DD208619A5 - Verfahren zur herstellung neuer in 8-stellung stickstoffsubstituierter ergolinylverbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer in 8-Stellung stickstoffsubstituierter Ergolinylverbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Ergolinylverbindungen mit geringer Toxizitaet und laengerer Wirkungsdauer. Erfiindungsgemaess werden neue in 8-Stellung stickstoffsubstituierte Ergolinylverbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten:R hoch 1 Wasserstoff; R hoch 2 Wasserstoff,C tief 1-4-Alkyl- o. C tief 1-7-Acylgruppe; R hoch 3-Wasserstoff, Chlor- oder Bromatom; R hoch 4 C tief 1-5-Alkyl, C tief3-6-Cycloalkyl-C- tief 1-3-alkyl, C tief 3-6-Alkenyl- oder C tief 3-6-Alkinylgruppe u.a.

Description

_ ή —

2 U 6 U 1 2 4 Berlin, den 02.06.1983

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Verfahren zur Herstellung neuer in 8-Stellung stickstoffsubstituierter Ergolinylverbindungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ergolinylverbindungen mit antidopaminerger Wirkung für die Anwendung als Arzneimittel, inabesondere als Neuroleptiker, beispielsweise für die Behandlung von Psychosen des schizophrenen Sonnenkreises.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Ergoline, wie z. B₀ Lisuridhydrogenraaleat, sind bekannt, Sie entsprechen jedoch bezüglich ihrer Toxizität und ihrer Wirkungsdauer nicht den an sie gestellten Anforderungen.

Zie 1 der Er f indung.

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Ergolinylverbindungen mit geringerer akuter Toxizität und längerer W irk ung s da ue r ·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Ergolinylverb indungen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden*,

Erfindungsgemäß werden in 8-Stellung stickstoffsubatituierte Ergolinylverbindungen der allgemeinen Formel I

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HiIR

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(D

und deren physiologisch verträglichen Salzehergestellt, worin

R ein V/a ss er st ο ff atom bedeutet, der 8ständige Substituent ⁰^- oder ß-ständig sein kann und, falls die Bindung

.Jtar=-=r=<iiO eine Doppelbindung darstellt,

R ein Wasserstoff atom, eine C, .-Alkyl- oder C., ₇-J

gruppe, R ein Wasserstoffatom, Ghlor- oder Bromatoui und

R⁴ eine G_1-5-AIlCyI-, C^-Cycloalkyl-C^-alkyl-, C-, r-Alkenyl- oder C., /--Alkinylgruppe

bedeutet, oder falls die Bindung bindung darstellt,

rnr=·==^ 10 _eine Einfach.

p "5

R , und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

jedoch als R⁴ eine G_1-5-AIlCyI-, C-^-Cycloalkyl - G^o-alicyl-, O-^g-Allcenyl oder Co g-Alkinylgruppe darstellt, oder worin

Λ Θ O 1 2 4 "^1b~ 02.06.1933

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den iiest -C-IiR⁵R⁶ darstellt', der . - ; oder ß-stundig sein kann und die Bindang

^ 10 eine Einfach- oder Doppel

bindung bedeutet, _;

2 3 4

R , R und R die oben genannten Bedeutungen haben und

R ein Wasserstoffatom, eine C₁ ..«-Alkyl-,

C^ .^-Alkenyl- oder C~ ..^-Alkinylgruppe, ,6

Alkinyl-, eine Arylgruppe oder

R eine C_1-10-AIlCyI-, C-^Q-Alkenyl-,

R³ und R zusammen einen 5- bis lOgliedrigen hetero

cyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten icann.

Die Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen sind solche, die sich von den aliphatischen Kohlenwasaerstoffen ableiten, wie z. B. Methyl, £thyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Cyclopentyl usw. Alkylreste mit bis zu 10 C-Atomen betreffen darüberhinaua solche Gruppen, wie z. B. Hexyl, Heptyl, Octyl, ifonyl, 1..2-Dimethylheptyl, Decyl und Cyclohexyl.

Als.Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen mit 3 bis 6 bzw. mit bia zu 10 C-Atomen seien beispielsweise genaiit 2-Propenyl, 3-Methyl-2-propenyl und 2-Propinyl·

Unter dem Ausdruck C-, g-Cycloalkyl-C.j „-alkyl sind alkylsubstituierte cycloaliphatische Gruppen, wie z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylethyl, zu verstehen.

