DD295376A5 - Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Download PDFInfo
- Publication number
- DD295376A5 DD295376A5 DD34244290A DD34244290A DD295376A5 DD 295376 A5 DD295376 A5 DD 295376A5 DD 34244290 A DD34244290 A DD 34244290A DD 34244290 A DD34244290 A DD 34244290A DD 295376 A5 DD295376 A5 DD 295376A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- formula
- uronium salts
- uronium
- salts
- synthesis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 pentafluorophenyloxy Chemical group 0.000 claims description 19
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910020808 NaBF Inorganic materials 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- RAMGWDLTLUIASL-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfo acetate Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC(=O)OS(O)(=O)=O RAMGWDLTLUIASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- JLSWNXHRDRASFV-UHFFFAOYSA-N N1(CCCC1)NC(NN1CCCC1)=O Chemical compound N1(CCCC1)NC(NN1CCCC1)=O JLSWNXHRDRASFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- ANMJUTPNRJKVNS-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(hydroxy)methylidene]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)N(C)C ANMJUTPNRJKVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/595—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
- C07K7/083—Neurotensin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft neue Uroniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen weisen eine hohe Loeslichkeit in organischen Loesungsmitteln auf. Uroniumsalze sind geeignete Kondensationsmittel fuer die Synthese von b-Lactamen, Estern, Amiden und Peptiden. Die neuen Uroniumsalze werden durch Umsetzung von Harnstoffderivaten mit Alkali- oder Ammoniumsalzen von N-Hydroxyverbindungen bzw. Phenolen hergestellt. Die Anwendungsgebiete der Erfindung sind die chemische und die pharmazeutische Industrie.{Uroniumsalze; Kondensationsmittel; Peptidsynthese; Amide; Ester; b-Lactame; Harnstoffderivate; N-Hydroxyverbindungen; Phenole; Chemie; Pharmazie}
Description
worin X für N-Oxypyrid-2-on oder Pentafluorophenyloxy steht, Y ein Gegenion, vorzugsweise C! , BF4" oder PF6" bedeutet und Z für (-CH2-In mit η = 4-6 OdBr-CH2-CH2-O-CH2-CH2- steht, als Kondensationsmittel.
4. Verwendung von Uroniumsalzen der Formel I nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I zur Synthese von ß-Lactamen, Estern, Amiden oder Peptiden eingesetzt werden.
5. Verwendung von Uroniumsalzen der Formel I nach Anspruch 3 und 4, worin in Formel I X für N-Oxypyrid-2-on,Zfür (-CH2-J5und Y" für BF4" (Verbindung VII) oder PF6" (Verbindung VIII) stehen,
C+-O-N
C+-O-N
VII für die automatisierte Peptidsynthese.
Hierzu 1 Seite Zeichnung
viii -^
Die Erfindung betrifft neue Uroniumsalze der allgemeinen Formel I,
worin X für N-Oxypyrid-2-on oder Pentafluorophenyloxy steht, Y ein Gegenion, vorzugsweise Cl , BF4 oder PF6 bedeutet und Z für (-CHHn mit π = 4-6 oder -CHr-CH2-O-CH2-CHz- steht, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. Uroniumsalze sind wichtige Kondensationsmittel in der Peptidchemie, zur Synthese von ß-Lauamen, Amiden und Estern. In den letzten 15 Jahren sind eineReiheneuer Kondensationsreagenzien, vor allem zur Synthese von Peptiden eingeführt worden. Zu den gegenwärtig gebräuchlichsten Reagenzien zählt das von Castro (8. Castro, et al., Tetrahedron Letters 14,1219 [1975]) entwickelte Benztriazo!-1-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) (EP-289353). Das Reagens
