DE2255167A1

DE2255167A1 - Alpha-oximinocarbonsaeurederivate

Info

Publication number: DE2255167A1
Application number: DE2255167A
Authority: DE
Inventors: Janice Bradshaw; Basil Greenford Godfrey
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1972-05-08
Filing date: 1972-11-10
Publication date: 1973-11-29
Also published as: ATA958172A; BE791214A; FR2184259A5; JPS4924901A; JPS5755713B2; AT328430B; NL177825C; NL7215230A; US3903113A; GB1404221A; DE2255167C2; CH577439A5

Description

Dr. F. Zumsteln s^r. - Pr, E- Assmann Dr. R. Koenlgsberger. - Dlpl.-Phys. R, Holzbeuer - Pr. F. Zumsteln Jun.

PATENTANWÄLTE

TELEFON: SAMMEU-NR. 225341 _β MÜNCHEN 2,

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BANKHAUS H. AUFHÄUSER 4-4· *J "J J V /

53/My ■

Cephalosporin 168

• GLAXO LABORATORIES LIMITED, Middlesex/Großbritannien

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von verätherten Hydroxyiminoessigsäure-Derivaten in im wesentlichen reinen isomeren Formen.

In den belgischen Patentschriften 778 630 und 778 631 und in den belgischen Patentanmeldungen Nr. 117473 und 117474 (erteilt als Nummern 783448 und 783449) der gleichen Anmelderin wird eine Anzahl von 7ß- Acylamidocephalosporansäure- und öß-Acylamidopenicillansäure-Derivaten beschrieben, worin die Aeylamid-Gruppe eine α-(Hydroxyimino-, Acyloxyimino oder verätherte Oximino)-acylafflldo-Gruppe ist. Solche Verbindungen können als Mischung der syn- und anti-Isomeren auftreten, sie werden jedoch bevorzugt in im wesentlichen reiner isomerer Form (beispielsweise enthaltend mindestens 75% des syn- oder anti-Isomeren) hergestellt oder verwendet, bedingt durch die bemerkenswerten unterschiedlichen antibiotischen Eigenschaften, die die syn- und anti-Isomeren einer bestimmten Verbindung dieser Art zeigen.

Die genannten cc-(Hydroxyimino, Acyloxyimino oder verätherten Oximino)-aeylamidopenicillin- und -cephalosporin-Derivate können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein ammm Emgao· 309848/1214

6-Aminopenicillansäure- oder T-Aminocephalosporansäure-Derivat mit einem Acylierungsmittel kondensiert wie einem Acylhalogenid, Säureanhydrid oder aktivierten Ester entsprechend oder enthaltend einen Vorläufer für die gewünschte a-(Hydroxyimino, Acyloxyimino oder verätherte Oximino)-acylgruppe, oder indem man ein aktiviertes Penicillin- oder Cephalosporin-Derivat wie ein 6- oder 7~Isoyanato-Derivat mit einer Säure kondensiert, die einem Vorläufer für die gewünschte Acylgruppe entspricht oder diesen enthält.

Wird ein Acylierungsmittel verwendet, so leitet sich dieses im allgemeinen von der entsprechenden Säure ab. Bei diesen Verfahren ist im allgemeinen die Herstellung einer Säure der Formel

R^U.C:NOR^a.COOH (I)

erforderlich, worin R^u ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe und R^a ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine verätherte einwertige organische Gruppe, gebunden an das Sauerstoffatom über ein Kohlenstoffatom, bedeuten, wobei eine solche Säure im allgemeinen als Mischung eines syn-Isomeren entsprechend der Formel

(Ia)

und eines anti-Isomeren entsprechend der Formel

r^u — c — COOH

Il N

R^a0

u a
worin R und R die oben gegebenen Definitionen besitzen, gewonnen wird. Alternativ kann eine solche Mischung hergestellt werden, indem man die beiden Isomeren äquilibriert. [Die obigen Konfigurationen wurden auf der Grundlage der Arbeit

von Ahmad und Spenser (Can.J.Chem., 1961, £2, 1340) zugeordnet . 1

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Um die Anzahl der Reaktionsstufen, bei denen das Penicillinoder Cephalosporin-Reagens teilnimmt und wo ein im wesentlichen isomer reines Endprodukt gewünscht wird, möglichst klein zu halten, ist es wünschenswert, daß die Säure der Formel I oder ein Derivat davon, die bei der Herstellung verwendet werden, in im wesentlichen reiner isomerer Form erhalten werden, bevor die Umsetzung mit dem Penicillin- oder Cephalosporin-Reagens stattfindet. Bekannte Trennverfahren wie Kristallisation- und präparative Schichtchromatographie können versagen, wenn man adäquate Trennung der syn- und anti-isomeren der Säuren der Formel I oder deren Derivate erreichen will, oder es kann unzweckdienlich sein, diese zu verwenden. Es besteht daher ein Bedarf für verbesserte und alternative Trennverfahren.

Es wurde nun gefunden, daß ein breiter Bereich an Säuren der Formel I, worin R eine Verätherungsgruppe bzw. verätherte Gruppe bzw. ätherbildende Gruppe bedeutet, in ihre Bestandteile, die syn- und anti-Isomeren, getrennt werden kann nach einem Verfahren, bei dem man die selektive Hydrolyse eines Esterderivats der isomeren Mischung durchführt. Es wurde gefunden, daß der anti-Ester bevorzugt hydrolysiert werden kann und als freie Säure (im allgeminen in Form eines Salzes) von dem zurückbleibenden neutralen syn-Ester abgetrennt werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Trennung der syn- und anti-Bestandteile in einem Esterderivat¹ einer α-(verätherten Oximino)-carbonsäure, die als Mischung der syn- und anti-Isomeren vorliegt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man diese Mischung unter basischen Bedingungen teilweise hydrolysiert, die vorzugsweise gebildet anti-Säure von dem zurückbleibenden syn-Ester abtrennt und anschließend gewünschtenfalls den syn-Ester unter basischen Bedingungen hydrolysiert und die entstehende syn-Säure isoliert.

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Die Säure, von der sich die isomere Estermischung ableitet, kann durch die Formel

R^U.C:NOR^b.COOH (II)

dargestellt werden, worin R die oben gegebene Definition besitzt und R eine verätherte einwertige organische Gruppe bedeutet, die an das Sauerstoffatom über ein Kohlenstoffatom gebunden ist.

