DE1096364B - Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen substituierten Amiden der d-Lysergsaeure und deren Salzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Es ist bekannt, daß einige Derivate der Mutterkornalkaloide die aus natürlichen Stoffen teilsynthetisch hergestellt werden können, pharmakodynamische Wirkungen besitzen. So ist z. B. das Methylergobasin, das (+)-Butanolamid-(2)- der d-Lysergsäure, uterotonisch l,3mal so wirksam als Ergobasin (Ergometrin). Das Diäthylamid der d-Lysergsäure wirkt außerordentlich stark auf psychische Vorgänge und es ist außerdem ein Antagonist des Serotonins (5-Oxytryptamins).

In der deutschen Patentschrift (Zweigstelle Österreich) 158 151 wird die Herstellung des racemischen Lysergsäurecyclohexylamids beschrieben, dessen pharmakologische Eigenschaften werden jedoch nicht angegeben. Die dem Lysergsäurecyclohexylamid homologenen Cycloalkylamide wurden bisher noch nicht beschrieben.

Nach dem Verfahren der Erfindung werden die Cyclobutyl- und Cyclopentylamide der d-Lysergsäure, die wesentlich wirksamer sind als die bisher bekannten substituierten d-Lysergsäureamide in bekannter Weise durch Umsetzen der Azide der d-Lysergsäure bzw. der d-Isolysergsäure oder der dl-Isolysergsäure mit mindestens zwei Äquivalenten des Cyclobutyl- oder Cyclopentylamins in Diäthyläther als Lösungsmittel bei Temperaturen unter 35° C hergestellt. Aus dem entstandenen Reaktionsgemisch werden die reinen d-Lysergsäurecycloalkylamide in an sich bekannter Weise abgetrennt. Man kann die d-Lysergsäurecycloalkylamide durch Umsetzen mit Maleinsäure in einem Lösungsmittel, in dem die Ausgangsstoffe, nicht aber das entstehende Salz löslich sind, z. B. Äthanol, in ihre sauren Maleinate überführen.

Bei der pharmakologischen Prüfung der d-Lysergsäurecycloalkylamide bzw. deren sauren Maleinaten wurde gefunden, daß diese verhältnismäßig wenig giftig, dabei aber pharmakodynamisch sehr wirksam sind. Es wurde festgestellt, daß das Cyclobutylamid und das Cyclopentylamid der d-Lysergsäure bereits in einer Menge von 1Oy je kg intravenös gegeben beim Kaninchen eine starke Zusammenziehung der Gebärmutter hervorrufen, während bei der Verwendung von Ergobasin zur Erreichung derselben Wirkung eine etwa lOmal größere Menge benötigt wird. In ihrer pupillenerweiternden Wirkung bei der Maus sind das Cyclobutyl- und das Cyclopentylamid der d-Lysergsäure etwa 25mal so wirksam als Ergobasin und etwa 5mal so wirksam als das weinsaure d-Lysergsäurediäthylamid. Außerdem zeigten alle geprüften Cycloalkylamide eine ähnliche antagonistische Wirkung beim Serotonin wie das weinsaure d-Lysergsäurediäthylamid. Die Cyclopropyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylamide der d-Lysergsäure sind pharmakologisch bedeutend weniger wirksam als die Cyclobutyl- und Cyclopentylamide der d-Lysergsäure (vgl. auch Nature, Bd. 179, 1957, S. 474 bis 476). Das Diagramm zeigt die relative oxytocische Wirksamkeit Verfahren zur Herstellung

von pharmakodynamisch. wirksamen

substituierten Amiden der d-Lysergsäure

und deren Salzen

Anmelder:

Dr.-Ing. Miroslav Semonsky
und Viktor Zikän, Prag

Vertreter: Dipl.-Ing. A. Spreer, Patentanwalt,
Göttingen, Groner Str. 37

Beanspruchte Priorität:
Tschechoslowakei vom 9. August 1956

Dr.-Ing. Miroslav Semonsky und Viktor Zikän, Prag, sind als Erfinder genannt worden

der Cyclopropyl- bis Cycloheptylamide der d-Lysergsäure, die dem Kaninchen in einer Menge von 2Oy je kg in Form von sauren Maleinaten intravenös eingespritzt wurden, auch im Vergleich mit Ergometrin und d-Lysergsäurediäthylamid, die in gleicher Menge eingespritzt wurden. Die durch die Fläche der Säule ausgedrückte Wirksamkeit von d-Lysergsäurecyclopentylamid (C₅AL) entspricht dem Wert 100 °/₀, die Fläche der Säulen der anderen Verbindungen (C₃AL = Cyclopropylamid, C₄AL = Cyclobutylamid, C₈AL = Cyclohexylamid und C₇AL = Cycloheptylamid der d-Lysergsäure, LSD = d-Lysergsäurediäthylamid) drücken die relative Wirksamkeit im Vergleich mit d-Lysergsäurecyclopentylamid bei der vorstehend genannten Menge aus.

Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von d-Lysergsäurecyclobutylamidbzw. dessen sauren Maleinate unter Verwendung von d-Isolysergsäure-

azid als Ausgangsstoff

1000 ecm einer ätherischen Lösung des d-Isolysergsäureazids, die in bekannter Weise aus 2,82 g (0,01 Mol) d-Isolysergsäurehydrazid hergestellt wurden, werden auf O⁰C gekühlt und diese Lösung wird ebenfalls bei 0⁰C zu 1000 ecm einer ätherischen Lösung, die 0,02 Mol Cyclobutylamin enthält, gegeben. Die Mischung läßt man 24 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln stehen und entfernt dann das ausgeschiedene Cyclo-

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butylammoniumazid durch wiederholtes Ausschütteln dingungen erhält man das d-Lysergsäurecyclopentylamid

mit Wasser. Das rohe d-Isolysergsäurecyclobutylamid, als große Prismen, F. = 121 bis 122° C unter Zersetzung,

das eine kleine Menge des durch Isomerisierung ent- Nach dem Umkristallisieren dieses Amids aus einer

standenen d-Lysergsäurecyclobutylamids enthält, wird Mischung aus Benzol und Aceton enthält das d-Lyserg-

durch Verdampfen der mit. wasserfreiem Kaliumcarbonat 5 säurecyclopentylamid 10,63 % seines Gewichtes Lösungs-

getrockneten ätherischen Lösung unter einem Queck- mittel, das durch Trocknen bei 100° C und bei einem

silberdruck von 500 mm und in einer Stickstoffumgebung Druck von 0,5 mm Quecksilber entfernt werden kann;

gewonnen. Die Ausbeute beträgt 90 bis 95%. [ct]1? = —27,9° (c = 0,359 in Pyridin).

Das rohe d-Isolysergsäurecyclobutylamid wird in der Das saure Maleinat des d-Lysergsäurecyclopentylamids

zehnfachen Menge wasserfreiem Äthanol gelöst und zu i° bildet farblose stäbchenförmige Kristalle, die unscharf

der klaren Lösung wird bei Raumtemperatur ein Teil unter Zersetzung um 22O⁰C schmelzen. Nach dem

einer 4n-KaHumhydroxydlösung in 50°/₀igem wäßrigem Umkristallisieren aus Äthanol ist das Amid lösungs-

Äthanol gegeben. Man läßt die Mischung 45 Minuten bei mittelfrei.

Raumtemperatur und unter Lichtausschluß stehen und Das als Neben- bzw. Zwischenprodukt entstehende

leitet dann Kohlendioxyd ein, wobei Kaliumcarbonat 15 d-Isolysergsäurecyclopentylamid bildet farblose große

ausfällt. Die Lösung wird mit Äthanol auf das Ursprung- sechskantige Plättchen, F. =233 bis 235° C unter

liehe Volumen aufgefüllt und dann mit der 5fachen Zersetzung. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol

Menge Diäthyläther verdünnt. Nach dem Abfiltrieren enthält das d-Isolysergsäurecyclopentylamid 13,52%

des Kaliumcarbonats und Auswaschen des Rückstandes seines Gewichtes Lösungsmittel, das durch Trocknen bei

mit einer Mischung aus Äthanol und Äther im Ver- 2° 100° C und bei einem Druck von 0,5 mm Quecksilber

hältnis 1:5 werden die vereinigten Filtrate unter entfernt werden kann; £α]ί? = +465° (c = 0,476 in

Stickstoff und unter mäßigem Vakuum von den Lösungs- Pyridin),
mitteln befreit. Das erhaltene Gleichgewichtsgemisch aus

d-Isolysergsäure-und d-Lysergsäurecyclobutylamid wird Beispiel 3

chromatographisch an einer Aluminiumoxydsäule ge- 25 Herstellung von d-Lysergsäurecyclopentylamid unter trennt, wobei ein Benzol-Chloroformgemisch im Ver- Verwendung von dl-Isolysergsäureazid als Ausgangsstoff hältnis 1:1 als Lösungsmittel verwendet wird. Die Endfraktionen werden unter Zusatz von 2 % Äthanol eluiert. 1000 ecm einer ätherischen Lösung von dl-Isolyserg-

Die ersten Fraktionen, die das d-Isolysergsäure- säureazid, die in an sich bekannter Weise aus 2,82 g cyclobiitylamid enthalten, werden vereinigt und wieder- 3° (0,01 Mol) dl-Isolysergsäurehydrazid hergestellt wurde, holt epimerisiert. d-Lysergsäurecyclobutylamid wurde werden bei 0°C mit einer Lösung von 1,79 g (0,021 Mol) aus der Aluminiumoxydsäule nach dem Abtrennen des Cyclopentylamin in 1000 ecm Äther vermischt. Nach d-Isolysergsäurederivates ausgewaschen. Die Trennung 24stündigem Stehen der Mischung bei Raumtemperatur der Diastereomeren wurde mit UV-Licht verfolgt. Durch im Dunkeln wird das Reaktionsgemisch vom anwesenden öfteres Wiederholen des Verfahrens erhält man sehr 35 Cyclopentylammoniumazid durch wiederholtes Ausreines d-Lysergsäurecyclobutylamid in einer Ausbeute schütteln "mit Wasser befreit und die mit wasserfreiem von 80 bis 85% der berechneten Menge. Nach dem Kaliumcarbonat getrocknete ätherische Lösung zur Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Trockne eingedampft. Das in dieser Weise gewonnene, Butanol bildet das d-Lysergsäurecyclobutylamid große __ mäßigt-gefärbte Rohprodukt stellt ein Gemisch aus farblose Prismen, F. = 121 bis 122° C unter Zersetzung. 4° Cyclopentylamiden der d- und 1-Isolysergsäure und einer Die Verbindung enthält 15,44 % ihres Gewichtes Kristall- kleinen Menge der durch Isomerisierung entstandenen lösungsmittel, das durch Trocknen erst bei 100° C und d-und 1-Lysergsäurecyclopentylamide dar. Die Ausbeute 0,5mm Quecksilberdruck, dann bei 117⁰C und 0,5mm an Rohprodukt beträgt 3,0g entsprechend 90% der Quecksilberdruck entfernt werden kann; [α]ο° == —16,4° Theorie. Beim Erwärmen in einer Kapillare schmilzt das (c — 0,488 in Pyridin). 45 Gemisch unscharf bei 178⁰C unter Zersetzung.

Das saure Maleinat des d-Lysergsäurecyclobutylamids Um das d-Isolysergsäurecyclopentylamid aus dem

bildet farblose kleine Nadeln, die bei 209° C unscharf Gemisch abzutrennen, werden 2,82 g des Rohproduktes

tmter Zersetzung schmelzen. Das saure Salz ist lösungs- in 50 ecm wasserfreiem Methanol unter kurzem Erwärmen

mittelfrei. zum Sieden gelöst und die klare heiße Lösung wird mit

d-Isolysergsäurecyclobutylanüd bildet farblose, stern- 5° einer Lösung von 3,02 g wasserfreier Dibenzoyl-d-wein-

förmig vereinigte Prismen, F. =202 bis 204° C unter säure in 7 ecm wasserfreiem Methanol vermischt. Die

Zersetzung. Nach dem Umkristallisieren aus einer kurz zum Sieden erhitzte Lösung wird dann in einen

Mischung aus Äther und Äthanol enthält das d-Isolyserg- Eisschrank gestellt. Das ausgeschiedene rohe saure

säurecyclobutylamid kein Lösungsmittel. Dibenzoyl-d-tartrat des d-Isolysergsäurecyclopentylamids

Die sauren Maleinate der d-Lysergsäurecycloalkyl- 55 wird abgesaugt und an der Luft getrocknet. Es werden

amide werden durch Lösen der Base in einer kleinen 1,70 g Kristalle, die bei etwa 167⁰C unter Zersetzung

Menge Äthanol, gegebenenfalls unter kurzem mäßigem schmelzen, gewonnen. Weitere Mengen des Rohproduktes

Erwärmen, und Zugabe von Maleinsäure (10%iger Über- werden durch Eindicken und Abtrennung des aus-

schuß) in einer kleinen Menge wasserfreiem Äthanol kristallisierten Anteils der Mutterlauge erhalten. Die

hergestellt. Nach dem Umschütteln der Reaktions- 60 Gesamtausbeute des rohen sauren Dibenzoyl-d-tartrats

mischung wird diese 3 Stunden bei Raumtemperatur des d-Isolysergsäurecyclopentylamids beträgt etwa 80 %.

stehengelassen. Dann werden die ausgeschiedenen färb- Das reine saure Salz wird durch Umkristallisieren des

losen Kristalle des sauren Maleinats abgesaugt, mit Rohproduktes aus 80%igem Methanol gewonnen. Es

4 ecm wasserfreiem Äthanol anteilweise gewaschen und bildet farblose lösungsmittelfreie, bei 180° C unter Zer-

■unter Lichtausschluß bei Raumtemperatur getrocknet. 65 setzung schmelzende Nadeln; [α]!⁰ = +120° (c = 0,445

Die Ausbeute beträgt 90% der berechneten Menge. in wäßrigem Methylalkohol).

. . Das d-Isolysergsäurecyclopentylamid wird in bekannter

Beispiel I Weise aus dem sauren Salz durch Umsetzen der Base

Bei der Umsetzung von Cyclopentylamin mit d-Isoly- mit einer Natriumbicarbonatlösung und Ausschütteln sergsäureazid unter den im Beispiel 1 genannten Be- 70 der Mischung mit einem Gemisch aus Äther und Äthanol

frei gemacht. Das d-Isolysergsäurecyclopentylamid wird durch Epimerisieren nach dem Verfahren des Beispiels 1 zum d-Lysergsäurecyclopentylamid umgewandelt. Nach weiterem Umkristallisieren wird das saure Maleinat ebenfalls nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt. Die Eigenschaften der Verbindungen sind im Beispiel 2 angegeben. In seinen Eigenschaften entsprechen die aus dem dl-Isolysergsäurehydrazid hergestellten d-Isolysergsäure- und d-Lysergsäurecyclopentylamide und das saure Maleinat dieser Verbindung den entsprechenden aus dem d-Isolysergsäurehydrazid hergestellten Verbindungen (s. Beispiel 2).

d-Lysergsäurecycloalkylamide können auch durch Umsetzen von d-Lysergsäureazid mit den entsprechenden Cycloalkylamiden in der Weise hergestellt werden, indem man 1000 ecm einer ätherischen Lösung des d-Lysergsäureazids, die in bekannter Weise aus 2,82 g (0,01 Mol) d-Lysergsäurehydrazid hergestellt wurde, bei O⁰C in 1000 ecm einer ätherischen Lösung von 0,021 Mol des entsprechenden Cycloalkylamins eingießt. Nach 24stündigem Stehen der Mischung im Dunkeln bei Raumtemperatur wird das rohe Umsetzungsprodukt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise vom Cycloalkylammoniumazid befreit und das entstandene Gemisch aus d-Lysergsäurecycloalkylamiden chromatographisch, wie im Beispiel 1 beschrieben, getrennt. Die d-Isolysergsäurecycloalkylamide werden durch Epimensierung und Trennen in das diasteromere d-Lysergsäurecycloalkylamid übergeführt. Das Umkristallisieren und die Bildung der sauren Maleinate erfolgten genau wie im Beispiel 1. Die Ausbeuten entsprechen ungefähr denen der Beispiele 1 und 2.

Es ist vorteilhaft, zunächst den Hauptanteil des d-Lysergsäurecycloalkylamids aus einer Lösung des Rohproduktes in einer geringen Menge von siedendem Benzol auskristallisieren zu lassen und erst dann die Mutterlauge chromatographisch nach dem Verfahren des Beispiels 1 zu trennen. Als erste Verbindung erhält man fast reines d-Lysergsäurealkylamid. Die Ausbeute entspricht der im Beispiel 1 angegebenen.

Die Herstellung der ätherischen Lösungen von Aziden der d-Isolysergsäure, der d-Lysergsäure und der dl-Isolysergsäure und der entsprechenden Hydrazide ist beschrieben in Helvetica chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. 922 und 944, und Bd. 30, 1946, S. 163, und Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 251, 1938, S. 155.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen substituierten Amiden der d-Lysergsäure und deren Salzen, besonders der sauren Maleinate, durch Umsetzen der Azide der d-Isolysergsäure oder der d-Lysergsäure mit einem substituierten, primären oder sekundären Amin in Anwesenheit von Diäthyläther als Lösungsmittel bei höchstens 35° C, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Umsetzung mit Cyclobutyl- oder Cyclopentylamin durchführt, aus dem entstandenen Reaktionsgemisch das Cyclobutyl- oder Cyclopentylamid der d-Lysergsäure in bekannter Weise abtrennt und gegebenenfalls diese Amide in ihre Salze, besonders in die sauren Maleinate, überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 860 218;
   deutsche Patentschrift (Zweigstelle Österreich)
   Nr. 158151;

   schweizerische Patentschriften Nr. 191342, 223 015; französische Patentschrift Nr. 865 892;
   USA.-Patentschrift Nr. 2 090 430;
   Helvetica chimica Acta, Bd. 38, 1955, S. 421 bis 433

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

   © 009 697/499 12.60