DE2658059A1 - AGENTS FOR THE TREATMENT OF DISEASE DISORDERS OF GLUCOSE METABOLISM - Google Patents
AGENTS FOR THE TREATMENT OF DISEASE DISORDERS OF GLUCOSE METABOLISMInfo
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Description
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. II .(P.ha) .: Er/Di. II. (P.ha).: He / Di
Mittel zur Behandlung von krankhaften Störungen des Glukosestoffwechsels Preparations for the treatment of pathological disorders of the glucose metabolism
Die vorliegende Erfindung "betrifft die Verwendung von bekannten Kininen als Mittel zur Behandlung von krankhaften Störungen des Glukosestoffwechsels„ Als Beispiele für krankhafte Störungen des Glukosestoffwechsels seien angeführt der Diabetes mellitus sowie die bisher nicht behandelbare Glukoseaufnahmestörung von Transplantationsnieren.The present invention "relates to the use of known Kininen as a means for the treatment of pathological disorders of the glucose metabolism “As examples of pathological Disorders of the glucose metabolism are mentioned as diabetes mellitus as well as those that have not yet been treated Glucose uptake disorder of transplant kidneys.
Es ist bekannt, daß es sich bei den Kininen um eine Gruppe biologisch aktiver Peptide mit beispielsweise folgenden pharmakologischen Eigenschaften handelt:It is known that the kinins are a group of biologically active peptides with, for example, the following pharmacological properties are:
Blutdrucksenkung, Erregung (Kontraktion) isolierter glattmuskulärer Organe, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Schmerzerzeugung bei Kontakt mit bestimmter Nervenfaser, Bronchostriktion beim Meerschweinchen<,Lowering blood pressure, excitation (contraction) of isolated smooth muscle organs, increase in vascular permeability, generation of pain in contact with certain nerve fibers, bronchostriction with guinea pigs <,
Es ist allerdings noch nicht bekannt geworden, daß man Kinine als Mittel zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen verwenden kann. Für diese Indikation verfügt man nur über Mittel für die systemische Anwendung z. B. Insuline und orale Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe und vom Typ der Biguanide.However, it has not yet become known that kinins are used as agents for treating disorders of glucose metabolism can use. For this indication one has only means for the systemic application z. B. Insulins and oral antidiabetic drugs of the sulfonylurea type and of the biguanide type.
Le A 17 750 - 1 -Le A 17 750 - 1 -
809827/0035809827/0035
Es wurde gefunden, daß Kinine überraschenderweise eine Glukosestoffwechsel-regulierende Wirkung besitzen.It has been found that kinins surprisingly have a glucose metabolism-regulating effect.
Es war ausgesprochen überraschend undin keiner Weise vorherzusehen, daß Kinine den geschilderten Effekt auf den Zellstoffwechsel haben würden und daher als Mittel zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen verwendet werden könnten. Dieser Effekt ermöglichst es, die Behandlung derartiger Störungen mit einer wesentlich höheren Erfolgschance als bisher durchzuführen, worin ein beträchtlicher Fortschritt der Erfindung gegenüber dem Stand der Technik begründet liegt.It was downright surprising and in no way predictable that kinins would have the described effect on cell metabolism and therefore as a means of treating Glucose metabolism disorders could be used. This effect makes it possible to treat such disorders with a much higher chance of success than before, which represents a considerable advance of the invention is justified compared to the state of the art.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Kinine sind bekannt. Es handelt sich dabei um eine Gruppe von niedermolekularen Polypeptiden, von denen hier insbesondere Bradykinin, Lysylbradykinin, Methionyllysylbradykinxn, Kallidin genannt sein sollen.The kinins to be used according to the invention are known. It is a group of low molecular weight polypeptides, of which bradykinin, lysylbradykinin, methionyllysylbradykinin, kallidin should be mentioned here in particular.