DE1470045A1 - alpha-Halogenmethylindolyl-(3)-essigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
alpha-Halogenmethylindolyl-(3)-essigsaeuren und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
a-Halogenmethylindolyl-(2)-essigsauren und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Oegenetand der Erfindung sind neue α-Halogenmethylindolylessigsauren, die in 1-Stellung des Indolringes durch einen
Benzyl-, substituierten Benzyl-, 5- oder 6-gliedrigen einkernigen Heteroarylmethyl- oder substituierten 5- oder 6-gliedrigen einkernigen Heteroarylmethylrest substituiert, gegebenenfalls in 2-Stellung des Indolringes duroh einen niedrig-Alkyl-,
niedrig-Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten
Alkyl- oder substituierten Arylrest substituiert und in 5-Stellung des Indolrings duroh einen Halogen-, niedrig-Alkyl-, niedrig- Alkoxy-, Halogenalkyl-, Nitro-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan-, Aminomethyl-, alkylsubstltuierten Aminomethyl-,
Mercapto-, Dialkylsulfonamido- oder Benzylniercaptorest substituiert sind, und ihre Alkylester, sowie ein Verfahren zum
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Herstellen dieser Verbindungen, dae dadurch gekennzeichnet ist
dass man ein In den Stellungen 1 und 5 und gegebenenfalls In
der Stellung 2 des Indolrings entsprechend substituiertes a-Halogenmethyl-a-indolyl-(3)-aoetonltrij. mit einem Alkanol und
Halogenwasserstoff umsetzt, das gebildete Imlnoalkylester-hydrohalogenid hydrolysiert und gewUnsohtenfalls den gebildeten
Alkylester weiter hydrolysiert.
Die erfindungegemässen neuen Aralkyl- und einkernigen Hetero«
aralkylindolylessigeäureverbindungen können ohemieoh durch die
folgenden Strukturformeln
(Formel I)
HCOR.
R=-
C-COR,
(Formel II)
wiedergegeben werden, worin R1 einen Phenylrest, substituierten Phenylrest, 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen einkernigen Rest oder einen substituierten 5- oder 6-gliedrlgen
heteroaromatisohen einkernigen Rest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-,
Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl- oder substituierten Arylrest, R, einen halogenierten
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Methylrest, R*, einen halogenierten Methylenrest; R^ eine Hydroxylgruppe, -NH2, substituiertes -NH2, ein Aminsalz, einen
niedrigen Alkoxyrest, einen Aralkoxyrest oder den Rest -OM, worin M ein Kation ist, R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen
niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Halogenalkyl-, Nitro-, Amino-,
substituierten Amino-, Cyano-, Aminoraethyl-, alkylsubstitulerten
Aminomethyl-, Mercapto-, Dialkylsulfonamido- oder Benzylmeraaptorest und Rg ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl- oder
niedrigen Alkenylrest bedeuten.
Ein kritisches Merkmal der obigen Verbindungen ist das Vorliegen
eines Arylmethyl- (Ar-CHg-) oder Heteroarylnethyl- (Het-CHg-) rests,
gebunden in der N-I-Stellung des Indolrings. Diese Gruppen können m ihren aromatischen Ringen weiter mit Kohlenwasserstoffgruppen
oder mit funkt^ioneIlen Substltuenten substituiert sein. Der hier
verwendete Ausdruck "funktioneller Substituent" bedeutet einen
anderen Substltuenten als ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoff rest .
Die hler brauchbaren N-I-Arylmethylsubstituenten (Ar-CH2-) sind
Benzyl- oder substituierte Benzylreate· Der aromatische Ring (Ar), d. h· der Phenylteil des Benzylreetes, kann einen funktlonellen Subetituenten oder einen Kohlenwasserstoffsubstituenten enthalten und ohemisch durch die folgende Formel
CH_-
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wiedergegeben werden, in der FU den Kohlenwasserstoffsubstituenten
oder den funktioneilen Substituenten bedeutet und η eine ganze Zahl von 1-3 darstellt, was anzeigt, dass mehr als einer dieser
Substituenten an dem Phenylring gebunden sein kann. Zu den Kohlenwasserstoff substituenten gehören Phenyl-, Benzyl- und niedrige
Alkylreste, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und
dgl.. Der funktioneile Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, z.B.
Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig Alkoxybenzyloxy und dg., sein. Der
funktioneile Substitutent kann auch eine Nltrogruppe, ein Halogenatom, beispielseweise Chlor, Brom, Fluor oder Jod, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, fUr welche typische
Beispiele, die erwähnt werden können. Acylamino, Aminoxyd, Ketimine,
Urethane,niedriges Alkylamino, niedriges Dialkylamino, Amidin, -acylierte Amidine, Hydrazin oder ein substituiertes Hydrazin, Alkoxy·
amine und sulfonierte Amine sind, sein. Ausserdem kann der funktioneile Substituent ein Mercapto- oder ein substituierter Mercaptorest des durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio,
Äthylthio und Propylthio, und Arylthlo- oder Aralkylthiogruppen, beispielsweise Benzylthio und Phenylthio, veranschaulichten Typs
sein. Ausserdem kann der Benzylrest gewünschtenfalls halogenalkyliert, beispielsweise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-,
Perfluoräthyl-, B-Chloräthyl- oder dgl. Substituenten,oder acyliert,
beispielsweise mit Aoetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylaoetyl-,
Trlfluoracetyl- und dgl. Aycylgruppen,sein oder er kann einen
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Halogenalkoxy- oder Halogenallcylthiosubetltuenten enthalten·
Ausserdem umfasst die Erfindung Verbindungen, bei welchen der
Benzylrest einen Sulfamyl-, Eanzylthiomethyl-, Cyano-, SuIfonamido- oder Dialkylsulfonaraidorest enthält* Ausserdem kann er
einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hiervon« wie beispieiov.-else ein Alkali salz oder einen niedrigen Alkylester des
Carboxyrestes, einen Aldehyd, ein AzId, ein Amid, ein Hydrazld
und dgl. oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder ThIoaoetale veranschaulichten Typs enthalten. Bei den bevorzugten Verbindungen befindet sich der funktionelle Substituent in
der para-Stellung des Benzylrings.
Wie die oben angegebene Struktur zeigt, kann der Benzylrest der
erfindungsgemäSen Verbindungen zumindest eir.en Kohlenwasserstoff rest odar funktlonellen Substituenten (R7) des oben erörterten Typs enthalten und er kann bis zu drei solcher Substituenten enthalten. Wenn der aromatische Ring polysubstituiert
ist, können die Substituenten untereinander gleich oder voneinander verschieden sein, wobei die einzige Beschränkung die durch
die zur Einführung verschiedener Typen von Gruppen in den Benzylteil zur Verfügung stehenden Methoden bedingte 1st. So kann beispielsweise der N-I-Substituent 2,4~Dichlorbenzyl,2,4-Dihalogen-'oenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2-Methyl-4,5-dichlorbenzyl und dgl.
sein. Es sei besonders darauf hingewiesen, dass auch andere unktionelle Gruppen als die oben speziell genannten in den
Benzylrest der erfindungsgemäSen Verbindungen vorhanden sein können und erfindungsgeraäß in diesem Teil des IndolmolekUls
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funktionelle Oruppen ganz allgemein vorgesehen sind.
ErflndungegemUsB kann die an dem Indolring gebundene N-1-Qruppe ein einkerniger Hateroarylmethylsubstituent der Formel
(Het-CHg-) sein, worin "Het" einen einkernigen 5- oder 6-gliedrlgen heteroaroraatIschen Ring bedeutet. Beispiele für
solche Reste sind die Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-« Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Pyrazolyl-, ImidazoIyI-,
Oxazolyl-, Pyrinidinyl- und Isoxazolylringe.
Eines der Wasserstoffatome in der Methylengruppe des N-1-rsnzyl- oder -Heteroarylmethylrests kann gewUnsohtenfalls
durch eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkenylgruppe, wie
beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-
oder Vinylrest, ersetzt sein.
Der in der 2-Stellung des Indolrings vorhandene Rest Rg kann
ein Wasserstoffatom sein, doch 1st an dieser Stellung des Moleküls vorzugsweise ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger
als 9 Kohlenstoffatomen vorhanden. Niedrige Alky!gruppen,
wie beispielsweise Methyl, Xthyl, Propyl oder Butyl, sind
am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl- und A r alkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl und Benzyl, vorteilhaft.
Ausserdem sind erfindungsgemäss auoh die alkoxy-, halogen-,
amino-, subst.-amino- und nitrosubstltulerten Derivate der
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obigen Verbindungen vorgesehen, wie beispielsweise Indole,
die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatisohen
Rest, wie beispielsweise Allyl oder Vinyl, oder einen oyolisohen aliphatlachen Rest von der Art des Cyclohexyle aufweisen.
Ein weiteres kritisches Merkmal der obigen Verbindungen besceht darin, dass sie 3-Indolylesslgsäuren sind. In denen
das α-Kohlenstoffatom der Essigsäure weiter durch eine halo·
genierte Methylgruppe (R,), einschliesslich der mono-, di-
und trihalogensubstituierten Hethy!gruppen, wie beispielsweise
Trifluorinethyl, Dibroinnvethyl, DIfluormethyl, Pluorchlormethyl,
Chlornethyl, Fluormethyl und dgl., oder durch eine halogenierte Hethylenylgruppe (Ri), einschliesslich der mono- und dihalogensubstituierten Hethylenylreste, wie beispielsweise
Dlchlormethylenyl, Pluorchloraethylenyl, Chlorbroaoethylenyl,
Chlorine thy lenyl und dgl., substituiert ist.
Bei den bevorzugten erfindungsgenässen Verbindungen 1st H-eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder
substituierte Aminogruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkyl- und Alkoxygruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, tert·-
Butyl, Methoxy, Xthoxy, Isopropoxy und dgl. Reste. Beispiele
fUr substituierte Aminoreste sind die von Alkylaminen, wie
beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Butylamin,
Dläthylamln, Äthy1-see.-butylamin, Diisopropylamin und dgl..
-T-
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Alkanolamine^ wie beispielsweise Äthanolemin, Dläthanolamin,
2-Amino-1-butanol, Horpholin und dgl.« Arylamlnen, wie beispielsweise Anilin, Diphenylamin und dgl., geralsohten aromatisoh-allphatisohen Aminen« wie beispielsweise Monomethylanllln, MonoUthylanilin und dgl.« Aralkylaminen, wie beispielsweise Benzylatnin, ß-Phenyläthylarain und dgl., halogen-Bubstltuierten aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie
beispielsweise ß-Chloräthylamin, ρ-Chloran11in, p-Chlorbenzylamin und dgl·, und anderen substituierten aliphatischen
oder aromatischen Aminen, wie beispielsweise ß-Kethoxyäthylamin, p-Tolylamin, p-Methoxyanilin und dgl., stammenden Reste.