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Acylgruppen mit bis zu 7 G--"-tomen leiten sich von physiologisch verträglichen Säuren, wie z, B. der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Valeriansäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, ab.

Arylgruppen 3ind gegebenenfalls substituierte Phenylgruppenj als Substituenteh kommen niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppen oder Halogen, .wie'· F, Gl, Br, in

Betracht, ' '

' ' 5 6 '"'· ·

Falls die ^iubstituenten R und R gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden, sind damit Gruppen

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gemeint wie Pyrrolidinyl und Piperidyl.

Im Fall der Substitution einer CH -Gruppe durch ein 0-, S- oder N-Atom sind Gruppen wie beispielsweise Imidazolidinyl, Imidazolinyl , Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Isothiazolidinyl gemeint.

Die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II sind Säureadditionssalze und leiten sich

1Ü von physiologisch unbedenklichen Säuren ab. Solche physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure,

Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatisch© oder aromatische Sulfonsäuren. Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z.B. das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1. *i-dioat, Hexin-1.6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzols'ulf onat,

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Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat.

Im Vergleich zu bekannten Ergolinen, wie z.B. Lisuridhydrogenmaleat, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I im Tierexperiment durch höhere Wirksamkeit, längere Wirkdauer und geringere akute Toxizität aus. Die Verbindungen beeinflussen überwiegend zentrale Dopaminrezeptören, auf welche sie agonistisch und/oder antagonistisch wirken können. Die direkte dopaminerge Wirksamkeit der Verbindungen läßt sie als wertvolle Substanzen zur Behandlung von Doparainmangelzustände des zentralen Nervensystems erscheinen, z.B. bei Morbus Parkinson, bestimmten Formen der Demenz und bei Hyperprolaktinämie. Infolge der präferentiellen Stimulation bestimmter Doparainrezptor-Subpopulationen lassen sich dopaminerge Bahnen des zentralen Nervensystems selektiv beeinflussen, dadurch wird das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen verringert.

Die antidopaminerge Wirkkomponente läßt die Verbindungen als wertvolle Neuroleptika zur Behandlung von Psychosen des schizophrenen Formenkreises erscheinen, wobei die den Verbindungen inhärente dopaminerge Partialwirkung dazu führt, daß die unerwünschten Nebenwirkungen klassischer, dopamin-rezeptorblockierender Neuroleptika (Butyrophenone, Phenothiazine), wie z.B. extrapyramidalmotorische Bewegungsanomalien oder Hyper-

30, prolaktinämie, verringert oder vermieden werden.

Daneben wirken die Substanzen auf zentrale Noradrenalin- und Serotonin-Rezeptoren. Diese Wirkkomponenten zusammen mit der dopaminergen Wirkung lassen die Verbindungen als wertvolle Mittel zur Behandlung von altersbedingten emotionalen und psychomotoriachen Insuffizienzzuständen erscheinen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R = H (Ergolinyl-8-Amine) wirken z.B. zentral und/oder peripher dopaminerg und sind deshalb zur Behandlung von Dopaminmangelzuständen des ZNS-Systems bzw. zur Blutdrucksenkung geeignet.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen wurde durch Bestimmung der Prolaktinkonzentration im Serum von Kleinnagern nach i ., p. -Applikation radioiaununologisch bestimmt und das Verhalten der Versuchstiere analysiert. Nach den Untersuchungen von Anden et al. kann das Auftreten von stereotypen Bewegungsabläufen bei Maus und Ratte wie Kauen, Nagen und Lecken, auch nach Depletion der Monoaminspeicher mit Reserpin (5 »ng/kg i.p. 2^i Stunden vor Prüfung), zusammen mit der Aufhebung der durch Reserpin hervorgerufenen Immobilität direkt als Zeichen der Dopaminrezeptor-stimulierenden Wirkung gewertet werden (Anden, N.-E., Strömbom, U. und Svensson, T.H.: Dopamine and noradrenaline receptor stimulation: reversal of reserpine-induced suppression of motor activity, Paychopharmacologia 29: 289, 1973).