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen eine starke glukoseresorptionssteigernde Wirkung auf Körperzellen aus. Die Glukoseaufnahme hängt von inneren und äußeren Einflüssen ab. Zu den inneren Einflüssen sind jene zu rechnen, die das Erbgut betreffen, wie der Zustand und die Durchlässigkeit der Zellmembranen für die Glukose sowie der Mediatoren, die die Glukoseaufnahme fördern wie die Verfügbarkeit von Insulin und wie wir gefunden haben, die Verfügbarkeit von Kininogenasen bzw. Kininen. Zu den äußeren Einflüssen gehören Alterung der Zellen und die altersabhängige Verfügbarkeit der genannten resorptionsfördernden Mediatoren, die ein ausreichendes Substratangebot im Zellstoffwechsel gewährleisten. Durch Zufuhr der erfindungsgemäßen Substanzen können die Folgen des Alterungsprozesses stark verzögert bzw. die durch verschiedene Krankheitsursachen mögliche Störung der Bildung dieser Mediatoren im Körper kompensiert und der normale Zellstoffwechsel wiederhergestellt werden.The active ingredients according to the invention have a strong increase in glucose absorption Effect on body cells. Glucose uptake depends on internal and external factors. Internal influences include those that affect the genetic makeup, such as the condition and permeability of the Cell membranes for glucose and the mediators that promote glucose uptake such as the availability of insulin and, as we have found, the availability of kininogenases or kinins. External influences include Aging of the cells and the age-dependent availability of the above-mentioned absorption-promoting mediators, which are sufficient Ensure substrate availability in cell metabolism. By supplying the substances according to the invention, the Consequences of the aging process greatly delayed or the disruption of education that can be caused by various causes of illness these mediators in the body compensate for normal cell metabolism to be restored.
Le A 17 750 - 2 -Le A 17 750 - 2 -
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Die Zufuhr kann sowohl in vivo ζ. Β. durch orale oder durch intramuskuläre Applikation erfolgen als auch in vitro durch Perfusion isolierter Organe oder auch durch den direkten Kontakt mit isolierten Zellen oder Zellkulturen. Die Wirkstoffe kpnnen daher bei Glukosestoffwechselstörungen bei Menschen und bei Tieren angewendet werden.The supply can be both in vivo ζ. Β. by oral or by intramuscular application as well as in vitro by perfusion of isolated organs or also by direct contact with isolated cells or cell cultures. The active ingredients can therefore be used for glucose metabolism disorders in humans and be used in animals.
So erkranken z. B. Ratten nach einer Resektion des Pankreas an einer Blutzuckerkrankheit, die nach einer gewissen Zeit zum Tode führt. Werden derartig krankgemachte Ratten jedoch mit Kininen behandelt, so kehren die erhöhten Blutzuckerspiegel innerhalb weniger Tage zur Norm zurück und bleiben bei Fortführung der Behandlung im Normbereich. Die Tiere zeigen keinerlei typische äußere oder innere Zeichen der Blutzuckererkrankung. Zu den inneren Zeichen der Blutzuckererkrankung gehört z. B. das Anschwellen der Basalmembranen der Endothelzellen, ein typisches Kriterium des Diabetes mellitus. Dieses Anschwellen der Basalmembranen wird durch die Gabe von Kininen völlig verhindert.So z. B. Rats after a resection of the pancreas from a blood sugar disease, which after a certain time leads to death. However, if such sick rats are treated with kinins, the elevated blood sugar levels reverse return to normal within a few days and remain within the normal range if treatment is continued. The animals do not show any typical external or internal signs of blood sugar disease. The inner signs of blood sugar disease belongs z. B. the swelling of the basement membrane of the endothelial cells, a typical criterion of diabetes mellitus. This swelling of the basement membrane is completely prevented by the administration of kinins.
An Diabetes mellitus erkrankte Menschen sind durch eine sogenannte Störung der Glukosetoleranz gekennzeichnet. Durch orale Gabe von Kininen oder durch parenterale Gabe von Kininen z. B. durch Applikation von Bradykinin kann diese Störung verbessert oder beseitigt werden.People suffering from diabetes mellitus are through a so-called Disturbance of glucose tolerance marked. By oral administration of kinins or by parenteral administration of kinins z. B. by applying bradykinin this disorder can be improved or eliminated.
