DE10120605A1 - Treatment of retinal or photoreceptor degeneration disorders - Google Patents
Treatment of retinal or photoreceptor degeneration disordersInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung eines Stoffes zur Behandlung von Retina- oder Photorezeptor- Degeneration des Auges bei Vertebraten, insbesondere beim Menschen.The present invention relates to the use of a Substance for the treatment of retina or photoreceptor Degeneration of the eye in vertebrates, especially in People.
Aus dem Artikel "Neuroprotectants in Honghua: Glucose at tenuates retinal ischemic damage"; Romano et. al.; In vestigative Opthalmology & Visual Science, January 1993, Vol. 34, no. 1 ist bekannt, dass Glucose die Folgen einer retinalen Ischämie, also einer mangelhaften Blut- bzw. Sauerstoffversorgung der Retina, mildern kann. Bei der retinalen Ischämie handelt es sich um eine Krankheit mit einer anderen Ursache als bei den mit der vorliegenden Erfindung zu behandelnden Krankheiten, die auf eine Dege neration der Photorezeptoren zurückzuführen sind, und die auch dann auftreten, wenn die Sauerstoffversorgung der Retina ungestört ist. From the article "Neuroprotectants in Honghua: Glucose at tenuates retinal ischemic damage "; Romano et. al .; In vestigative opthalmology & visual science, January 1993, Vol. 34, no. 1 is known to cause the effects of a glucose retinal ischemia, i.e. defective blood or Oxygenation of the retina, can mitigate. In the Retinal ischemia is a disease with cause other than that of the present Diseases to be treated that are caused by a Dege generation of photoreceptors, and the also occur when the oxygen supply to the Retina is undisturbed.
Ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die auf ei ner Degeneration der Photorezeptoren selbst beruhen, ist aus der DE-197 18 826 A1 bekannt. Dort wird zur Behandlung beispielsweise von Makuladegeneration und Retinitis pig mentosa unter anderem vorgeschlagen, subretinal oder intravitreal Substanzen zu applizieren, die den die Pho torezeptoren umgebenden Extrazellulärraum beeinflussen. Zu den Substanzen zählt neben Guanosintriphosphat (GTP) auch Adenosintriphosphat (ATP), welches ein Energieliefe rant ist.A procedure for the treatment of diseases based on egg ner degeneration of the photoreceptors themselves is based known from DE-197 18 826 A1. There is treatment for example of macular degeneration and retinitis pig suggested, among other things, subretinal or mentosa to apply intravitreal substances that the Pho influence the extracellular space surrounding the toreceptors. In addition to guanosine triphosphate (GTP), the substances include also adenosine triphosphate (ATP), which has an energy depth is rant.
Für die praktische tägliche Anwendung durch Patienten er
scheint die Lagerung und Handhabung von ATP allerdings zu
schwierig zu sein. Die Haltbarkeit von ATP oder ATP-
haltigen Medikamenten ist unter alltäglichen Bedingungen
nur begrenzt. Schließlich sind derartige Medikamente re
lativ kostspielig. Die zu behandelnden Krankheiten umfas
sen:
However, the storage and handling of ATP seems to be too difficult for practical daily use by patients. The shelf life of ATP or drugs containing ATP is only limited under everyday conditions. After all, such drugs are relatively expensive. The diseases to be treated include:
- - Makuladegeneration oder -dystrophie;- macular degeneration or dystrophy;
- - Retinitis pigmentosa;- retinitis pigmentosa;
- - Ushers Syndrom- Usher's syndrome
- - Stäbchen/Zapfendegenerationen oder -dystrophien- Rod / cone degeneration or dystrophy
- - Zapfen/Stäbchendegenerationen oder -dystrophien- cones / rod degeneration or dystrophy
- - Stargardt-Erkrankung- Stargardt's disease
- - Muster-Dystrophie- pattern dystrophy
- - Fundus flavimaculatus- Fundus flavimaculatus
- - Sorbys Fundusdystrophie- Sorby's fundus dystrophy
- - Punctus albinopunctatus- Punctus albinopunctatus
- - Refsum's Krankheit,- Refsum's disease,
- - Choroideremia,- Choroideremia,
- - Bardet-Biedl-Syndrom- Bardet-Biedl syndrome
- - Lebers congenital amaurosis- liver congenital amaurosis
Es ist deshalb Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Verwendung eines Stoffes zur Behandlung der genannten Er krankungen anzugeben, bei der eine Substanz zu Anwendung kommt, die eine einfachere Handhabung und Anwendung sowie eine bessere Haltbarkeit als ATP aufweist.It is therefore an object of the present invention to Use of a substance to treat the Er mentioned to indicate diseases where a substance is used that comes with easier handling and application as well has a better durability than ATP.
Diese Aufgabe wird von einer Verwendung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst.This task is of a use with the characteristics of claim 1 solved.
Weil ein Zucker (Monosaccharid, Disaccharid oder Polysac charid), insbesondere intraokular applizierte Glucose, zur Verwendung kommt, wird den Photorezeptorzellen in ih rer unmittelbaren Umgebung eine Energiequelle zur Verfü gung gestellt, die einen Energiemangel der Photorezepto ren abmildern oder aufheben kann. Der Energiemangel ist mittelbar oder unmittelbar für die Degeneration von Pho torezeptorzellen verantwortlich.Because a sugar (monosaccharide, disaccharide or polysac charid), especially intraocularly administered glucose, is used, the photoreceptor cells in ih a source of energy in the immediate vicinity posed a lack of energy of the photorecepto mitigate or cancel. The lack of energy is indirectly or directly for the degeneration of pho Toreceptor cells responsible.
Vorzugsweise wird D-Glucose appliziert.D-glucose is preferably applied.
Die Zubereitung kann flüssig oder als Feststoff, letzte rer beispielsweise in Form von implantierten Pellets, ap pliziert werden. Eine bei flüssigen Zubereitungen zur An wendung kommende Konzentration der Glucose liegt vorzugs weise im Bereich von 10 millimolarer D-Glucoselösung, bei der die Glucose in einer geeigneten Trägerlösung enthal ten ist. Die Applikation erfolgt bevorzugt subretinal o der intravitreal.The preparation can be liquid or as a solid, last rer for example in the form of implanted pellets, ap be copied. One for liquid preparations The upcoming concentration of glucose is preferred example in the range of 10 millimolar D-glucose solution which contains the glucose in a suitable carrier solution is. The application is preferably subretinal o the intravitreal.
Mit der intraokularen Applikation von Glucose wird die bei Degenerationskrankheiten der Photorezeptoren, insbe sondere bei Retinitis pigmentosa und Makuladegeneration, gestörte Energiebilanz der Photorezeptoren wieder herge stellt. Die Degeneration der Photorezeptoren kann auf diese Weise verlangsamt oder gestoppt werden. Eine bereits eingetretene Degeneration kann durch die Applikati on von Glucose auch abgemildert werden.With the intraocular application of glucose in degenerative diseases of the photoreceptors, esp especially for retinitis pigmentosa and macular degeneration, disturbed energy balance of the photoreceptors provides. The degeneration of the photoreceptors can be due to slowed down or stopped this way. One already Degeneration that has occurred can be caused by the application can also be mitigated by glucose.
Es kann auch vorgesehen sein, Lactose, Fructose, Saccha rose oder Glykogen zu verwenden. Die intraokulare Appli kation kann auch über ein am oder im Auge angeordnetes Wirkstoffdepot erfolgen.It can also be provided lactose, fructose, saccha rose or glycogen to use. The intraocular appli cation can also be arranged on or in the eye Active ingredient depot.
Im folgenden wird zunächst der wahrscheinliche zellbiolo gische Grund für den zusätzlichen Energiebedarf der Pho torezeptoren dargelegt und dann die Wirkungsweise der Glucose im Bereich der Photorezeptoren erläutert.The following is the likely cell bio reason for the additional energy consumption of the Pho toreceptors and then the mode of action of Glucose in the field of photoreceptors explained.
Die Photorezeptorzellen von Säugetieren, also auch dieje nigen des Menschen, sprechen an, wenn Licht von den Pig mentmolekülen in den Außensegmenten absorbiert wird, was eine Reihe von biochemischen Reaktionen auslöst. Diese biochemischen Reaktionen werden Phototransduktion ge nannt. Ohne weitere Lichteinwirkung stoppen diese Reakti onen nach einer gewissen Zeit, und die Außensegmente keh ren in ihren Ursprungszustand, den dunkel adaptierten Zu stand, zurück, so dass sie wieder Licht absorbieren kön nen.The photoreceptor cells of mammals, including those some of the people, address when light from the Pig ment molecules in the outer segments is absorbed what triggers a number of biochemical reactions. This biochemical reactions are phototransduction Nannt. These reactions stop without further exposure to light ons after a certain time, and the outer segments recede in their original state, the darkly adapted Zu stood back so that they can absorb light again NEN.
Photorezeptoren können über einen sehr großen Bereich der Umgebungshelligkeit arbeiten, weil sie sich an ein gege benes Helligkeitsniveau anpassen können. Wahrscheinlich erfolgt die Anpassung der Lichtempfindlichkeit über die Änderung der Calciumkonzentration im Zytoplasma der Au ßensegmente. Außerdem wird die Größe der Impulsantwort auf einwirkendes Licht angepasst, beispielsweise über die kontrollierte und angepasste Veränderung eines Verstär kungsfaktors, der das Signal pro absorbiertem Photon an gibt. Der Verstärkungsfaktor ist bei niedrigem Helligkeitsniveau hoch; bei großer Helligkeit ist der Verstär kungsfaktor niedrig.Photoreceptors can operate over a very wide range Ambient brightness work because they address one another can adjust the brightness level. Probably the light sensitivity is adjusted via the Change in the calcium concentration in the cytoplasm of the Au ßensegmente. Also the size of the impulse response adapted to the light, for example via the controlled and adjusted change of an amplifier factor that indicates the signal per absorbed photon gives. The gain factor is at low brightness levels high; at high brightness, the amplifier is factor low.
Die Retina von Vertebraten kann auf sehr geringe Hellig keiten ansprechen, wie sie beispielsweise in der Nacht bei Mondschein vorliegen. Hierbei werden die sehr emp findlichen stäbchenförmigen Photorezeptoren benutzt. Bei großer Umgebungshelligkeit (Sonnenschein) werden zapfen förmige Photorezeptoren benutzt. In einem kleinen Bereich mittlerer Helligkeit, die etwa der Dämmerung entspricht, werden sowohl Stäbchen als auch Zapfen verwendet. In der natürlichen Welt vor der Einführung der künstlichen Be leuchtung erfolgte also das Nachtsehen über die empfind licheren Stäbchen, während das Sehen bei Tag von den Zap fen geleistet wird, während die Stäbchen sich im licht adaptierten Zustand befinden und hinsichtlich ihrer Lichtempfindlichkeit in der Sättigung sind.The retina of vertebrates can be very light such as at night be present in the moonlight. Here the very emp sensitive rod-shaped photoreceptors used. at high ambient brightness (sunshine) will tap shaped photoreceptors used. In a small area medium brightness, which corresponds approximately to twilight, both chopsticks and cones are used. In the natural world before the introduction of artificial be lighting, so night vision occurred over the sensitive brighter sticks, while seeing by the Zap during the day is done while the chopsticks are in the light adapted state and with regard to their Sensitivity to light are in saturation.
Viele der Proteine, deren Gendefekte beim Menschen eine Degeneration der Photorezeptoren bewirken, sind Proteine, die in den Außensegmenten der Photorezeptoren vorkommen und die an der Phototransduktion teilnehmen. Deshalb ist anzunehmen, dass diese Proteine eine Rolle für den Ver stärkungsfaktor der Phototransduktion spielen oder von diesem Verstärkungsfaktor beeinflusst werden.Many of the proteins whose genetic defects in humans are one Cause degeneration of the photoreceptors are proteins, that occur in the outer segments of the photoreceptors and who participate in the photo transduction. Therefore assume that these proteins play a role in ver play the amplification factor of the photo transduction or of this gain factor can be influenced.
Stäbchen sind weitaus empfindlicher bezüglich Degenerati onserscheinungen als Zapfen. Bei vielen Erkrankungen der menschlichen Retina geht die Degeneration der Stäbchen einer Degeneration der Zapfen voran.Chopsticks are far more sensitive to degenerati ons manifestations as cones. With many diseases of human retina goes degeneration of the rods a degeneration of the cones.
Alle oder nahezu alle dieser biochemischen Reaktionen (Phototransduktion, Adaption an Helligkeitsniveaus) benö tigen Energie. Der Energiebedarf verschiedener Reaktionen ist jedoch unterschiedlich groß. All or almost all of these biochemical reactions (Phototransduction, adaptation to brightness levels) energy. The energy requirements of various reactions is however different in size.
Im Rahmen der Evolution wurden Mechanismen entwickelt, um einen unnötigen Energieverbrauch zu vermeiden. So wird in vielen, wenn nicht in allen Retinas von Säugetieren zur Vermeidung eines unnötigen Energieverbrauchs während der etwa 12 Stunden des täglichen Tageslichts ein spezieller Mechanismus verwendet, um die Außensegmente der Stäbchen von den ersten Schritten der Phototransduktion (der Lichtabsorption durch Rhodopsin) von den späteren Schrit ten der Phototransduktion abzukoppeln. Dieser Mechanismus bewirkt vermutlich, dass der Verstärkungsfaktor der Au ßensegmente der Stäbchen bei null gehalten wird. Im End effekt "wissen" die Stäbchen, dass sie für ca. 12 Stunden nicht benötigt werden, so dass sie während dieser Zeit nicht kontinuierlich unnötige Energie verbrauchen müssen, um die lichtinduzierten Reaktionen zu stoppen. Diese un nötige Energie würde dazu verwendet werden, dass die Stäbchen versuchen, eine Dunkeladaption zu erreichen, falls das Tageslicht ausfällt, was bis auf Sonnenfinster nisse nicht vorkommt.Mechanisms have been developed as part of evolution to avoid unnecessary energy consumption. So in many, if not all, of mammalian retinas Avoid unnecessary energy consumption during the about 12 hours of daylight a special one Mechanism used to cover the outer segments of the chopsticks from the first steps of phototransduction (the Light absorption by rhodopsin) from the later step decoupling the phototransduction. That mechanism presumably causes the gain factor of the Au The segments of the chopsticks are kept at zero. In the end Effect the "chopsticks" that they last for about 12 hours not needed, so during that time do not have to continuously use unnecessary energy, to stop the light-induced reactions. This un necessary energy would be used to ensure that the Chopsticks try to achieve a dark adaptation, in case the daylight fails, what except for solar eclipse nisse does not occur.
Die Außensegmente der Photorezeptoren haben ein Zytoske lett, das auf stützenden Mikrotubuli basiert (kleinen, länglichen, festen intrazellulären Strukturen), an denen bestimmte Proteinmoleküle innerhalb der Membranen durch faserartige Verbindungen befestigt sind. Aufgrund der biochemischen Identität vieler dieser Proteine, die in den Zytoskelettsystemen angeordnet sind, sind diese zu mindest teilweise die intrazellulären Orte, an denen die Steuerung und Regelung des Verstärkungsfaktors der Außen segmente der Zapfen- und Stäbchen-Photorezeptoren erfolgt und wo folglich der Entkopplungsmechanismus der Stäbchen außensegmente auftritt. The outer segments of the photoreceptors have a cytosque lett, which is based on supporting microtubules (small, elongated, solid intracellular structures) on which certain protein molecules within the membranes fibrous connections are attached. Due to the biochemical identity of many of these proteins that are in the cytoskeletal systems are arranged, these are too at least partially the intracellular locations where the Control and regulation of the external gain factor segments of the cone and rod photoreceptors and consequently the decoupling mechanism of the rods outer segments occurs.
Die Außensegmente aller Stäbchen und Zapfen haben ein solches Mikrotubuli enthaltendes Zytoskelettsystem (das Axonem des Ziliums), das in beiden Zelltypen sehr ähnlich ist und an der Steuerung und Regelung des Verstärkungs faktors der Außensegmente beteiligt ist. Die Außensegmen te der Stäbchen haben jedoch bei manchen Retinas, bei spielsweise bei Menschen und bei Amphibien, ein zusätzli ches Zytoskelettsystem an ihren mehrfachen Einschnürun gen, das von dem Zytoskelettsystem des Ziliums getrennt ist und sich von diesem unterscheidet. Dieses stäbchen spezifische Zytoskelettsystem an den mehrfachen Einschnü rungen der Stäbchenaußensegmente in der Retina des Men schen ist wahrscheinlich der Ort des für die Stäbchen spezifischen Mechanismus für die Entkopplung der Pho totransduktion der Stäbchen während des Tageslichts, um eine Energieunterversorgung zu vermeiden. Viele menschli che Photorezeptordegenerationen beruhen auf einem Defekt dieser Zytoskelettsysteme.The outer segments of all rods and cones have one such cytoskeletal system containing microtubules (the Axonem des Ziliums), which is very similar in both cell types is and in the control and regulation of the gain factor of the outer segments is involved. The outer segments However, some of the chopsticks have been added to some retinas for example in humans and amphibians, an additional one cytoskeleton system at their multiple constrictions gene, which is separated from the cytoskeletal system of the cilium and is different from it. This chopstick specific cytoskeleton system at the multiple constrictions sticks of the outer rod segments in the retina of the men is probably the place for the chopsticks specific mechanism for decoupling the Pho dead transduction of the chopsticks during daylight, um to avoid undersupply. Many human beings che photoreceptor degenerations are based on a defect of these cytoskeletal systems.