Re ist nloht auf die vorstehenden Klassen von Substituenten
beschränkt sondern kann vielmehr gewünschtenfells Subetituenten,
wie beispielsweise ein Wasserstoff atom, einen Aryl-, Aryloxy·»
Hydroxy- oder Meroaptorest, ein Kalogenatoa, einen Halogenalk yl rest, wie beispielsweise -CP,, -CHF2 und dgl·, oder
eine Nitro-, Halogenalkyl-, Cyano-, Sulfenyl-, Sulfoxyd-, Aminomethyl-, substituierte Amioomethyl-, Carboxy- oder
Carbalkoxygruppe,bedeuten.
Zusätzlich zu den hler beschriebenen o-(J-Indolyl) -essigsauren
bilden die Ester, Salze und Araidderlvate von diesen einen
weiteren Aspekt der Erfindung. Die Ester sind wiohtige Zwischenprodukte bei der Synthese der freien Säuren, und in
vielen Fällen sind sie selbst als Endprodukte von Bedeutung. Zu bevorzugten Estern gehören die niedrigen Alkylester, wi·
BAD ORIGINAL — 8 — ·
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beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder tert.-Butylverbindungen, und die Aralkylester, wie beispielsweise die
Benzyl-, p-Halogenbenzyl- und dgl. ester mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen. Die Salze der neuen a-(1-Aralkyl- oder
1-Heteroaralkyl->-indolyl)-essigsauren können durch Behandlung der freien Säure mit der Base unter milden Bedingungen
erhalten werden. Auf diese Weise können die Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium,
die Aluminium- oder Magnesiumsalze oder die Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Calcium, hergestellt werden. Die Salze von organischen Aminen, wie beispielsweise Alky!aminen, Morpholin, Cholin, Methyloyolohexylamln oder 01uoosaminp können durch Umsetzung der Säure mit
der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Salze von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen,
gehören ebenfalls zum Bereich der Erfindung.
Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die erfindungsgemäss vorgesehenen Verbindungen, die nach den
im folgenden erörterten Verfahren hergestellt werden könnens a-Trifluormethyl-a-(1-p-chlorbenzylO-indolyl)-essigsäure,
a-Diohlormethyl-o-(1-p-ohlorbenzyl-a-raethyl-J-indolyl)«essigsäure , a-Fluormethyl-a-(1-p-methylthiobenzyl-2,5-dimethyl-3-indolyl)-essigsäure, a-Trifluormethyl-a-(1-p-ohlorbenzyl-2-uethyl-5-Bethoxy-2-lndolyl)-essigsäure, a-Difluorohlormethyl-a-(1-benzyl^-methyl-S-nitro-J-indolyl)-essigsäure,
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H70CK5
AO
a-Chlormethyl-a-(1 -p-arainobenzyl^-äthyl-S-amlno-jJ-indolyJ}·
essigsäure, a-TrifluoxTDethyl-a-[i-(2l-thiazolyliaethyl)-2-methyl-5-diäthylamino-3-indolyl j-essigsäure, a-Dichlor-
essigsaure, a-Trifluormethyl-[1-(a-oethylbenzyl)-2-methyl-5-methoxy-3-ir.dolyl!-essigsäure, a-Pluormethyl-a-[ 1 -(2f,A * ,61
triohlorbenzyl)-2-vinyl-5"Πlethylthio-3-inciolyl ]-e88igßäure ,
a-Bromchlonnsthyl-a- [ 1 - (3! -pyridylme thyl) -2-nethyl-5-benzylthio-^-indolylJ-essigsäui^e, a-Dibronanethyl-a-[i-(2·-furfuryl)
2-phenyl-5-nitro-5-indolyl]-essigsfiure, Methyl-a-trifluorinethyl-a-(1-p-chlorbenzyl-3-indolyl)-aoetat, tert.-Butyla-dichlormethyl-a-(1-p-chlorbenzyl-2,5-dimethyl-5-indolyl)-acetat, Methyl-a-trifluorinethyl-a-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-5-indolyl)-aoetat, Methyl-α-triflüormethyl-α-(1-p-πlethylthiobenzyl-2-methyl-5-πιethoxy-3-indolyl)-acetat #
Xthyl-a-difluorchlorccthyl-a-[i-(2l,4' -dichlorbenzyl)-2-methyl-5-n>ethoxy-3-indolyl]-acetat, Benzyl-α-fluormethylo-[i„(2*-pyrrylmethyl)-2-äthyl-5-nitro->indolyl]-aoetat,
Propyl-a-trifluormethyl-a-[1-(51-methyl-21-furfuryl)-2-methyl-5~methoxy-3-indolyl]-acetat, Benzyl-a-trifluoroethylo-C!-(j'-pyridylmethyl)2 methyl-5-methoxy-3-lndolyl]-acetat,
tert.-Butyl-a-dibronBnethyl»a-[i-(5'-OhIOr^1-thienyl)-2-methyl-5-nethoxy-3-indolyl]-acetat, Isopropyl-a-trifluoroethyl-a-( 1 -p-chlorbenzyl-2-methyl-5-inethoxy-3-indolyl) -aoetat, Methyl -α -diohlonnethyl-[i -(o-vinyl-p-ohlorbenzyl) -
- 10 -
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2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-aoetat, a-Trifluorraethyl-α*
(1-p-ohlorbenzyl-2-methyl-5~methoxy->-indolyl)-acetamid,
α-Tri fluorine thy 1-α-( 1 -p-thioraathylbenzyl^-methyl-S-inethoxy-3-indolyl)-acetamid, α-Difluormethyl-a-(1-benzyl-2-methy1-5-methoxy-3-indolyl)-aoetamid, α-Trifluorraethyl-a-[1-(4 · -thiazolylmethyl) ^-methyl-S-inethoxyO-indolyl ]-aoetamid,
a-Chlorfluormethylenyl-a-(1-p-ohlorbenzyl-5-indolyl)-essigsäure , α-Dif luoro>ethylenyl-a-( 1 -p-ohloΓbenzyl-2-methyl-3-indolyl) -essigsäure, ο-Chlorine thy lenyl-α- (1 -p-thiomethylbenzyl-2-o>ethyl-5-methoxy-2-lndolyl) -essigsäure, α-Dibronnethylenyl-a-( 1 -benzyl^-p-methoxyphenyl-S-methyl-J-indolyl) -essigsäure, a-Difluoroethylonyl^a-[i-(2'-furfuryl)-2-äthyl-5-diniethylamino-2-indolyl] -essigsäure, a-Chlonnethylenylo.' ;1 -p-ohlorbenzyl-2-me thy l-S-methoxy-J-indolyl)-essigsäure,
Methyl-o-difluormethylenyl-a-(1-benzyl-3-indolyl)-aoetat,
Methyl-a-chlorfluormethylenyl-a-[i-(2*-thienyl)-2-B»ethyl-5-methoxy-3-indolyl]-acetat, Benzyl-α-ohlormethylenyl-α-[i-(2a-furfuryl)-2,5-dimethyl-5-indolyl]-aoetat, Methyl-ochlormethylenyl-[i -(a-allylbenzyl) -2-ιnethyl-5-ιnethoxy-3-indolyl ]-aoetat, Xthyl-a-fluormethylenyl-a-( 1 -benzyl-2-methyl-5-dimethylamino-2-indolyl)-aoetat, tert·-Butyl-a-ohlonnethylenyl·
a-(i-p-ohlorbenzyl^-methyl-S-methoxy-J-indolyl)-aoetat»
tert.-Butyl-a-ohlormethylenyl-α-(1-p-methylthiobenzyl-2-methyl-5-nethoxy-3-indolyl)-aoetat, Diäthylaainoäthyl-a-(1 -p-metnyltnlobenzyl-2-aethyl-5-o>ethoxyO'*i&dolyl) -aoetat
-Ί1 -909822/1298
H70045 Αϊ,
a-Chlonnethylenyl-α- (1 -p-ohlorbenzyl^-methyl-S-methoxy-3-indolyl)-aoetyl-morpholid, a-Chlormethylenyl-α- (1-pohlorbenzyl^-raethyl-S-niethoxy-J-indolyl)-acetamid, α-Chlorine thy lenyl-α- ( 1 -p-methylthiobenzyl-^-methyl-S-methoxy-J-indolyl)-aoetamid, Natrium-α-trifluormethyl-a-(1-p-ohlorbenzyl-2-methyl-5-niethoxy-3-indolyl)-aoetat, Natrium-atrif luorn)ethyl-a-( 1 -p-methylthiobenzyl-S-raethyl-J-methoxy-3-indolyl)-aoetat, Horpholin-a-trifluoraethyl-a-(1-p-chlorbenzyl-2-nethyl-5-Jnethoxy-3-indolyl) -acetat, Natrium-α-chlonaethylenyl-α- (1 -p-chlorbenzyl-a-niethyl-J-ioethoxyO-indolyl) -acetat, Natrium-a-chloriBethylenyl-a-C 1 -p-nethylthiobenzyl-2-methyl-5-aethoxy-3-indolyl) -aoetat und Kaliua-α-trif luormethyl-a-( 1 -benzyl-2 ,S-dimethyl-J-indolyl) -acetat *
Die erfindungsgem&ssen a-Halogenoethyl-Ccxler-Halogerunethylenyl-)
1-aralkyl-(oder -1-heteroaralkyl-)3-lndolyleesigaäureverbindungen und ihre Ester und Amide besitzen in hohem Orade
antiinflararnatorieche Wirksamkeit und sind bei der Verhütung
und Inhibierung von Granulationsgewebe wirksam. Oewisse von
ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem HaBe und eind bei
der Behandlung von arthrltisehen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zustanden, die auf die Behandlung
mit anti inf laminat or isohen Mitteln anspreohen, wertvoll. Zu-8Utzlich besitzen die erflndungegemKssen Verbindungen nUtzllohe antipyretisohe Wirksamkeit. Für diese Zwecke werden sie
- 12 -909822/1298
normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht,
wobei die optimale Dosierung natürlich von der Jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Sohwere der
zu behandelnden Infektion abhUngt, Die optimalen Mengen der
erfindungsgeraärsen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet
werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustands
ab, dooh sind bei oraler Verabrelohung Doslorangen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1,0 2000
mg Je Tag bei der Kontrolle arthritisoher Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung
und der ReaktionssenslbilltUt des Patienten brauohbar.
Die erfindungsgemässen neuen a-Halogenmethyl-3-indolylesslgsäuren
werden aus 3<x'Halogenaoetylindolen, die in der N-1-Stellung
des Indolrings mit einem Aralkyl-(Benzyl- oder substituierten Benzyl-) oder einkernigen Heteroaralkyl- (Hetero·
arylmethyl- oder substituierten Heteroarylmethyl-)rest aralkyliert
sind, hergestellt. Diese wertvollen Syntheseausgangsbzw. Zwischenprodukte sind ebenfalls neue Verbindungen und
bilden ein zusätzliches Ziel der vorliegenden Erfindung. Sie können chemisch durch die Formel
BAD ORiGiNAL
909822/1298
CXYZ
dargestellt werden, in der X, Y und Z Wasserstoff- oder
Halogenatome bedeuten, wobei zumindest einer dieser Reste ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, 1st,
Rp und Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
R einen Benzyl-, substituierten Benzyl-, Heteroarylmethyl- oder substituierten Heteroorylmethylrest, wie oben beaohrie·
ben, bedeutet. Diese Verbindungen werden vorzugsweise hergestellt, indem ein Indol, das in der N-1- und C-JJ-Stellung
unsubstituiert ist. Jedoch die gewünschten Gruppen R2 und.Re aufweist, mit einem halogenieren Essigsäureanhydrid oder einem halogenieren Aoetylhalogenld umgesetzt
wird, um das entsprechende 3-Halogenaoetylindol zu bilden,
das dann mit einem zur Einführung des gewünsohten Benzyl-
oder Heteroarylmethylrestes in die N-I-Stellung des Indolrings
befähigten Aralkylierungsmittel behandelt wird. Die obigen beiden Stufen können aber auoh umgekehrt werden,
d.h. das Ausgangsindol kann zuerst in der N-1-Stellung mit
der geeigneten Benzyl- oder Heteroarylmethylgruppe aralkyliert
und ansohllessend die Einführung des a-Halogenaoetylreste
in der C-3-Stellung vorgenommen werden.