In der Formel enthalten die Gruppen R^u und R vorzugsweise nicht mehr als 16 Kohlenstoffatome, und sie können beispielsweise sein aliphatisch, beispielsweise Alkyl, Alkenyl- oder Alkinyl, vorzugsweise enthaltend nicht mehr als 8 Kohlenstoff atome, cycloaliphatisch, beispielsweise Cycloalkyl, vorzugsweise enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, oder Cycloalkenyl oder Cycloalkadienyl, vorzugsweise enthaltend 4 bis 7 Kohlenstoffatome, nicht-aromatisch heterocyclisch, beispielsweise ein 5- oder 6-gliedriger Ring, der mindestens ein Heteroatom wie Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält wie Piperidinyl, araliphatisch, beispielsweise carbocyclisch- oder heterocyclisch-Aryl-niedrigibeispielsweise C₁ ,)-alkyl» oder aromatisch, beispielsweise carbocyclisch- oder heterocyclisch-Aryl.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist von besonderem Wert bei der Herstellung der syn- und anti-Isomeren von Säuren der Formel

R¹.C:NOR².COOH (III)

1
worin R eine carbocyclische aromatische oder heterocyclische aromatische Gruppe und R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, carbocyclische aromatische oder heterocyclische aromatische Gruppe bedeuten.

Die selektive Hydrolyse kann durchgeführt werden, indem man eine Lösung der isomeren Mischung der Ester mit einer Base, vorzugsweise unter Verwendung von mindestens einem Äquivalent Base, relativ auf die gesamt vorhandene Estermenge, behandelt.

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Die verwendete Base wird in einigem Ausmaß von Löslichkeitsbetrachtungen in dem Reaktionsmedium, das verwendet wird, abhängen,' aber im allgemeinen kann man beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, ein Alkalimetallcarbonat wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat wie Natriumhydrogencarbonat, Ammoniumhydroxyd oder ein Tetralkylammoniumhydroxyd wie Tetra-n-butylammoniumhydroxyd verwenden, Man kann ebenfalls geeignete Puffersysteme, die sich beispielsweise von Natriumphosphat oder Natriumacetat ableiten und einen pH-Wert von beispielsweise 7,5 besitzen, verwenden. Die Hydrolyse kann bei Temperaturen im Bereich von -20 bis +80⁰C, beispielsweise 0 bis 30°C, durchgeführt werden und bevorzugt wird sie bei Zimmertemperatur durchgeführt. -·

Eine Vielzahl von Lösungsmittelsystemen kann für die selektive Hydrolyse verwendet werden* Diese enthalten^üblicherweise Wasser und ein Co-Lösungsmittels, das bei den verwendeten Reaktionsbedingungen inert ist, und sie dienen dazu_p um das Ester-Derivat zu lösen. Geeignete Lösungsmittel umfassen homogene Systeme wie wäßrige Alkohole■, beispielsweise wäßriges Methanol oder wäßriges Äthanol, wäßrige cyclische Äther, beispielsweise wäßriges Dioxan oder wäßriges Tetrahydrofuran, und wäßrige Ketone, beispielsweise wäßriges Aceton* Zwei-Phasen-Systeme, beispielsweise Wasser und ein aliphatischer Äther wie Diäthyläther» können verwendet werden.

Der Verlauf der selektiven Hydrolyse kann beispielsweise durch Titrierung eines aliquoten Teils der Reaktionslösung, um die Menge an freigesetzter Säure zu bestimmen,oder durch DünnschichtChromatographie verfolgt werden. Die Hydrolyse kann durch Ansäuern abgestoppt werden,und die freigesetzte anti-Säure kann durch übliche Verfahren wie Extraktion mit Base, beispielsweise mit wäßrigem Natriumbicarbonat, . abgetrennt werden. Die restliche neutrale syn-Esterfraktion

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kann dann hydrolysiert werden, beispielsweise durch Zugabe einer weiteren Base, unter heftigeren bzw. stärkeren Bedingungen und/oder während einer längeren Zeitdauer, um die syn-Säure freizusetzen, die dann extrahiert und nach üblichen Verfahren aufgearbeitet werden kann.

Der Zeitpunkt, zu dem die Hydrolyse abgestoppt wird, um die Extraktion der anti-Säure zu ermöglichen, kann variiert werden, um eine optimale Reinheit des gewünschten Isomeren zu erreichen. Wenn das anti-Isomere das gewünschte Hauptprodukt ist, kann es bevorzugt sein, die Hydrolyse etwas früher abzustoppen, um die Freisetzung der syn-Säure, die als Verunreinigung vorhanden ist, klein zu halten. Wenn andererseits die syn-Säure das gewünschte Hauptprodukt ist, kann die ursprüngliche Teilhydrolyse etwas verlängert werden, um eine maximale Verseifung des anti-Esters zu gewährleisten und somit eine maximale Entfernung des sekundären anti-Isomeren sicherzustellen.

Im allgemeinen können die getrennten Isomeren, die nach dem erfindungsgeraäßen Verfahren hergestellt wurden, jeweils einen kleinen Teil an dem anderen Isomeren enthalten. Der größere Isomeren-Gehalt einer jeden Fraktion wird jedoch üblicherweise ausreichend hoch sein, um die Verunreinigung an dem weniger Isomeren durch eine einzige Reinigungsstufe zu entfernen.

Die α-(verätherte Oximino)-carbonsäure kann, wie in den oben erwähnten Anmeldungen beschrieben wurde, beispielsweise durch Umsetzung einer Glyoxylsäure der allgemeinen Formel

R^U.CO.COOH (IV)

worin R die oben gegebene Definition besitzt, oder eines Esters davon mit einer Verbindung R ONH₂, worin R¹³ die oben gegebene Definition besitzt, hergestellt werden.