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines phartnazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff ein für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,

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Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flussiger Form, z. B₀ als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, Gegebenenfalls enthalten sie darüoer hinaus Hilfastoffe wie konservierunga-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, äalze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit R in der Bedeutung eines Wasserstoff atoms gemäß der VerfahrensVariante a) wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II

(II),

mit einem geeigneten Brom oder Chlor abgebenden Halogenierung! mittel wie beispielsweise Brom, Pyrrolidonhydroperbromidj Pyridiniumhydroperbromid oder U-Bromsuccinimid bzw. N-Chlorsuccinimid, W-Chlorsaccharin, iT.2.6~Trichlor-4-nitroacetanilid oder Sulfurylchlorid in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten in einem für Halogenierungen geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Diethylether,' Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Acetonitril, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewissäure, wie Bortrifluoridetherat, nach

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.6-

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dem Fachmann bekannten Verfahren umgesetzt, aufgearbeitet und, falls erforderlich, chromatographisch gereinigt.

Benutzt man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R in der Bedeutung eines »Vaaserstoffatoms die Verfahrensvariante b), wird der 8ständige Garbonsäureester in der Formel III

COOR⁷

(III),

daa Amin überführt,'was durch den dem Fachmann benannten Curtius-Abbau erfolgen kann. Dabei überführt man den Ester durch Umsetzung mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform bei einer Temperatur von 0 ⁰G bis 30 ⁰C in das entsprechende Garbonsäure hydrazid,.das durch Umsetzung mit Diazotierungsreagensicn wie beispielsweise salpetrige Säure im wäßrigen Milieu oder Hitrosylsulfat, iiitrosylchlorid oder Isoamylnitrit unter Ausschluß von V/asser, wobei zur Lösungsvermittlung Bensol oder Tetrahydrofuran zugesetzt werden icann, das Carbonsäureazid liefert.

Unter Stickstoffabspaltung erfolgt aus dem Aaid die Umlagerung zum Amin, wobei die Stufen de3 Isocyanat- und Carbaminsäure-Derivates durchlaufen werden.

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Dieser letzte Reaktionsschritt wird durch Erwärmen der Lösung auf 50 bis 80 G durchgeführt, wobei die Beendigung der Umsetzung mit Hilfe der Dünnschicht Chromatographie kontrolliert wird.

Für die Einführung des 6-Alkylrestes R nach der Verfahrensvariante c) ist der Schutz der 8-Aminogruppe erforderlich, was vorzugsweise durch Amidbildung erfolgte Die 8-Amide der allgemeinen Formel IV werden in einem polaren Lösungsmittel wie iiitromethan, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid unter Zusatz von wasserfreien basischen Verbindungen, wie natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid mit dem Alkylierungsreangenz R - X, wie beispielsweise Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat bei einer Temperatur von 10 ⁰C bis 30 ⁰G umgesetzt, wobei durch die Dünnschichtchromatographie der Reaktionsverlauf kontrolliert wird. Wach Beendigung der Umsetzung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand gereinigt.

Zur Herstellung der gegebenenfalls gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R in der Be-

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¹¹ 5 6 5 6 deutung der Gruppe -C—NR R mit R und R in der im Anspruch 1 und 2 genannten Bedeutung verfährt man in der Weise, daß man das Ausgangsmaterial der Formel I mit R als Wasserstoffatom in einem inerten Lösungsmittel mit 1.1'-Thiocarbonyl-diimidazol bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen bis auf 50 - 70 C zu einem reaktiven Intermediat der allgemeinen Formel

R-

umsetzt, worin

R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und

9 II v"?

R für die Gruppierung -N=C = S bzw. -NH-C-N(^ steht.

Zu diesem Intermediat wird dann ohne weitere Isolierung das primäre oder sekundäre Amin der Formel H NR bzw.

HNR⁵R⁶

bei Raumtemperatur zugegeben. Man erwärmt das

Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion auf 50 - 70 °C. Die Reaktion ist nach 1-3 Stunden beendet, wobei die längeren Reaktionszeiten bei der Umsetzung mit sekundären Aminen auftreten.* Oder man versetzt das Ausgangsmaterial in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Arylisothiocyanat der Formel V R -N=C=S bei Raumtemperatur oder unter leichter Erwärmung auf 50 - 70 °C.