Die Degeneration der stäbchenförmigen Photorezeptoren, die mit einem Versagen der für die Stäbchen spezifischen Zytoskelettsysteme einhergeht, beruht auf der Unfähigkeit der Stäbchen, in den lichtunempfindlichen Zustand (Ver stärkungsfaktor nahe null) überzugehen oder in diesem Zu stand zu verbleiben. Da der energiesparende Zustand nicht erreicht wird, wird Energie im Übermaß benötigt, die im ansonsten ungestörten System nicht zur Verfügung steht. Der dadurch entstehende Energiemangel ist schließlich die unmittelbare Ursache für den am Stäbchen-Photorezeptor entstehenden Schaden. In ähnlicher Weise ist das Zytoske lett des Ziliums an der Regelung des Verstärkungsfaktors in Stäbchen und Zapfen beteiligt, so dass ein Gendefekt in diesem System zu einem fehlerhaften Mechanismus und ebenfalls erhöhtem Energiebedarf führen kann. The degeneration of the rod-shaped photoreceptors, those with a failure of the specific for the chopsticks Cytoskeletal systems is based on inability of the chopsticks, in the light-insensitive state (Ver gain factor close to zero) or in this To stood still. Because the energy saving state is not is achieved, excess energy is required, which in otherwise undisturbed system is not available. The resulting lack of energy is after all immediate cause for that on the rod photoreceptor arising damage. The cytosque is similar lett of cilium with the regulation of the gain factor involved in chopsticks and cones, making a genetic defect to a faulty mechanism in this system and can also lead to increased energy requirements.
Deshalb bewirkt die Zufuhr von Energie zu der Retina von Säugetieren, insbesondere des Menschen, genauer gesagt, zu den Photorezeptoren der menschlichen Retina, eine Ver hinderung oder Abmilderung der Degeneration der Photore zeptoren. Auf diese Weise kann schließlich eine Erblin dung aufgrund dieser Degenerationserscheinungen verhin dert oder zumindest wesentlich verzögert werden.Therefore, the supply of energy to the retina causes Mammals, especially humans, more specifically, to the photoreceptors of the human retina, a ver preventing or ameliorating the degeneration of the photore receptors. In this way, an Erblin can finally due to these signs of degeneration changed or at least significantly delayed.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Glucose zur intraoku laren Applikation bringt gegenüber den bekannten Verfah ren ein großes Maß an praktischer Handhabbarkeit. Die Glucose ist ein bekanntes, biochemisch stabiles und preiswertes Medikament, dessen Handhabung unkompliziert ist und das auch hinsichtlich Lagerung und Transport sehr unempfindlich ist. Diese Vorteile sind ein wichtiges Kri terium für den Erfolg einer kontinuierlich erforderlichen Behandlung, die ohne großen apparativen Aufwand und ohne aufwendige Schulung von medizinischem Personal durchge führt werden soll.The use of glucose according to the invention for intraoku laren application brings compared to the known process ren a large degree of practical manageability. The Glucose is a well known, biochemically stable and inexpensive drug, the handling of which is uncomplicated is and that also with regard to storage and transport is insensitive. These advantages are an important issue for the success of a continuously required Treatment without much equipment and without extensive training of medical personnel should be led.
Die Glucose ist gegenüber den anderen bekannten Stoffen auch einfach und zuverlässig in implantierbaren Applika tions- und Dosierungssystemen einzusetzen.The glucose is compared to the other known substances also easy and reliable in implantable applications dosing and dosing systems.
Schließlich besteht ein großer Vorteil der Glucose darin, dass es sich um einen ausgezeichnet physiologisch ver träglichen Stoff handelt, der auch in der natürlichen extrazellulären Umgebung der Photorezeptoren vorkommt.Finally, a big advantage of glucose is that it is an excellent physiological ver inert substance that is also natural extracellular environment of the photoreceptors occurs.
Claims (6)
- - Makuladegeneration oder -dystrophie;
- - Retinitis pigmentosa;
- - Ushers Syndrom
- - Stäbchen/Zapfendegenerationen oder -dystrophien
- - Zapfen/Stäbchendegenerationen oder -dystrophien
- - Stargardt-Erkrankung
- - Muster-Dystrophie
- - Fundus flavimaculatus
- - Sorbys Fundusdystrophie
- - Punctus albinopunctatus
- - Refsum's Krankheit,
- - Choroideremia,
- - Bardet-Biedl-Syndrom
- - Lebers congenital amaurosis
- - macular degeneration or dystrophy;
- - retinitis pigmentosa;
- - Usher's syndrome
- - Rod / cone degeneration or dystrophy
- - cones / rod degeneration or dystrophy
- - Stargardt disease
- - pattern dystrophy
- - Fundus flavimaculatus
- - Sorby's fundus dystrophy
- - Punctus albinopunctatus
- - Refsum's disease,
- - Choroideremia,
- - Bardet-Biedl syndrome
- - liver congenital amaurosis
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