DE10120605A1

DE10120605A1 - Behandlung von Retina- oder Photorezeptor-Degenerationserkrankungen

Info

Publication number: DE10120605A1
Application number: DE10120605A
Authority: DE
Inventors: Marion Sangster Eckmiller
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-04-26
Filing date: 2001-04-26
Publication date: 2002-10-31
Also published as: AU2001260267A1; WO2002087557A8; WO2002087557A1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Zuckers zur Herstellung einer zuckerhaltigen Zubereitung zur Behandlung von degenerativen Erkrankungen der Photorezeptoren von Vertebraten, insbesondere des Menschen. Hierdurch wird erstmals ein Medikament mit guter Handhabbarkeit und Stabilität verfügbar gemacht.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung eines Stoffes zur Behandlung von Retina- oder Photorezeptor- Degeneration des Auges bei Vertebraten, insbesondere beim Menschen.

Aus dem Artikel "Neuroprotectants in Honghua: Glucose at tenuates retinal ischemic damage"; Romano et. al.; In vestigative Opthalmology & Visual Science, January 1993, Vol. 34, no. 1 ist bekannt, dass Glucose die Folgen einer retinalen Ischämie, also einer mangelhaften Blut- bzw. Sauerstoffversorgung der Retina, mildern kann. Bei der retinalen Ischämie handelt es sich um eine Krankheit mit einer anderen Ursache als bei den mit der vorliegenden Erfindung zu behandelnden Krankheiten, die auf eine Dege neration der Photorezeptoren zurückzuführen sind, und die auch dann auftreten, wenn die Sauerstoffversorgung der Retina ungestört ist.

Ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die auf ei ner Degeneration der Photorezeptoren selbst beruhen, ist aus der DE-197 18 826 A1 bekannt. Dort wird zur Behandlung beispielsweise von Makuladegeneration und Retinitis pig mentosa unter anderem vorgeschlagen, subretinal oder intravitreal Substanzen zu applizieren, die den die Pho torezeptoren umgebenden Extrazellulärraum beeinflussen. Zu den Substanzen zählt neben Guanosintriphosphat (GTP) auch Adenosintriphosphat (ATP), welches ein Energieliefe rant ist.

Für die praktische tägliche Anwendung durch Patienten er scheint die Lagerung und Handhabung von ATP allerdings zu schwierig zu sein. Die Haltbarkeit von ATP oder ATP- haltigen Medikamenten ist unter alltäglichen Bedingungen nur begrenzt. Schließlich sind derartige Medikamente re lativ kostspielig. Die zu behandelnden Krankheiten umfas sen:

- Makuladegeneration oder -dystrophie;
- Retinitis pigmentosa;
- Ushers Syndrom
- Stäbchen/Zapfendegenerationen oder -dystrophien
- Zapfen/Stäbchendegenerationen oder -dystrophien
- Stargardt-Erkrankung
- Muster-Dystrophie
- Fundus flavimaculatus
- Sorbys Fundusdystrophie
- Punctus albinopunctatus
- Refsum's Krankheit,
- Choroideremia,
- Bardet-Biedl-Syndrom
- Lebers congenital amaurosis

Es ist deshalb Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Verwendung eines Stoffes zur Behandlung der genannten Er krankungen anzugeben, bei der eine Substanz zu Anwendung kommt, die eine einfachere Handhabung und Anwendung sowie eine bessere Haltbarkeit als ATP aufweist.

Diese Aufgabe wird von einer Verwendung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst.

Weil ein Zucker (Monosaccharid, Disaccharid oder Polysac charid), insbesondere intraokular applizierte Glucose, zur Verwendung kommt, wird den Photorezeptorzellen in ih rer unmittelbaren Umgebung eine Energiequelle zur Verfü gung gestellt, die einen Energiemangel der Photorezepto ren abmildern oder aufheben kann. Der Energiemangel ist mittelbar oder unmittelbar für die Degeneration von Pho torezeptorzellen verantwortlich.

Vorzugsweise wird D-Glucose appliziert.

Die Zubereitung kann flüssig oder als Feststoff, letzte rer beispielsweise in Form von implantierten Pellets, ap pliziert werden. Eine bei flüssigen Zubereitungen zur An wendung kommende Konzentration der Glucose liegt vorzugs weise im Bereich von 10 millimolarer D-Glucoselösung, bei der die Glucose in einer geeigneten Trägerlösung enthal ten ist. Die Applikation erfolgt bevorzugt subretinal o der intravitreal.

Mit der intraokularen Applikation von Glucose wird die bei Degenerationskrankheiten der Photorezeptoren, insbe sondere bei Retinitis pigmentosa und Makuladegeneration, gestörte Energiebilanz der Photorezeptoren wieder herge stellt. Die Degeneration der Photorezeptoren kann auf diese Weise verlangsamt oder gestoppt werden. Eine bereits eingetretene Degeneration kann durch die Applikati on von Glucose auch abgemildert werden.