6 012 A.

Als inerte Lösungsmittel zur Durchführung des Verfahrens sind Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ether wie Diisopropylether, Ester wie Essigsäureethylester usw. geeignet.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit R in der

Il 5 6 2 Bedeutung als -C-NR-R und R in der Bedeutung als Wasserstoffatom können gegebenenfalls in 1-Stellung in an sich bekannter Weise acyliert werden (V.O. Uli, Synthesis 1979, 3^7)· Hierzu löst man die Verbindung

2 1

der Formel I, wobei R = H ist und R

Ι 5 6 -C-NR R bedeutet, z.B. in Methylenchlorid und gibt zu dieser Lösung Kaliumhydroxid und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat sowie ein reaktionsfähiges Säurederivat, wie z.B. das Essigsäurechlorid, Propionsäurechlorid usw.

Die so erhaltenen Verbindungen werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z.B. Weinsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure, erhalten werden, durch Umkristallisatian und/oder Chromatographie gereinigt.

Zur Bildung von Salzen werden die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten organischen Säure in Methanol bei Raumtemperatur versetzt. . -

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Die für die Durchführung des erfinderischen Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.

So geht man zweckmäßigerweise von Verbindungen aus, die sich von natürlich vorkommenden Lysergsäure-Derivaten ableiten.

Beispielsweise kann 9 · lO-Didehydro-ergolin-Sot-acetamid nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

A) 2,0 g 9 · lO-Didehydro-6-me thyl-ergolin~8a-aniin (8,5 mmol) werden in kO ml Pyridin gelöst, 3i5 ml Trichloracetylchlorid unter Eiskühlung hinzugegeben und nach beendeter Zugabe bei Raumtemperatur 30 Minuten nachgerührt« Nach Zugabe von Eis wird in gesättigte Bicarbonatlösung eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das 9 -10-Didehydro-6-methyl-ergolin~8<x-trichlor-acetamid wird nach Abdampfen des Lösungsmittels in quantitativer Ausbeute isoliert.

Das so erhaltene Rohprodukt wird in I5O ml wasserfreiem Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur zwei Stunden mit 2,^ g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 9 g Bromcyan gerührt. Nach Destillation des überschüssigen Bromcyans und eines Teils des Lösungstnittels wird in Methylenchlorid aufgenommen und nach Abfiltrieren des Kaliumcarbonats mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid

2 4

ίο

und Methanol chromatographiert. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ, die Substanz ölig und nicht ganz rein.

Das 6-Cyan-9 · lÜ-didehydro-ergolin-ßa-trichloracetaniid wird in 500 ml Eisessig und 17 ml Wasser gelöst und mit 2 g Zinkacetat 3 Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach Zugabe von 10 g Zinkstaub gibt man nach 3 Stunden weitere 7 g Zinkstaub zu und rührt insgesamt 7 Stunden bei 100 C. Nach Filtrieren über Celite wird die Essigsäure abdestilliert, mit Methylenchlorid und Eis aufgenommen und mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, die Wasserphase nochmals mit Essigester extrahiert und sämtliche Extrakte vereinigt.

Nach Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid und Methanol werden 0,87 g 9·10-Didehydro-ergolinyl-8a-acetamid isoliert.

faJ_D = + 0 °C (0,5 % in ln-Essigsäure).

B) 950 mg 6-Cyan-9.10-didehydro-ergolin-carbonsäureinethylester (3i2 mmol) werden in 100 ml Chloroform und l8 ml wasserfreiem Hydrazin gelöst und eine Stunde im Eisbad und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt-Die Mischung wird zwischen gesättigter Kochsalzlösung und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft (Rohprodukt 739 mg). Das Produkt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid, Essigestrer und Methanol chromatographiert und liefert das reine 6-Cyan-9·10-didehydro-ergolin-carbonsäurehydrazid. Die Lösung von

