DE3031791A1 - Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. - Google Patents
Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.Info
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Description
ETRIFFT:
E:
Anmelder: Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan
Gluan id inobenzoesäureder ivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Guanidinobenzoesäurederivate, Verfahren su ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Eb sind eine Anzahl von Verbindungen mit Anti-Plasmin-
und Anti-Trypsin-Wirkung bekannt. Beispielsweise ist die
Verbindung trans^-Aminomethylcyclohexanearbonsäure aus
der Veröffentlichung von S. Okamoto und TJ. Okamoto, Keio Journal of Medicine, 11, Seite 105 (1962) als Mittel mit
Anti-Plasmin-Wirkung bekannt. Das von B. Kassel et al., J. Bio. Chem., 238, 3274 (1963) und in der DE-OS 19 05
beschriebene "Trasylol" ist als Mittel mit Anti-TrypeinWirkung bekannt. Die in der US-PS 40 21 472 beschriebenen
Verbindungen weisen sowohl Anti-Plasmin-, als auch Anti-Trypsin-Wirkung auf.
Sowohl die trans^-Aminomethylcyclohexancarbonsäure, als
auch das "Trasylol" weisen den Nachteil relativ geringer
Wirksamkeit auf. Demgegenüber zeigen die Verbindungen ge-
'patent mönchen
maß der US-PS 4 021 472 die gleiche Anti-Plasmin- und
Anti-Trypsin-Wirkung bei geringerer Dosierung als die
trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure und das "Trasylol11.
Trotzdem existiert eine erhöhte Nachfrage nach Verbindungen, welche bei niedrigerer Dosierung eine stärkere Wirkung aufweisen,
da eine geringere Dosierung allgemein geringere Nebeneffekte mit sich bringt, was aus Sicherheitsgründen
vorteilhaft ist.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche bei niedriger Dosierung eine
starke Anti-Plasmin- und Anti-Trypsin-Wirkung aufweisen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch die Schaffung
neuer Guanidinobenzoesäurederivate der allgemeinen
Formel I
NH2
^C-NH-^ \y COO-(Z ^VZ-COOCH-CON CCT ^2 (I)
in der Z eine kovalente Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
oder eine Methylen-, Äthylen- oder Vinylengruppe, H ein Wasserstoffatom
oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R einen geraden oder verzweigten
Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest oder einen geraden oder
verzweigten Alkenylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Benzylrest oder NR R einen 4- bis 8-gliedrigen
Heterocyclus darstellt und ihrerSalze mit Säuren.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Rest R , wenn dieser einen Alkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
um eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- oder tert-Butylgruppe.
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Bevorzugte Beispiele für den Rest R , wenn dieser einen Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, sind
die Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und
Decylgruppe und ihre Isomeren. Bevorzugte Beispiele für
den mit R bezeichneten Rest, wenn dieser einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Alkenylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
darstellt, sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cydooctyl-, 3-Cyclopentenyl-,
2-Cyclohexenyl-, 3-Cyclohexenyl-, Allyl-,
2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Methylallyl-,
1 -Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Pyrrolyl-, Morpholino-, Thia-bzw.
Thiomorpholine- und Aza-2,5-cyclohexadieuy!gruppe.
Bei dem Rest -N<^2 handelt es sich vorzugsweise um eine
N-Butyl-, N-sek-butyl-, N-Pentyl-, N-Octy1-, N-Methyl-N-butyl-,
N-Methyl-N-hexyl-, N-Äthyl-N-butyl-, N-Propyl-N-butyl-,
N-Cyclopropyl-, N-Cyclobutyl-, N-Cyclopentyl-,
N-Cyclohesyl-, N-Cycloheptyl-, N-Cyclooctyl-, N-Methy1-N-cyclopentyl-,
N-Methyl-N-cyclohexyl-, N-Phenyl-, N-Benzyl-,
Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-, Morpholino- oder N-AlIylgruppe.
Z 1st vorzugsweise eine kovalente Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung.