Wird eine freie Säure der Formel IV verwendet, so kann die ent-

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stehende Säure der Formel II in ein Esterderivat gemäß einem bekannten Verfahren überführt werden. Es soll bemerkt werden,daß bei der Veresterung die Zusammensetzung der Isomerenmischungen entsprechend dem Gleichgewicht geändert werden kann. In einigen Fällen kann dies vorteilhaft sein. In'anderen Fällen jedoch kann es wünschenswert sein, die Mischung der Isomeren gemäß einem Verfahren zu verestern, das die relativen Anteile an vorhandenen syn- und anti-Isomeren nicht ändert. Ein solches Verfahren, bei dem ein Säurechlorid, das durch Umsetzung eines Salzes, beispielsweise des Natriumsalzes, mit einer Säure der Formel II mit einem Halogenierungsmittel wie einem Oxalylchlorid gebildet wird, mit einem Alkohol wie Methanol in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels wie Pyridin umgesetzt wird, wird in den oben erwähnten Patentanmeldungen und Patenten beschrieten. Andere zweckdienliche Veresterungsverfahren umfassen d.\,e Umsetzung der Säure mit einem Diazoalkan wie mit·Diazomethan oder Diazoäthan oder mit einem Dialkylsulfat wie Dimethylsulfat.

Die Glyoxylsäure der Formel IV oder ein Ester davon können mit Hydroxylamin umgesetzt werden, wobei man das entsprechende cc-Hydroxyiminoessigsäure-Derivat erhält. Diese Verbindung oder ein Salz davon kann anschließend O-veräthert werden, wobei eine Verbindung der Formel II oder ein Ester davon gebildet wird. Geeignete Verätherungsmittel für diesen Zweck umfassen organische Halogenide, Sulfate und SuIfonate,■beispielsweise eine Verbindung R X, worin ir eine Alkyl- oder Aralkylgruppe und X Halogen, Sulfat oder SuIfonat, beispielsweise Tosylat, bedeuten, Alkylfluorsulfonate, beispielsweise Methylfluorsulfonat, Diazoalkane, beispielsweise Diazomethan, Trialkyloxoniumtetrafluorborate, beispielsweise Triäthyloxoniumtetrafluorborat, und Diaryljodoniumhalogenide, beispielsweise Verbindungen der Formel Ar_?l X~, worin Ar Aryl, beispielsweise Phenyl, und X Chlor oder Brom bedeuten. Reagentien wie Diazoverbindungen, Fluorsulfonate und Tetrafluorborate können Hilfsmittel erfordern, beispielsweise eine Lewis-Säure wie BF^. Wenn eine freie Säure der Formel II

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verwendet wird, kann die Verätherung und Veresterung in einer einzigen Stufe durchgeführt werden, wobei man einen Ester . der Formel

R^u.C.COOR^b (V)

Il

N
r>

OR

erhält, worin R und R die oben gegebenen Definitionen besitzen, und wobei dieser Ester direkt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann.

Im allgemeinen kann man einen weiten Bereich von Esterderivaten der Säuren der Formel II bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwenden. Die Veresterungsgruppe kann sich beispielsweise ableiten von einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol oder Phenol wie Verbindungen, die bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise ein Alkanol wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol oder ein Aralkanol wie Benzylalkohol. Veresterungsgruppeh, die sich von niedrigen Alkanolen, beispielsweise solchen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, ableiten und die leicht durch Umsetzung mit den Veresterungsmitteln wie oben beschrieben erhalten werden können, sind aus praktischen Gründen bevorzugt.

L "r?

Worin^fc eine Alkylgruppe bedeutet, beispielsweise wenn die Säure der Formel II eine α-(verätherte Oximino)-alkancarbonsäure ist, kann es wünschenswert sein, eine labilere Veresterungsgruppe, beispielsweise p-Nitrophenyl, Pentachlorphenyl oder 2,2,2-Trichloräthyl, zu verwenden.

Wie oben angegeben, kann die Gruppe R in der Formel III eine carbocyclische aromatische oder heterocyclische aromatische Gruppe sein. Geeignete carbocyclische aromatische Gruppen umfassen Phenyl und Naphthyl und solche Gruppen können durch Halogen, beispielsweise durch Chlor oder Brom, Hydroxy,

geändert gemäß Eingab«! 09848/1214 «ingegangen am .„4L.

niedrig-Alkyl, beispielsweise Methyl, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, beispielsweise Methylamino₅ Di-niedrig-alkylamino, beispielsweise Dimethylamine, niedrig-Alkanoyl, beispielsweise Acetyl, niedrig-Alkanoylamido, niedrig-Alkoxy, beispielsweise Methoxy oder Äthoxy, oder niedrig-Alkylthio, beispielsweise Methylthio substituiert sein. Geeignete heterocyclische aromatische Gruppen umfassen 5- und 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom wie S, N' und 0 enthalten, beispielsweise Thien-2-yl, Thien-3-yl,^Puryl wie Fur-2-yl, Pyridyl wie Pyrid-3-yl* Pyrrolyl, N-substituiertes Pyrrolyl, beispielsweise N-MethylpyrroIyI₅ Isothiazolyl _s Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, 3- oder 4-Isoxazolyl, substituiertes 3- oder 4-Isoxazolyl, beispielsweise 3~Aryl-5-methylisooxazoi-4-yl. Die Arylgruppe kann beispielsweise sein Phenyl oder Halophenyl oder Sydnon, und kondensierte heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom wie S, N und 0 enthalten, . beispielsweise Benzothienyl wie Benzothien-2-yl oder Benzothien-3-yl, Benzofuryl oder Indolyl.

Wenn R in der Formel III eine Alkylgruppe bedeutet, enthält diese vorzugsweise 1 bis 16_? bevorzugt 1 bis 8_S Kohlenstoffatome und kann beispielsweise sein eine Methyl» ₉ Äthyl-, -n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-_S sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Octyl- oder Dodecyl-Gruppe. Cycloalkyl-Gruppen

R enthalten vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome, beispielsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Geeignete Aralkylgruppen

2
R umfassen carbocyclische oder heterocyclische Aryl-niedrigalkylgruppen, worin der niedrig-Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, beispielsweise Benzyl-, Phenäthyl-,. Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, Thienylmethyl- wie Thien-2-ylmethyl-, Furylraethyl- wie Furfuryl-, Pyridylmethyl- und Pyrrolylmethyl-Gruppen. Geeignete carbocyclische aromatische

2 und heterocyclische aromatische Gruppen R umfassen jene_s die oben für die Gruppe R angegeben sind.