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Jl

950 rug (3 »2 mmol) dieses Hydrazids in 100 ml Tetrahydrofuran wird im Eisbad abgekühlt und nacheinander mit 11 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in ToIvio 1 (etwa 0,7 n), 3,5 ml einer 1 η Lithiumnitritlösung in Tetrahydrofuran und 22 ml der obigen Chlorwasserstofflösung versetzt. Unter Eiskühlung wird 20 Minuten nachgerührt, dann mit ΐΊθ ml Dioxan verdünnt und in einem auf 80 C vorgeheizten Ölbad 30 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad werden 20 ml 0,2n Salzsäure hinzugefügt, 20 Minuten stehengelassen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Methanol angelöst, zwischen Chloroform und Natriumbicarbonat verteilt, die Wasserphase .mit Chloroform, die organische Phase jeweils mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet mit Magnesiumsulfat und eingedampft. 1,0 g des rohen 8-Amino-6-cyan-9·10-didehydroergolins werden in 15 ml Pyridin gelöst, mit 0,6 ml Acetylchlorid versetzt. Nach einer Stunde wird Eis zugegeben, die Mischung zwischen gesättigter Bicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft.

Das rohe 6-Cyan-9·lO-didehydro-ergolinyl-8-acetamid wird in 100 ml Eisessig gelöst, mit 1,5 ml Wasser und 0,5 g Zinkacetat 5 Stunden auf 100 C erhitzt. Dann werden 3 g Zinkstaub hinzugegeben und weitere drei Stunden bei 100 C gerührt. Nach Filtration über Celite wird mit Wasser nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum weitgehend eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und Eis versetzt und mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Nach Extraktion wird das Rohprodukt an einer Niederdrucksäule mit Methylen-

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chlorid und Methanol chroraatographiert. Es werden 520 mg 9.lÜ-Didehydro-ergolinyl-8-acetamid erhalten.

C) In eine Lösung von 7|65 g 9·lO-Didehydro-ergolin-8-carbonsäure-tnethylester (28,5 mmol) und 1,22 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 900 mlMethylenchlorid werden 30 g pulverisiertes Kaliumhydroxid gegeben und dann tropfenweise 25 ml Chloraraeisensäure-trichlorethylester hinzugefügt. Nach 15 Minuten wird im Eisbad abgekühlt, vorsichtig mit etwa 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und eine Stunde gerührt. Nach Extraktion mit Chloroform wird diese Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Chloroform und Methanol chromatographiert und liefert 13,85 g (79 % d. Th.) 9.10-Didehydro-1.6-bis-(2.2.2-trichlorethoxycarbonyl)-8-ergolin-carbonsäurernethy1-ester als ölige Isomerenmischung.

^90 mg des Esters (0,8 mmol) in 35 ml Chloroform werden zusammen mit 12 ml Hydrazin 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird zwischen Chloroform und gesättigter Kochsalzlösung verteilt, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt von 287 mg wird an Kieselgel chromatographiert, wobei 193 mg 9.lO-Didehydro-6-(2.2.2-trichlorethoxycarbonyl)-ß-ergolincarbonsäurehydrazid als ölige Isomerenmischung isoliert werden (55 % d. Th.).

Eine Lösung von 3»2 mmol des zuvor hergestellten Hydrazide in 100 ml Tetrahydrofuran wird im Eisbcid abgekühlt und nacheinander mit 11 ml einer gesättigten

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Lösung von Chlorwasserstoff in Toluol (etwa 0,7 η), 3,5 ml einer in Lithiumnitritlösung in Tetrahydrofuran und 22 ml der obigen Chlorwasserstofflösung versetzt. Unter Eiskühlung wird 20 Minuten nachgerührt, dann mit l'tO ml Uioxan verdünnt und in einem auf 80 C vorgeheizten ölbad 30 Minuten lang erhitzt, Nach Abkühlen im Eisbad werden 20 ml O,2n Salzsäure hinzugefügt, 20 Minuten stehengelassen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Methanol angelöst, zwischen Chloroform und Natriumbicarbonat verteilt, die Wasserphase mit Chloroform, die organische Phase jeweils mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet mit Magnesiumsulfat und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Das so erhaltene 8-Amino-9.lO-didehydro-6-(2.2.2-trichlorethoxycarbonyl)- ergolin wird wie unter Methode A) beschrieben mit Acetylchlorid in Pyridin acetyliert. l_tl g dieses 9 »10-Didehydro-6 - (2.2.. 2-tri chlore thoxy carbonyl) - ergolinacetamide werden in 130 ml Eisessig gelöst. Es werden unter Erwärmen auf ?0 C portionsweise insgesamt 8,5 g Zinkpulver hinzugegeben.