erwies sich auch als geeignet für die Synthese von Estern (Molka, D., et al., Nouv. J. Chim. 6, [5], 277 (1982)) und zur Herstellung der ß-Lactambindung (Kim Suggak et al., Bull. Korean. Chem. Soc. 9 [3], 189 (1989]). Wesentliche Nachteile sind jedoch das für die Herstellung des BOP benötigte cancerogene Hexamethylenphosphorsäuretriamid, das während der Reaktion als Nebenprodukt erneut anfällt und das nach Aufnahme in die „Seveso-Liste" nur begrenzt zugänglich ist (R.Z.Schmidt, Gesamte Hyg. Ihre Grenzgebiete (1979], 25,662). Bemühungen um einen Austausch der Dimethylaminogruppe gegen Alkylaminogruppen oder Piperidinogruppen führten zu einer nicht zu vertretbaren Verlangsamung der Reaktinsgeschwindigkeit (Castro, B., Amer. Peptidsymposium 1983). Als Alternative wurde von Knorr 1989 (R. Knorr et al., 20. Europäisches Peptidsymposium Tübingen; Fi. Knorr, Tetrahedron Letters 30 [15] 1927 [1989]) 2-(1-H-Benzotriazol-1-yl-1.1.3.3-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphat bzw. -tetrafluoroborat sowie eine Reihe weiterer Derivate vorgeschlagen. Das von R. Knorr favorisierte 2-(1 -H-Benzotriazol-1-yl)· 1.1.3.3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), das eine vergleichbar hohe Reaktivität wie BOP besitzt, hat den für peptidchemische Arbeiten erheblichen Nachteil der schlechten Löslichkeit in Methylenchlorid. Die für eine automatisierte Peptidsynthese notwendigen Ausgangskonzentrationen sind ebenfalls schwer zu erreichen. N-Hydroxybenzotriazol stört darüber hinaus das Monitoring während der Synthese. Ein Einsatz dieser Uroniumsalze für die automatisierte Peptidsynthese ist daher nur bedingt möglich.
Tetramethyluroniumchlorid, ein seit langem bekanntes Kondensationsreagens, besitzt wegen seiner großen Hygroskopizität nur eingeschränkte Bedeutung (T. Fujisawa et al., Chem. Letters 1982,1891). Den gleichen Nachteil, einschließlich formylierender und chlorierender Wirkungen, besitzt das als Aktivierungsreagens zur Synthese von Estern vorgeschlagene N1N-Dimethylchloromethyleniminiumchlorid (F. Stadler, HeIv. chim. Acta 61,1675, [1978]). M.Zaoral stellte mit diesem Reagens Amiüe (Tetrahedron Letters 1960, 9) und H.Eilingsfeld (Angew. Chem. 72, 836 [1972]) Säurechloride her. In den letzten Jahren haben Uroniumsalze Bedeutung als Gelatine-Härter in Filmemulsionen erhalten (Jpn-P (OPI] 51945/'74 und 59625/76, GB-PS 1383630, US-PS 4063952 und EP-PS 0162308). Ziel der Erfindung ist die Herstellung und der Einsatz neuer Kondensatinsreagenzien, die leicht zugänglich sind und die die Synthese von ß-La-uamen, Estern, Amiden und Peptiden mit einer hohen Ausbeute gewährleisten. Sie sollten sich durch gute Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln auszeichnen; die dadurch erreichbare hohe Anfangskonzentration der Reaktanten begünstigt den Einsatz für die automatisierte Peptidsynthese. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Uroniumsalze herzustellen, die eine hohe Raum-Zeit-Ausbeute, geringe Nebenproduktbildung gewährleisten, verbesserte Lösungseigenschaften aufweisen und aus leicht zugänglichen, nicht cancerogenen Ausgangsstoffen herstellbar sind
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß Uroniumsalze der Formel I,
worin X N-Oxypyrid-2-on oder Pentafluorophenyloxy, Y ein Chlorid-, Tetrafluoroborat- oder Hexafluorophosphation, Z -(CH2Inmit η = 4-6 oder-CH2-CH2-O-CH2-CHj-bedeuten, durch Umsetzung von Uroniumchloriden der Formel II, worin Z die in Formel I angegebene Bedeutung hat,
•/ -m
mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz von N-Hydroxyverbindungen oder Phenolen der Formel III,
MOX III
worin M für ein Alkalimetall- oder Ammoniumion steht und X die in Formel I angegebene Bedeutung hat, erhalten werden. D?r Austausch des Chloridions gegen das Tetrafluoroborat- oder Hexafluorophosphation erfolgt in üblicher Weise (vgl. R. Knorr, B. Castro) dadurch, daß entweder die Umsetzung in Gegenwart von MBF4 (V) oder MPFe (Vl) stattfindet, wobei M ein Alktilimetall- oder Ammoniumion darstellt oder daß nach der Umsetzung die Verbindung der Formel I, wenn Y" für Cl" steht, zur Reaktion gebracht wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Il werden in einfacher Weise durch Umsetzung von Harnstoffen der Formel IV
mit einem Säurechlorid, vorzugsweise Oxalylchlorid oder Phosgen, hergestellt.
Die Uroniumsalze der Formel I zeichnen sich überraschenderweise durch eine wesentlich verbesserte Löslichkeit in DMF und Methylenchlorid im Vergleich zu BOP und TBTU aus. Die Löslichkeit beträgt bei den neuen Uroniumsalzen bis zu 1,5 Mol/l. Diese Konzentration ist für die automatisierte Peptidsynthese sehr gut geeignet. Weiterhin sind die Folgeprodukte dieser Uroniumsalze bedeutend besser aus den Syntheseharzen auswaschbar als die der bisher bekannten Uroniumsalze, wodurch ein Monitorring beim Säulenverfahren zuverlässiger ermöglicht wird. Das störonde N-Hydroxybenzotriazol wird vermieden.
Die neuen Verbindungen sind aus nicht cancerogenen Stoffen in einfacher Weise zugänglich. Sie gewährleisten bei der Synthese von ß-Lactamen, Amiden und Estern sowie bei der Herstellung von Peptiden sowohl nach der klassischen Synthese in Lösung als auch nach der Festphasensynthese eine hohe Raum-Zeit-Ausbeute bei geringer Nebenproduktbildung. Alle anfallenden Nebenprodukte lassen sich durch einfache Waschoperationen entternen.
Als besonders für die Peptidsynthese geeignet haben sich Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, bei denen Z für (-CH2-Io steht. X N-Oxypyrid-2-on und Y" sowohl BF4" als auch PF6" bedeuten können.
r h _o > >
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.
Allgemeine) Vorschrift für die Herstellung der Uronium-tetrafluoroborate nach der Phosgenmethode 10OmMoI einer 2,5-4 N Phosgenlösung werden gerührt und zu dieser Lösung innerhalb von 15N':n. die entsprechende Harnstofflösung in 30ml Methylenchlorid getropft. E? wird auf 5O0C erwärmt und 4 Stunden bei üieser Temperatur weiter gerührt. Anschließend wird das überschüssige Phosgen und der größte Teil des Methylenchlorids in Vakuum abdestiiliert. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen und mit NaBF4 versetzt. Es wird 20h gerührt und danach eine Suspension des entsprechenden Salzes der N-Hydroxyverbindung oder des entsprechenden Phenols in 50ml Acetonitril addiert. Es wird 2 weitere Stunden gerührt und anschließend auf ein Drittel des Volumens eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
1 Mol des entsprechenden Harnstoffs wird in Methylenchlorid gelöst und 84 ml (0,95 Mol) Oxalylchlorid innerhalb von 30 Minuten langsam addiert. Die Reaktionsmischung wird auf 45°C erwärmt und 4-5 Stunden bei dieser Terr peratur gerührt. Es wird auf '/3 des Volumens eingeengt und mit Ether das Produkt gefällt bzw. das ausfallende Öl mit Ether digeriert. Die weitere Umsetzung erfolgt wie bei Knorr et al. beschrieben.
Beispiel 3 2-(2-Oxo-1(2H)-pyridyl)-1.1.3.3-bispentamethylenuronium-tetrafluoroborat(TOPPipU!
Hergestellt nach Beispiel 1 oder 2 aus I.I.S.S-bispentamethylenharnstoff (Carbodipiperidid) durch Umsetzung mit dem Na-SaIz des 2-oxopyridinium-N-o;;ides und NaBF4.
MG: 377,16
Fp.: 152-1530C
FAB-MS: 290 (M+-BF4) 195 (Carbodipiperidid)
13C-NMR: 160,781; 156,962; 141,245; 134,940; 121,951; 1C7,085; 50,831; 24,751; 22,301
2-(2-Oxo-1(2H)-pyridyl)-1.1.3.3-bistetramethylenuroniumtetrafluorobort.t (TOPPyrU) Hergestellt analog Beispiel 1 oder 2 aus 1.1.3.3-Bistetramethylenharnstoff (Carbodipyrrolidid, Dipyrrolidino-harnstoff) durch Umsdtzung mit dem Na-SaIz des 2-Oxypyridinium-N-oxids und NaBF4.
MG: Fp.: 147-148°C
Beispiel 5 2-(Pentafluorophenyl)-1.1.3.3-bispentamethylenuronium-tetrafluoroborat Hergestellt nach Beispiel 1 oder 2 aus Carbodipiperidid, dem Natriumsalz des Pentafluorophenols und NaBF4.
MG: 450,16
Fp.: 178-1810C
13C=: = 158,065; 138,039; 127,889; 50,594; 25,143; 22,489
FAB-MS: =363(M*-BF4)
Beispiele 2-(2-Oxo-1(2H)-pyridyl)-1.1.3.3-bispentamethylen-hoxafluorophosphat Hergestellt nach Beispiel 1 oder 2 aus Carbodipiperidid und NH4PF6.
Beispiel 7 Z-VaI-GIy-OEt 2mMo' Z-VaI-OH und 2mMol (754mg) des unter Beispiel 3 gewonnenen UroniumsalzesTOPPipU werden in 3ml DM gelöst, 4mMol (588μΙ) DIEA (diisopropylethylamin) addiert und zu einer Lösung von 2mMol GIy-OEt χ HCI und 2mMol DIEA (344μΙ) gegeben. N^ch 15 Minuten ist die Reaktion beendet. Es wird wie üblich aufgearbeitet. Ausbeute 91 %
Fp.:164°C /a/20D=-25,1 c = 1 Ethanol Literatur: Fp.:164°C /a/200=-24,9 c = 1 Ethanol Lit.: V. Dourtoglon, Tetrahedron Letters 15,1269 (1978)
Boc-lle-lle-OMe Analog Beispiel 7 aus Boc-Ile-OH und He-OMo Ausbeute: 87% Fp.: 148-149'C /a/20D = -33,8 c = 1 Ethanol Fp.: 149-1500C IaI 20D = -33,9 c = 1 Ethanol Lit.: V. Dourtoglon, Tetrahedron Letters 15,1269(1978)
Neurotensin wurde an 300mg Leu-Wang-Harz (0,37meq/g) nach der Fmoc-Technik unter Verwendung von nach Beispiel 3 hergestelltem TOPPipU synthetisiert. Die Synthese erfolgte nach dem für BOP und TBTU üblichen Verfahren unter Verwendung von 2 Äquivalenten Aminosäure, 2 Äquivalenten TOPPipU und 4 Äquivalenten DIEA als Base. Die Abspaltung vom Harz wurde mit 95% TFA unter Verwendung von Ethandithiol-1,2 durchgeführt. Bei Kupplungszeiten von 15 Minuten wurde ein 96%iges Rohprodukt erhalten, das mit dem auf anderem Wege synthetisierten Produkt (BOP, TBTU) identisch war.
1 g DOD-Harz (Breipohl et al.) (0,5meq/g) werden von der Fmoc-Gruppe befreit, und nach der Fmoc-Technik unter Verwendung von nach Beispiel 3 hergestelltem TOPPipU wird das Oktapeptid Fmoc-Tyr-Met-Gly-Trp-Asp-Phe-NH2 aufgesetzt.
(Kupplungszeiten: 15 Minuten; Aminosäureüberschuß 2 Äquivalente, 2 Äquivalente TOPPipU) Das sulfatierte Oktapeptid wurde nach Sulfatierung mit Pyridiniumacetylsulfat (PAS) und anschließender Abspaltung der Fmoc-Schutzyruppe erhalten.