2
Im allgemeinen kann R unsubstituiert sein oder kann einen oder mehrere Substituenten wie beispielsweise Hydroxy^ Alkoxy_s-

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beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy, Aryloxy, beispielsweise Phenoxy, Aralkoxy, beispielsweise Benzyloxy, Mercapto, Alkylthio, beispielsweise Methylthio oder Äthylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, substituiertes Amino, beispielsweise !^ethylamino, Äthylamino oder Dimethylamino, Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom, Nitro, Azido, Carboxy, Formyl, Acyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Benzoyl, Cyano, Phthalimido, Acylamido, beispielsweise Acetamido oder Benzamido, Alkoxycarbonylamino, beispielsweise Methoxycarbonylamino oder Äthoxycarbonylamino, oder Aralkoxycarbonylamino, beispielsweise Benzyloxycarbonylamino, enthalten.

Wenn nur ein Isomeres einer gegebenen Verbindung gewünscht wird, kann das Verfahren wirtschaftlicher durchgeführt werden, indem man das unerwünschte Isomere äquilibriert und. eine Mischung aus syn- und anti-Isomeren schafft, die dann auf erfindungsgemäße Weise getrennt werden kann, wobei man eine weitere Menge an dem gewünschten Isomeren erhält. Die Äquilibrierung wird zweckdienlich durch Säurebehandlung des unerwünschten Isomeren durchgeführt, wobei das Ausmaß der Äquilibrierung von der Lage des Gleichgewichts für ein besonderes Reaktionssystem abhängt. Man kann so die unerwünschte anti-Säurefraktion mit einem sauren Halogenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, oder einem Phosphorhalogenid wie dem Trichlorid, Tribromid oder Pentachlorid, vorzugsweise im Überschuß, behandeln, wobei man die äquilibrierte Mischung der syn- und anti-Isomeren des Säurehalogenids erhält, die dann mit dem geeigneten Alkohol umgesetzt werden kann, wobei man eine isomere Estermischung erhält, die als Ausgangsmaterial für das Trennverfahren verwendet werden kann. Auf ähnliche Weise kann man eine unerwünschte syn-Esterfraktion mit beispielsweise einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels wie Äthylacetat oder Dioxan behandeln, wobei man eine äquilibrierte isomere Mischung der Ester erhält, die für die weitere selektive Hydrolyse geeignet ist.

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oc-(verätherte OximinoJ-carbonsäure-Isomere, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren getrennt wurden, können gewünschtenfalls anschließend in die entsprechende oc-Hydroxyiminocarbonsäure durch Entfernung der Verätherungsgruppe und dann gewünschtenfalls in eine oc-Acyloxyiminocarbonsäure überführt werden. Wo solche anschließenden Umwandlungen durchgeführt werden sollen, ist es bevorzugt, Isomere zu trennen, die eine leicht entfernbare Äthergruppe enthalten wie z.B. eine Aralkyl· gruppe wie p-Methoxybenzyl, Trityl, Fur-2-ylmethyl oder Thien-2-ylmethyl, die durch Behandlung mit beispielsweise Trifluoressigsäure entfernt werden können.

Die Erfindung liefert somit ein zweckdienliches, wirtschaftliches und weit anwendbares Verfahren, um syn- und anti-Isomere von a-Hydroxyiminocarbonsäure-Derivaten zu trennen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

Beispiel 1 syn-Thien-2-ylmethoxyiminothien-2-ylessigsäure

Thien-2-ylmethoxyamin-hydrochlorid (7,37 g) und Thien-2-ylglyoxylsäure (6,24 g) wurden in Äthanol (110 ml) und Wasser (20 ml) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 5,0 eingestellt und diese Lösung wurde 22 Stunden gerührt. Das Äthanol wurde abgedampft und die wäßrige Mischung wurde neutralisiert, zweimal mit Äther gewaschen und dann auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die saure Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man ein gelbes Öl (9,2g, 86%) erhielt, das beim Stehen kristallisierte. TLC zeigte, daß der Feststoff aus einer Mischung der Isomeren bestand. Umkristallisation dieses Feststoffs mehrere Male aus Cyclohexan ergab keine Trennung der Isomeren. Die Mischung der Säuren (5,0 g) wurde mit Diazomethan in Diäthyläther verestert, wobei man eine Mischung der Methylester als schwachgelbes Öl erhielt.

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Zu einer Lösung der Mischung von Methylestern (2,14 g) in Methanol (50 ml) fügte man 2n Natriumhydroxydlösung (7,6 ml), Nachdem man diese Lösung während 0,5 Stunden gerührt hatte, wurde die Lösung neutralisiert. Das Methanol wurde eingedampft und der wäßrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man ein gelbes Öl (1,0 g) erhielt. Dieses Öl wurde in Methanol (25 ml) gelöst und während 18 Stunden mit 2n Natriumhydroxydlösung (5 ml) gerührt. Methanol wurde durch Verdampfen entfernt und der wäßrige Rückstand wurde nach dem Waschen mit Äthylacetat und Ansäuern auf einen pH-Wert von 1,7 mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man einen Feststoff (730 mg) erhielt. Umkristallisation dieses Feststoffs zweimal aus Cyclohexan lieferte die syn-Thien-2-ylmethoxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure (369 mg), Fp. 101 bis 102°, A (EtOH) 239, 289,5 mn ( £ 11 700,

max

12 300), T (DMS0-d6)-Werte umfassen 4,67 (S, CH₂).

Beispiel 2

syn-2-Benzyloxyiminobenzo[b]-thien-3-ylessigsäure

Benzo[b]-thien-3-ylglyoxylsäure (2,27 g) und Benzyloxyaminhydrochlorid (1,915 g) wurden in Äthanol (70 ml) und Wasser (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit kO% Gew./Vol. Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und bei diesem pH-Wert während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde über Nacht aufbewahrt und auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und dann mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter Äthylacetat angesäuert und die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfen lieferte eine Mischung aus syn- und anti-Isomeren als lederfarbenen kristallinen Feststoff (3,4 g, 9950 · Die rohe Säure wurde in Äther mit überschüssigem Diazomethan in Äther bei 0 bis 5 behandelt. Das überschüssige Reagens wurde mit Essigsäure zerstört und die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und getrocknet.