Es kann auch vorgesehen sein, Lactose, Fructose, Saccha rose oder Glykogen zu verwenden. Die intraokulare Appli kation kann auch über ein am oder im Auge angeordnetes Wirkstoffdepot erfolgen.

Im folgenden wird zunächst der wahrscheinliche zellbiolo gische Grund für den zusätzlichen Energiebedarf der Pho torezeptoren dargelegt und dann die Wirkungsweise der Glucose im Bereich der Photorezeptoren erläutert.

Die Photorezeptorzellen von Säugetieren, also auch dieje nigen des Menschen, sprechen an, wenn Licht von den Pig mentmolekülen in den Außensegmenten absorbiert wird, was eine Reihe von biochemischen Reaktionen auslöst. Diese biochemischen Reaktionen werden Phototransduktion ge nannt. Ohne weitere Lichteinwirkung stoppen diese Reakti onen nach einer gewissen Zeit, und die Außensegmente keh ren in ihren Ursprungszustand, den dunkel adaptierten Zu stand, zurück, so dass sie wieder Licht absorbieren kön nen.

Photorezeptoren können über einen sehr großen Bereich der Umgebungshelligkeit arbeiten, weil sie sich an ein gege benes Helligkeitsniveau anpassen können. Wahrscheinlich erfolgt die Anpassung der Lichtempfindlichkeit über die Änderung der Calciumkonzentration im Zytoplasma der Au ßensegmente. Außerdem wird die Größe der Impulsantwort auf einwirkendes Licht angepasst, beispielsweise über die kontrollierte und angepasste Veränderung eines Verstär kungsfaktors, der das Signal pro absorbiertem Photon an gibt. Der Verstärkungsfaktor ist bei niedrigem Helligkeitsniveau hoch; bei großer Helligkeit ist der Verstär kungsfaktor niedrig.

Die Retina von Vertebraten kann auf sehr geringe Hellig keiten ansprechen, wie sie beispielsweise in der Nacht bei Mondschein vorliegen. Hierbei werden die sehr emp findlichen stäbchenförmigen Photorezeptoren benutzt. Bei großer Umgebungshelligkeit (Sonnenschein) werden zapfen förmige Photorezeptoren benutzt. In einem kleinen Bereich mittlerer Helligkeit, die etwa der Dämmerung entspricht, werden sowohl Stäbchen als auch Zapfen verwendet. In der natürlichen Welt vor der Einführung der künstlichen Be leuchtung erfolgte also das Nachtsehen über die empfind licheren Stäbchen, während das Sehen bei Tag von den Zap fen geleistet wird, während die Stäbchen sich im licht adaptierten Zustand befinden und hinsichtlich ihrer Lichtempfindlichkeit in der Sättigung sind.

Viele der Proteine, deren Gendefekte beim Menschen eine Degeneration der Photorezeptoren bewirken, sind Proteine, die in den Außensegmenten der Photorezeptoren vorkommen und die an der Phototransduktion teilnehmen. Deshalb ist anzunehmen, dass diese Proteine eine Rolle für den Ver stärkungsfaktor der Phototransduktion spielen oder von diesem Verstärkungsfaktor beeinflusst werden.

Stäbchen sind weitaus empfindlicher bezüglich Degenerati onserscheinungen als Zapfen. Bei vielen Erkrankungen der menschlichen Retina geht die Degeneration der Stäbchen einer Degeneration der Zapfen voran.

Alle oder nahezu alle dieser biochemischen Reaktionen (Phototransduktion, Adaption an Helligkeitsniveaus) benö tigen Energie. Der Energiebedarf verschiedener Reaktionen ist jedoch unterschiedlich groß.

Im Rahmen der Evolution wurden Mechanismen entwickelt, um einen unnötigen Energieverbrauch zu vermeiden. So wird in vielen, wenn nicht in allen Retinas von Säugetieren zur Vermeidung eines unnötigen Energieverbrauchs während der etwa 12 Stunden des täglichen Tageslichts ein spezieller Mechanismus verwendet, um die Außensegmente der Stäbchen von den ersten Schritten der Phototransduktion (der Lichtabsorption durch Rhodopsin) von den späteren Schrit ten der Phototransduktion abzukoppeln. Dieser Mechanismus bewirkt vermutlich, dass der Verstärkungsfaktor der Au ßensegmente der Stäbchen bei null gehalten wird. Im End effekt "wissen" die Stäbchen, dass sie für ca. 12 Stunden nicht benötigt werden, so dass sie während dieser Zeit nicht kontinuierlich unnötige Energie verbrauchen müssen, um die lichtinduzierten Reaktionen zu stoppen. Diese un nötige Energie würde dazu verwendet werden, dass die Stäbchen versuchen, eine Dunkeladaption zu erreichen, falls das Tageslicht ausfällt, was bis auf Sonnenfinster nisse nicht vorkommt.