- 14 909822/1298
H70045
Λ5Γ
In jedem Falle wird die Umsetzung des Indole mit dem ent·
sprechend halogenierten EssigsUureanhydrid oder halogenierten
Aoetylhalogenld durchgeführt, indem die Reagentien bei einer Temperatur über 50 °C und vorzugsweise bei einer
Temperatur im Bereich von 100 - 250 °C zusammen erhitzt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei der Rüokfluestemperatur des verwendeten besonderen halogenierten Essigsäure anhydride oder halogenierten Acetylhalogenide. Ia Falle
der niedrigsiedenden Essigsäureanhydride oder Acetylhalogenide ist die Verwendung eines geschlossenen Reaktlonsgefasses vorteilhaft.
Die Aralkylierungsreaktlon wird vorzugsweise durchgeführt,
indem das N-1-unsubstituierte Indol mit dem gewünschten
Benzyleeter oder einkernigen heteroaromatischen Methylester einer starken anorganischen Säure oder einer organischen
Sulfonsäure in Qegenwart eines stark basisohen KondensatIonsmittels, wie beispielsweise von Natriumhydrid, Kaliumhydrid,
Natriumamid, einem Alkyllithium oder einem Alkalialkylat,
in einem geeigneten Lösungsmittelmedium in innigen Kontakt gebracht wird. Zunächst wird das Metallderivat der Indolreaktionskomponente gebildet, und dieses reagiert seinerseits mit dem Benzyl- oder Keteroarylmethylester unter
Bildung des entsprechenden N-1-aralkylierten Indole· Geeignete Benzyl- und Heteroarylmethyleeter sind die Chloride,
- 15 -909822/1298 bad original
H70045
Ab
Bromide, Benzolsulfonate, p-Toluoleulfonate und Methansulfonate, wobei die Chloride und Bromide bevorzugt sind.
Bei der Aralkylierungsstufe 1st das Reaktionsmedlun nicht
besondere kritisch, und vorzugsweise werden wasserfreie organische Lösungemittel, wie beispielsweise Alkylformamide,
z.B. Dimethylformamid, Dimethylformamid und dgl., aromatische
Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol und Xylol, Gemische
dieser Dialkylformamlde und aromatischen Kohlenwasserstoffe,
niedrige Alkenole, z.B. Methanol, Äthanol, tert.-Butanol und
Isopropanol, Äther, z.B. Diäthylttther, 1,2-Dimethoxyäthan,
Tetrahydrofuran und Diphenyläther, und Nitrobenzol und Dirnethylsulfoxyd, verwendet.
Die Temperatur, bei der die Aralkylierung durchgeführt wird-,
ist nicht krltisoh. Es ist zweckmässig, das Verfahren bei
0 - 50 *C durchzuführen; unter diesen Bedingungen ist es
gewöhnlich in einigen Stunden praktisch beendet. Längere Reaktionszeiten und höhere Temperaturen schaden nioht und .
können gewUnsohtenfalls angewendet werden.
Bei elnor bevorzugten DurchfUhrungswelse der Erfindung umfasst das Verfahren zur Synthese der a-Halogenmethyl-2-lndolyl·
essigsauren die Kondensation eines ^-Ja-Halogenaoetylindols,
das in der N-1-Stellung des Indolrings mit dem gewüneohten
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Benzyl- oder Heteroarylxnethylrest aralkyliert ist, mit einem
α-Halogenester unter Bildung eines Olyoidsäureestere, die
Überführung des Qlyoidsüureesters In die entsprechende
Säure, die Decarboxylierung dieser Säure zum Aldehyd, die
Behandlung des Aldehyds mit Hydroxylamin unter Bildung des entsprechenden Oxims, die Dehydratisierung des Oxime unter
Bildung des entsprechenden Nitrils und die Hydrolyse des Nitrile zu der entsprechenden Säure.
Demzufolge können die a>Halogenmethyl-3-lndolyles8lgsBuren
der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, indem ein halogeniertes Essigsäureanhydrid mit Indol selbst oder einem
Indol, das in der 2~ und/oder 5-Stellung mit den gewünsohten
Gruppen vorsubstituiert wurde, umgesetzt wird, wodurch In die 3-Stellung des Indolrings eine a-Halogenaoetylgruppe
nach folgendem Sohema
(CXYZ-CO)2O
CXYZ
CoO
eingeführt wird, worin R2 zund R5 Substituenten, wie sie
oben beschrieben wurden, sind, und X, Y und Z Wasserstoff·
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H70045
atome oder Halogenatome bedeuten» wobei zumindest einer
dieser Reste ein Halogenatom ist. Das erhaltene >x-Halogenaoetylindol wird dann in der N-1-Stellung durch Behandlung
mit einem Aralkylierungsmittel, wie beispielsweise einem
Benzyl- oder Heteroarylrcathy!halogenid, nach folgendem Sohema
CXYZ
C-O
Banzyl- oder Heteroarylmethy!halogenid
aralkyliert, worin R eine Benzyl-, substituierte Benzyl-, einkernige Heteroarylniethyl- oder substituierte einkernige
Heteroarylmethylgruppe bedeutet. Die obigen beiden Stufen können aber auch umgekehrt werden, d.h. das Ausgangsindol
kann zuerst in der N-1 -Stellung mit der einkernigen Aralkyl·
oder Keteroaralkyigruppe aralkyliert und aneohliessend
die Einführung der o-Kalogenacetylgruppe in die 2-Stellung
vorgenommen werden. In Jedem Falle wird das erhaltene Produkt dann mit einem α-Kalogenester, wie beispielsweise
einem ChloreeslgsKureester, in Gegenwart eines basischen
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H700A5
Kondensationsmittels, wie beispielsweise Natriumäthylat,
Natriumoxid oder Natriumhydrid, unter Bildung des entsprechenden α,Β-Epoxyesters (Olyoldsäureester) kondensiertι
ClCH2COOR1
NaH
In diesem Schema bedeutet R$ einen Alkyl- oder Aralkylrest.
Die Olyoidsäureester-Kondensationsreaktlon wird unter wasser·
freien Bedingungen mit oder ohne Lösungsmittel und vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre durohgefUhrt. Die Reaktion
erfolgt vorzugsweise bei O9C oder darunter, wobei Temperaturen bis herab zu -80°C vorteilhaft sind. Nach Reaktionszeiten, die von einigen Stunden bis zu einigen Tagen betragen können, wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Säure
behandelt und das organische Produkt in üblicher Weise durch geeignete organische Lösungsmittel extrahiert oder durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der erhaltene Olyoidsäureester
wird dann durch milde alkalische Hydrolyse in die entsprechende Säure übergeführt, wonach eine Decarboxylierung zu
einem um einen Kohlenstoff abgebauten Aldehyd durohgefUhrt wird:
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BAU
H700A5
-COOR
NaOK
(+H0O)C-R1OH)
CXYZ
-CH-CHO
Wenn R1 ein tertiärer AlkyIre8t ist, kann der Olycidsäureester aber auch duroh Erhitzen auf den Zereetzungspunkt, bei·
epielsweiee duroh 'direkte Pyrolyse bei 100 bis 200*C unter
Stioketoff und in Oegenwart von gepulvertem Kupfer in den abgebauten Aldehyd übergeführt werdens
-COOR1
Cu
CXYZ i^^*. , -CH-CHO
Cu--.
100-200*C
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H700A5
Die obigen Aldehyde können durch übliche Behandlung mit Hydroxylamin,
wie beispielsweise duroh Behandlung mit Hydroxylaminacetat
in wässrigem Äthanol, dem eine Base zugegeben ist, unter Erwärmen in ein Oxim Übergeführt werden:
CXYZ
-CK-CHO
-CK-CHO
NH2OK·HOAo
CXYZ -CH -CH-Oi -OH
Das erhaltene Oxim wird zu einem Nitril dehydratieiert, beispielsweise
duroh Behandlung mit einem milden wasserabspaltenden 'Mittel, wie beispielsweise Acetanhydrid , oder vorzugsweise
durch Behandlung mit einem Alkyl- oder Arylchlorformiat in Qegenwart einer Base zur Bildung des entsprechenden Alkyl-
oder Arylkohlensäureesters, der dann zu dem entsprechenden Nitril pyrolyeiert wird:
CXYZ
-CH-CH-N-OH
-CH-CH-N-OH
Alkyl- oder Aryl (R")-chlorformiat
CXYZ -CH-CH-N-O-COOR"
(100-200*C)
909822/1298 - 21 -
Al
K70CK5
Dae erhaltene Nitril wird dann unter sauren oder alkalischen
Bedingungen zur Bildung des Amide partiell hydrolysiert, das nach weiterer Hydrolyse das entsprechende saure Produkt liefert ι
CXYZ
-CH-C=N
KOH
H+ oder
HOH
CXYZ
-CHCOOH
CXYZ -CHCONH,
NH4Cl
Die vollständige Hydrolyse zur Carbonsäure kann zwar durch Erhitzen mit wässrigem oder alkoholischen Alkali unter Rückfluss durchgeführt werden, doch besteht das üblichere Verfahren darin, das Nitril mit wässriger Schwefelsäure (20 bis
70 #) oder mit konzentrierter (etwa 40 %) Salzsäure oder Bromwasserstoff säure unter Rückfluss zu erhitzen. Die Hydrolyse
der Nitrile kann duroh Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure bei Zimmertemperatur und Eingiessen der erhaltenen
Lösung In Wasser in der Amldstufe abgebrochen werden.
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Eine weitere Methode zur Herstellung der erfindungsgemässen
a-Halogenmethylindolylsäuren besteht In der Überführung des
oben genannten Nitrile In einen Alkylester mit Hilfe einer Iminoalkylester-hydrohalogenid-Zwleohensynthese, der eine
Hydrolyse folgt. Das Nitrll wird beispielsweise in Lösung in einem Alkanol (R1OH) mit einem Halogenwasserstoff, wie beispielsweise Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, in völliger Abwesenheit von Wasser behandelt« um das entsprechende
Iminoalkylester-hydrohalogenid zu bilden. Die Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemieoh führt zur Hydrolyse des Iminoesters unter Bildung von dem entsprechenden Alkylester und
Ammoniumohlorid t
CXYZ
-CH-CSN
R1OH
HCl, 0eC
CXYZ
-CH-COOR'
CXYZ -CH-COiH «HCl
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H70045
hören, werden dann unter alkalischen oder sauren Bedingungen
zu den erfindungsgemässen a-Halogenmethyl-J-indolylessigsKuren
hydrolysiert:
CXYZ
-CH-COOR1
CXYZ
-CH-COOH
Die erfindungsgemSssen a-Halogenmethylen-3-indolylessigsäuren
werden aus einem N-1-aralkylierten (d.h. benzyllerten oder
heteroarylmethyllerten) 3-Ketoesterindol (Olyoxalat) als Ausgangsmaterial hergestellt. Das N-1-aralkylierte 3-Ketoesterindol wird vorzugsweise hergestellt, indem ein Oxalylhalogenid mit Indol selbst oder einem Indol, das in der 2- und/oder
5-Stellung mit den gewünschten Gruppen vorsubstltulert ist,
umgesetzt und so das entsprechende 5-Indolylglyoxylylhalogenid
(bezUglloh der Reaktionsbedingungen vgl. Spalte 5 der US-Patentschrift 2 825 72Ό gebildet wird, das dann mit einem Alkanol zu dem entsprechenden Alkyl-3-indolglyoxalat umgesetzt
wird, dessen Aralkylierung das entsprechende N-1-aralkylierte 3-Ketoesterindol liefert. Die Einführung des 3-Ketoesterteils in den Indolkern kann sohematisoh wie folgt wiedergegeben werdenι
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R0OH
(COCl)
-C-C-Cl
0 0
η π
η π
»C-C-0R1
In diesem Schema besitzen Rg und R1- die oben angegebenen Bedeutungen und R1 bedeutet einen Alkyl- oder Aralkylrest. Diese 3-Ketoesterindole werden dann in der 1-Stellung durch Umsetzung mit einem Aralkylierungsraittel, wie beispielsweise
einem Benzyl- oder heteroaromatischen Methylester, wie es oben bei der Herstellung der erfindungsgemässen a-Halogenmethyl-5-indolylessigsäuren beschrieben ist, nach folgendem
Schema
0 0
It W
-C-C-OR1
Aralkyl- oder Keteroaralkyl· halogenid
Rc-
-C-C-OR1
alkyliert, worin R eine Aralkyl- oder Heteroaralky!gruppe wi·
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BAU
H70CK5
oben beschrieben bedeutet» Die obigen beiden Stufen können aber
auch umgekehrt werden, d.h. das Ausgangslndol kann zuerst In der N~1-Stellung mit der Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe
aralkyliert und die Einführung des Ketoeaterteila in die >Stellung
ansohliessend vorgenommen werden. Das erhaltene 1-Aralkyl- oder 1-Heteroaralkyl-ji-ketoesterindol wird dann
einer Art Wittig-Raaktion (d.h. der Umwandlung der cc-Carbonylgruppa
in ein Olefin, in welohem das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe
durch Einwirkung eines Alkylidentriphenylphosphorans duroh eine Alkylldengruppe ersetzt ist) unter Verwendung eines
halogenierten Alkylidentriphenylphosphorans nach folgendem Sohema
Äther 6 SO Ny o-8OeC
unterworfen, in welchem X und Y Wasserstoff- oder Halogenatome
bedeuten, wobei zumindest einer dieser Reste ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, 1st. Bei der
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BAD ORiGiNAL
U70045
Durchführung der Reaktion werden das 1-Aralkyl- oder 1-Heteröaralkyl-3-ketoeeterlndol und das halogenierte Alkylidentriphenylphosphoran in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, wie beispielsweise Äther, Methyloyclohexan,
Dioxan und dgl., vorzugsweise bei der RUckflusstemperatur
des verwendeten Lösungsmittels, zusammen erhitzt. Vorteilhafterweise werden stuohiometrisohe Mengen (d.h. äquitnolare
Mengen) verwendet. Die erfindungsgemässe erhaltene ο-Halogenmethylenesterverbindung kann dann, vorzugsweise mit einem
starken Alkali, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, zu der entsprechenden Säure verseift werden.
Die erfindungsgemässen, in der N-1-Stellung wie oben besohrie·
ben aralkylierten a-Kalogenaiethyl- und -methylen-J-indolylessigstlureamide können aus den entsprechenden cc-Kalogenmethyl·
und -methylen-^-indolylescigsäurea nach an sioh Ubliohen Arbeitsweisen für die Herstellung von Amiden und N-substitu·
ierten Amiden hergestellt werden. So kann beispielsweise die Jeweilige Säure in ein symmetrisches Anhydrid in Oegenwart
eines milden Entwttsserungsmittels, wie beispielsweise Dioyclohexyloarbodiimid, übergeführt und dann mit Ammoniak unter
Bildung des entsprechenden Amida oder mit einem primären
oder sekundären AmIn, das die gewünsohten Substituenten aufweist, in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung der entsprechenden substituierten Amide behandelt werden. Di· Jeweilige Säure kann aber auch in ein gemischtes Anhydrid überge-
- 27 · BAD OMiGiNAL
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Afc U70045·
führt werden, indem sie mit einer Base ohne Hydroxylgruppen»
wie beispielsweise einem tertiären Alkylamin, Pyridin und
dgl.« unter Bildung eine3 SUuresalzes behandelt wird und ansehliessend
eine Behandlung mit einem Stturehalogenld* wie
beispielsweise einem Alkyl- oder Arylchlorforniat, Phosphoroxychlorid.
Thionylchlorid und dgl.« zur Bildung des gemischten Anhydrids durchgeführt wird« das dann alt Ammoniak, primären
Aminen oder sekundären Aminen behandelt werden kann,
um die entsprechenden Amide zu erhalten. Ausserdem können die
erfindungsgemässen a-Halogenmethyl-J-indolylessigsäureamide
durch partielle Hydrolyse der entsprechenden a-Halogenmethyl-3-indoly!acetonitrile,
wie oben gezeigt, hergestellt werden.
Zu den hier verwendbaren primären und sekundären Aminen gehören
die Alkylaraine, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin,
Isopropylamln, Butylarain, Diethylamin, Xthyl-seo.-butylamin,
Dilsopropylamin und dgl., Alkanolonine, wie beispieleweise
Ethanolamin, Diethanolamin, 2-Amino-1-butanol, Horpholln
und dgl.. Arylamine, wie beispielsweise Anilin, Diphenylaain
und dgl., gemlsohte aromatlsoh-aliphatlsohe Aalne,
wie beispielsweise Monottthylanllln, Monomethylanilin und dgl..
Aralkylamine, wie beispielsweise Benzylamin, fl-Phenyläthylarain
und dgl., halogensubstituierte ollphatisohe oder aromatische Amine, wie beispielsweise ß-Chlorüthylamin, p-Chloranllin,
p-Chlorbenzylarain und dgl., und andere substituierte
- 28 - BAD ORIGINAL
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aliphatische oder aromatisohe Amine, wie beispielsweise
ß-Methoxyathylamln, p-Tolylamln, p-Methoxyanilin und dgl.·
Die α-Halogenmethyl- und -methylen-J-indolylessigsSuren können
auoh zur Herstellung der entsprechenden erfindungsgemässen
Alkyl- und Aralkylester duroh an sich übliche Veresterungsarbeitsweisen, wie beispielsweise duroh Umsetzung mit dem geeigneten
Alkyl- oder Aralkylalkohol, vorzugsweise in Gegenwart
eines sauren Katalysators, verwendet werden.
Eine andere Methode besteht in der Überführung der α-Halogenmethyl-
und -methylen-3-indolylessigsäuren in symmetrische
oder gemischte Anhydride, wie es oben beschrieben ist, die d^nn mit einem geeigneten Alkyl- oder Aralkylalkohol in Gegenwart
von einer niohthydroxylisehen Base, wie beispielsweise
einem tertiären Alkylomin, Pyridin und dgl·, zu dem
entsprechenden Alkyl- oder Aralkylester umgesetzt werden.
Die Synthese der verschiedenen erfindungsgemttssen Verbindungen,
die an dem IndolgerUst einen 5-stfindigen Substltuenten
aufweisen, der ein Stickstoffatom, gebunden an dem horoocyolischen
Ring des Indole, aufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nltroverbindung, die anschliessend in die Verbindung
mit dem gewünschten 5-ständigen Substituenten übergeführt
werden kann. Eine solche Überführung kann auf einer Reihe von
- 29 -
BAD
U70CK5
Wegen erfolgen. Die Reduktion der 5-Nitrogruppen liefert
eine 5-Aminogruppe. Die Reaktion der Amlnogruppe nit Alkylhalogenid ergibt Mono- und Dialky!aminogruppen. Wenn das
Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylenverbindung (z.B. 1,4-Dibrombutan) ist, wird ein heterooyclischer Ring (z.B. ein
Pyrrolidinoring) gebildet. In ähnlicher Weise ergibt ein Bis-(ß-ohlora"thyl)-äther eine N-Morpholinverbindung. Die
Alkylierung kann auoh gleichzeitig mit einer Reduktion duroh gefUhrt werden, beispielsweise mittels Formaldehyd und Raney
Niokel und Wasserstoff. In entsprechender Welse kann eine
Acylierung der 5-Aminoverbindungen oder der 5-Nitroverbindungen (unter gleichzeitiger Reduktion) unter Bildung von
5-Aoylamidoverbindungen durchgeführt werden. Die 5-Aminogrup
pe kann mit Isocyanaten umgesetzt werden, wobei 5-Ureidoverbindungen erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
zu beschränken.
Ein Gemisch von 20 g 2-Methyl-5-methoxyindol und 195 S
fluoreseigsäureanhydrid wird 6 Stunden in einer mit Olas ausgekleideten Bombe unter gelegentlichem SohUtteln bei 1QO9C
" 30 - BAD original
erhitzt. Das Reaktiönsgeraisch wird dann abgekühlt und filtriert«
wobei man 15 g Rohprodukt erhält. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man 2-Methyl-3-trifluoracetyl-5-methoxyindol
vom F « 185 bis 185,5eC
Anlalyse ci2Hi0ii02?3
Anlalyse ci2Hi0ii02?3
berechnet* C 56,OJ H 5*91 N 5M #
gefunden: 56,15 *»18 5*25 Jt
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, verwendet
Jedooh als Reaktionskomponenten anstelle des dort verwendeten
TrifluoressigsUureanhydrids und 2-Methyl-5-methoxylndols
äquivalente Mengen der geeigneten halogensubstituierten Essigsäureanhydride und der in der C-2- und C-5-Stellung
des Indolrings gooignot substituierten Indole und erhält so
die folgenden Produkte» 3-Trifluoracetylindol, 5-Trichloracetyl-2,5-dimsthylindol,
5-Difluoraoetyl-2,5-diraethylindolt
2-Methyl-3-difluorohloracetyl-5-methoxyindol, 2-Äthyl-J-
fluoracetyl-5-niethylindol, 2-Phonyl-3-dichloΓacetyl-5-lπethoxyindol,
2-p-Tolyl-3-trichloΓacetyl-5-methoxyindolt 2-Methyl-J-dichloraoetyl-S-nitroindol,
2-Xthyl-J-trifluoraoetyl-5-methylindol#
2-Methyl-3-chloracetyl-5-cyanoindol# 2-Butyl-3-trifluoracetyl-5-benzyloxylndol,
2-Allyl-5-trifluoraoetyl-5-methoxyindol,
2-Methyl-3-difluoracetyl-5-nethylthioindol,
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2-Methyl-3-trifluoracetyl-5-dimethylaminoindol, 2-Methyl-3-dibromacetyl-5-allyloxyindol,
2~Methyl-3-trifluoracetyl-5-benzylmsrcaptoindol,
2-Vinyl-3-trifluoracetyl-5-methoxyindol,
2-P"Methoxyphenyl-5-diohloracetyl-5-methoxyindol bzw. 2-p-Chlorphenyl-3-brorachloracetyl-5-methoxyindol.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2- und/oder 5-ßubstituierten
Indole können nach einer Pischer-Indoleynthese unter
Verwendung des entsprechenden p-substituierten Phenylhydrazlns
(der p-Substituent wird der 5-etroidige Substituent des
Indole) und eines Reagens der Formel CH-X-CO-IU (wobei Rg
der 2-stUndlge Substituent des Indole wird) hergestellt werden.