3 Π 9 8 U 8 / I 2 U

Eindampfen lieferte ein schwach-braunes Öl (3,34 g, 93%). Das Rohprodukt wurde in Methanol (100 ml) mit Natriumhydroxydlösung (1n, 10 ml) bei Zimmertemperatur während 1 Stunde behandelt* Die Hydrolyse wurde dünnschichtchromatographisch an Silikagel verfolgt. Chlorwasserstoffsäure (2n, 5 ml) wurde zugegeben, um die Hydrolyse zu beenden und dann wurde das Methanol durch Verdampfen entfernt. Äthylacetat wurde zugefügt und die anti-2-Benzyloxyiminobenzo[b]-thien-3^l-yl" essigsäure wurde durch Waschen mit Natriumbicarbonat entfernt, Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingedampft, wobei man ein schwach-oranges Öl (1,99 g, 56%) erhielt. Dieses wurde in Methanol (90 ml) mit Natriumhydroxyd (1n, 10 ml) bei Zimmertemperatur während 7 Stunden behandelt. Ein weiterer aliquoter Teil Natriumhydroxyd (1n, 5 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde 2 Tage bis zur Beendigung der Hydrolyse aufbewahrt. Das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde in Äthylacetat und Wasser gelöst. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfen ergab gelbe Kristalle (1,82 g, 50%). Kristallisation aus einer Mischung aus Benzol und Cyclohexan ergab die Titelverbindung als schwach-orange Kristalle (1,29 g, 36%), Fp. 120,5 bis 121°, \_&χ (EtOH) 232, 285,5, 296,5, 306,5 nra (£ 22 500, 11 800, 11 500, 10 400), f-Werte (DMS0~d6) umfassen 1,90, 1,97, 2,3 bis 2,7 (aromatische Protonen), 4,64 (GHp Singlett).

Beispiel 3

syn-2-Benzyloxyirainobenzo[b]-thien-2-ylessigsäure

Benzo[b]-thien-2-ylglyoxylsäure (3,092 g) und Benzyloxyaminhydrochlorid (2,72 g) in Äthanol (170 ml) und Wasser (70 ml) wurden mit Natriumhydroxyd (40%) auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt; Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur bei diesem pH-Wert während 6 Stunden gerührt. Benzyloxyaminhydrochlorid (500 mg) wurde zugegeben, die Lösung wurde bei

3098A8/12H

Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von θ eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter Äther auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen ergab einen cremefarbenen Feststoff (4,28 g, 9196) als isomere Mischung.

Die rohe isomere Mischung wurde in Äther mit Überschüssigem Diazomethan in Äther bei 0 bis 5° behandelt, überschüssiges Reagens wurde mit Essigsäure zerstört und die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen ergab ein Öl (A,45 g, 9196) · Dieses wurde in Methanol (14O ml) gelöst und bei Zimmertemperatur mit Natriumhydroxydlösung (in, 14 ml) während 2 1/4 Stunden behandelt. Chlorwasserstoffsäure (2n, 7 ml) wurde zugegeben und der Alkohol wurde durch Verdampfen entfernt. Die wäßrige Phase wurde zwischen Natriumbicarbonatlösung und Äther verteilt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen ergab ein öl (2,16 g, 44%). Dieses wurde direkt in am Rückfluß siedenden Methanol (70 ml) mit Natriumhydroxyd (in, 7 ml) während 4 Stunden hydrolysiert. Das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und wenig Äther verteilt. Die wäßrige Schicht wurde unter Äther auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen schwach-cremefarbenen Feststoff (1,97 g, 42%) erhielt. Kristallisation aus einer Mischung aus Benzol und Cyclohexan gab die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff (1,61 g, 35%), Fp. 141 bis 143° (Zers.), Λ (EtOH) 230,5, 253, 297,5 nitf (c 16 400, 7400,

max *■*

24 100),r(DMS0-d6)-Werte umfassen 2,00, 2,36, 2,55 (aromatische Protonen), 4,71 (CH₂ Singlett).

Beispiel 4

tert.-Butoxyiminobenzo[b]-thien-2-ylessigsäure-syn- und anti-Isomere

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Benzo[b]-thien-2-yl-glyoxylsäure (3,09 g) und tert.-Butoxyamin-hydrochlorid (1,983 g) wurden in 50%igem wäßrigem Äthanol (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und bei diesem pH-Wert während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. tert.-Butoxyamin-hydrochlorid (500 mg) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt. Der Alkohol wurde durch Verdampfen entfernt und die wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 8 .eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann auf einen pH-Wert von 1,5 unter Äther angesäuert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen ergab einen cremefarbenen Feststoff (4,05 g, 97%). Fraktionierte Kristallisation aus Cyclohexan gab anti-tert.-Butoxyiminobenzo[b]-thien-2-yl-essigsäure (1,6 g, 38,5°/o), Fp. 123 bis 124° (123,3°), Λ _max (^Et0H) 225 inf., 253, 307 (£17 300, 10 200, 20 000). Die Mutterlaugen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man einen cremefarbenen Feststoff (2,11 g) erhielt, der mit Diazomethan in Äther verestert wurde, wobei man eine Mischung der Methylester der Titelverbindungen als Öl (1,75. g) erhielt. Das Öl wurde in Methanol (70 ml) gelöst /und mit Natriumhydroxydlösung (1n, 7 ml) behandelt und bei Zimmertemperatur während 3 Stunden aufbewahrt. Die Dünnschichtchromatographie (CHCl,: CH OH: CH CO H, 18:2:1) zeigte die Hydrolyse des anti-Isomeren mit wenig Hydrolyse des syn-Isomeren. Chlorwasserstoff säure (2n, 3,5 ml) wurde zugegeben und das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt. Übliche Trennverfahren des neutralen Materials lieferte den rohen Ester (syn-Isomeres) als Öl (0,92 g), Das-rohe.Öl wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit Natriumhydroxyd (1n, 7 ml) behandelt und während 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Natriumhydroxydlösung (1n, 5nil) wurde zugegeben und die Mischung wurde weitere 6 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt und der wäßrige Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde unter Äther¹(pH 1,5) angesäuert und die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die rohe Säure (syn-Isomeres) (760 mg, 18%)

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erhielt. Kristallisation aus Benzol, das Cyclohexan enthielt, gab syn-tert.-Butoxyiminobenzo[b]-thien-2-ylessigsäure (430 mg), Fp. 108 bis 109°,A (EtOH) 231, 253, 297 mn (t 17 000, 7240, 24 500), £"(DMS0-d6)-Werte umfassen 2,02, 2,41, 2,57 (aromatische Protonen), 8,65 [C(CH,),].