Nach 2 Stunden wird vom überschüssigen Zink abfiltriert, mit Chloroform nachgewaschen und zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie werden 519 mg 9·10-Didehydro-. ergolin-ö-acetainid erhalten

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Für die Überführung der 9·10-Didehydro-ergolinverbindungen in die entsprechenden 9·10-gesättigten Verbindungen wendet man vorzugsweise die Alkalimetallreduktion an wie am Beispiel der Herstellung von 6-Methyl-ergolin-8a-amin aus der 9.10-Didehydroverbindung gezeigt wird:

Es werden 25 «al wasserfreier Ammoniak (über Natrium destilliert) auf -70 °C gekühlt und vorgelegt. Nach Zugabe von 598 mg 9.lO-Didehydro-6-methyl-ergolin-8o£-amin (2,5 mmol) und 0,35 ml Anilin trägt man in die so erhaltene Suspension während ^5 Minuten portionsweise Lithium ein. Die Blaufärbung bleibt gegen Reaktionsende bestehen (Lithiumverbrauch 86,5 »g)-Nach 10 Minuten Nachrühren wird die Blaufärbung mit Ammoniumchlorid zerstört, der Ammoniak abgedampft, der Rückstand in 50 ml Essigester aufgenommen, einmal mit 50 ml und einmal mit 20 al l6 Kiger wässriger Ammoniaklösung gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird zum Spülen des Reaktionskolbens benutzt. Anschließend wird mit 25 ml Essigester nachextrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden getrocknet und bei 30 C im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute: 506,8 mg 6-Methyl-ergolin-8a-amin (84 % d.Th.) Schmelzpunkt >265 °C (Methanol/Methylenchlorid). ZV₀ = -59 Λ ° (c = 0.5, Methanol/Methylenchlorid 1:1).

Die beschriebene Alkalimetall-Reduktion kann man auch nach vorheriger Acetylierung der 8-Aminogruppe durchführen, wie das nächste Beispiel zeigt, wo anschließend an die Reduktion aus 6-Methyl-8-acetamido-ergolin das 8-Acetamido-ergolin hergestellt wird:

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5,98 g 9 lO-Didehydro-6-methyl -ergolin-Boc-amin (25 mmol) in 125 ml Pyridin werden mit 2 ml Acetylchlorid unter Eiskühlung versetzt. Nach Rühren über zwei Stunden bei Raumtemperatur wird Eis hinzugefügt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ, [aj = +301 ° (0,5 % in Pyridin).

Das rohe 9·lO-Didehydro-6-methyl-ergolin-ßa-acetamid wird in I30 ml frisch destilliertem, wasserfreien Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird in eine Lösung von 3,6 ml destilliertem Anilin in 250 ml destilliertem, wasserfreien Ammoniak in dem Maße zugetropft, daß die Zugabe von kleinen Lithiumstücken stets eine schwache Blaufärbung hervorruft. Es werden in etwa 1 Stunde 5^0 mg Lithium verbraucht, dann noch 5 Minuten gerührt und mit Ammoniumchlorid entfärbt. Nach Abdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter Bicarbonatlosung verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 6,69 g e-Methyl-ergolin-ßa-acetamid (9k % d. Th.) isoliert.

/a/_D = +l't ° (0,5 & in Pyridin).

In 35O ml wasserfreiem Dioxan werden 6,0 g der zuvor hergestellten Substanz (2.1 mmol) gelöst, 5,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 22 g Bromcyan hinzugegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das über-

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schüssige Bromcyan wird mit einem Teil des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert, das Kaliumcarbonat abfiltriert und die Losung dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid und Essigester gelöst, diese Lösung mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 6-Cyan-ergol in-8a-acetamid wird in quantitativer Avisbeute erhalten und ist für die Weiterverarbeitung genügend rein.

£^aJ_Q = +100 ° (0,5 % in Chloroform).