^-methoxylndol
Zu einer Lösung von 3,23 g (0,013 Mol) 2-Methy1-3-trifluoracetyl-5-oaethoxyindol
in 40 ecm friechdestilliertem Dimethylformamid
(DMP) von 00C werden 1,3 g (0,026 Mol) Natriumhydrid
in einer Mineralölsuspension (51 % NaH) unter Stickstoff zugegeben.
3.5 g (0,020 Mol) p-Chlorbenzylchlorid in 10 ecm
DMP werden dann zugegeben, und das Oemisch wird 3 Stunden bei
0°C gerührt. Dann wird überschüssiger Äther zugesetzt und das
" BAD ORiUiIMAL
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Reaktionsgeraisch 50 Minuten bei O0C gerührt. Das Oemlsch
wird anechliessend filtriert, der Niederschlag wird-mit Äther
gewaschen, und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Chromatographie an 200 g mit Säure gewaschenem
Aluminiumoxyd mit 5 % (Vol/Vol) Äther in Petroläther als EIutionsmittel liefert 1,2 g eines gelben UIs, das sich beim
Abkühlen in Trockeneis verfestigt. Durch Umkristallisieren aus 5 % (Vol/Vol) Äther in Petroläther (in Trockeneis gekühlt)
erhält man i-p-Chlorbenzyl-^-methyl-J-trifluoracetyl-S-methoxyindol.
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 5, verwendet
Jedoch als Reaktionskomponenten statt des dort verwendeten 2-Methyl-j5-trifluoraoetyl-5-methoxyindols und p-Chlorbenzoylchlorids äquivalente Mengen der in der C-2- und C-5-Stellung
des Indolrings geeignet substituierten J-Halogenacetylindole und der geeigneten Benzyl- und Heteroarylmethylchloride
und erhält so die folgenden Produkte: i-p-Chlorbenzyl-2-trifluoracetylindol, 1-p-Chlorbenzyl-3'trichloracetyl-2,5-dimethyl
indol, 1-p-Chlorbenzyl-3-difluoraoetyl-2,5-dimethylindol,
1 -(2',4'-Diohlorbenzyl)-2-methyl-3-difluorchloracetyl-5-methoxylndol, i-ift'
- BAD
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U70045
5-inethylindol, 1 -p~Methoxybonzyl~ ^'Fh
S-tnethoxyindol , 1-(2·-Thienyl)«^-p-tolyl-J-trichloraoetyl-5~inathoxyindol, 1 -p-Ti*if luoi'jnathylbonzyl-2-inothyl-5-dichlorßcetyl-5-nitroindol, 1 -^~Methylthiobenzyl-2-Uthyl-3-trifluoracetyl-5-m8thylIndol, 1 -Bβnzyl-2-Iπethyl-5·ΌhloΓaoβtyl-5-oyanoindol, 1 -(2'-Furfuryl)~2-butyl-3-trifluoracetyl»5-benayloxyindol, 1-(2*,4*-Diohlorbenzyl)-2-allyl-3-trifluoraoetyl-5-methoxyindol, 1-p-Pluorbenzyl-2-methylO-^ifluoracetyl-5-nethylthioindol, 1 -p-Tr-if luorraöthylbenzyl-2-njethyl-3-tri-f luoracetyl-5-diraethylaminoindol, 1 -p-Methylthiobenzyl-2-inethyl-
^-dibromacetyl-S-allyloxyindol, 1-(2 *-Fluor-4 *-chlorbenzyl)-2'Πlsthyl-5'trifluoΓacotyl-5-benzyllaβrcaptoindol, 1-(4'-ThIazolylraothyl)'2-vinyl-5-trifluoraootyl-5-nethoxyindol, 1-(3*-
Pyridylmethyl)-2-raethoxyphenyl-j5-dichloracetyl-5-inethoxyindol, 1-(21«Mothyl-I*-chlorbonzyl)-2~p-chlorphenyl-3-bronchlopaoetyl-5-methoxyindol, 1-(5'-«ethyl-2°-furfuryl)-2-methyl^-dibromacetyl-S-dinethyianiinoindol bzw. 1-(N-Methyl-2f -pyrrylraethyl) -2-Inethyl-5-chloracetyl-5-Iπethoxylndol.
Zu einer Lösung von 0,01? Mol 2-Methyl-5-methoxyindol in 40 com
frisch destilliertem DimethyIformamid (DMF) von 0*C werden
0,026 Mol Natriumhydrid in einer Mineralölsuspension (50 % NaK)
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unter Stickstoff zugcgobon. Dann worden 0,2 Mol p-Chlorbenzylchlorid in 10 oca DM? zugosetzt, und das Qernisoh wird
5 Stunden bei O0C gerührt. Ubarcohüssiger Äther wird zugegeben und das RoaktionGgemisch wird 50 Minuten bei 0°C gerührt.
Dann wird das Qemisoh filtriert, der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und die Hhterlösung wird mit Wasser gewasohen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird an 200 g mit Säure gewasohenem Aluminiumoxyd mit 5 % (Vol/Vol) Äther in Petrol-Lüfter als Elutionomittel ohromatographiert. Man erhält so
1-p°Chlorbenzyl-2-methyl"5"Kethoxyindol.
B) Herstellung von 1-p~Hethylthlobenzyl~2-methyl°5-tnethoxylndol
Man arbeitet nach dem Verfahren des obigen Abschnitts, A mit
der Ausnahme, dass man anstelle des dort verwendeten p-Chlorbenzylchlorids p-Methylthiobenzylohlorid verwendot und erhlllt so 1-p-Methylthiobenzyl-2-methyl-5-methoxyindol vom
F - 86 bis 89eC.
Balsplel 6
A) Herstellung von^J: p-Ch^lorbenzyl-2'methyl-'5-Iπethoxy-3'
trlfluoracetyllndol
BAD
ob
5~methoxyindol und 100 g TrifluoressigsUureanhydrld wird In
einer mit Qlas ausgekleideten Bombe 6 Stunden unter Schütteln
bei 1000C erhitzt. Das rohe Reaktionsgemisoh wird mit
Äther verrieben und filtriert. Der Niedersohlag wird aus einem Oemisoh von Benzol-Skellesolve B umkristallisiert.
Man erhält so 14,16 g 1-p-Chlorbenzyl-2-raethyl-5-Biethoxy->·
tx»ifluoraoetylindol.
B) Herstellungvon 1 "P-Methylthiobenzyl^-methyl-S-methoxy-
^-trlfluoraoetylindol
Ein Oemisoh von 50,0 g i-p-Methylthiobenzyl^-raethyl-S-methoxyindol
und 270 g TrifluoressigsUureanhydrid wird in
einem verschlossenen Rohr 6 Stunden unter gelegentlichem Schütteln bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgeroisch wird im ν
Vakuum eingeengt und mit Äther extrahiert, und die ÄtherwaeohflUssigkeiten
werden mit Katriumbioarbonat und Wasser
gewaschen. Die Äthersohioht wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zu einem roten Ol eingeengt. Das. Ol wird an*800 g Silioagel ohromatographiert. Man erhält so
20,1 g eines gelben Pulvers, i-p-Methylthiobenzyl-2-njethyl-5-methoxy-5-trifluoraoetylindol,
vom P - 103 bis 107*C.
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H70045
Bolcpiel 7
oxy™3~lndolyl)-ß-trilfuormethylglyoldat
Zu einer Lösung von 12,16 g (0,022 Mol) i-p-Chlorbenzyl-2-methyl-S-niethoxy-J-trifluoracetylindol
und 5,70 g (0,0465 Hol) ÄthyIchloracetat in 250 ml DiraethoxyUthan werden in Anteilen
5,2? g (0,0465 Hol) Kalium-tert.-butylat unter Kühlen mit
Eis unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisoh wird
dann 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in 1 1 Wasser, das 3 ml Essigsäure enthält, gegossen. Das Produkt wird
mit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird filtriet und dann zu einer kristallinen Masse (12,8 g) eingedampft. Das
Rohprodukt wird aus 50 ml Äther urakristallisiört. Man erhält
so das reine Qlyoidat.
Analyse C25K21ClP3NO^
Analyse C25K21ClP3NO^
berechnet» C 59*0 K 4,52 N 2,99 P 12,2 %
gefunden: 59.2 4,71 2,59 11*7 %
3-lndolyl)-°fl-trifluorTOethylglyoidsUure
8,9 g (0,19 Mol) Äthyl~ß'(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-n«thoxy-
5T BM>
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H70045
3-indolyl)-fl-tri fluorine thy lglyold at worden in einem Gemisch
von y*,2 ml wässrigem Äthanol (mit einem Qehalt von 10 mg
Wasser je ml) und 21,85 ml äthanolisohem Natriumäthylat
(20 mg Na/ml) unter Rühren gelöst. Weitere 40 ml Äthanol und
50 ml Dirnethoxyäthon v/erden zugegeben, und die Suspension
wird etwa 1 1/2 Stunden gerührt, bis eine klare gelbe Lösung erhalten ist. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und
mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und das in Freiheit gesetzte saure
Produkt wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewasohen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so 7*15 g der entsprechenden GlyoidsUure vom P - 144 bis 147*C,
Analyse C21H17ClP3NO^
boreohnet? C 57,34 H 5,87 N 3,18 %
gefunden: 57,58 4,20 2,99 #
Baispiel 9
methyl-5-methoxy-3-indoyl)-acetaldehyd
Ein Gemisch von 1,1 g ß-(1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-B-trifluormethylglyoids£ure und etwa 200 mg Kupferpulver wird in einem ölbad bei 0,1 mm Hg mehrere Minuten
bei 1400C unter gelegentlichem Schütteln erhitzt. Sobald
die kräftige Decarboxylierung nachlässt, wird das Reaktions-
~
BAD ORIGINAL
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U70045
gamisoh mit Wasser abgesohreokt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit Natriuinbicarbonat gewaschen» getrocknet und zu einem sirupartigen Produkt* dem α-Tr i fluormethyl-2- (1 -p-chlorbenayl~2-methyl-5-niethoxy-3-indolyl) -acetaldehyd, eingedampft.