Beispiel 5
syn-Methoxyiminophenylessigsäure

Methoxyamin-hydrochlorid (4,18 g) wurde zu einer Lösung von Methylphenylglyoxylat (8,2 g) in Methanol (100 ml) zugefügt. Natriumhydroxydlösung (2n) wurde zugefügt, bis der pH-Wert ca. 4,5 betrug und frische Zugaben erfolgten, um diesen pH-Wert während 42 Stunden aufrechtzuerhalten, (ca. 25 ml insgesamt). Weiteres Methanol (50 ml) wurde nach 1 "1/2 Stunden zugefügt, um eine fast klare Lösung zu erhalten. Gegen Ende dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Das neutrale Material wurde auf übliche Weise in Äther gesammelt. Eindampfen ergab eine Mischung des syn- und anti-Methylmethoxyiminophenylacetats als gelbes Öl (8,73 g, 90%) (hauptsächlich des syn-Isomere). Die Mischung der Ester (4,59 g) wurde in Methanol (120 ml) gelöst und Natriumhydroxydlösung (24 ml) wurde zugegeben. Nach 5 Minuten zeigte die DünnschichtChromatographie (Petroläther:Äther 2:1) die Beendigung der Hydrolyse des anti-Esters und nach 13 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure (2n, 24 ml) behandelt. Wasser wurde zugegeben und das Methanol wurde bei vermindertem Druck entfernt. Die übliche Aufarbeitung gab saures Material (1,25 g) und neutrales Material (2,86 g). Die neutrale Fraktion in Methanol (75 ml) wurde mit Natriumhydroxydlösung (2n, 16 ml) behandelt und während 16 Stunden gehalten. Die übliche Isolierung des sauren Materials gab die rohe syn-Säure (2,30 g), Fp. 94 bis 96,6°. Kristallisation aus einer Mischung von Cyclohexan und Benzol (ca. 35 ml:5 ml) und Behandeln mit Tierkohle gab syn-Methoxyiminophenylessigsäure (1,43 g, 34%), Fp. 97,2 bis 99,2°.

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Beispiel 6
syn-Isopropoxyiminophenylessigsäure

Eine Mischung aus Phenylglyoxylsäure (3,0 g) ₉ Isopropoxyaminhydrochlorid (2,5 g), Äthanol (100 ml) und"Wasser (50 ml) wurde gerührt und mit Natriumhydroxydlösung (2n) auf einen pH-Wert von 4,5 bis 5 eingestellt. Die Lösung wurde während 5 Stunden gerührt, wobei man den pH-Wert bei 4,-5 bis 5 durch weitere Zugaben von Natriumhydroxydlösung hielt. Das Äthanol wurde durch Verdampfen entfernt, der wäßrige Rückstand würde angesäuert und das Produkt wurde durch Extraktion mit Äthylacetat gesammelt. Eindampfen des- Äthylacetats gab ein braunes Öl (4,2 g), das auf übliche Weise mit Diazomethan verestert wurde, wobei man eine Mischung des syn- und anti-Methylesters der iitelverbindung als ein Öl (4,04 g) erhielt.

Die Estermischung (4,0 g) in Methanol (60· ml) wurde mit Natriumhydroxydlösung (2n, 19_s0 ml) behandelt und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Das Methanol wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen der getrockneten (MgSO,) Äthylacetatlösung lieferte den rohen syn-Methylester (0,82 g). Der Ester (0,82 g) in Methanol (20 ml) wurde mit Natriumhydroxydlösung (2n_? 3»6 ml) behandelt und bei Zimmertemperatur während 31 Stunden gehalten. Die übliche Isolierung des sauren Materials gab des rohe syn-Isomere (0,706 g), das aus Cyclohexan umkristallisiert wurde, wobei man die Titelverbindung erhielt (0,358 g), Fp. 59,5°, Λ (EtOH) 258 mn (<£12 700), T(DMS0-d6)-Werte umfassen 2,47 (Phenyl), 5,53 (0-CHC ), 8,71

Beispiel 7 '

syn-Propoxyiminothien-2-ylessigsäure

Eine Mischung aus Thien-2-ylglyoxylsäure (3,12 g), n-Propoxyamin-hydrochlorid (2,8 g), Äthanol (75 ml) und Wasser (75 ml) wurde mit Natriumhydroxydlösung (2n) auf einen pH-Wert von

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4,5 bis 5 eingestellt und bei Zimmertemperatur gerührt. Eine klare Lösung vairde durch weitere Zugaben an Base und Äthanol je nach Bedarf bei einem pH-V/ert von 4,5 bis 5 gehalten. Nach 4 Stunden wurde ein weiterer Teil an n-Propoxyaminhydrochlorid (1,4 g) zugegeben und die Mischung weitere 3 Stunden gerührt (wobei der pH-Wert bei 4,5 bis 5 gehalten wurde) und dann wurde die Mischung über Nacht aufbewahrt. Das Äthanol wurde verdampft und die restliche Lösung wurde mit V/asser verdünnt, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen der getrockneten Äthylacetatlösung ergab eine Mischung der syn- und anti-Formen der Titelsäure als Öl (4,8g).

Die Mischung der Säuren wurde auf übliche Weise mit Diazomethan verestert, wobei eine Mischung der syn- und anti-Methylester (3»175 g) erhalten wurde.

Die Mischung der Ester in Methanol (50 ml) wurde mit Natriumhydroxydlösung (2n, 14 ml) während 10 Minuten bei Zimmertemperatur behandelt. Das Methanol wurde schnell durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde in Wasser mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen der getrockneten Äthylacetatlösung gab den syn-Methylester (0,416 g). Der Ester in Methanol (10 ml) wurde mit Natriumhydroxydlösung (2n, 1,7 ml) behandelt und bei Zimmertemperatur während 26 Stunden aufbewahrt. Die übliche Isolierung des sauren Materials gab die Titelverbindung als Öl (0,235 g), T(DMS0-d6)-Werte umfassen 2,28, 2,7 bis 2,9 (Thienyl), 5,90 (0-CH₂).