Die Lösung von 6-Cyan-ergolin-8a-acetamid in I50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in 200 ml frisch destillierten, wasserfreien Ammoniak eingetropft. Dann werden 3»9 g Kalium in kleinen Stücken hinzugegeben, bis die blaue Farbe bestehen bleibt. Nach zwei Minuten Rühren werden 30 ml Methanol hinzugetropft, der Ammoniak abgedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, doe organische Phase getrocknet und eingedampft. Man erhält Ergolin-8a-acetamid in einer Ausbeute 89 % d. Th.

£oJ_D = +56 ° (0,5 % in Pyridin).

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Die in den vorstellenden Herstellungsvorschriften beschriebenen Umsetzungen gestatten bei geeigneter iiombination die Herstellung der für das erfindungsgemiiße Verfahren erforderlichen Aus^angsverbindungen, In Abhängigkeit von Substituenten und Reaktionabedingungen können in dein einen oder anderen Fall die in 8-otellung isomeren Verbindungen als Gemisch oder Vartuireinigung auftreten, die sich aber durch physikalisch-chemische Reinigungsverfahren trennen lassen,

Auaführun^sbeispiel

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgeoaäße Verfahren erläutern.

.246 01 2

18

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 'i21 mg 9 · lO-Didehydro-6-methylergolin-8a-acetamid (li5 mraol) in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man 750 mg pulverisiertes KaÜumhydroxid, 60 mg Tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat und 1,5 ml Methyliodid bei Raumtemperatur zu und rührt 2 Stunden lang. Dann filtriert man vom Niederschlag ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Bicarbonatlösung verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid und Methanol chromatographiert. Man isoliert das 9·10-Didehydro-1.6-dimethyl-ergolin-8a-acetamid in 73 %iger Ausbeute, das in 8 ml wasserfreiem Hydrazin gelöst und zusammen mit 250 rag Hydrazindihydrochlorid 2k Stunden unter Schutzgas auf 80 ⁰C erhitzt wird. Die Mischung wird in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 9 · 10-Didehydro-l. 6-dime thyl-ergolin-8ciamin, das durch Gradientenchromatographie gereinigt wird.

Ausbeute: 260 mg (65 % d. Theorie) £aJ_Q = +225 ° (c = 0,5%in Pyridin).

I¹* analoger Weise wird aus o-Methyl-ergolin-ßa-acetamid das 1.6-Dimethyl-ergolin-80-amin in 83 zeiger Ausbeute erhalten.

/a/_D = -kk ° (c = 0,5%in Pyridin).

2 A 6 O 1 2

19

Beispiel 2

718 mg 9, lO-Didehydro~6-methyl-ergc>lin-8oi-amin (3 mmol) werden in 75 ml frisch über LithiumalutTiiniumhydrid destilliertem Dioxan gelöst. Dann trägt man unter Rühren, Durchleiten von Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur innerhalb von 5 Minuten 1955 mg PyrrolidonhydroperbromJ (6 mmol) portionsweise ein. Nach 30 Minuten fügt man 10 ml Aceton hinzu, nach weiteren 10 Minuten 25 ml 32 %ige wässrige Ammoniaklösung. Unter Zusatz von Natriumchlorid extrahiert man mit Essigester. Die über Magnesii sulfat getrocknete organische Phase wird im Vakuum eingedampft, der Eindampfrückstand über Kieselgel nach der Gradientenmethode mit Methanol Wasser 98 : 2 gegen Methanol - wässrige 32 %ige Ammoniaklösung 98 : 2 chromatographiert. Man erhält neben unumgesetztem Ausgangsmaterial 787 mg 2-Brom-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8cx-amin (60 % d.Th.). ,

/a/_D = +175 ° (c = 0,5 % in Pyridin).

In analoger Weise wird aus ^83 nag 6-Methyl-ergolin-8a-amin 5O6 mg 2-Brom-6-methyl-ergolin-8a-amin (79% d. Th.) hergestellt. Schmelzpunkt: >275 °C (Zers.)

£qlJ = -80,8 ° (c = 0,5 % in Methanol).

