theorie.
Fp = 146-1490C.
Beispiel 19
26,4 g (0,15 Mol) Benzoylacrylsäure und 23,4 g (0,165 Mol) Kaliumcarbonat wurden in 300 ml Methanol 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wurde mit 0,33 Mol konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert, 13,7 g (0,15 Mol) 2-Hydroxypropylhydrazin wurden zugegeben und 5,5 Stunden lang wurde am Rückfluss gekocht. Es wurde mit 5 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, 1 Stunde lang gekocht, vom ausgefallenen Kaliumchlorid filtriert. weitgehend eingedampft, mit etwas Wasser verdünnt und auskristallisie- ren gelassen. Das Produkt wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 16,0 g 1-(2-Hydroxypropyl)-3-phenyl-pyrida- zon-6, das sind 46% der Theorie.
Fp = 96"C.
Analyse: berechnet: C 67,8 H 6,1 N 12,1 gefunden: C 67,8 H 6,2 N 12,2
Beispiel 20
26,4 g (0,15 Mol) Benzoylacrylsäure 23,4 g (0,165 Mol) Kaliumcarbonat und 300 ml Methanol wurden 5 Stunden lang gerührt und über Nacht stehen gelassen. Es wurden 23,9 g 2-Hydroxy-2-phenyläthylhydrazin gelöst in 50 ml Methanol zugegeben, mit 0,33 Mol konzentrierter wässriger Salzsäure wurde neutralisiert und 3,5 Stunden lang am Rücl;fluss gekocht. Es wurde mit 4 ml Salzsäure angesäuert und eine weitere Stunde lang erhitzt, vom ausgefallenen Kalium chlorid filtriert und auf ca. 100 ml eingeengt und auskristallisieren gelassen.
Ausbeute: 15,0 g 1 -(2-Nydroxy-2-phenyläthyl)-3-phenyl- -pyridazon-6, das sind 34,4% der Theorie.
Fp = 139-1410C.
Analyse: berechnet: C 74,0 II 5,5 N 9,6 gefunden: C 73,8 II 5,5 N 9,7
Beispiel 21
88 g (= 0,5 Mol) Benzoylacrylsäure und 70 g (= 0,5 Mol) Kaliumcarbonat werden in 500 ml 50 > igem (Volumsprozente) Methanol gelöst und 72 Stunden lang bei Zimmertemperatur aufgehoben. Danach werden 83 ml (1.0 Mol) konzentrierte Salzsäure und 25 ml (0,51 Mol) 100weges Hydrazinhydrat zugetropft, 11 2 Stunden lang wird rückflussgekocht und mit 10 ml Salzsäure angesäuert. Es wurde eine weitere Stunde lang rückflussgekocht und langsam abkühlen gelassen. Die Kristalle wurden filtriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 67,5 g 3-Phenylpyridazon-6, das sind 78,5% der Theorie.
The invention relates to a new method for the produc- tion of 3-phenylpyridazones which can be used as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals and crop protection agents.
It is already known that 3-phenylpyridazon-6 can be obtained from the corresponding 4,5-dihydro product by oxidation with elemental bromine. (J. Am. Chem. Soc. 75, p. 1117, Ber. 32, p. 399). The p-C1, p-Br and p-iodo-phenylpyridazones can also be prepared in an analogous manner.
It is also known that aminophenylpyridazones can be obtained by oxidizing the corresponding 4,5-dihydropyridazones-6 using nitrobenzenesulfonic acid (German Offenlegungsschrift No. 1,670,043).
However, these production methods are cumbersome and usually start from the relatively expensive succinic anhydride. The oxidizing agents used (bromine and nitrobenzenesulfonic acid) are also expensive and difficult to handle.
It is also known to prepare substituted 3-phenyl-pyridazone-6 from 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acids. However, these starting compounds are only poorly accessible through the condensation of acetophenones with glyoxylic acids (German Offenlegungsschrift 1,695,694 and 1,620,349).
It is also known to prepare N-substituted 3-phenylpyridazone-6 from trichloroethylidene acetophenones and substituted phenylhydrazines (Journal of the Korean Chem. Soc. No. 3 and 4 19; 2).
This process is unsatisfactory, however, since it can only be applied to a few substituted phenylhydrazines and also uses trichloroethylidene acetophenone, which is difficult to access, as the starting compound.