Beispiel 8

2-Benzyloxyiminophenylessigsäure (anti-Isomeres)

Oxalylchlorid (3,75 ml) wurde zu einer magnetisch gerührten Suspension von syn-2-Benzyloxyiminophenylessigsäure (10,2 g) in trockenem Benzol (100 ml) gegeben. Dimethylformamid (2 Tropfen) wurde zugefügt und die Mischung wurde 2 1/2 Stunden

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gerührt. Der Feststoff löste sich in ungefähr 1/2 Stunde. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand in trockenem Benzol (100 ml) gelöst. Eine Mischung aus trockenem Methanol (20 ml) und trockenem Pyridin (8,0 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde während 11/2 Stunden gerührt. . Die Lösungsmittel wurden verdampft und eine Lösung des Rückstands in Äther wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Eindampfen der getrockneten Ätherlösung ergab eine Mischung aus syn- und anti-Methyl-2-benzyloxyiminophenylacetaten (10»9 g, 100%) in einem Verhältnis von 45:55.

Eine Lösung der Mischung der Methylester (2,7 g) in Methanol (ca. 80 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumhydroxyd (6,5 ml, 40%) behandelt und dann mit Methanol auf 100 ml aufgefüllt. In Intervallen wurden 3 ml aliquote Teile der Reaktionsmischung entfernt und gegen 0,1n Chlorwasserstoffsäure titriert. Nach 4 Stunden war die Hydrolyse ungefähr zu 45% vollständig und 1,On Chlorwasserstoffsäure (4,7 ml» die berechnete Menge, um die restlichen 85% der Reaktionsmischung zu neutralisieren) wurde zugegeben. Wasser wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck zur Entfernung des Methanols eingedampft. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und .der organische Extrakt wurde gut mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann auf übliche Weise auf saure und neutrale Produkte aufgearbeitet. Die Flüssigkeit, neutrale Esterfraktion-, (1,15 g, 50%) wurde untersucht und durch NMR stellte man fest, daß sie ungefähr 80% syn- und 20%' anti-Isomere enthielt. Die saure Fraktion wurde ein Feststoff (0,91 g, 42%), Fp. 93,0 , der aus Cyclohexane das etwas Benzol enthielt, umkristallisiert wurde, wobei man reine anti-2-Benzyloxyiminophenylessigsäures, Fp. 96,0°, erhielt [eine Mischung mit authentischer syn-Säure (Fp. 103°) schmolz

bei 77,8°], Λ _v (EtOH) 250,5 nm (£ 9100), £:(DMS0-d6)-Werte max

umfassen 2,44 (M, Ph), 2,62 (S, CH₂Ph), 4,73 (S, CH₂).

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Beispiel 9

2-(Thien-2-ylraethoxyimino)-(1-methylpyrrol-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 1-Methylpyrrol-2-ylglyoxylsäure (4,6 g) und Thien-2-ylmethoxyamin-hydrochlorid (5,46 g) in wäßrigem Äthanol (100 ml, 1:1) wurde mit 1On Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt und bei einem pH-Wert von 4,8 während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Ein weiterer Teil von Thien-2-ylmethoxamin (0,5 g) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei einem pH-Wert von 4,8 und Zimmertemperatur während weiterer 2 Tage aufbewahrt. Der pH-Wert wurde dann mit Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt und das Äthanol wurde durch Verdampfen entfernt. Der wäßrige Rückstand wurde mit Äther gewaschen und die wäßrige Phase wurde unter Äther mit 2n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein oranges Öl (8,8 g) erhielt. Die rohe Mischung an syn- und anti-Isomerem wurde mit einem geringen Überschuß an Diazomethan in Äther verestert.

Zu einer Lösung der gemischten Methylester (7,7 g) in Methanol (100 ml) fügte man 1n Natriumhydroxyd (28 ml). Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 3 Stunden aufbewahrt. Dann zeigte die DünnschichtChromatographie eines aliquoten Teils nur Spuren von restlichem anti-Ester. Nach weiteren 30 Minuten wurde 2n Chlorwasserstoffsäure (14 ml) zugefügt und das Methanol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äther und überschüssigem Natriumbicarbonat in Wasser verteilt. Die Ätherschicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein schwach-oranges Öl (5,9 g) erhielt.

Dieses Öl in Methanol (100 ml) wurde mit 1On Natriumhydroxydlösung (4,5 ml) behandelt und bei Zimmertemperatur während 16 Stunden aufbewahrt. Ein weiterer Teil an 1On Natriumhydroxyd-

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lösung (4,5 ml) wurde zugegeben und nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung während 30 Minuten auf 60 erwärmt. Das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand zwischen Äther und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Phase wurde unter Äther mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet«, Eindampfen des Äthers ergab ein schwach-oranges Öl (4,8 g), das aus Kohlenstofftetra> Chlorid kristallisiert wurde, wobei man die Titelverbindung als schwach-braune Kristalle erhielt (1_?9 g)₉ Fp» 70 bis 71 ,A (EtOH) 235, 287,5 mn (£ 11 600 und 17 100), Γ (DMS0-d6)-Werte umfassen 4,70 (S, CH₂) und 6,18 (S, CH₃). ■ .

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Claims

Patentansprüche

;1. Verfahren zur Trennung der syn- und anti-Bestandxeile in einem Esterderivat von einer α-(verätherten Oximino)-carbonsäure, die als Mischung der syn- und anti-Isomeren vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mischung teilweise unter basischen Bedingungen hydrolysiert, die vorzugsweise gebildete anti-Säure von dem zurückbleibenden syn-Ester abtrennt und anschließend gewünschtenfalls den- syn-Ester unter basischen Bedingungen hydrolysiert und die entstehende syn-Säure isoliert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die α-(verätherte Oximino)-carbonsäure die Formel

R^U.C:NOR^b.COOH (II)

u
besitzt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet und R eine verätherte einwertige organische Gruppe bedeutet, die an das Sauerstoffatom über ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils nicht mehr als 16 Kohlenstoffatome enthalten und aliphatische, cycloaliphatische, nicht-aromatische heterocyclische, araliphatische und aromatische Gruppen sind.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die α-(verätherte Oximino)-carbonsäure die Formel

R¹.C:NOR².COOH (III)

1
besitzt, worin R eine carbocyclische aromatische oder hetero«

2
cyclische aromatische Gruppe und R ein Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, carbocyclische aromatische oder heterocyclische aromatische Gruppe bedeuten.