Analyse C20H1^ClF5NO2
berechnet: C 60,7 H 4,33 N 3,54 Jg
gefunden: 62,2 4,72 3,28 %
2-raethyl-5-methoxy-3-lndolyi)-aoetaldoxlm
1 g a-Trifluonnethyl-a-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-oethoxy-3-indolyl)-acetaldehyd wird in 20 ml Äthanol gelöst und
mit 1 g Hydroxylwnin-hydrochlorid und 1 g Natriumaoetat bei
der RUckflusstemperatur 2 Stunden erhitzt. Das Oemisoh wird
dann in Wasser gegossen und mit Äther exrträniert. Die Äther·
lösung wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumbioarbonat und
Wasser gewasohen und getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung crhHlt man 350 mg eines sirupartigen Produkts, das aneohliessend an 20 g Silioagel unter Verwendung von 40 56 (VolAol)
Äther/Potroläther als Elutlonsalttel ohromatographlert wird.
Man erhält so das Aoetaldoxim.
- 39 -
BAD
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HO
Analyse C2OH18C1F3N2°2
bereohnet: C 58/5 H 4,44 N 6,8j5 P 13,9 %
gefunden: 57,8 4,47 6,49 11,6 %
indolyl)-α-trifluorraethylaoetaldoximäthylcarbonat
Zu einer Lösung von 150 mg a-Trifluormethyl-a-(1-p-chlorbenzyl-2-*raethyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetaldoxim
in 5 ml Pyridin werden etwa 0,2 g Äthylchlorformiat unter Kühlen mit Eis und unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann
.2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser,
verdünnter Salzsäure und Natriumbioarbonat gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Duroh Eindampfen der Lösung erhält man 140 mg des Aoetaldoximäthylcarbonats.
2-raethyl-5-methoxy-5-indolyl)-acetonitril
295 mg a-Trifluorraethyl-a-(1-p-ohlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-aoetaldoximäthyloarbonat
werden bei 1 mn in
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einem ölbad 10 Minuten bei 150 bis 16O°C erhitzt, wobei eine
Gasentwioklung beobaohtet wird. Naoh Abkühlen wird der harte
gelbe Film in 20 # (Vol/Vol) Äther in Petroläther gelöst,
und die Lösung wird duroh eine 6 g Aluminiumoxyd enthaltende
Säule geleitet. Die SUuIe wird mit 600 ml des gleiohen Lösungsmittels
eluiert, wobei man 205 rog des Nitrile erhält, das
sioh beim Verreiben mit Petroläther verfestigt. Eine aus Äther/Petroläther umkristallisierte Probe ergibt einen Schmelzpunkt
von 104 bis 104,50C.
Analyse C2OH16C1F3N2°
Analyse C2OH16C1F3N2°
bereohneti C 61,1 H 4,09 N 7,12 #
gefunden» 59#8 4,52 7,20 #
von ia-Irifluorrcethyl'-a-(1--p-ohlorbenzyl-2-
mothyl-5-methoy-y~3"i'ndolyl) -acetamid
Eine Lösung von 100 mg cc-Trifluormethyl-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-j5-indolyl)-acetonitril
in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen gelassen. Die gelbe Lösung wird in Eis-Wasser gegossen und die Ausfällung wird mit Äther aufgenommen, mit Wasser
und Natriumbloarbonat gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Duroh Verdampfen des Äthers und Umkristallisieren
des Rückstands aus Benzol-Skellesolve B erhält man das Amid
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vom P - 172 bis 173°C.
Analyse C20H18ClP3M2°2
berechnet* C 58,5 H 4,43 N 6,82 P 15,9 #
gefunden: 59*5 4,27 6,92 14,4 #
2"methyl-5-ni8thoxy-5-:Lndolyl)-essigsäure
Eine Lösung von 150 mg a-Trifluortnethyl-a-O-p-ohlorbenzyl-2-methyl-5"n>ethoxy-3-indolyl)-aoetaraid
in 25 ml Dioxan und 20 ml 6n-Salzsäure wird unter Stickstoff 22 Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird in 200 ml Wasser gegossen
und zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung
wird dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, und das saure
Produkt wird dann mit wässrigem Natriumbioarbonat extrahiert.
Die wässrige Lösung wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrooknot und eingedampft, und das Rohprodukt
wird an 6 g Silicagel ohromatographiert· Die Elution
mit 20 bis 25 # (Vol/Vol) Äther in Petroläther liefert die
SUure, die weiter aus Benzol-Skellesolve B umkristallisiert
wird. Man erhält so das Produkt vom F * 177 bis 18O*C (Zers.).
Analyse C20H17ClFJiO,
bereohnet: C 58,3 H 4,17 F 13,8 %
gefunden» 58,5 4,28 13*8 %
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H3 H70045
A) Man arbeitet naoh den Verfahren der Beispiele 7 bis 14,
verwendet jedoch anstelle des i-p-Chlorbenzyl^-methyl-J-trifluoracetyl-5-methoxyindols von Beispiel 7 eine äquivalente Menge i-p-Methylthiobenzyl^-methyl-S-methoxy-J-trifluoraoetylindol von Beispiel 6 als Ausgangsmaterial und
dann äquivalente Mengen der Jeweiligen Indolylzwischenprodukte und erhält so das entsprechende a-Trifluormethyl-cc-
^i-p-methylthiobenzyl-3-lndolyl)-acetamid (Beispiel 15)
und die entsprechende a-Trifluormethyl-a-(1-p-methylthiobenzyl-3-indolyl)-essigsäure (Beispiel 14).
B) Nach den obigen Verfahren unterwirft man eine äquivalente Menge von Jedem der N-1-aralkylicrten J-cc-Halogenaoetylindole von Beispiel 4 den in den Beispielen 7 bis 10 beschriebenen Verfahren und erhält so Jeweils die entsprechenden
N-1-aralkylierten a-Halogenmethyl-J-indolylacetamide (Beispiel 1J) bzw. N-1-aralkylierten 3-Indolylessigsäuren (Beispiel 14).
methyl-5-methoxy-3"lndolyl)"esBlgGlIureanhydrld
U700A5.
benzyl-2«methyl-5'ßiethoxy-5-indolyl)-essigsäure in 500 ml
trockenem Tetrahydrofuran werden 0,025 Mol Dioyolohexylearbo· diimid unter Kühlen mit Eis und unter Rühren zugegeben. Man
läset das Gemisch 1 Stunde bei 0 bis 50C und dann weitere
4 bis 6 Stunden bei Zimmertemperatur (etwa 25°C) stehen. Die Lösung wird zur Entfernung des gebildeten Dicyclohexylhamstoffs filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Das erhaltene Anhydrid wird aus einem Qemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert.
A) Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 16, verwendet Jedoch anstelle der dort verwendeten a-Trifluoroethyl-o-(1-p-ohlorbenzyl-^-methyl-S-methoxy-J-indolyl)-essigsäure
eine äquivalente Menge a-Trifluormethyl-a-(1-p-iDethylthiobenzyl-2-methyl-5-niethoxy-2-indolyl) -essigsäure und erhält
so das entsprechende a-Trifluormethyl-a-(1-p-methylthiobenzyl-2-methyl"5-niethoxy-3-indolyl) -essigsäureanhydrid.
B) Man arbeitet naoh dem obigen Verfahren, verwendet Jedooh
anstelle der a-Trifluormethyl-a-(1~p-ohlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy~2-indolyl)-essigsäure von Beispiel 16 Jede der
N-1-aralkylierten a-Halogenmethyl-J-indolylessigsäuren von
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1IS · U70045
Beispiel 15 B und erhtilt so jeweils das entsprechende Anhydrid.
Eaispiel 18
A) Herstellung von N,N"Diraethyl-a-trlfluormethyl-a-(1-pchlorbenzyl»2-methyl-5"roethoxy-3-lndolyl)-acetamid
Eine Lösung von 0,01 Mol a~Trifluormethyl-ot-(i-.p-.chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäureanhydrid in 50 ml
Tetrahydrofuran wird mit 0,02 Hol wasserfreiem Dimethylamin bei 00C unter Rühren behandelt. Nach 1/2 Stunde wird die
Lösung zur Entfernung des Dimethylaminsalzes filtriert und
im Vakuum eingeengt. Man erhält so Ν,Ν-Dimethyl-cc-trifluormethyl-a-O -p-chlorbenzyl^-methyl-S-methoxy-J-indolyl) -acetamid, das aus einem Gemisoh von Benzol und Petroläther
umkristallisiert wird.
B) Man arbeitet naoh dem obigen Verfahren, ersetzt Jedoch das dort verwendete Dimethylamin durch eine äquivalente Menge Isopropylamin, Diethanolamin, Anilin, Monomethy!anilin,
Benzylamln, p-Chloranilin, fi-Methoxyäthylamln, Morpholin und
p-Methoxyanilin und erhält so jeweils die entsprechenden N-substltuierten Acetamide.
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Hb
H70045
verwendet jedoch anstelle des Dimethylamine trockenes Ammoniak·
gas. Das Ammoniak wird duroh die Tetrahydrofuranlösung des
Indolylsäureanhydrids geleitet. Man erhält so cc-Trifluormethyl-a- (1 -p-ohlorbenzyl-a-methyl-S-niethoxy-J-indolyl) -acetamid.
D) Man arbeitet nach dem Verfahren des obigen Abschnitts C,
verwendet jedoch äquivalente Mengen der anderen gemäss Beispiel 17 hergestellten Indolylsttureanhydride und erhält so
die entsprechenden Indolylacetamide.
A) Herstellung von Isopropyl-a-trifluormethyl~a-(1-pchlorbenzyl»2-methyl~5-methoxy--3-indolyl)-aoetat
Eine Lösung von 0,01 Mol a-Trifluormethyl-a~(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsaureanhydrid,
0,01 Mol TriUthylamin und 0,01 Mol Isopropanol in 50 ml Dimethoxyttthan
wird 1 Stunde bei 00C und dann 4 bis 6 Stunden bei
Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum
auf etwa 10 ml eingeengt und mit 50 ml Äther verdünnt. Die
Ätherlösung wird von dem Triäthylaminsalz abfiltriert und dann eingedampft und liefert so den Isopropylester.
B) Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, ersetzt jedoch
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H70045
das dort verwendete Isopropanol durch eine äquivalente Menge Methanol, Äthanol, tert.-Butanol, Benzylalkohol und
ß-Phenyläthylalkohol, so erhält man Jeweils die entsprechenden
Ester.
Die Verfahren der Beispiele 18 bzw. I9 werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge a-Trifluorraethyl-a-(1-p-nethylthiobenzyl-2-methyl-5-methoxy-5-indolyl)-essigsaureanhydrid
anstelle des a-Trifluormethyl-a-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy->-indolyl)~essigsäureanhydrids wiederholt, wobei
man die entsprechenden N-substituierten Acetamide und die entsprechenden Ester erhält.