Die Guanidinobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I
werden erfindungsgemäß hergestellt durch Umsetzung von 4-Guanidinobenzoy!halogeniden
der allgemeinen Formel II
^C-NH-// VCOX
NH5^ X=/
in der X ein Halogenatom darstellt oder deren Salze mit einer Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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(HD
1 2
In der Z, R und H die vorstehend genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen von -20 0C bis 25 0C
In der Z, R und H die vorstehend genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen von -20 0C bis 25 0C
Vorzugsweise eingesetzte Dehydrohalogenierungsmlttel Bind
tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin und Pyridin.
Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Benzol, Toluol, Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril, Pyridin oder N,N-Dimethylformamid oder deren Gemische verwendet.
Besonders bevorzugt ist das Pyridin, da es gleichzeitig als Lösungsmittel und als Dehydrohalogenierungsmittel
eingesetzt werden kann.
Das Reaktionsprodukt kann in Form seines Säureadditionssalzes erhalten und in dieser Form isoliert werden oder
in kristalliner Form durch Ausfällung mittels einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat aus dem Reaktionsgemisch,
aus dem nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltenen Rückstand oder aus dem
rückständigen Öl, welches durch Entfernung des Lösungsmittels mit einem mit dem Reaktionsprodukt nicht lösbaren
Lösungsmittel erhalten wird, gewonnen werden.
Die Guanidinobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls einfach in pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze umgewandelt werden. Bevorzugte
Säuren sind die anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und
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Salpetersäure sowie die organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure,
Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure. Insbesondere
bevorzugte Beispiele pharmazeutisch verträglicher
Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß Formel I sind die Methansulfonate, Toluolsulfonate, Hydrochloride und
Phosphate.
Die 4-G-uanidinobenzoylhalogenide der allgemeinen Formel II
und deren Säureadditionasalze können in an sich bekannter
Weise aus 4-Guanidinobenz oe säure hergestellt werden. So
liefert beispielsweise die Umsetzung von 4-Guanidinobenzoesäure
mit Thionylchlorid unter Erhitzung das 4-G-uanidinobenzoylchlorid-Hydrochlorid,
welches in der Folgereaktion weiter verarbeitet wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
H0~v v-z-cooH (IV)
in welcher Z die genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Rl
X-CH2CON C^2 (V)
1 2
in welcher X, R und R die obengenannte Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels, wie beispielsweise
Triethylamin oder Tributylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril,
Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, oder N,N-Dimethylformamid
bei Temperaturen von 20 bis 150 0C und einer
Reafctionsdauer von 2 bis 20 Stunden erhalten werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V sind
bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Als "bekannte Verfahren" werden diejenigen Verfahren
bezeichnet, welche bislang benutzt wurden oder in der chemischen Fachliteratur beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem umfangreichen
Forschungsprogramm untersucht und es wurde gefunden, daß die neuen Guanidinobenzoesäurederivate eine starke
Anti-Plasmin- und Anti-Trypsin-Wirkung aufweisen. Sie zeigen
eine starke inhibitorische Wirkung bezüglich Proteinase-Trypsin und -Plasmin^ und ihre inhibitorische
Wirksamkeit war auch bei sehr geringen Konzentrationen bezüglich des Trypsins und Plasmins sehr stark.
Ferner sind die erfindungsgemäßen Guanidinobenzoesäurederivate
von ausgezeichneter Löslichkeit und eignen sich des wegen zur medikamentösen Verabfolgung in der Humanmedizin
in Form von wässerigen Lösungen, Kochsalzlösungen, wässe riger Glucose oder anderen Lösungen.
Die inhibitorische Wirksamkeit bezüglich des Trypsins und Plasmins in vitro wurden nach den Verfahren von M. Muramatsu et al., Journal of Biochemistry, 58, Seite 214 (1965)
bezüglich des Trypsins und Journal of Biochemistry, 57» Seite 402 (1964) bezüglich des Plasmins bestimmt und in
der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.
Verbin- Konzentration zur 50 ^-igen Löslichdung Nr. Inhibition feeit in
(molare Konzentration) Wasser
1Ϊ 2)
1 5,0 χ 10"10 Mol 4,5 x 1O-10 Mol 20 mMol
2 1,8 χ 10~10 Mol 1,3 x 10~10 Mol 20 mMol
3 3,0 χ 10~5 Mol
4 2,8 χ 10~6 Mol
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Verbindung Nr. 1: Piperidinocarbonylmethyl-4-(4-guanidino-
ben2Dyloxy)-benzoat-mesylat.