It has now been found that optionally substituted 3-phenylpyridazone-6 of the formula
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in which Rl is a hydrogen atom, an optionally substituted by -OH, -CN and / or phenyl alkyl radical with 1-4 carbon atoms or an optionally substituted phenyl radical, and R2, R3 and R1, which can be identical or different, each have a hydrogen atom, a halogen atom , mean an alkyl, aryl, alkoxy, hydroxyl or nitro group, in a simple manner from salts of benzoylacrylic acids of the formula
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in which R2, R3 and R4 have the meanings given in formula I, can be obtained.
The present invention accordingly provides a process for the preparation of 3-phenylpyridazones-6 of the formula I, which is characterized in that salts of benzoylacrylic acids of the formula II in the presence of a basic compound, such as alkali carbonates, alkali hydroxides, alkali methylates or tertiary amines, are obtained with Methanol or aqueous methanol, which can contain up to 70% by weight of water, in an amount such that the methanol is present in excess over the benzoylacrylic acid of the formula II, converts the acid from the salt formed as the reaction product at normal temperature or at a slightly elevated temperature sets free and the latter is heated together with 1-1.5 mol of a hydrazine compound of the formula H2N-NH-R1 (III) in which R1 has the meaning given above,
wherein an at least neutral, but preferably acidic reaction is maintained in the reaction medium.
It is surprising that in the process according to the invention the corresponding phenylpyridazones can be obtained in very good yield and purity, although it is known that, for example, from 3-benzoylacrylic acid by reaction with hydrazine, no phenylpyridazone, but a compound with an N-containing 5-membered ring , namely 3-phenyl -5-carboxy -. \ 2-pyrazoline is formed.
The starting materials for the process according to the invention are benzoylacrylic acids optionally substituted on the phenyl ring and optionally substituted hydrazines. They can be represented in a manner known per se.
The process according to the invention for the preparation of 3-phenylpyridazones-6 of the formula I converts salts of 3-benzoylacrylic acids of the formula II under basic conditions and in the presence of a basic catalyst with an excess of methanol, preferably at room temperature, with salts of the 2 -Methoxy-4-oxo-4-phenylbutyric acids are obtained. Potassium carbonate, which also gave the best yields, has proven particularly useful as a basic catalyst for this. However, sodium carbonate, potassium bicarbonate or potassium hydroxide and tertiary amines, such as e.g. Triethylamine and triethanolamine can be used as a catalyst for the reaction according to the invention.
The salts of benzoylacrylic acid are expediently prepared by adding solid alkali metal carbonate to a solution of the acid of the formula II, preferably in methanol. If another solvent is used for the saline solution, this must then be removed and replaced with methanol. When one or more moles of alkali metal carbonate are used per mole of acid, mixtures of benzoylacrylic acid salt, alkali metal carbonate and alkali metal bicarbonate in methanol are then present. If less than 1 mole, e.g. 0.75 mol of potassium carbonate used for salt formation. the potassium bicarbonate formed acts as a catalyst.
Another favorable embodiment consists in neutralizing a methanolic solution of benzoylacrylic acid with concentrated aqueous alkali metal hydroxides and then using one of the compounds mentioned as a catalyst, e.g. an alkali carbonate.
When using potassium carbonate as a catalyst, the addition of methanol to the benzoylacrylic acid is complete within 1-2 hours at room temperature.
In the case of the sparingly soluble substituted benzoylacrylic acids, slightly elevated temperatures, e.g.
between 30 and 75 "C, at most those that correspond to the boiling point of the reaction mixture. For example, a temperature of around 400C is recommended for the addition of methanol to p-chlorobenzoylacrylic acid.
It is surprising that the addition of methanol to the double bond of the benzoylacrylic acids takes place under these mild conditions, since according to CA 65/15180 c, sodium methylate is required for the preparation of 2-methoxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid from benzoylacrylic acid.
From the salts of 2-methoxy-4-oxo-4-phenylbutyric acids, for example by adding mineral acid, preferably in an amount equivalent to the amount of basic compound used, the 2-methoxy-4-oxo-4-phenylbutyric acids in Freedom set and, if appropriate, after their isolation, converted by heating with hydrazine hydrate or substituted hydrazines of the formula III to give the corresponding 3-phenylpyridazones. The formation of the
3-Phenylpyridazone-6 from the 2-methoxy-4-oxo-4-phenyl butyric acids and hydrazine hydrate or substituted hydrazines of the formula III probably runs over several
Intermediate products that could not be isolated because of their instability. The formation of the phenylpyridazone of the formula I takes place in a neutral medium, but it can be accelerated by acidification.
It is advantageous here to first heat the free 2-methoxy -4-oxo-4-phenylbutyric acid present in solution for 0.25-2 hours with the optionally substituted hydrazine of the formula III and then, after acidification, with a slight excess of mineral acid , preferably hydrochloric acid or
Sulfuric acid, continue heating for 1-4 hours. The process of the invention is carried out with substituted hydrazines, e.g. Hydroxyalkyl or cyanoalkyl hydrazines, just as feasible as with hydrazine itself. In the case of using a phenyl hydrazine as the compound of formula III, this can, for. B. be substituted by lower alkyl, halogen or nitro groups. It is surprising that the ring formation and cleavage of methanol already occurs at about 70 "C, i.
approximately in the boiling range of methanol takes place.
E.g. for the splitting off of water from 3-phenyl -5-alkyl-5-hydroxypyridazonen-6 according to DT-OS 1,695,691 and 1,620,349, the conditions are much more drastic, e.g.
Heating to 100 C in glacial acetic acid, which contains hydrochloric acid, is necessary.
The compounds produced by the process according to the invention are valuable intermediates for herbicides and other crop protection agents as well as for pharmaceuticals.
example 1
88 g (= 0.5 mol) of benzoylacrylic acid are in 500 ml
Dissolved methanol and added 77 g (= 0.55 mol) of potassium carbonate and stirred for 6 hours at room temperature.
It is acidified with 1.10 mol of concentrated hydrochloric acid,
27 ml (= 0.55 mol) of hydrazine hydrate are added and the mixture is refluxed for 2 hours. It is then acidified with 10 ml of concentrated hydrochloric acid and during
375 ml of distillate are removed for 2 hours. The mixture remaining in the reaction vessel is cooled and filtered, and the precipitate is washed thoroughly with water and dried.
Yield: 74.0 g of 3-phenylpyridazon-6, that is 86% of theory.
Mp = 201-2030C.
Example 2
88 g (= 0.5 mol) of benzoylacrylic acid are in 500 ml
Dissolved methanol and added 77 g (= 0.55 mol) of potassium carbonate. It is stirred for 6 hours at room temperature and left to stand overnight. This solution is carefully stirred into 2 l of water + 92 ml of concentrated hydrochloric acid (= 1.10 mol), the solution 4 times with 200 ml each time
Extracted methylene chloride, the extract dried over sodium sulfate and evaporated.
Yield: 102 g of 2-methoxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid, that is 98% of theory.
M.p. 85-920C.
83.2 g (= 0.4 mol) of 2-methoxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid are dissolved in 400 ml of methanol, 22 ml (= 0.45 mol) of 100% hydrazine hydrate are added and the mixture is refluxed for 2 hours. It is acidified with 15 ml of concentrated hydrochloric acid, 325 ml are distilled off over 2 hours, the mixture remaining in the reaction vessel is allowed to cool and filtered. The product is washed with water on the suction filter and dried in a drying cabinet.
Yield: 61.8 g of 3-phenylpyridazon-6, which corresponds to 87.2% of theory.
Mp = 201-203 "C.
Example 3
88 g (0.5 mol) of benzoylacrylic acid are dissolved in 500 ml of methanol and 53 g (0.5 mol) of finely powdered sodium carbonate are added. The suspension was stirred for 8 hours at room temperature, left to stand overnight, acidified with 1.0 mol of hydrochloric acid and 25 ml (= 0.51 mol) of hydrazine hydrate were added. It was refluxed for 1 1/2 hours, acidified with 5 ml of hydrochloric acid and 340 ml were distilled off over the course of one hour. After cooling, it was filtered, the product was slurried in water and the suspension was brought to pH 7-8 with ammonia, filtered, washed with water and dried.
Yield: 44.0 g of 3-phenylpyridazon-6, that is 61% of theory.
Example 4
88 g (0.5 mol) of benzoylacrylic acid were added at room temperature to a solution of 42.1 g (0.75 mol) of potassium hydroxide in 500 ml of methanol. The solution was kept for 15 hours, acidified with 63 ml (0.75 mol) of hydrochloric acid, 25 ml (0.51 mol) of hydrazine were added and the mixture was heated to boiling for 1 lN hours, then acidified with 10 ml of hydrochloric acid and 350 ml of methanol were distilled off , cooled and the product filtered. The product was slurried in 1 liter of water and the suspension was brought to pH 7.5 with ammonia, filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 61.5 g of 3-phenylpyridazon-6, that is 72% of theory.
Example 5
88 g of benzoylacrylic acid were dissolved in 500 ml of methanol, 110 g (1.08 mol) of triethylamine were added, and the mixture was kept at room temperature for 48 hours. 330 ml of distillate containing 0.364 mol of amine were then distilled off and 25 ml of hydrazine hydrate and 30 und ml of methanol were added and the mixture was neutralized with 50 ml of hydrochloric acid (0.6 mol). After refluxing for 21 hours, the mixture was acidified with a further 15 ml of hydrochloric acid and 300 ml were distilled off over the course of 1 M hours. After cooling, the product was filtered, slurried in 1 liter of water. the suspension was brought to pH 7.5 by adding ammonia, filtered, washed and dried.
Yield: 56 g of 3-phenylpyridazon-6, that is 65% of theory.
Example 6
88 g (0.5 mol) of benzoylacrylic acid were dissolved in 500 ml of methanol, 149 g (1.0 mol) of triethanolamine were added and the mixture was kept at room temperature for 20 hours. After acidification with 85 ml (1.0 mol) of hydrochloric acid, 25 ml (= 0.51 mol) of hydrazine hydrate were added and the mixture was refluxed for 514 hours, cooled and filtered. The product was slurried in 1 liter of water, the suspension was brought to pH 7-8 by adding ammonia, filtered and the product was washed with water and dried.
Yield: 25.0 g of 3-phenylpyridazon-6, that is 29% of theory.
Example 7
76 g (= 0.4 mol) of p-toluoylacrylic acid are dissolved in 600 ml of methanol, 60.8 g (= 0.44 mol) of potassium carbonate are added, the mixture is stirred at room temperature for 6 hours and left to stand overnight. After acidification with 74 ml of concentrated hydrochloric acid (= 0.88 mol), 22 ml (= 0.45 mol) of hydrazine hydrate were added, the mixture was refluxed for 3 hours, acidified with 8 ml of concentrated hydrochloric acid and boiled for a further 2 hours. During this time, 500 ml were distilled off. After cooling and suction, the mixture was slurried twice in 500 ml of water each time, filtered and dried.
Yield: 69.5 g of 3- (p-tolyl) -pyridazon-6, that is 87% of theory.
Mp = 232-233 "C.
Example 8
81.6 g (= 0.4 mol) of 2,5-dimethylbenzoylacrylic acid are dissolved in 600 ml of methanol, 60.8 g (= 0.44 mol) of potassium carbonate are added and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours. It is acidified with 73.4 ml (= 0.88 mol) of concentrated hydrochloric acid, treated with 22 ml of hydrazine hydrate (= 0.45 mol) and heated under reflux for 3 hours. After adding a further 8 ml of concentrated hydrochloric acid, 450 ml are distilled off over 2 hours and, after cooling, it is filtered. It is slurried 3 times in 500 ml of water each time, filtered and dried.
Yield: 62.0 g of 3- (2,5-dimethylphenyl) -pyridazon-6, that is 77.5 of theory.
Mp = 179-181 "C.
Example 9
81.6 g (= 0.4 mol) of 3,4-dimethylbenzoylacrylic acid are dissolved in 600 ml of methanol, 60.8 g (= 0.44 mol) of potassium carbonate are added, the mixture is stirred for 6 hours and left to stand overnight. After acidification with 74 ml (= 0.88 mol) of concentrated hydrochloric acid, 22 ml (= 0.45 mol) of hydrazine hydrate are added, the mixture is refluxed for 3 hours, acidified with 8 ml of concentrated hydrochloric acid and boiled for a further 3 hours. During this time 450 ml of methanol were distilled off. After cooling, it was filtered, washed with water and dried.
Yield: 74.0 g of 3- (3,4-dimethylphenyl) -pyridazon-6, the 92.50 / 0 of theory.
Mp = 263-2640C.
Example IO
61.2 g (= 0.30 mol) of p-ethylbenzoylacrylic acid are dissolved in 450 ml of methanol, 45.6 g (= 0.33 mol) of potassium carbonate are added, the mixture is stirred for 6 hours and left to stand overnight. After acidification with 56 ml of concentrated hydrochloric acid (= 0.66 mol), 16.5 ml of hydrazine hydrate 1000 / cig are added, the mixture is refluxed for 2 hours, acidified with 5 ml of concentrated hydrochloric acid and 300 ml are distilled off over 2 hours. After cooling, it is filtered, washed with water on the suction filter and dried.