Bei dem obigen Verfahren wird eine äquivalente Menge von jedem der anderen ct-halogenierten N-1-aralkylierten 3-Indolylessigeäureanhydride von Beispiel 17 anstelle des a-Trlfluormethyl-cc-( 1 -p-chlorbenzyl-S-methyl-S-methoxy-J-indolyl) -eseigsäureanhydridsder Beispiele 18 und I9 verwendet, wobei
die entsprechenden N-subetltuierten Aoetamide und die entsprechenden Ester erhalten werden.
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H70CK5
A) Herstellung von Methyl-a-trifluormethyl-a-d-p-chlorbenzyl"2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat
Eine Lösung von 10 g a-Trifluorraethyl-a-(1-p-ohlorbenzyl-2-methyl-5-mathoxy-3-indolyl)-essigsäure in 100 ml methanolischem In-Chlorwasserstoff wird auf einem Dampfbad unter
Stickstoff 2 Stunden bei der RUckflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa JO ecm eingeengt und in
500 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird zweimal mit Je 100 ml Äther extrahiert. Die Xtherextrakte werden mit gesättigtem
Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Duroh Eindampfen der Ätherlösung
erhält man Methyl-a-trlfluormethyl-a-(1-p-ohlorbenzyl-2-methyl
5-methoxy-j5-indolyl) -aoetat.
B) Man arbeitet nach dem obigen Verfahren, verwendet jedoch ansteile der methanoliehen In-Chlorwasserstofflösung eine
äthanolische In-Chlorwasserstofflösung und erhält so Äthyl
a-trifluormethyl-a-(1 -p-ohlorbenzyl-^-methyl-S-raethoxyO-indolyl)-aoetat·
C) Man arbeitet naoh den Verfahren der obigen Abschnitte A und B4 verwendet jedoch statt der dort verwendeten a-Trl
f luormethyl-a-(1 -p-chlorbenzyl^-methyl-S-Bethoxy-J-indolyl) -
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U700A5
essigsäure a-Trifluorraethyl-a-O-p-methylthiobenzyl^-methyl·
5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure und erhält so den Methylbzw. Äthylester der a-Trifluormethyl-a-(1-p-methylthiobenzyl-2-methyl~5-methoxy-j5-indolyl) -essigsäure.
D) Man arbeitet nach dem Verfahren des obigen Abschnitts A, verwendet jedoch anstelle des dort verwendeten methanolischen
1n-Chlorwasserstoffs eine 1n-Lösung von Chlorwasserstoff in
Benzylalkohol. Nach der Stufe des Eindarapfens der Xtherlösung
wird der Rückstand an Silioagel ohromatographiert, um jegliohen Überschuss an Benzylalkohol aus dem gewünschten Produkt,
dem Benzyl-a-trifluormethyl-a-(1~p-ohlorbenzyl-2«methyl-5-raethoxy-3-indolyl)-aoetat, abzutrennen.
A) Herstellung dee Morphollnsalzes der q-Trifluormethyl-a-1-p-"Ohlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure
Zu einer Lösung von 0,01 Mol a-Trifluonnethyl-a-(1-p~chlorbenzyl-2-raethyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure in 100 ml
Äther von 0eC wird eine Lösung von 0,01 Mol Morpholin in
50 ml Äther tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und das erhaltene kristalline Morpholinsalz
der α-Trifluormethyl-a-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure wird mit Äther gewaschen und la Vakuum
getrocknet.
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B) Das Verfahren des obigen Absohnitts A wird wiederholt«
wobei anstelle der dort verwendeten Indolylsäure eine äquivalente Menge jeder der geraäss Beispiel 15 hergestellten Indolylsäuren verwendet wird. Man erhält so das Morpholinsalz
jeder dieser Säuren.
C) Man arbeitet naoh dem Verfahren des obigen Abschnitts A,
verwendet jedoch statt des Morpholins eine äquivalente Menge von jedem der folgenden Amine» Trimethylamine Triäthylamin,
n-Butylamin, Anilin, Cholin, 2,3-Xylidin und Piperazin. Man
erhält so die entsprechenden Aminsalze der a-Trifluormethyl-
<*-( 1 -p-ohlorbenzyl-2-methyl-5-raethoxy-3-indolyl)-eseigsäure.
A) Herstellung von Natrium-tt"trifluormethyl-a-(1-p-ohlorbenzyl-2~niethyl-5-Pi3thoxy-3-lndolyl)-aoetat
Zu einer Lösung von 0,01 Mol a-Trifluormethyl-a-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure in 100 ml
Methanol von 00C wird eine Lösung von 0,01 Mol Natriummethylat in 30 ml Methanol unter Rühren zugegeben. Das Gemisch
wird im Vakuum bei 10 bis 25*C auf etwa 30 ml eingeengt und mit 200 ml Äther verdünnt. Das ausgefallene Natriumsalz wird
auf einem Filter gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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B) Das Verfahren des obigen Abschnitts A wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge von jeder der gemäße Beispiel
15 hergestellten Indolylsäuren durchgeführt. Man erhält so
jeweils das Natriumsalz jeder dieser Säuren.
C) Man arbeitet nach dem Verfahren des obigen Abschnitts A unter Verwendung von 0,01 Mol von jedem der folgenden
Alkylate oder Hydroxyde anstelle des Natriunanethylats, um die
entsprechenden Metallsalze herzustellen! Kaliummethylat, AIur_niuraisopropylat, Magnesiumhydroxyd und Calciumhydroxyd.
A) Herstellung von tert.-Butyl-(1-p-chlorbenzyl»2-methyl-5-methoxy-3"lndolyl)-glyoxalat
Zu einer Lösung von 25 g 2-Methyl-5-methoxyindol in 500 ml wasserfreiem Xther werden 25 ml Oxalylohlorid zugegeben. Man
lässt die Lösung 24 Stunden stehen, sammelt die erhaltene
Festsubstanz, das 2'Methyl-5-methoxy-3-indolylglyoxylylehlorid,
wäscht mit trockenem Äther und trocknet unter vermindertem Druck. 30 g dieses Produkts werden dann mit einer sttSohlometriechen Menge Triäthylamin in 200 ml tert.-Butanol bei 10*C
während 4 Stunden behandelt, was tert.-Butyl-(2-raethyl-5-methoxy-3-indoIyI)-glyoxalat ergibt, das dann gewonnen und
- 51 -909822/1298
rait p-Chlorbenzylohlorid nach dem In Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aralkyliert wird. Man erhält so tert.-Butyl-(1 -p-ohlorbenzyl-a-methyl-S-methoxy-jJ-indoyl) -glyoxalat.
B) Man arbeitet nach den ' obigen Verfahren, ersetzt Jedooh das dort verwendete tert.-Butanol duroh eine äquivalente Menge Methanol, Äthanol, Isopropanol und Benzylalkohol und erhält so jeweils das entsprechende Methyl-; Äthyl-, Isopropyl-
bzw. Benzylglyoxalat.
C) Die Verfahren der obigen Abschnitte A und B werden unter Verwendung einer äquivaltenen Menge p-Methylthiobenzylchlorid
alsAralkylierungsmittel anstelle des dort verwendeten p-Chlor«
benzylohlorids durchgeführt, wobei man die entsprechenden
Alkyl- und Aralkyl-(1-p-methylthiobenzyl-2-n»thyl-5-nethoxy*-
>indolyl)-glyoxalate erhält.
A) Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 24 A, mit
der Ausnahme j dass man anstelle des dort verwendeten 2-Methyl-5-methoxylndol8 äquivalente Mengen anderer Indole, die in
der C-2- und C-5-Stellung des Indolrings, wie duroh die nachfolgenden Produkte angezeigt« geeignet substituiert sind,
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verwendet und erhält so die entsprechenden tert.-Butylglyoxalate, die dann mit äquivalenten Mengen der geeigneten
Aralkyl- oder Heteroarylmethylhalogenide aralkyliert werden.
Man erhält sot tert.-Butyl-(1-p-ohlorbenzyl-3-indolyl)-glyoxalat, tert.-Butyl-( 1 -p-ohlorbenzyl^-methylO-indolyl) -glyoxalat, tert.-Butyl-(1-p-ohlorbenzyl-S-methoxy-J-indolyl)-glyoxalat, tert.-Butyl-(1-p-fluorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-glyoxalat, tert.-Butyl-(1-p-trif luorπIethylbenzyl-2 ,5-dimethyl-;5-indolyl) -glyoxalat, tert. -Butyl-(1 -Benzyl-2-me thyl-5-oyano-J-indolyl) -glyoxalat, tert. -Butyl- (1 -pmethoxybenzyl-2-vinyl-5-methoxy-3-indolyl)-glyoxalat, tert.-Butyl-[ 1 - (2* -furfuryl) ^-methyl-S-raethoxyO-indolyl ]-glyoxalat, tert .-Butyl-(1 -p-methylthio^-phenyl-S-äthoxy-?-
indolyl)-glyoxalat, tert.-Butyl-[i-(2*,4*-diohlorbenzy^-
2-äthyl-5-methyl-3-indolyl3-glyoxalat, tert.-Butyl-[i-(21-thienyl)-2-butyl-5-fluormethyl-3-indolyl]-glyoxalat, tert.-Butyl-[ 1-(31-pyridylniethyl) ^-methyl-S-nitro-J-indolyl 3-glyoxalat, tert.-Butyl-(1 -p-broπlbenzyl-2-allyl-5'äthyl-3-indolyl) ·
glyoxalat, tert.-Butyl-[1-(4*-thiazolylmethyl)-2-methyl-5-methylinercapto-3-indolyl]-glyoxalat, tert.-Butyl-[ 1 -(5'-ohlor-2 * -thienyl) -2-p-methoxybenzyl-5 -methyl -jj-indolyl ]-glyoxalat, tert.-Butyl-(1-benzyl^-p-methoxyphenyl-S-dimethylamino-3-indolyl)-glyoxalat, tert.-Butyl-[1-(2'-pyrrylmethyl)-2-methyl-5-nβthoxy-3-indolyl]-glyoxalat, tert,-Butyl-(1-benzyl-2-nethyl-5-diioethylaiQino-3-indolyl)-glyoxalat und tert.-
- 53 -909822/1298
Butyl-[i-(2» ,41 ,ö^trichlorbenzyD^-methyl-S-methylthio-2-indolylj-glyoxalat.
B) In der gleichen Weise werden die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und Benzylglyoxalate der obigen Verbindungen aus den
entsprechenden Alkoholen von Beispiel 24 B hergestellt.
A) Herstellung von tert.-Butyl-cc-chlorniethylenyl-tt-n-pchlorbenzyl-»2-roethyl»5~niethoxy-'^-indolyl) -aoetat.
Eine Lösung von 0,05 Hol tert.-Butyl-(1-p-ohlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-glyoxalat in jJOO ml trockenem
Xther wird mit 0,05 Mol Chlorine thy lentriphenylphosphoran (hergestellt naoh den in der Literatur beschriebenen Verfahren) bei der RUckflusstemperatur 4 Stunden behandelt. Die
Lösung wird im Vakuum zu einem Sirup eingeengt und dann an eine 600 g Silioagel enthaltende SSuIe unter Verwendung von
Xther/Petroläther (Vol/Vol, 25 bis 100 %) als Blutionsmittel ohromatographiert. Man erhält so den entsprechenden a-Chlromethylenylester·
B) Man arbeitet nach dem Verfahren des obigen Abschnitts A,
verwendet Jedoch anstelle des dort verwendeten Chlormethylentrlphenylphosphorans äquivalente Mengen des Brommethylen-, Pluor-
- 54 -
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U700A5 55
raethylen-, Dichlorethylen-, Fluorohlormethylen-, DiIfluormethylen-, Dibromraethylen- und Bromohlonnethylenderivate
des Triphenylphosphorans und erhält βο die entsprechenden
α-Halogenmethylenylindolylester.