Die Außensegmente der Photorezeptoren haben ein Zytoske lett, das auf stützenden Mikrotubuli basiert (kleinen, länglichen, festen intrazellulären Strukturen), an denen bestimmte Proteinmoleküle innerhalb der Membranen durch faserartige Verbindungen befestigt sind. Aufgrund der biochemischen Identität vieler dieser Proteine, die in den Zytoskelettsystemen angeordnet sind, sind diese zu mindest teilweise die intrazellulären Orte, an denen die Steuerung und Regelung des Verstärkungsfaktors der Außen segmente der Zapfen- und Stäbchen-Photorezeptoren erfolgt und wo folglich der Entkopplungsmechanismus der Stäbchen außensegmente auftritt.

Die Außensegmente aller Stäbchen und Zapfen haben ein solches Mikrotubuli enthaltendes Zytoskelettsystem (das Axonem des Ziliums), das in beiden Zelltypen sehr ähnlich ist und an der Steuerung und Regelung des Verstärkungs faktors der Außensegmente beteiligt ist. Die Außensegmen te der Stäbchen haben jedoch bei manchen Retinas, bei spielsweise bei Menschen und bei Amphibien, ein zusätzli ches Zytoskelettsystem an ihren mehrfachen Einschnürun gen, das von dem Zytoskelettsystem des Ziliums getrennt ist und sich von diesem unterscheidet. Dieses stäbchen spezifische Zytoskelettsystem an den mehrfachen Einschnü rungen der Stäbchenaußensegmente in der Retina des Men schen ist wahrscheinlich der Ort des für die Stäbchen spezifischen Mechanismus für die Entkopplung der Pho totransduktion der Stäbchen während des Tageslichts, um eine Energieunterversorgung zu vermeiden. Viele menschli che Photorezeptordegenerationen beruhen auf einem Defekt dieser Zytoskelettsysteme.

Die Degeneration der stäbchenförmigen Photorezeptoren, die mit einem Versagen der für die Stäbchen spezifischen Zytoskelettsysteme einhergeht, beruht auf der Unfähigkeit der Stäbchen, in den lichtunempfindlichen Zustand (Ver stärkungsfaktor nahe null) überzugehen oder in diesem Zu stand zu verbleiben. Da der energiesparende Zustand nicht erreicht wird, wird Energie im Übermaß benötigt, die im ansonsten ungestörten System nicht zur Verfügung steht. Der dadurch entstehende Energiemangel ist schließlich die unmittelbare Ursache für den am Stäbchen-Photorezeptor entstehenden Schaden. In ähnlicher Weise ist das Zytoske lett des Ziliums an der Regelung des Verstärkungsfaktors in Stäbchen und Zapfen beteiligt, so dass ein Gendefekt in diesem System zu einem fehlerhaften Mechanismus und ebenfalls erhöhtem Energiebedarf führen kann.

Deshalb bewirkt die Zufuhr von Energie zu der Retina von Säugetieren, insbesondere des Menschen, genauer gesagt, zu den Photorezeptoren der menschlichen Retina, eine Ver hinderung oder Abmilderung der Degeneration der Photore zeptoren. Auf diese Weise kann schließlich eine Erblin dung aufgrund dieser Degenerationserscheinungen verhin dert oder zumindest wesentlich verzögert werden.

Die erfindungsgemäße Verwendung von Glucose zur intraoku laren Applikation bringt gegenüber den bekannten Verfah ren ein großes Maß an praktischer Handhabbarkeit. Die Glucose ist ein bekanntes, biochemisch stabiles und preiswertes Medikament, dessen Handhabung unkompliziert ist und das auch hinsichtlich Lagerung und Transport sehr unempfindlich ist. Diese Vorteile sind ein wichtiges Kri terium für den Erfolg einer kontinuierlich erforderlichen Behandlung, die ohne großen apparativen Aufwand und ohne aufwendige Schulung von medizinischem Personal durchge führt werden soll.

Die Glucose ist gegenüber den anderen bekannten Stoffen auch einfach und zuverlässig in implantierbaren Applika tions- und Dosierungssystemen einzusetzen.

Schließlich besteht ein großer Vorteil der Glucose darin, dass es sich um einen ausgezeichnet physiologisch ver träglichen Stoff handelt, der auch in der natürlichen extrazellulären Umgebung der Photorezeptoren vorkommt.

Claims

1. Verwendung eines Zuckers zur Herstellung einer zu ckerhaltigen Zubereitung zur Behandlung von Degenera tiven Erkrankungen der Photorezeptoren von Vertebra ten, insbesondere des Menschen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass der Zucker D-Glukose ist.

3. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung durch intraokulare, insbesondere intra vitreale oder subretinale Applikation oder extraoku lare Applikation der Zubereitung als Flüssigkeit er folgt.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung durch intraokulare, insbesondere intra vitreale oder subretinale Applikation oder extraoku lare Applikation der Zubereitung als Feststoff er folgt.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung Glucose in einer Konzentration von 5 mmo lar bis 20 mmolar, insbesondere 10 mmolar aufweist.

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zu behandelnde Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, die folgende Erkrankungen umfasst: