DE1096364B - Process for the preparation of pharmacodynamically active substituted amides of d-lysergic acid and their salts - Google Patents
Process for the preparation of pharmacodynamically active substituted amides of d-lysergic acid and their saltsInfo
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- DE1096364B DE1096364B DES54535A DES0054535A DE1096364B DE 1096364 B DE1096364 B DE 1096364B DE S54535 A DES54535 A DE S54535A DE S0054535 A DES0054535 A DE S0054535A DE 1096364 B DE1096364 B DE 1096364B
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Description
DEUTSCHESGERMAN
Es ist bekannt, daß einige Derivate der Mutterkornalkaloide die aus natürlichen Stoffen teilsynthetisch hergestellt werden können, pharmakodynamische Wirkungen besitzen. So ist z. B. das Methylergobasin, das (+)-Butanolamid-(2)- der d-Lysergsäure, uterotonisch l,3mal so wirksam als Ergobasin (Ergometrin). Das Diäthylamid der d-Lysergsäure wirkt außerordentlich stark auf psychische Vorgänge und es ist außerdem ein Antagonist des Serotonins (5-Oxytryptamins).It is known that some derivatives of ergot alkaloids which are made from natural substances are partly synthetic can be produced, have pharmacodynamic effects. So is z. B. the Methylergobasin, the (+) - Butanolamide- (2) - the d-lysergic acid, uterotonic 1.3 times more effective than Ergobasin (Ergometrin). That Diethylamide of d-lysergic acid has an extraordinarily strong effect on psychological processes and it is also a Serotonin antagonist (5-oxytryptamine).
In der deutschen Patentschrift (Zweigstelle Österreich) 158 151 wird die Herstellung des racemischen Lysergsäurecyclohexylamids beschrieben, dessen pharmakologische Eigenschaften werden jedoch nicht angegeben. Die dem Lysergsäurecyclohexylamid homologenen Cycloalkylamide wurden bisher noch nicht beschrieben.In the German patent specification (Austrian branch) 158 151, the preparation of the racemic Lysergic Acid Cyclohexylamide but its pharmacological properties are not given. The cycloalkylamides homologous to lysergic acid cyclohexylamide have not yet been described.
Nach dem Verfahren der Erfindung werden die Cyclobutyl- und Cyclopentylamide der d-Lysergsäure, die wesentlich wirksamer sind als die bisher bekannten substituierten d-Lysergsäureamide in bekannter Weise durch Umsetzen der Azide der d-Lysergsäure bzw. der d-Isolysergsäure oder der dl-Isolysergsäure mit mindestens zwei Äquivalenten des Cyclobutyl- oder Cyclopentylamins in Diäthyläther als Lösungsmittel bei Temperaturen unter 35° C hergestellt. Aus dem entstandenen Reaktionsgemisch werden die reinen d-Lysergsäurecycloalkylamide in an sich bekannter Weise abgetrennt. Man kann die d-Lysergsäurecycloalkylamide durch Umsetzen mit Maleinsäure in einem Lösungsmittel, in dem die Ausgangsstoffe, nicht aber das entstehende Salz löslich sind, z. B. Äthanol, in ihre sauren Maleinate überführen.According to the process of the invention, the cyclobutyl and cyclopentyl amides of d-lysergic acid, which are much more effective than the previously known substituted d-lysergic acid amides in a known manner by reacting the azides of d-lysergic acid or d-isolysergic acid or dl-isolysergic acid with at least two equivalents of cyclobutyl or cyclopentylamine in diethyl ether as a solvent Temperatures below 35 ° C produced. The pure d-lysergic acid cycloalkylamides are obtained from the resulting reaction mixture separated in a manner known per se. One can use the d-Lysergic acid cycloalkylamides by reacting with maleic acid in a solvent in which the starting materials, but not the resulting Are salt soluble, e.g. B. Ethanol, in their acidic maleate.
Bei der pharmakologischen Prüfung der d-Lysergsäurecycloalkylamide bzw. deren sauren Maleinaten wurde gefunden, daß diese verhältnismäßig wenig giftig, dabei aber pharmakodynamisch sehr wirksam sind. Es wurde festgestellt, daß das Cyclobutylamid und das Cyclopentylamid der d-Lysergsäure bereits in einer Menge von 1Oy je kg intravenös gegeben beim Kaninchen eine starke Zusammenziehung der Gebärmutter hervorrufen, während bei der Verwendung von Ergobasin zur Erreichung derselben Wirkung eine etwa lOmal größere Menge benötigt wird. In ihrer pupillenerweiternden Wirkung bei der Maus sind das Cyclobutyl- und das Cyclopentylamid der d-Lysergsäure etwa 25mal so wirksam als Ergobasin und etwa 5mal so wirksam als das weinsaure d-Lysergsäurediäthylamid. Außerdem zeigten alle geprüften Cycloalkylamide eine ähnliche antagonistische Wirkung beim Serotonin wie das weinsaure d-Lysergsäurediäthylamid. Die Cyclopropyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylamide der d-Lysergsäure sind pharmakologisch bedeutend weniger wirksam als die Cyclobutyl- und Cyclopentylamide der d-Lysergsäure (vgl. auch Nature, Bd. 179, 1957, S. 474 bis 476). Das Diagramm zeigt die relative oxytocische Wirksamkeit Verfahren zur HerstellungIn the pharmacological test of d-lysergic acid cycloalkylamides or their acidic maleatates have been found to be relatively less toxic but are very effective pharmacodynamically. It was found that the cyclobutylamide and the cyclopentylamide of d-lysergic acid already given intravenously in an amount of 10y per kg in rabbits causing severe contraction of the uterus while using Ergobasin to achieve For the same effect, an amount about 10 times greater is required. In their pupil-dilating Cyclobutyl and cyclopentyl amides of d-lysergic acid are about 25 times as effective in mice effective as Ergobasin and about 5 times as effective as the tartaric acid d-lysergic acid diethylamide. aside from that all tested cycloalkylamides showed a similar antagonistic effect on serotonin as tartaric acid d-Lysergic acid diethylamide. The cyclopropyl, cyclohexyl and cycloheptyl amides of d-lysergic acid are pharmacologically significantly less effective than the cyclobutyl and cyclopentyl amides of d-lysergic acid (see also Nature, Vol. 179, 1957, pp. 474 to 476). The diagram shows the relative oxytocic effectiveness Method of manufacture
von pharmakodynamisch. wirksamenof pharmacodynamic. effective
substituierten Amiden der d-Lysergsäuresubstituted amides of d-lysergic acid
und deren Salzenand their salts
Anmelder:Applicant:
Dr.-Ing. Miroslav Semonsky
und Viktor Zikän, PragDr.-Ing. Miroslav Semonsky
and Viktor Zikän, Prague
Vertreter: Dipl.-Ing. A. Spreer, Patentanwalt,
Göttingen, Groner Str. 37Representative: Dipl.-Ing. A. Spreer, patent attorney,
Göttingen, Groner Str. 37
Beanspruchte Priorität:
Tschechoslowakei vom 9. August 1956Claimed priority:
Czechoslovakia from August 9, 1956
Dr.-Ing. Miroslav Semonsky und Viktor Zikän, Prag, sind als Erfinder genannt wordenDr.-Ing. Miroslav Semonsky and Viktor Zikän, Prague, have been named as inventors
der Cyclopropyl- bis Cycloheptylamide der d-Lysergsäure, die dem Kaninchen in einer Menge von 2Oy je kg in Form von sauren Maleinaten intravenös eingespritzt wurden, auch im Vergleich mit Ergometrin und d-Lysergsäurediäthylamid, die in gleicher Menge eingespritzt wurden. Die durch die Fläche der Säule ausgedrückte Wirksamkeit von d-Lysergsäurecyclopentylamid (C5AL) entspricht dem Wert 100 °/0, die Fläche der Säulen der anderen Verbindungen (C3AL = Cyclopropylamid, C4AL = Cyclobutylamid, C8AL = Cyclohexylamid und C7AL = Cycloheptylamid der d-Lysergsäure, LSD = d-Lysergsäurediäthylamid) drücken die relative Wirksamkeit im Vergleich mit d-Lysergsäurecyclopentylamid bei der vorstehend genannten Menge aus.the cyclopropyl- to cycloheptylamides of d-lysergic acid, which were injected intravenously into the rabbit in an amount of 20y per kg in the form of acidic maleatates, also in comparison with ergometrine and d-lysergic acid diethylamide, which were injected in the same amount. The effectiveness of d-lysergic acid cyclopentylamide (C 5 AL) expressed by the area of the column corresponds to the value 100 ° / 0 , the area of the columns of the other compounds (C 3 AL = cyclopropylamide, C 4 AL = cyclobutylamide, C 8 AL = cyclohexylamide and C 7 AL = cycloheptylamide of d-lysergic acid, LSD = d-lysergic acid diethylamide) express the relative effectiveness in comparison with d-lysergic acid cyclopentylamide in the abovementioned amount.
Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.The examples illustrate the process of the invention.
Herstellung von d-Lysergsäurecyclobutylamidbzw. dessen sauren Maleinate unter Verwendung von d-Isolysergsäure-Production of d-lysergic acid cyclobutylamide or whose acidic maleates using d-isolysergic acid
azid als Ausgangsstoffazide as a starting material
1000 ecm einer ätherischen Lösung des d-Isolysergsäureazids, die in bekannter Weise aus 2,82 g (0,01 Mol) d-Isolysergsäurehydrazid hergestellt wurden, werden auf O0C gekühlt und diese Lösung wird ebenfalls bei 00C zu 1000 ecm einer ätherischen Lösung, die 0,02 Mol Cyclobutylamin enthält, gegeben. Die Mischung läßt man 24 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln stehen und entfernt dann das ausgeschiedene Cyclo-1,000 cc of an ethereal solution of the d-Isolysergsäureazids prepared in a conventional manner from 2.82 g (0.01 mol) of d-Isolysergsäurehydrazid, are cooled to 0 ° C and this solution is also ECM at 0 0 C to 1000 a ethereal solution, which contains 0.02 mol cyclobutylamine, given. The mixture is left to stand in the dark at room temperature for 24 hours and then the precipitated cyclo-
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butylammoniumazid durch wiederholtes Ausschütteln dingungen erhält man das d-Lysergsäurecyclopentylamidbutylammonium azide repeated shaking conditions give d-lysergic acid cyclopentylamide
mit Wasser. Das rohe d-Isolysergsäurecyclobutylamid, als große Prismen, F. = 121 bis 122° C unter Zersetzung,with water. The crude d-isolysergic acid cyclobutylamide, as large prisms, F. = 121 to 122 ° C with decomposition,
das eine kleine Menge des durch Isomerisierung ent- Nach dem Umkristallisieren dieses Amids aus einerAfter recrystallizing this amide from a
standenen d-Lysergsäurecyclobutylamids enthält, wird Mischung aus Benzol und Aceton enthält das d-Lyserg-contains d-lysergic acid cyclobutylamide, a mixture of benzene and acetone contains the d-lysergic acid
durch Verdampfen der mit. wasserfreiem Kaliumcarbonat 5 säurecyclopentylamid 10,63 % seines Gewichtes Lösungs-by evaporating the with. anhydrous potassium carbonate 5 acid cyclopentylamide 10.63% of its weight solution
getrockneten ätherischen Lösung unter einem Queck- mittel, das durch Trocknen bei 100° C und bei einemdried ethereal solution under a mercury, which is obtained by drying at 100 ° C and at a
silberdruck von 500 mm und in einer Stickstoffumgebung Druck von 0,5 mm Quecksilber entfernt werden kann;500mm of silver pressure and 0.5mm of mercury pressure in a nitrogen environment can be removed;
gewonnen. Die Ausbeute beträgt 90 bis 95%. [ct]1? = —27,9° (c = 0,359 in Pyridin).won. The yield is 90 to 95%. [ct] 1? = -27.9 ° (c = 0.359 in pyridine).
Das rohe d-Isolysergsäurecyclobutylamid wird in der Das saure Maleinat des d-LysergsäurecyclopentylamidsThe crude d-isolysergic acid cyclopentylamide is used in the acid maleate of d-lysergic acid cyclopentylamide
zehnfachen Menge wasserfreiem Äthanol gelöst und zu i° bildet farblose stäbchenförmige Kristalle, die unscharften times the amount of anhydrous ethanol dissolved and to i ° forms colorless rod-shaped crystals, which are fuzzy
der klaren Lösung wird bei Raumtemperatur ein Teil unter Zersetzung um 22O0C schmelzen. Nach demthe clear solution, a portion of melt with decomposition at room temperature to 22O 0 C. After this
einer 4n-KaHumhydroxydlösung in 50°/0igem wäßrigem Umkristallisieren aus Äthanol ist das Amid lösungs-a 4n-KaHumhydroxydlösung in 50 ° / 0 aqueous recrystallization from ethanol is the amide solution-
Äthanol gegeben. Man läßt die Mischung 45 Minuten bei mittelfrei.Given ethanol. The mixture is left medium-free for 45 minutes.
Raumtemperatur und unter Lichtausschluß stehen und Das als Neben- bzw. Zwischenprodukt entstehendeRoom temperature and with exclusion of light and the resulting as a by-product or intermediate product
leitet dann Kohlendioxyd ein, wobei Kaliumcarbonat 15 d-Isolysergsäurecyclopentylamid bildet farblose großethen introduces carbon dioxide, whereby potassium carbonate 15 d-Isolysergic acid cyclopentylamide forms colorless large
ausfällt. Die Lösung wird mit Äthanol auf das Ursprung- sechskantige Plättchen, F. =233 bis 235° C unterfails. The solution is with ethanol on the original hexagonal plate, F. = 233 to 235 ° C below
liehe Volumen aufgefüllt und dann mit der 5fachen Zersetzung. Nach dem Umkristallisieren aus Benzollent volume filled up and then with the 5-fold decomposition. After recrystallization from benzene
Menge Diäthyläther verdünnt. Nach dem Abfiltrieren enthält das d-Isolysergsäurecyclopentylamid 13,52%Amount of diethyl ether diluted. After filtering off, the d-isolysergic acid cyclopentylamide contains 13.52%
des Kaliumcarbonats und Auswaschen des Rückstandes seines Gewichtes Lösungsmittel, das durch Trocknen beiof the potassium carbonate and washing out the residue of its weight solvent, which by drying at
mit einer Mischung aus Äthanol und Äther im Ver- 2° 100° C und bei einem Druck von 0,5 mm Quecksilberwith a mixture of ethanol and ether at 2 ° 100 ° C and at a pressure of 0.5 mm mercury
hältnis 1:5 werden die vereinigten Filtrate unter entfernt werden kann; £α]ί? = +465° (c = 0,476 inratio 1: 5, the combined filtrates can be removed under; £ α] ί? = + 465 ° (c = 0.476 in
Stickstoff und unter mäßigem Vakuum von den Lösungs- Pyridin),
mitteln befreit. Das erhaltene Gleichgewichtsgemisch ausNitrogen and under moderate vacuum from the solution pyridine),
funds exempt. The equilibrium mixture obtained from
d-Isolysergsäure-und d-Lysergsäurecyclobutylamid wird Beispiel 3Example 3 is d-isolysergic acid and d-lysergic acid cyclobutylamide
chromatographisch an einer Aluminiumoxydsäule ge- 25 Herstellung von d-Lysergsäurecyclopentylamid unter trennt, wobei ein Benzol-Chloroformgemisch im Ver- Verwendung von dl-Isolysergsäureazid als Ausgangsstoff hältnis 1:1 als Lösungsmittel verwendet wird. Die Endfraktionen werden unter Zusatz von 2 % Äthanol eluiert. 1000 ecm einer ätherischen Lösung von dl-Isolyserg-25 production of d-lysergic acid cyclopentylamide by chromatography on an aluminum oxide column separates, with a benzene-chloroform mixture in use of dl-isolysergic acid azide as the starting material ratio 1: 1 is used as a solvent. The final fractions are eluted with the addition of 2% ethanol. 1000 ecm of an essential solution of dl-Isolyserg-
Die ersten Fraktionen, die das d-Isolysergsäure- säureazid, die in an sich bekannter Weise aus 2,82 g cyclobiitylamid enthalten, werden vereinigt und wieder- 3° (0,01 Mol) dl-Isolysergsäurehydrazid hergestellt wurde, holt epimerisiert. d-Lysergsäurecyclobutylamid wurde werden bei 0°C mit einer Lösung von 1,79 g (0,021 Mol) aus der Aluminiumoxydsäule nach dem Abtrennen des Cyclopentylamin in 1000 ecm Äther vermischt. Nach d-Isolysergsäurederivates ausgewaschen. Die Trennung 24stündigem Stehen der Mischung bei Raumtemperatur der Diastereomeren wurde mit UV-Licht verfolgt. Durch im Dunkeln wird das Reaktionsgemisch vom anwesenden öfteres Wiederholen des Verfahrens erhält man sehr 35 Cyclopentylammoniumazid durch wiederholtes Ausreines d-Lysergsäurecyclobutylamid in einer Ausbeute schütteln "mit Wasser befreit und die mit wasserfreiem von 80 bis 85% der berechneten Menge. Nach dem Kaliumcarbonat getrocknete ätherische Lösung zur Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Trockne eingedampft. Das in dieser Weise gewonnene, Butanol bildet das d-Lysergsäurecyclobutylamid große __ mäßigt-gefärbte Rohprodukt stellt ein Gemisch aus farblose Prismen, F. = 121 bis 122° C unter Zersetzung. 4° Cyclopentylamiden der d- und 1-Isolysergsäure und einer Die Verbindung enthält 15,44 % ihres Gewichtes Kristall- kleinen Menge der durch Isomerisierung entstandenen lösungsmittel, das durch Trocknen erst bei 100° C und d-und 1-Lysergsäurecyclopentylamide dar. Die Ausbeute 0,5mm Quecksilberdruck, dann bei 1170C und 0,5mm an Rohprodukt beträgt 3,0g entsprechend 90% der Quecksilberdruck entfernt werden kann; [α]ο° == —16,4° Theorie. Beim Erwärmen in einer Kapillare schmilzt das (c — 0,488 in Pyridin). 45 Gemisch unscharf bei 1780C unter Zersetzung.The first fractions which contain the d-isolysergic acid azide, which contain in a manner known per se from 2.82 g cyclobiitylamide, are combined and again prepared 3 ° (0.01 mol) dl-isolysergic acid hydrazide, get epimerized. d-Lysergic acid cyclobutylamide was mixed at 0 ° C. with a solution of 1.79 g (0.021 mol) from the aluminum oxide column after the cyclopentylamine had been separated off in 1000 ecm of ether. Washed out after d-isolysergic acid derivative. The separation of the diastereomers, standing for 24 hours at room temperature, was followed with UV light. By repeatedly repeating the process in the dark, the reaction mixture is obtained by repeatedly shaking d-lysergic acid cyclobutylamide with water and the anhydrous from 80 to 85% of the calculated amount. After the potassium carbonate, dried ethereal solution evaporated for recrystallization from a mixture of acetone and dryness. The butanol obtained in this way forms the d-lysergic acid cyclobutylamide large, moderately colored crude product is a mixture of colorless prisms, mp = 121 to 122 ° C with decomposition. 4 ° Cyclopentylamides the d- and 1-isolysergic acid and one The compound contains 15.44% of its weight as a small crystal amount of the solvent formed by isomerization, which is only obtained by drying at 100 ° C. and d- and 1-lysergic acid cyclopentylamides. The yield is 0.5 mm mercury pressure, then at 117 0 C and 0.5 mm of crude product is 3.0 g corresponding to 90% he can remove mercury pressure; [α] ο ° == -16.4 ° theory. When heated in a capillary it melts (c - 0.488 in pyridine). 45 Mixture unsharp at 178 ° C. with decomposition.
Das saure Maleinat des d-Lysergsäurecyclobutylamids Um das d-Isolysergsäurecyclopentylamid aus demThe acid maleate of d-Lysergic Acid Cyclobutylamide To obtain the D-Isolysergic Acid Cyclopentylamide from the
bildet farblose kleine Nadeln, die bei 209° C unscharf Gemisch abzutrennen, werden 2,82 g des Rohproduktesforms colorless small needles, which at 209 ° C are blurred to separate the mixture, 2.82 g of the crude product
tmter Zersetzung schmelzen. Das saure Salz ist lösungs- in 50 ecm wasserfreiem Methanol unter kurzem ErwärmenMelt during decomposition. The acidic salt dissolves in 50 ecm of anhydrous methanol with brief heating
mittelfrei. zum Sieden gelöst und die klare heiße Lösung wird mitfree of funds. dissolved to boiling and the clear hot solution is with
d-Isolysergsäurecyclobutylanüd bildet farblose, stern- 5° einer Lösung von 3,02 g wasserfreier Dibenzoyl-d-wein-d-Isolysergic acid cyclobutylanüd forms colorless, star- 5 ° of a solution of 3.02 g of anhydrous dibenzoyl-d-wine
förmig vereinigte Prismen, F. =202 bis 204° C unter säure in 7 ecm wasserfreiem Methanol vermischt. Dieshaped combined prisms, mp = 202 to 204 ° C mixed under acid in 7 ecm anhydrous methanol. the
Zersetzung. Nach dem Umkristallisieren aus einer kurz zum Sieden erhitzte Lösung wird dann in einenDecomposition. After recrystallization from a solution heated briefly to the boil, it is then converted into a
Mischung aus Äther und Äthanol enthält das d-Isolyserg- Eisschrank gestellt. Das ausgeschiedene rohe saureThe d-Isolyserg refrigerator contains a mixture of ether and ethanol. The excreted raw acid
säurecyclobutylamid kein Lösungsmittel. Dibenzoyl-d-tartrat des d-Isolysergsäurecyclopentylamidsacid cyclobutylamide is not a solvent. Dibenzoyl-d-tartrate of d-isolysergic acid cyclopentylamide
Die sauren Maleinate der d-Lysergsäurecycloalkyl- 55 wird abgesaugt und an der Luft getrocknet. Es werdenThe acidic maleate of d-lysergic acid cycloalkyl-55 is filtered off with suction and air-dried. It will
amide werden durch Lösen der Base in einer kleinen 1,70 g Kristalle, die bei etwa 1670C unter Zersetzungamides are made by dissolving the base in a small 1.70 g of crystals that decompose at about 167 0 C
Menge Äthanol, gegebenenfalls unter kurzem mäßigem schmelzen, gewonnen. Weitere Mengen des RohproduktesAmount of ethanol, possibly with brief moderate melting, obtained. Further quantities of the raw product
Erwärmen, und Zugabe von Maleinsäure (10%iger Über- werden durch Eindicken und Abtrennung des aus-Warming up and adding maleic acid (10% excess is thickened and separated from the
schuß) in einer kleinen Menge wasserfreiem Äthanol kristallisierten Anteils der Mutterlauge erhalten. Dieshot) obtained in a small amount of anhydrous ethanol crystallized portion of the mother liquor. the
hergestellt. Nach dem Umschütteln der Reaktions- 60 Gesamtausbeute des rohen sauren Dibenzoyl-d-tartratsmanufactured. After shaking the reaction total yield of the crude acidic dibenzoyl-d-tartrate
mischung wird diese 3 Stunden bei Raumtemperatur des d-Isolysergsäurecyclopentylamids beträgt etwa 80 %.mixture is this 3 hours at room temperature the d-Isolysergic acid cyclopentylamide is about 80%.
stehengelassen. Dann werden die ausgeschiedenen färb- Das reine saure Salz wird durch Umkristallisieren desditched. Then the precipitated colored The pure acid salt is obtained by recrystallizing the
losen Kristalle des sauren Maleinats abgesaugt, mit Rohproduktes aus 80%igem Methanol gewonnen. EsSucked loose crystals of the acidic maleate, obtained with crude product from 80% methanol. It
4 ecm wasserfreiem Äthanol anteilweise gewaschen und bildet farblose lösungsmittelfreie, bei 180° C unter Zer-4 ecm anhydrous ethanol partially washed and forms colorless solvent-free, at 180 ° C with decomposition
■unter Lichtausschluß bei Raumtemperatur getrocknet. 65 setzung schmelzende Nadeln; [α]!0 = +120° (c = 0,445■ dried with exclusion of light at room temperature. 65 settlement of melting needles; [α]! 0 = + 120 ° (c = 0.445
Die Ausbeute beträgt 90% der berechneten Menge. in wäßrigem Methylalkohol).The yield is 90% of the calculated amount. in aqueous methyl alcohol).
. . Das d-Isolysergsäurecyclopentylamid wird in bekannter. . The d-Isolysergic acid cyclopentylamide is known in
Beispiel I Weise aus dem sauren Salz durch Umsetzen der BaseExample I way from the acid salt by reacting the base
Bei der Umsetzung von Cyclopentylamin mit d-Isoly- mit einer Natriumbicarbonatlösung und Ausschütteln sergsäureazid unter den im Beispiel 1 genannten Be- 70 der Mischung mit einem Gemisch aus Äther und ÄthanolWhen reacting cyclopentylamine with d-isoly with a sodium bicarbonate solution and shaking it out sergic acid azide under the conditions mentioned in Example 1 of the mixture with a mixture of ether and ethanol
frei gemacht. Das d-Isolysergsäurecyclopentylamid wird durch Epimerisieren nach dem Verfahren des Beispiels 1 zum d-Lysergsäurecyclopentylamid umgewandelt. Nach weiterem Umkristallisieren wird das saure Maleinat ebenfalls nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt. Die Eigenschaften der Verbindungen sind im Beispiel 2 angegeben. In seinen Eigenschaften entsprechen die aus dem dl-Isolysergsäurehydrazid hergestellten d-Isolysergsäure- und d-Lysergsäurecyclopentylamide und das saure Maleinat dieser Verbindung den entsprechenden aus dem d-Isolysergsäurehydrazid hergestellten Verbindungen (s. Beispiel 2).made free. The d-isolysergic acid cyclopentylamide is converted by epimerization according to the method of Example 1 to the d-lysergic acid cyclopentylamide. To After further recrystallization, the acidic maleate is likewise prepared according to the method of Example 1. The properties of the compounds are given in Example 2. The properties correspond to those from d-isolysergic acid produced from dl-isolysergic acid hydrazide and d-Lysergic acid cyclopentylamides and the acidic maleate of this compound are the corresponding from the d-Isolysergic acid hydrazide produced compounds (see Example 2).
d-Lysergsäurecycloalkylamide können auch durch Umsetzen von d-Lysergsäureazid mit den entsprechenden Cycloalkylamiden in der Weise hergestellt werden, indem man 1000 ecm einer ätherischen Lösung des d-Lysergsäureazids, die in bekannter Weise aus 2,82 g (0,01 Mol) d-Lysergsäurehydrazid hergestellt wurde, bei O0C in 1000 ecm einer ätherischen Lösung von 0,021 Mol des entsprechenden Cycloalkylamins eingießt. Nach 24stündigem Stehen der Mischung im Dunkeln bei Raumtemperatur wird das rohe Umsetzungsprodukt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise vom Cycloalkylammoniumazid befreit und das entstandene Gemisch aus d-Lysergsäurecycloalkylamiden chromatographisch, wie im Beispiel 1 beschrieben, getrennt. Die d-Isolysergsäurecycloalkylamide werden durch Epimensierung und Trennen in das diasteromere d-Lysergsäurecycloalkylamid übergeführt. Das Umkristallisieren und die Bildung der sauren Maleinate erfolgten genau wie im Beispiel 1. Die Ausbeuten entsprechen ungefähr denen der Beispiele 1 und 2.d-Lysergic acid cycloalkylamides can also be prepared by reacting d-Lysergic acid azide with the corresponding cycloalkylamides by adding 1000 ecm of an ethereal solution of the d-Lysergic acid azide, which is obtained in a known manner from 2.82 g (0.01 mol) of d- Lysergic acid hydrazide was prepared, poured at O 0 C in 1000 ecm of an ethereal solution of 0.021 mol of the corresponding cycloalkylamine. After the mixture has stood in the dark at room temperature for 24 hours, the crude reaction product is freed from the cycloalkylammonium azide in the manner described in Example 1 and the resulting mixture of d-lysergic acid cycloalkylamides is separated by chromatography, as described in Example 1. The d-isolysergic acid cycloalkylamides are converted into the diasteromeric d-lysergic acid cycloalkylamide by epimensation and separation. The recrystallization and the formation of the acidic maleate took place exactly as in Example 1. The yields correspond approximately to those of Examples 1 and 2.
Es ist vorteilhaft, zunächst den Hauptanteil des d-Lysergsäurecycloalkylamids aus einer Lösung des Rohproduktes in einer geringen Menge von siedendem Benzol auskristallisieren zu lassen und erst dann die Mutterlauge chromatographisch nach dem Verfahren des Beispiels 1 zu trennen. Als erste Verbindung erhält man fast reines d-Lysergsäurealkylamid. Die Ausbeute entspricht der im Beispiel 1 angegebenen.It is advantageous, first of all, the main part of the d-Lysergic acid cycloalkylamide from a solution of the To let the crude product crystallize out in a small amount of boiling benzene and only then the Separate mother liquor chromatographically according to the method of Example 1. As the first connection receives one almost pure d-lysergic acid alkylamide. The yield corresponds to that given in example 1.
Die Herstellung der ätherischen Lösungen von Aziden der d-Isolysergsäure, der d-Lysergsäure und der dl-Isolysergsäure und der entsprechenden Hydrazide ist beschrieben in Helvetica chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. 922 und 944, und Bd. 30, 1946, S. 163, und Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 251, 1938, S. 155.The production of the essential solutions of azides of d-isolysergic acid, d-lysergic acid and dl-isolysergic acid and the corresponding hydrazides are described in Helvetica chimica Acta, Vol. 26, 1943, p. 922 and 944, and Vol. 30, 1946, p. 163, and Zeitschrift für Physiologische Chemie, Vol. 251, 1938, p. 155.
Claims (1)
Deutsche Patentschrift Nr. 860 218;
deutsche Patentschrift (Zweigstelle Österreich)
Nr. 158151;Considered publications:
German Patent No. 860 218;
German patent specification (Austrian branch)
No. 158151;
USA.-Patentschrift Nr. 2 090 430;
Helvetica chimica Acta, Bd. 38, 1955, S. 421 bis 433Swiss patents No. 191342, 223 015; French Patent No. 865 892;
U.S. Patent No. 2,090,430;
Helvetica chimica Acta, vol. 38, 1955, pp. 421 to 433
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| CS1096364X | 1956-08-09 |
Publications (1)
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DES54535A Pending DE1096364B (en) | 1956-08-09 | 1957-07-29 | Process for the preparation of pharmacodynamically active substituted amides of d-lysergic acid and their salts |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1096364B (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1206908B (en) * | 1962-06-18 | 1965-12-16 | Farmaceutici Italia | Process for the preparation of new 6-methyl- and 1,6-dimethyl-8-amino-methyl-ergoline-I derivatives |
| DE1212097B (en) * | 1962-09-05 | 1966-03-10 | Sdruzeni Podnikuu Pro Zdravotn | Process for the preparation of N- [D-1, 6-dimethylisoergolenyl- (8)] - N ', N'-dialkylureas |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE158151C (en) * | 1904-01-18 | |||
| CH191342A (en) * | 1936-06-20 | 1937-06-15 | Chem Fab Vormals Sandoz | Method for the preparation of rac. Lysergic acid ethanolamide. |
| US2090430A (en) * | 1937-08-17 | Lysergic acid amides and process for | ||
| FR865892A (en) * | 1939-06-06 | 1941-06-06 | Sandoz Sa | Process for preparing d-lysergic acid-1,3-propanamide-2-dihydroxy |
| DE860218C (en) * | 1943-04-30 | 1952-12-18 | Sandoz Ag | Process for the preparation of d-Lysergic acid dialkylamides |
-
1957
- 1957-07-29 DE DES54535A patent/DE1096364B/en active Pending
Patent Citations (6)
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| CH223015A (en) * | 1936-06-20 | 1942-08-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of d-lysergic acid-d-1-oxy-butyl-amide- (2). |
| FR865892A (en) * | 1939-06-06 | 1941-06-06 | Sandoz Sa | Process for preparing d-lysergic acid-1,3-propanamide-2-dihydroxy |
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