Transplantationsnieren zeigen sehr oft die Eigentümlichkeit, daß sie nach Herausnahme aus dem Spenderorganismus nach einer gewissen Zeit nicht mehr in der Lage sind, Glukose für den notwendigen eigenen Zellstoffwechsel aufzunehmen, sondern im Gegenteil Glukose in die Spülflüssigkeit abgeben. Dieser Zustand kann durch Zusatz von Kininen oder durch Zusatz von Kallilikrein· und Kininogenen, den entsprechenden inaktiven Kininvorstufen zur Glukose enthaltenden Flüssigkeit umgekehrt werden, so daß die Einheilungserwartung bei einer Transplantation dadurch erheblich verbessert wird.Transplant kidneys very often show the peculiarity that, after being removed from the donor organism, they look for a for a certain time are no longer able to absorb glucose for their own cell metabolism, but on the contrary, release glucose into the rinsing liquid. This condition can be caused by the addition of kinins or by the addition of Kallilikrein · and kininogens, the corresponding inactive kinin precursors to the glucose-containing liquid, vice versa so that the expectation of healing in a transplant is considerably improved.
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Bei sogenannten Insulin-pflichtigen Diabetikern kann durch gleichzeitige Gabe von Kininen die notwendige Insulin-Dosis nachhaltig reduziert werden. Bei Kranken,bei denen durch einen operativen Eingriff oder durch eine Verletzung (Trauma) ein passagerer diabetesähnlicher Zustand entsteht, kann durch die Zufuhr von Kininen der Heilungsverlauf verbessert und verkürzt werden.In the case of so-called insulin-dependent diabetics, the necessary insulin dose can be achieved through simultaneous administration of Kininen can be sustainably reduced. In sick people who have had surgery or an injury (trauma) a temporary diabetes-like condition arises, the healing process can be improved and improved by the supply of kinins be shortened.
Bei Altersdiabetikern, bei denen durch stoffwechselschonende Maßnahmen wie z. B. Gewichtsreduktion und Regulation der Kohlehydrataufnahme ein Erfolg nicht erzielt werden kann, bei denen aber eine Insulin-Behandlung noch nicht notwendig ist, weil mit sogenannten oralen Antidiabetika die Stoff-Wechselstörung in Grenzen gehalten werden kann, kann durch gleichzeitige Verabreichung von Kininen der Bedarf an oralen Antidiabetika stark eingeschränkt werden bzw. deren Gabe wird überflüssig. Als mögliche orale Antidiabetika, welche mit den Kininen kombiniert werden können, seien beispielsweise aufgeführt: In old-age diabetics, where metabolism-friendly measures such as z. B. Weight reduction and regulation of the Carbohydrate intake a success cannot be achieved, but for which an insulin treatment is not yet necessary is because with so-called oral antidiabetic drugs the metabolism disorder can be kept within limits, the need for oral Antidiabetic drugs are severely restricted or their administration becomes superfluous. As possible oral anti-diabetic drugs, which with the Kinins can be combined, for example:
Sulfonylharnstoffe wie Carbutamid, Tolbutamid, Chlorpropanid und Glycodiazin, Biguanide wie Buformin und Phenformin.Sulphonylureas such as carbutamide, tolbutamide, chlorpropanide and glycodiazine, biguanides such as buformin and phenformin.
Die erfindungsgemäßen Kinin-Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate und wäßrige Lösungen überführt werden. Zu diesem Zweck werden sie mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. Die Kinine sind in diesen pharmazeutischen Zubereitungen in Konzentrationen von 50/ug bis 50. jng/ pro Verabreichungseinheit enthalten, vorzugsweise in Konzentrationen Von 100 mg bis 1 mg /pro Verabreichungseinheit.The kinin active ingredients according to the invention can be used in known Way can be converted into the usual formulations, such as tablets, capsules, coated tablets, granules and aqueous solutions. For this purpose they are mixed with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers. The Kinine are contained in these pharmaceutical preparations in concentrations of 50 μg to 50 μg / per administration unit, preferably in concentrations from 100 mg to 1 mg / per administration unit.
Zur gesteuerten Freisetzung im Organismus können außerdem spezielle galenische Zubereitungen angefertigt werden, die diese sicherstellen.For the controlled release in the organism, special pharmaceutical preparations can also be made that ensure this.