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5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Äquivalent an Base, relativ zu der Gesamtmenge an vorhandenem Ester, bei der Hydrolyse verwendet wird.
6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der Hydrolyse verwendete Base ein Alkalimetallhydroxyd, ein Erdalkalimetallhydroxyd, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat, ein Ammoniumhydroxyd oder ein Tetralkylammoniumhydroxyd enthält.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Tetra-nbütylammoniumhydroxyd enthält.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +8O⁰C durchgeführt wird.
9· Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 30°.C durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse-bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in einem Lösungsmittelsystem durchgeführt wird, das Wasser.und ein inertes Co-Lösungsmittel enthält, um den Ester zu lösen»
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Co-Lösungsmittel einen Alkohol, einen aliphatischen oder cyclischen Äther oder ein Keton verwendet»

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13· Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Co-Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Aceton verwendet.
14. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse nach im wesentlichen vollständiger Umwandlung des anti-Esters durch Ansäuern des Reaktionssystems abgestoppt wird.
15· Verfahren gemäß einem der vorhergehenden'Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die freigesetzte anti-Säure durch Extraktion mit Base abgetrennt wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die anti-Säure durch Extraktion mit wäßrigem Natriumbicarbonat abgetrennt wird.
17. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Ester von einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol oder einem Phenol ableitet, wobei der Alkohol oder das Phenol bis zu 20 Kohlenstoff a tome enthalten.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Ester von einem Alkanol ableitet, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
19· Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Ester von Methanol oder Äthanol ableitet.
20. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Ester von einer α-(verätherten Oximino)-alkancarbonsäure und p-Nitrophenol, Pentachlorphenol oder 2,2,2-Trichloräthanol ableitet.
21. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Esterderivat hergestellt wird,

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indem man ein Salz einer α-(verätherten Oximino)-carbonsäure mit Oxalylchlorid behandelt und das Säurechlorid, das man so erhält, mit dem geeigneten Alkohol in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt»
22. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Esterderivat durch Umsetzung der α-(verätherten Oximino) -carbonsäure mit dem geeigneten Diazoalkan oder Dialkylsulfat erhalten wird.
23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 22 ₉ dadurch

1
gekennzeichnet, daß R Phenyl _s Naphthylj, oder Phenyl oder Naphthyl, substituiert durch Halogen, Hydroxy, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Di-niedrig-alkylamino, niedrig-Alkanoyl, niedrig-Alkanoylamido, niedrig-Alkoxy oder ni edr ig-Alkyl thi'o, bedeutet.
24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens ein Heteroatom wie S, N und 0 enthält„ oder eine kondensierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens ein Heteroatom wie S₉ N und 0 enthält.
25. Verfahren gemäß Anspruch 24 _? dadurch gekennzeichnet, daß R Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, N-substituiertes Pyrrolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, 3- oder 4-Isoxazolyl, subst.-3- oder -4-Isoxazolylj Sydnon_s Benzothienyl, Benzofuryl oder Indolyl bedeutet.
26. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, 1

daß R Benzothien-2-yl, Benzothien-3-yij Thien-2-yl oder N-Methylpyrrol-2-yl bedeutet.
27. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 26, dadurch

2
gekennzeichnet, daß R eine C^g-Alkylgruppe, eine C₇^₇-

Cycloalkylgruppej eine carbocyclische oder heterocyclische

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Aryl-niedrig-alkylgruppe, worin der niedrig-Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Gruppe, wie sie für R¹ in ir,
wurde, bedeutet.

1
sie für R in irgendeinem der Ansprüche 23 bis 25 definiert
28. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R² eine C₁_₈-Alkylgruppe bedeutet.
29. Verfahren gemäß Anspruch 27» dadurch gekennzeichnet,

2
daß R Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Octyl, Dodecyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenäthyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Pyridylmethyl oder Pyrrolylmethyl bedeutet.
30. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 29, da-

2
durch gekennzeichnet, daß R einen oder mehrere Substituenten wie Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Mercapto,.Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, substituiertes Amino, Halogen, Nitro, Azido, Carboxy, Formyl, Acyl, Cyano, Phthalimide, Acylamido, Alkoxycarbonylamino und Aralkoxycarbonylamino enthält.
31· Verfahren gemäß Anspruch 27» dadurch gekennzeichnet,

2
daß R Methyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Benzyl oder Thien-2-ylmethyl bedeutet.
32. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn nur ein Isomeres der α-(verätherten Oximino)-carbonsäure gewünscht wird, das unerwünschte Isomere äquilibriert wird, wobei man eine weitere Mischung aus syn- und anti-Isomeren erhält und diese Mischung anschließend einer weiteren Partialhydrolyse unterworfen wird.
33· Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Einstellung des Gleichgewichts durch Behandlung ait

3098A8/12 1X

Säure des unerwünschten Isomeren erfolgt.
34. Verfahren gemäß Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß, wenn das unerwünschte Isomere die anti-Säure enthält, das Isomere mit einem sauren Halogenierungsmittel behandelt wird, um eine äquilibrierte Mischung (d.h. eine Mischung im Gleichgewicht) der syn- und anti-Isomeren der entsprechenden Säurehalogenide herzustellen, und diese Mischung mit einem Alkohol umsetzt, wobei man eine isomere Estermischung erhält.
35« Verfahren gemäß Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß, wenn das unerwünschte Isomere den syn-Ester enthält, dieses Isomere mit einer Mineralsäure behandelt wird, wobei man eine isomere Estermischung im Gleichgewicht erhält.
36. - Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eins oder beide der getrennten syn- und anti-α-(verätherten Oximino)»carbonsäureisomeren anschließend einer Ätherspältung unterworfen werden, wobei man das entsprechende syn- und/oder anti-cc-Hydroxyiminocarbonsäureisomere erhält.
37. Verfahren gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man als Äthergruppe bzw. als Verätherungsgruppe . p-Methoxybenzyl, Trityl, Fur-2-ylmethyl oder Thien-2-ylmethyl verwendet.
38. Verfahren gemäß Anspruch 36 oder 37, dadurch gekennzeichnet, daß die Ätherspaltung durch Behandlung des Isomeren mit Trifluoressigsäure erfolgt.
39. Verfahren zur Trennung einer Mischung der syn- und anti-Isomeren eines Esterderivats einer α-(verätherten Oximino)-carbonsäure, durchgeführt wie in irgendeinem der Beispiele.

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40. Syn- und anti-a-(verätherte Oximino)-carbonsäuren, hergestellt unter Verwendung eines Verfahrens der Ansprüche 1 bis 35.

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