Ausbeute: 91 mg IaHO0= -24,7c= 1 DMF
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Neue Uroniumsalze der Formel I1worin X für N-Oxypyrid-2-on oder Pentafluorophenyloxy steht, Y ein Gegenion, vorzugsweise Cl , BF4" oder PF6" bedeutet und Z für (-CH2-In mit η = 4-6 OdOr-CH2-CH2-O-CH2-CH2- stc-i n. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Uroniumsalze der Formel I,c*--xworin X für N-Oxypyrid-2-on oder Pentafluorophenyloxy, Y für ein Gegenion, vorzugsweise für Cl", BF4" oder PF6" und Z für (-CH2-)n mit η = 4-6 OdOr-CH2-CH2-O-CH2-CH2- stehen, dadurch gekennzeichnet, daß Uroniumchloride der Formel II,die durch Chlorieren der Harnstoffe der Formel IV,IVworin Z die in Formel I angegebene Bedeutung hat, gebildet werden, mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz der For iel III,MOXworin M für ein Alkali- oder Ammoniumion steht und X die in Formel I angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von MBF4 oder MPF6 der Formeln V und Vl, worin M die in Formel III angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden oder die Verbindung der Formel I, wenn Y" für Cl" steht, mit MBF4 (V) oder MPF6 (Vl) zur Reaktion gebracht werden. 3. Verwendung von Uroniumsalzen der Formel I,·»--γ
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD34244290A DD295376A5 (de) | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE19914122094 DE4122094A1 (de) | 1990-07-02 | 1991-07-01 | Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD34244290A DD295376A5 (de) | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD295376A5 true DD295376A5 (de) | 1991-10-31 |
Family
ID=5619743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD34244290A DD295376A5 (de) | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD295376A5 (de) |
| DE (1) | DE4122094A1 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2170822A2 (de) * | 2007-05-16 | 2010-04-07 | Luxembourg Bio Technologies Ltd. | Kupplungsmittel vom protonenakzeptor-iminium/carbokationen-typ |
-
1990
- 1990-07-02 DD DD34244290A patent/DD295376A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-01 DE DE19914122094 patent/DE4122094A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4122094A1 (de) | 1992-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2060969C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cystin-haltigen Peptiden | |
| DE69226669T2 (de) | Neue makrocyclische Stickstoff-Liganden, Verfahren zu ihrer Herstellung, Metallkomplexe, diagnostische und therapeutische Zusammensetzungen | |
| DE3177306T2 (de) | Verfahren und Verbindungen zur Herstellung von H-ARG-X-Z-Y-TYR-R. | |
| EP0508220B1 (de) | Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel | |
| WO1996005189A1 (de) | Neue inhibitoren vom benzamidintyp | |
| EP0170896A1 (de) | Neue 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen, Verf. zu ihrer Herstellung u. pharmakologische Zubereitungen, insb. zur Behandlung von Knochentumoren | |
| DE3031791A1 (de) | Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| DE1913199C3 (de) | Mannichbasen aus alpha-Tetralon bzw. dessen Derivaten und Arylalkylaminen und deren Salze | |
| DE4119544C1 (de) | ||
| EP0460446B1 (de) | Ein neues Kupplungsreagenz für die Peptidsynthese | |
| DE2726820A1 (de) | Imidazothiazine | |
| DE2608336A1 (de) | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung | |
| DD295376A5 (de) | Neue uroniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE1129501B (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren | |
| DE2112057A1 (de) | Neue Penicillinester | |
| EP0158057B1 (de) | Neue Salze von Oxazaphosphorin-Derivaten | |
| WO1997009314A1 (de) | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-stellung einen disubstituierten amin-rest enthalten, und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2557792A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung | |
| DE1468135A1 (de) | Organische Amine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2057718C3 (de) | Verfahren zur Herstellung aktivierter Aminocarbonsäureester | |
| DE2065070C3 (de) | 3r N Monomethylamin© 4c phenyl 4t athoxycarbonyl cyclohexene (1) und deren Salze mit pharmakologisch vertraglichen Sauren Ausscheidung aus 2007215 | |
| DE2106705A1 (de) | Esterderivate von Tetrahydrocanna binolen | |
| DE2527901A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten | |
| DE1695092B2 (de) | N-(4-Sulfonamidophenyl)-a-alkylsuccinimide und deren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE1620325B2 (de) | Disubstituierte Isoxazolverbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EP | Request for examination under paragraph 12(1) filed | ||
| RPV | Change in the person, the name or the address of the representative (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
| RPI | Change in the person, name or address of the patentee (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
| WP12 | As result of examination under paragraph 12 erstrg. patent revoked |