Yield: 52.0 g of 3- (p-ethylphenyl) pyridazon-6, which corresponds to 87% of theory.
Mp = 188-189 "C.
Example 11
38.8 g (= 0.2 mol) of p-fluorobenzoylacrylic acid are dissolved in 400 ml of methanol, 47.0 g (= 0.33 mol) of powdered potassium carbonate are added and the mixture is stirred for 3 hours.
It is left to stand overnight, acidified with 58 ml (= 0.66 mol) of concentrated hydrochloric acid, 11 ml (= 0.22 mol) of hydrazine hydrate are added and the mixture is refluxed for 2 hours.
It is then acidified with 8 ml of concentrated hydrochloric acid, refluxed for a further 3 hours, concentrated and allowed to crystallize, filtered and washed with water.
Yield: 31.0 g of 3- (p-fluorophenyl) -pyridazon-6, that is 81.5% of theory.
Mp = 272-2730C.
Example 12
42.0 g of p-chlorobenzoylacrylic acid, 30.5 g (= 0.22 mol) of potassium carbonate and 750 ml of methanol are heated to 40 ° C. with stirring and, after the heating has been removed, stirred for a further 5 hours. It is acidified with 40 ml of concentrated hydrochloric acid and 11 ml of 100% hydrazine hydrate are added. It is refluxed for 4 hours, 600 ml of methanol being distilled off. It was filtered, washed with 40 ml of methanol: water 1: 1, suspended in 500 ml of water, filtered and dried.
Yield: 34.0 g of 3- (p-chlorophenyl) -pyridazon-6, that is 82% of theory.
M.p. 260-270 "C.
Example 13
51.0 g (= 0.20 mol) of p-bromobenzoylacrylic acid are suspended in 500 ml of methanol, 38.0 g (= 0.22 mol) of potassium carbonate are added and the mixture is heated to 45.degree. After removing the heating, the mixture is stirred for 6 hours, left to stand overnight, 11 ml (= 0.22 mol) of hydrazine hydrate and 37.5 ml (= 0.44 mol) of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is refluxed for 3 hours. After acidification with 7.5 ml of concentrated hydrochloric acid, 325 ml are distilled off over 1 hour, after cooling the light yellow product is filtered and washed thoroughly with water.
Yield: 45.5 g of 3- (p-bromophenyl) -pyridazon-6, that is 91 apo of theory.
Mp = 245-2480C.
Example 14
39.0 g (= 0.176 mol) of m-nitrobenzoylacrylic acid were suspended in 600 ml of methanol, 26.7 g (0.195 mol) of potassium carbonate were added and the mixture was stirred for 24 hours. 9 ml (= 0.18 mol) of hydrazine hydrate were then added, the mixture was brought to pH 6 with concentrated hydrochloric acid, refluxed for 2 hours and acidified with a further 10 ml of hydrochloric acid. 500 ml were distilled off over 1.5 hours. After cooling, it was filtered and washed with water.
Yield: 22.0 g of 3- (m-nitrophenyl) -pyridazon-6, that is 58% of theory.
M.p. = 278-285 "C.
Example 15
82.4 g (= 0.4 mol) of p-methoxybenzoylacrylic acid and 60.8 g (= 0.44 mol) of potassium carbonate are dissolved in 600 ml of methanol and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours. It is acidified with 73.4 ml (= 0.88 mol) of hydrochloric acid, treated with 22 ml (= 0.45 mol) of hydrazine hydrate and refluxed for 3 hours. The pH is then brought to 1 with 10 ml of hydrochloric acid and 450 ml of methanol are distilled off over the course of 2 hours, the mixture is left to cool overnight and filtered. It was slurried 3 times in 500 ml of water each time, filtered and dried.
Yield: 62.0 g of 3 - (p-methoxyphenyl) pyridazon -6, that is 77% of theory.
Mp = 189-192 "C.
Example 16
44 g (0.25 mol) of benzoylacrylic acid were dissolved in 300 ml of methanol, 38 g (0.275 mol) of potassium carbonate were added, the mixture is stirred for 3 hours and left to stand overnight.
After acidification with 46 ml (0.55 mol) of hydrochloric acid, 20.0 g (= 0.26 mol) of hydroxyethylhydrazine were added, the mixture was refluxed for 2 hours, acidified with 10 ml of hydrochloric acid and refluxed for a further 2 hours. The undissolved potassium chloride was filtered off, largely concentrated in vacuo, diluted with a little water and allowed to crystallize out.