C) Man arbeitet nach den Verfahren der obigen Abschnitte A und B, verwendet Jedoch anstelle dee dort verwendeten tert.-Butyl-( 1 -p-chlorbenzyl^-methyl-S-methoxy-jJ-indolyl) -glyoxalats eine Äquivalente Menge tert.-Butyl-(1-p-methylthiobenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-glyoxalat als Ausgangsmaterial und erhält so die Jeweiligen tert.-Butyl-a-halogenmethylenylindolylester.
D) In entsprechender Weise werden äquivalente Mengen der Halogenmethylentriphenylphosphorane der obigen Abschnitte A
und B und der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Benzyl- und tert.· Butylglyoxalate von Beispiel 25 nach dem Verfahren des obigen Abschnitts A zusammen umgesetzt, wobei man Jeweils die
entsprechenden a-Kalogenmethylenylindolylester erhält.
A) Herstellung von a-Chloraethylenyl-q-O-p-ohlorbenzyl-2-methyl-5-oethoxy-3-indolyl)-essigsäure
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-. U70045.
oxy-2-indolyl)-aoetat von Beispiel 26 A wird mit 5 £iger
p-Toluolsulfonsäure in Benzol bei der RUokflusstemperatur
1 Stunde behandelt, wobei man die entsprechende ct-Chlormethylenylessigsäure erhält«
B) Das Verfahren des obigen Abschnitts A wird unter Verwendung äquivalenter Mengen der tert.-Butyl-α-halogens»thylenylester der Beispiele 26 B, C und D wiederholt und liefert so
die entsprechenden a-HalogenaethylenylindolyleseigsEuren.
A) Herstellung von q-Chlorrocthylenyl-a-M-p-ohlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-lndolyl)-essigsäure
Eine Lösung von 5 g Methyl-a-chloasnethylenyl-a-O-p-ohlor- ■>.
benzyl-2-methyl-5-raethoxy-3-indolyl)-acetat in 80 ml 80 £igen
wässrigem Dioxan und 20 ml 2,5n-Salzsaure wird mehrere Stunden unter Stickstoffatomosphäre bei JO bis 50eC gehalten.
Das Reaktionsgemisoh wird im Vakuum auf etwa 40 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Xther extrahiert. Die Xtherlösung wird mit Wasser gewasohen, über Natriumsulfat getrooknet, filtriert und fast zur Trockne eingedampft. Das Gemisch
wird an 200 g Silicagel unter Verwendung eines Gemisch von Xther in Petroläther (Vol/Vol, 30 bis 100 %) als Elutionsnittel ohromatographiert und liefert so a-Chlormethylenyl-
- 56 -909822/1298
Η70045
ct-(1-P-ohlorbenzyl-2-methyi -S-methoxy-J-indolyl) -essigsäure. ·
B) Man arbeitet naoh dem Verfahren des obigen Abschnitts A, verwendet jedoch anstelle des obigen Indolylsäureesters äquivalente Mengen der Ester des Beispiels 26 B, C und D und erhält so die entsprechenden a-Kalogenmethylenylindolylessigsäuren.
A) Herstellung von a-Chlormethylenyl-q-(1-p-ohlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-lndolyl)'>essigsäure-i8obuttersäureanhydrld
Eine Lösung von 0,01 Mol <x-Chlormethylenyl-a-(1-p-ohlorbenzyl-2-methyl-5-Bjethoxy-3-indolyl) -essigsäure in 100 ml Dimethoxyäthan wird mit 0,01 Mol Triäthylamin unter Kuhlen mit
Eis und unter Rühren behandelt. Naoh 1 Stunde werden 0,011 Mol Isobutylohlorfonniat tropfenweise zugegeben, und das Oemisch wird 4 bis 8 Stunden bei 0 bis 5eC gerührt. Die Lösung
wird zur Entfernung des ausgefallenen Triäthylamin-hydroohloride filtriert und im Vakuum eingedampft und liefert so
eine konzentrierte Lösung des gemischten Anhydrids.
B) Man arbeitet naoh dem Verfahren des obigen Abschnitts A unter Verwendung äquivalenter Mengen der gemäss Beispiel 28 B
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hergestellten Indolylsäuren anstelle der obigen Säure und
erhält so die entsprechend substituierten gemischten a-Halogenmethylenylindolylessigsäure-isobuttersäure-anhydride.
C) Die Verfahren der obigen Abschnitte A und B werden unter Verwendung äquivalenter Mengen der folgenden Chlorameisensäureester anstelle des Isobutylohlorformiats unter Bildung
der entsprechenden gemischten Anhydride wiederholt! Äthylohlorforraiat, n-PropylohlorforniiatiPhenylohlorformlat, p-Nitrophenylohlorformlat und Methylchlorformlat.
A) Herstellung von a-Ohlormethylenyl-a-O-p-chlorbenzyl-2-methyl~5-methoxy-3-»indolyl)-aoetylmorr^olid
Äquivalente Mengen von a-Chlormethylenyl-a-(1-p-ohlorbenzyl-2-methyl-5-raethoxy->-indolyl)-essigsäure-isobuttersäureanhydrld und Morpholin werden bei O bis 5°C zu dem entsprechenden a-Chlormethylenyl-a-( 1 -p-ohorbenzyl-S-methyl-S-methoxy-jj-indolyl) -aoetylmorpholid umgesetzt.
B) Man arbeitet nach dem obigen Abschnitt A, verwendet Jedoch anstelle des obigen Säureanhydrids äquivalente Mengen
der gemischten a-Halogenmethylenylindolylsäureanhydride der
Beispiele 29 Bund 29 C und erhält so die entsprechend aubstituierten Morpholide.
• 58 -909822/1298
H70045
C) Die Verfahren der obigen Abschnitte A und B werden unter Verwendung äquivalenter Mengen der folgenden Amine meteile
des Morpholine zur Herstellung der entsprechenden Amide wiederholt»
Ammoniak, Methylamin, Isopropylamin, Diethanolamin
, Anilin, Methylanilin, Benzylamin, p-Chlor anilin, ß-Hethoxyäthylamin
und p-Methoxyanllln· Flüchtige Amine, wie beispielsweise
Ammoniak und Methylamin, werden durch das Reaktionsgemisoh
geperlt·
A) Herstellung von Diathylamlnoäthyl-q-chlorinethylenyl-a-(1 -p-ohlorbenzyl-g-inethyl-S-methoxy-S-indolyl) -aoetat
Äquivalente Menge von cc-Chlormethylenyl-a-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigstture-isobuttersäureanhydrid
und ß-Diäthylaminoäthanol werden bei 0 bis 5°C
umgesetzt und liefern so das entsprechende Dläthylaminoäthyl-a-ohlormethylenyl-a-(1-p-ohlorbenzyl-a-oethyl-S-methoxy->-indolyl)-aoetat·
B) Man arbeitet nach dem Verfahren des obigen Abschnitts A,
verwendet Jedoch anstelle des obigen Anhydrids äquivalente Mengen der gemäss Beispiel 29 B und C hergestellten gemischten
Anhydride und erhält so die entsprechenden substituierten
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C) Die Verfahren der obigen Absohnitte A und B werden unter
Verwendung äquivalenter Mengen der folgenden Alkohole wiederholt: Methanol, Äthanol, tert.-Butanol, Benzylalkohol und
ß-Phenyläthylalkohol. Man erhält so die entsprechenden Ester
der jeweiligen a-Halogenmethylenylindolylsäuren.
A) Herstellung von Natrium-tt-chlorniethylenyl-tt-(1-p-methylthlobenzyl-2-methyl«-5-methoxy-3-lndolyl) -aoetat
Zu einer Lösung von 0,01 YiöX a-Chlormethylenyl-ct-(1-proethylthiobenzyl-2-methyl-5-n»ethoxy-3-indolyl) -essigsäure
in 100 ml Methanol von 0*C wird eine Lösung von 0,01 Mol
Natrlummethylat in 30 ml Methanol unter Rühren zugegeben·
Das Gemisch wird im Vakuum bei 10 bis 25°C auf etwa 30 ml eingeengt und mit 200 ml Xther verdünnt. Das ausgefallene
Natriumsais wird auf einem Filter gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
B) Man arbeitet nach dem Verfahren des obigen Absohnltts A,
verwendet jedoch äquivalente Mengen der gemäss der Beispiele
27 und 28 hergestellten Indolylsäuren und erhält so die entsprechenden Natriumsalze. Zn entsprechender Welse erhält
- 60 -909822/1298
,. · K70045
man unter Verwendung äquivalenter Mengen Kaliuraäthylat,
Calciumhydroxyd und Aluminlumisopropylat die entsprechenden
Metallsalze.
C) Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 22, verwendet jedoch anstelle der dort verwendeten α-Halogenmethylindolylsäuren äquivalente Mengen der Säuren der Beispiele
27 und 28 und erhält so die entsprechenden organischen Aminsalze .
- 61 -
909822/1298
Claims (1)
- P Ik TO 045ο 9M 57 960 IVd/l2 pMerck & Co., Inc. 8528Neue Patentansprüche3. a-Halogenmethylindolyl!-( 3) -essigsauren, die in 1-Stellung des Indolrings durch einen Benzyl-, substituierten Benzyl-, 5- oder 6-gliedrigen einkernigen Heteroarylraethyl—^-oder substituierten 5- oder 6-gliedrigen einkernigen Heteroarylmethylrest substituiert, gegebenenfalls in 2-Stellung des Indolrings durch einen niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl- oder substituierten Arylrest substituiert und in 5-Stellung. des Indolrings durch einen Kalogen-, niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, Kalogenalkyl-, Nitro-, Ansino-, substituierten Amino-, Cyan-« Aminomethyl-, alkylsubstituierten Aminomethyl-, Mercapto-, Dialkylsulfonamido- oder Benzylmercaptorest substituiert sind, und ihre Alkyleater.2. a-Trifluormethyl-a- (ι-p-chlorbenzyl-a-Btethyl-^-raethaxy-? lndolyl-(5)-)-essigsSure.3. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in den Stellungen 1 und und gegebenenfalls in der Stellung 2 des Indolrings entsprechend substituiertes α-Halogennethyl-oc-indolyl- (?) -acetonitril mit einem Alkenol und Halogenwasserstoff umsetzt, das gebildete Iainoalkyleeter-hydrohalogenid hydrolysiert und gewUnechtenfalls den gebildeten Alkylester weiter hydrolysiert.909822/1298■ - 62 -Ur\ierla£>en !Art. ι % ι mi». * w. ι Satz 3 des Änderunflifl**. ν. 4.9. ISftZJH700A5&3Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2. ,909822/1298
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