Verbindung Nr. 2: N-Cyclohexylcarbamoylmethyl-4-(4-guani-
dinobenzoyloxy)-benzoat-mesylat.
Verbindung Nr. 3: tran9-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure.
Verbindung Nr. 4: "Trasylol".
1): Konzentration der Verbindungen gemäß Formel I, bei welcher die Aktivität von 0,5yug Trypsin zur Hydrolyse
von p-Tosylargininmethylester zu 50 °/>
inhibiert war bei 30-minütiger Behandlung unter einer Temperatur von 37 0C
2): Konzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welcher die Aktivität von Plasmin zu 50 i» inhibiert
war bei Umsetzung in einem System aus 0,1 ml Humaneuglobulin
(10-fache Verdünnung), 0,1 ml Streptokinase (2000 Einheiten/ml), 0,4 ml Fibrinogen' (4 %-ige Lösung), 0,3 ml
einer 0,1-molaren Borat-Pufferlösung (pH 7,4) und 0,1 ml
einer Lösung jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen nach
30-minütiger Umsetzung bei 37 0C
Aue den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß die
erfindungsgemäßen Guanidinobenzoesäurederivate und deren
Säureadditionssalze eine starke inhibitorische Wirksamkeit bezüglich Proteinase-Trypsin und -Plasmin aufweisen. Demzufolge
sind sie wirksame Arzneimittel zur Behandlung von akuter Pankreatitis oder als Anti-Plasmin-Mittel zur Behandlung
von Blutungsstörungen und ähnlichen Krankheiten.
Die Erfindung umfaßt auch Arzneimittel, welche mindestens
eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten
neben den bei Arzneimitteln üblichen Trägern, Verdünnungsmitteln, Exzipienten und weiteren Konfektionierungsmitteln.
Üblicherweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
und die sie enthaltenden Arzneimittel oral verabfolgt. Ge-
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eignete Beispiele für feste Zubereitungen zur oralen
Verabfolgung sind Tabletten, Pillen, Puder und Granulate. In den festen Darreichungsformen sind ein oder mehrere
aktive Bestandteile vermischt mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat,
Kartoffelstärke, Alginsäure, Lactose, usw. Die Darreichungsformen können auch weitere Zusatzstoffe aufweisen, wie beispielsweise
Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat.
Beispiele für flüssige Darreichungsformen zur oralen Verabfolgung sind Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirup oder
Elixiere. Übliche flüssige Verdünner sind beispielsweise Wasser oder flüssiges Paraffin. Auch diese Darreichungsformen
können über die Verdünnungsmittel hinaus weitere Hilfsmittel aufweisen, wie beispielsweise Netzmittel, Suspendier-Hilfsmittel,
Süßstoffe, Aromastoffe, Duftstoffe oder Antiseptika.
Kapseln mit aufnehcibaren Substanzen, wie beispielsweise
Gelatine, welche einen oder mehrere wirksame Bestandteile und ein Verdünnungsmittel oder einen Exzipienten aufweisen,
können ebenfalls als geeignete Beispiele oraler Darreichungsformen eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß können die neuen Guanidinobenzoesäurederivate
als aktive Wirkstoffe in variablen Konzentrationen eingesetzt werden und die geeignete Menge wird in Abhängigkeit
von dem therapeutischen Zweck ermittelt. Die geeignete Dosis wird ermittelt unter Berücksichtigung des gewünschten
therapeutischen Erfolges, der Zahl der Verabfolgungen und der Dauer der Behandlung.
Üblicherweise beträgt die Dosis für einen Erwachsenen etwa 100 mg bis etwa 1 g zur Behandlung von akuter Pankreatitis
und haemorrhaglachen Erkrankungen bei oraler Verabfolgung.
Bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Guanidinobenzoe-
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BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
säurederivate gemäß Formel I sind N-Butylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat,
if-sek-Butylcarbaoioylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat,
N-Pentylcarbamoylmethyl-4-( 4-guan id inobenzoyloxy )-ben,zoat, N-Octylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat,
N-Methyl-N-butylcarbamoylmethyl-4-(guanidinobenzoyloxy)-benzoat,
N-Methyl-N"-hexylcarbamoylmethyl-4-(
4-guan id inobenzoyloxy )-benzoat, N-Äthyl-lJ-butylcarbamoylmethyl-4-( 4-guan id inobenzoyloxy )-benzoat,
N-Propyl-N"-butylcarbamoylmethyl-4-( 4-guan id inobenzoyloxy
)-benzoat, N-Cyclopropylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy
)-benzoat, N-Cyclobutylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat,
N-Cyclopentylcarbamoylmethyl-4-(4-guan
id inobenzoyloxy)-benzoat, N-Cyclohexylcarbamoylmethyl-4-(4-guan
id inobenzoyloxy)-benzoat, N-Cycloheptylcarbamoylmethyl-4-(4-guan
id inobenzoyloxy)-benzoat, F-Cyclooctylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat,
N-Methyl-N-cyclopentylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoa
t, N-Methyl-N-cycloliexylcarbamoylmethyl-4-( 4-guan id inobenzoyloxy
)-benzoat, N-Phenylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat,
N-Benzylcarbamoylmethyl-4-(4-guanΙα
inobenzoyloxy)-benzoat, Piperid inocarbonylmethyl-4-(4-guanId
inobenzoyloxy)-benzoat, Pyrrolidinylcarbonylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat,
Morpholinocarbonylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat,
N-Butylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylacetat,
N-sek-Butylcarba moylmethyl-4-(4-guaη id inο ben ζoyloxy)—phenyla cetat, N-Hexylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylacetat,
N-Octylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylacetat,
N-Methyl-li-butylcarbamoylmethyl-4-( 4-guan id inobenzoyloxy
)-phenylacetat , N-Äthyl-IT-butylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylacetat,
If-Cyclopropylcarbamoylmethyl-4-(
4-guan id inobenzoyloxy )-phenylacetat, IT-Cyclobutylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylacetat,
N-Cyclopentylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy
)-phenyla ce tat , ir-Cyclohexylcarba moy lmethy 1-4- ( 4-guan ία inobenzoyloxy)-phenylacetat, N-Cycloheptylcarbamoylmethy1-4-(4-guan
idInobenzoyloxy)-phenylacetat, N-Cyclooctylcarb-
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amoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylacetat, N-Methyl-N-cyclopentylcarbamoylmethyl-4-(4-guanld
inobenzoyloxy )-pheny lac et at , N-Methyl-N-cyclohexylcarbamoylmethyl^-
(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylacetat, N-Phenylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylacetat,
Piperidinocarbonylmethyl~4-(4-guanid
inobenzoyloxy )-phenylacetat,
Pyrr olid inylcarbonylmethyl-4-( 4-guan id inobenzoyloxy)-phenylacetat,
Morpholinocarbonylmethyl-4-(4-guan id inobenzoyloxy)-phenylacetat,
F-Butylcarbamoylmethyl-4-(4-guan id inobenzoyloxy )-phenylpropionat, N-Pentylcarbamoylmethyl-4-(4-guanί
α. inobenzoyloxy)-phenylpropionat, N-Methyl-N-butylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylpropionat,
N-Cyclopentylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylpropionat,
N-Cyclohexylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy
)-phenylprop ionat , N-Cycloheptylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylpropionat,
N-Phenylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylpropionat,
N-Benzylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylpropionat,
Piperidinocarbonylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylprop
ionat, Pyrrolid inylcarbonylmethyl-4-(4-guan id inobenzoyloxy
)-phenylprop ionat, Morpholinocarbonylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylpropionat,
N-Butylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-cinnamat,
N-Hexylcarbamoylmethyl-4-(4-guan id inobenzoyloxy)-c innamat, N-Methyl-N-butylcarbamoylmethyl-4-(4-guan
id inobenzoyloxy)-c innamat, N-Cyclopentylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-c
innamat, N-Cyclohexylcarbamoylmethyl-4-(4-guan id inobenzoyloxy
)-o innamat, N-Cyclooctylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-cinnamat,
N-Phenylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-cinnamat,
N-Benzylcarbamoylmethyl-4-(4-guan
id inobenzoyloxy)-cinnamat, Piperid inocarbonylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-cinnamat,
Pyrrolidinylcarbonylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-cinnamat,
Morpholinocarbonylmethyl-4-(4-guan
id inobenzoyloxy)-c innamat, N-AlIyI-carbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat, H-Allylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylaoetat,
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N-Allylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-phenylpropionat
und N-Allylcarbamoylmethyl^-^-guanidinobenzoyl
oxy)-cinnamat.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.