Yield: 33.4 g of 1- (2-hydroxyethyl) -3-phenyl-pyridazon-6, that is 62% of theory.
M.p. 104-1060C.
Example 17
88 g (0.5 mol) of benzoylacrylic acid, 76 g (0.55 mol) of potassium carbonate were dissolved in 500 ml of methanol, and the mixture was stirred for 5 hours between 25 and 30 ° C. Then 93 ml of hydrochloric acid (1.10 mol ) acidified and 45 g (0.53 mol) of cyanoethyl hydrazine were added and the mixture was refluxed for 2 hours
10 ml of hydrochloric acid were added and the mixture was refluxed for a further 5 hours, with about 350 ml being distilled off.
After cooling, the crystals were filtered, washed with water and recrystallized from aqueous methanol.
Yield: 91 g of 1- (2-cyanoethyl) -3-phenylpyridazon-6, that is 81% of theory.
M.p. 107-108 "C.
Analysis: Calculated: C 69.4 H 4.9 N 18.6 0 7.1 found: C 69.7 H 5.0 N 18.9
Example 18
70.4 g (0.4 mol) of benzoylacrylic acid and 55.2 g (0.4 mol) of potassium carbonate were stirred in 600 ml of methanol for 5 hours, acidified with 0.8 mol of concentrated aqueous hydrochloric acid and 44 g (0.4 mol ) Phenylhydrazine added. After boiling for 3 hours, a further 10 ml of hydrochloric acid were added and 440 ml were distilled off over 2 hours. After cooling, the crystal slurry is filtered, washed with water, dried and recrystallized from ethanol.
Yield: 72.5 g of 1,3-diphenylpyridazon-6, that is 73.2% of theory.
M.p. 146-1490C.
Example 19
26.4 g (0.15 mol) of benzoylacrylic acid and 23.4 g (0.165 mol) of potassium carbonate were stirred in 300 ml of methanol for 6 hours at room temperature. It was then acidified with 0.33 mol of concentrated aqueous hydrochloric acid, 13.7 g (0.15 mol) of 2-hydroxypropylhydrazine were added and the mixture was refluxed for 5.5 hours. It was acidified with 5 ml of concentrated hydrochloric acid, boiled for 1 hour, and the precipitated potassium chloride was filtered off. largely evaporated, diluted with a little water and allowed to crystallize. The product was recrystallized from aqueous methanol.
Yield: 16.0 g of 1- (2-hydroxypropyl) -3-phenyl-pyridazon-6, that is 46% of theory.
M.p. 96 "C.
Analysis: Calculated: C 67.8 H 6.1 N 12.1 found: C 67.8 H 6.2 N 12.2
Example 20
26.4 g (0.15 mol) of benzoylacrylic acid, 23.4 g (0.165 mol) of potassium carbonate and 300 ml of methanol were stirred for 5 hours and left to stand overnight. 23.9 g of 2-hydroxy-2-phenylethylhydrazine, dissolved in 50 ml of methanol, were added, the mixture was neutralized with 0.33 mol of concentrated aqueous hydrochloric acid and boiled under the river for 3.5 hours. It was acidified with 4 ml of hydrochloric acid and heated for a further hour, the precipitated potassium chloride was filtered off and concentrated to about 100 ml and allowed to crystallize.
Yield: 15.0 g of 1 - (2-hydroxy-2-phenylethyl) -3-phenyl-pyridazon-6, that is 34.4% of theory.
M.p. = 139-1410C.
Analysis: Calculated: C 74.0 II 5.5 N 9.6 Found: C 73.8 II 5.5 N 9.7
Example 21
88 g (= 0.5 mol) of benzoylacrylic acid and 70 g (= 0.5 mol) of potassium carbonate are dissolved in 500 ml of 50% (volume percent) methanol and stored for 72 hours at room temperature. Then 83 ml (1.0 mol) of concentrated hydrochloric acid and 25 ml (0.51 mol) of 100-way hydrazine hydrate are added dropwise, 11 is refluxed for 2 hours and acidified with 10 ml of hydrochloric acid. It was refluxed for an additional hour and allowed to cool slowly. The crystals were filtered and washed with water and dried.
Yield: 67.5 g of 3-phenylpyridazon-6, that is 78.5% of theory.