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Die erfindungsgemäßen Substanzen können enteral in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees oder Granulaten und parenteral in Form einer wäßrigen Lösung langsam intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.The substances according to the invention can be administered enterally in the form of tablets, capsules, coated tablets or granules and parenterally in The form of an aqueous solution can be administered slowly intravenously or intramuscularly.
Die Art der Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist oben skizziert» Der Dosierungsbereich liegt bei systemischer Applikation Je nach Darreichungsform und Darreichungsart zwischen 1 /Ug und 200 /ug Kinin/kg Körpergewicht oder (anders ausgedrückt), zwischen 10 Kallikrein-äquivalenten Einheiten Kinin undiQDOKallikrein-äquivalenten Einheiten Kinin/kg Körpergewicht je 24 Stunden. Hierbei ist zu bemerken, daß 1 Einheit ("1 E") Kallikrein 20 /Ug Kinin beispielsweise Bradykinin oder Kallidin) pro Minute freisetzt. Eine Kallikrein-äquiva-Einheit Kinin entspricht also der Freisetzung von 20 mg Kinin pro Minute.The type of application of the active ingredients according to the invention is Sketched above »The dosage range for systemic application depends on the dosage form and type of administration between 1 / Ug and 200 / ug kinin / kg body weight or (different expressed), between 10 kallikrein-equivalent units of kinin and iQDOKallikrein-equivalent units kinin / kg body weight 24 hours each. It should be noted here that 1 unit ("1 U") of kallikrein 20 / Ug Kinin, for example bradykinin or kallidin) per minute. A kallikrein equiva unit Kinin corresponds to the release of 20 mg kinin per minute.
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20 Ratten werden durch partielle Pankreatektomie diabetisch gemacht. 4 Tage nach der Operation beginnt die Behandlung, die für das eine Teilkollektiv von 10 Tieren in einer intraperitonealen Kallidin-Applikation von 300 Kallikrein-äquivalenten Einheiten Kinin /kg Körpergewicht alle 2 Tage besteht, die Kontroll-Gruppe erhält das zur Lösung von Kallikrein notwendige Volumen an physiologischer Kochsalzlösung injiziert. Bei der mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Gruppe hat sich nach ca. 10 Tagen die Erkrankung des Diabetes mellitus voll ausgebildet. Sie dokumentiert sich in Blutzuckerspiegeln über 200 mg% und na<?h 2 bis 3 Monaten in einer histomorphologisch dokumentierbaren Verdickung der Basalmembranen der Endothelzellen in den Glomerula der Nieren. Bei den mit ' . Kallidin behandelten Tieren sind zu dem Zeitpunkt, wo bei den Kontroll-Tieren die höchsten Blutzuckerwerte erreicht wurden, die Blutzuckerwerte zur Norm zurückgekehrt; sie bleiben dort und die bei den diabetischen Tieren nachweisbaren Verdickungen der Basalmembranen treten hier bei diesen Kallidin-behandelten Tieren nicht auf. Es ist somit der Nachweis erbracht, daß die Wirkung von Kallidin nicht nur das unmittelbar faßbare Zeichen der Diabetes mellitus-Erkrankung, nämlich den erhöhten Blutzuckerspiegel betrifft, sondern auch die im Verlauf der Erkrankung auftretenden Organveränderungen zu verhüten vermag.Twenty rats become diabetic by partial pancreatectomy made. The treatment begins 4 days after the operation, which is carried out for a partial collective of 10 animals in an intraperitoneal manner Kallidin application of 300 kallikrein-equivalent units kinin / kg body weight every 2 days, the control group is injected with the volume of physiological saline solution required to dissolve kallikrein. The group treated with physiological saline solution developed diabetes mellitus after about 10 days fully trained. It is documented in blood sugar levels over 200 mg% and after 2 to 3 months in a histomorphologically documentable thickening of the basement membrane of the endothelial cells in the glomerula of the kidneys. at the one with '. Kallidin-treated animals are at the point in time when the control animals have the highest blood sugar levels were reached, the blood sugar levels returned to normal; they stay there and those with the diabetic ones Thickening of the basement membrane detectable in animals does not occur in these kallidin-treated animals. It is thus the evidence provided that the effect of kallidin not only the directly tangible sign of diabetes mellitus disease, namely the increased blood sugar level, but also those that occur in the course of the disease Able to prevent organ changes.