Vergleichs be !spiel 1
Herstellung von Piper id inocarbonylmethyl-4-hydroxybenzoat
In 100 ml Acetonitril wurden 7,75 g BT-(alpha-Chloracetyl)-piperidin,
5,0 g 4-Hydroxybenzoesäure und 4,3 g (5,9 ml) Triäthylamin gegeben und das erhaltene Gemisch unter Erhitzen
2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktiongsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Eiswasser versetzt und die ausgefallenen Kristalle aus Wasser umkristallisiert.
Es wurden 8,0 g derTitelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 164 0C erhalten.
Vergleichsbeispiel 2
Herstellung von N-Cyclohexyloarbamoylmethyl~4-hydroxyben-
In 120 ml Acetonitril wurden 8,78 g IT-Cyolohexyl-alphachloracetamid,
5,52 g 4-Hydroxybenzoesäure und 5,05 g (7,0 ml) Triäthylamin gegeben und das erhaltene Gemisch
2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die weitere Aufbereitung erfolgte wie in Vergleichsbeispiel 1. Es wurden 8,5 g
der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 131 bis
135 0C erhalten.
Herstellung von Piperidinocarbonylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy
)-benzoat-mesylat
Sin Geeisoh von 5,4 g 4-Guanidinobenzoesäure and 50 ml
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Thionylchlorid wurde 30 Minuten unter Rühren auf 70 bie
75 0G erhitzt. Dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde Petroläther hinzugesetzt. Es fielen Kristalle des 4-Guanία inobenzoylchlorid-hydrochlorids aus, welche filtriert und
mit Fetroläther gewaschen wurden. Das so erhaltene 4-Guanidinobenzoylchlorid wurde mit 7»9 g Piperidinocarbonylmethyl-4-hydroxybenzoat in 100 ml Pyridin bei einer Temperatur von 0 0G zusammengegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei Temperaturen von 10 bis 20 0C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Diäthyläther versetzt und die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt.
Der als Öl vorliegende Rückstand wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt. Die
ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und nachfolgend mit Wasser und Aceton gewaschen und anschließend getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden in Methanol suspendiert und die Suspension auf einen pH-Wert 3 durch Hinzufügen von Methansulfonsäure eingestellt und nachfolgend
filtriert. Bei Zugabe von Diäthyläther zu dem PiItrat fielen Kristalle aus. Durch Umkristallisation aus Methanol
wurden 8,4 g (70 ^) der Titelverbindung in Form weißer
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 190 0G erhalten.
Elementaranalyse für C15H20N4O^CH3SO5H:
berechnet (#): C 47,99, H 6,04, N 13,99, S 8,01;
gefunden (#): C 48,23, H 6,25, N 13,76, S 7,79.
benzoyloxy)-benzoat-mesylat.
4-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid wurde nach dem in
Beispiel 1 genannten Verfahren aus 4,5 g 4-Guanidinobenzoesäure hergestellt. Es wurde zu einer Lösung von 6,9 g
N-Cyclohexylcarbamoylmethyl-4-hydroxybenzoat in 70 ml
Pyridin bei einer Temperatur von 0 0C gegeben. Das Gemisch
wurde 3 Stunden bei Temperaturen von 10 bia 20 0C gerührt
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und nachfolgend der In Beispiel 1 beschriebenen Behandlung
unterworfen. Es wurden 6,9 g (67 $>) der Titelverbindung
in Form weißer Kristalle (aus Methanol umkristallisiert)
mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 156 0C erhalten.
Elementaranalyse für C16H22NiO^CH5SO3H;
berechnet (#): C 49,26, H 6,32, N 13,52, S 7,73;
gefunden (#): C 49,41, H 6,18, N 13,69, S 7,87.
Es wurden 1000 mit einem Film beschichtete Tabletten zur oralen Verabfolgung nach bekannten Verfahren aus den nachstehend
aufgeführten Verbindungen hergestellt. Jede Tablette enthielt 100 mg an Wirkstoff.
Piperidinocarbonylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat-mesylat
100 g
Lactose 13 g
Calciumcarboxymethyleellulose 4 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Magnesiumstearat 1 g
Hydroxypropylcellulose (Film-Beschichtungsmittel) 8,6 g
Dimethylpolysiloxan (Film-Beschichtungsmittel) 0,85 g
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz des Piperidinocarbouylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat-mesylats
durch 100 g N-Cyclohexylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat-mesylat
wurden 1000 filmbeschichtete Tabletten zur oralen Verabfolgung
erhalten, wobei jede Tablette 100 mg des aktiven Wirkstoffes aufwies.
Die Offenbarung umfaßt auch den korrespondierenden englischen Text.
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Claims (7)
1. Guanidinobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I
NH0^ Rl
coo-^ \)-z-cooch2conC; , (D
in der Z eine kovalente Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Methylen-, Äthylen- oder Vinylengruppe, R1 ein Wasserstoffatom
oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest ;
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 4 bis 1o Kohlenstoffatomen, einen
Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest oder einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
1 2 einen Phenyl- oder Benzylrest oder NR R einen 4- bis 8-gliedrigen
Heterocyclus darstellt und ihre Salze mit Säuren.
2. Guanidinobenzoesäurederivate und deren Salze mit Säuren nach..Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Gruppe -N^„2 einen N-Butyl-, N-sek.-Butyl-, N-Pentyl-,
N-Octyl-, N-Methyl-N-butyl-, N-Methyl-N-hexyl-, N-Äthyl-N-butyl-,
N-Propyl-N-butyl-, N-Cyclopropyl-, N-Cyclobutyl-,
N-Cyclopentyl-, N-Cyclohexyl-, N-Cycloheptyl-, N-Cyclooctyl-,
N-Methyl-N-cyclopentyl-, N-Methyl-N-cyclohexyl-,
N-Phenyl-, N-Benzyl-, Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-,
Morpholino- oder N-AlIyIrest darstellt.
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3. Piperidinocarbonylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat
und seine Salze mit Säuren.
4·. N-Cyclohexylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoat
und seine Salze mit Säuren.
5. Guanidinobenzoesäurederivate nach Anspruch 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure
oder Methansulfonsäure darstellen.
6. Verfahren zur Herstellung von Guanidinobenzoesäureder
ivaten nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Guanidinobenzoy!halogenide der allgemeinen Formel II
(ID
in der X ein Halogenatom darstellt oder deren Salze mit einer Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
z-COOCH-CONCT?2 (III)
1 2
in der Z, R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung
haben, in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels
in einem inerten Lösungsmittel 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen von -20 0C bis 25 0C umgesetzt werden.
7. Arzneimittel mit Anti-Plasmin- und Anti-Trypsin-Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Ver-
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bindung gemäß Anspruch 1 bis 5 und üblichen Träger- und
Konfekt ion ierungsmitteln.
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- 1980-08-25 FR FR8018444A patent/FR2464250A1/fr active Granted
- 1980-08-29 US US06/182,513 patent/US4310533A/en not_active Expired - Lifetime
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| DE3031791C2 (de) | 1989-12-28 |
| FR2464250B1 (de) | 1984-10-05 |
| GB2057435B (en) | 1984-03-07 |
| FR2464250A1 (fr) | 1981-03-06 |
| GB2057435A (en) | 1981-04-01 |
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