Patient mit gesichertem Diabetes mellitus wird mit Kallidin (40 Kallikrein-äquivalenten Einheiten /Tag) intramuskulär behandelt. Die erhöhten Blutzuckerwerte kehren innerhalb weniger Tage in den Normbereich zurück.A patient with confirmed diabetes mellitus is treated intramuscularly with kallidin (40 kallikrein-equivalent units / day). The increased blood sugar levels return to normal within a few days.
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In zahlreichen weiteren Fällen wurden ähnliche Erfolge erzielt.In numerous other cases there were similar successes achieved.
Patient mit Diabetes mellitus und stark gestörtem Glukosetoleranztest erhält 3 x täglich 100 Kallikrein-äquivalenten Einheiten Bradykinin oral vor den Mahlzeiten. Am darauf folgenden Tag wird der Glukosetoleranztest durchgeführt und zeigt, im Vergleich zu den Vorwerten, eine eindeutige Besserung. Patient with diabetes mellitus and severely impaired glucose tolerance test receives 100 kallikrein equivalents 3 times a day Units of bradykinin orally before meals. The following day the glucose tolerance test is carried out and shows a clear improvement compared to the previous values.
In zahlreichen weiteren Fällen wurden ähnliche Erfolge erzielt. Similar successes have been achieved in numerous other cases.
Patient mit Diabetes mellitus, dessen Stoffwechsel durch tägliche Gabe eines oralen Antidiabetikums kontrolliert ist, erhält zusätzlich Bradykinin (40 Kallikrein-äquivalent Einheiten intramuskulär jeden 2. Tag unter Kontrolle der Blutzuckerwerte. Nach einigen Tagen kann eine Dosisreduktion des oralen Antidiabetikums vorgenommen werden.Patient with diabetes mellitus whose metabolism is controlled by the daily administration of an oral antidiabetic drug, additionally receives bradykinin (40 kallikrein equivalent Units intramuscularly every 2nd day while monitoring blood sugar levels. The dose may be reduced after a few days oral antidiabetic drug.
In zahlreichen weiteren Fällen wurden ähnliche Erfolge erzielt. Similar successes have been achieved in numerous other cases.
Patient an Diabetes mellitus erkrankt, dessen Stoffwechsel durch täglich gleichbleibende Gaben von Insulin kontrolliert wird, erhält zusätzlich Bradykinin (3 x 100 Kallikrein-äquivalente Einheiten)oral vor den Mahlzeiten. Nach wenigen Tagen kann die bis dahin zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels notwendige Insulin-Dosis nachhaltig reduziert werden.Patient suffering from diabetes mellitus, whose metabolism is controlled by constant daily doses of insulin receives bradykinin (3 x 100 kallikrein equivalents Units) orally before meals. After a few days, the blood sugar level control, which has been necessary until then, can be carried out Insulin dose can be reduced sustainably.
In zahlreichen weiteren Fällen wurden ähnliche Erfolge erzielt. Similar successes have been achieved in numerous other cases.
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Für eine Transplantation vorgesehene Spenderniere zeigt nach einer gewissen Perfusionszeit keine Glukoseaufnahme mehr. Nach bisheriger Erkenntnis wäre sie für eine Transplantation nur noch mit Vorbehalt und in äußersten Notfällen zu verwenden. Nach Zusatz von Bradykinin zum glukosehaltigen Perfusat tritt eine Umkehr der Stoffwechselsituation ein. Die Niere nimmt wieder Glukose auf, die Erfolgschance bei der Transplantation wird dadurch nachhaltig verbessert. Bei einer anderen Niere läßt sich ein. ähnlicher Erfolg durch den Zusatz von Kallikrein und Kininogen zum Perfusat erzielen.Donor kidney intended for a transplant no longer shows any glucose uptake after a certain perfusion time. According to current knowledge, it could only be used for a transplant with reservations and in extreme emergencies. After adding bradykinin to the glucose-containing perfusate, the metabolic situation is reversed. The kidney takes glucose up again, the chance of success in the transplant is sustainably improved. Another kidney gets involved. achieve similar success by adding kallikrein and kininogen to the perfusate.
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