Beispiel 3

Zu 369 mg 9.lO-Didehydro-ergolinyl-ea-acetamid (l,4t mmol) in 30 ml Nitroraethan werden 6OO mg wasserfreies Kaliumcarbonat, 110 mg Tetrabutylammoniurahydrogensulfat und 1 ml Propyliodid zugegeben und 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs mittel wird weitgehend abdestilliert, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase abgetrennt. Diese wird getrocknet, eingedampft und das 9.10-

246012 4

Didehydro-6-n-propyl-ergolinyl-8a-acetamid in 8 ml wasserfreiem Hydrazin gelöst und zusammen mit 250 mg Hydrazindihydrochlorid 2k Stunden unter Inertgas auf 80 C erhitzt. Die Mischung wird in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Man erhält 9·lO-Didehydro-6-n-propyl-ergolinyl-Ba-amin.

Ausbeute: 250 mg (67 % der Theorie) £aJ_D =+127 ° (c = 0,5 % in Pyridin).

In analoger Weise werden hergestellt:

9 -lO-Didehydro-6-ethyl-Ba-amin (durch Alkylierung mit Ethyljodid).

Ausbeute: 66 % der Theorie

[α]_Ώ - 136 ° (c = 0,5 % in Methanol).

6-Cyclopropylme thyl-9 · 10-didehydro-ergolin-8a-atnin (durch Alkylierung mit Cyclopropylmethyljodid). Ausbeute: 80 % der Theorie

= +121 ° (c= 0,5 % in Methanol).

246012 4

21

Nach demselben Verfahren werden Ergolin-8a-acetamid eingesetzt und alkyliert mit Ethyljodid, n-Propyljodid, Alkylbromid oder Cyclopropylmethyljodid, wobei man jeweils nach chromatographischer Reinigung erhält:

6-Ethyl-ergolin-Ba-amin; Ausbeute: 86 % der Theorie, = -59 ° (c = 0,5 % in Methanol).

6-n-Propyl-ergolin-8a-amin; Ausbeute: 7k % der Theorie, f^aJu - -^¹ ° (c = 0,5 % in Pyridin).

6-Allyl-ergolin-8a-amin;

Ausbeute: 7^li % der Theorie, /a_/_D = -7^,5 ° (c = 0,5 % in Methanol)

6-Cyclopropylmethyl-ergolin-8a-amin; Ausbeute: 85 % der Theorie, /a/_D = -^9 ° (c = 0,5 % in Methanol).

2Λ 6 O 1 2 4

Beispiel k

Man löst 10 mMol 6-Ethyl-lysergsäure-(isolysergsäure)-hydrazid als Isomerengemisch in 8-Stellung in 50 nil 0,2n Salzsäure, gibt 10 ml In Natriumnitritlösung und weitere 60 ml 0,2n Salzsäure zu. Diese Operationen werden unter Eiskühlung durchgeführt, d:j_Te Losungen vorher gekühlt. Es wird zwei Minuten gerührt, mit 250 ml kaltem Toluol und 80 ml In Ammoniaklösung versetzt und kräftig ausgerührt. Man trennt die Phasen, schüttelt noch dreimal mit 250 ml Toluol aus und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat. Diese Lösung wird in einem auf 100 C vorgewärmten Ölbad 15 Minuten unter Rühren erhitzt, dann abgekühlt und mit 200 ml 0,2n Salzsäure versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, trennt die Phasen und erhitzt die Wasserphase in einem auf 100 C vorgeheiztem Ölbad 20 Minuten lang. Die abgekühlte Lösung wird mit Sodalösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt· Diese Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und hinterläßt das 6-Ethyl-ergolin-8-amin als Isomerengemisch, das chromatographisch in das 8a- und das 8ß~ Amin getrennt werden kann. Die Ausbeute beträgt 21 % der Theorie.

246012 4

23

Beispiel 5

239,3 mg 9,lO-Didehydro-o-methyl-ergolin-Sa-amin (1 mmol) werden in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre tropft man 150 mg Methylisothiocyanat (2,05 mmol), in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, zu und läßt 1 Stunde unter Rückflußbedingungen reagieren. Anschließend wird die abgekühlte mit 50 ml Methylenchlorid verdünnte Reaktionslösung zweimal mit je 10 ml 16 ^iger wässriger Ammoniaklösung gewaschen, anschließend mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung nachgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Den nach Eindampfen der Methylenchloridphase verbleibenden Rückstand

(272 mg), der aus 3-(9,l0-Didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-1-methylthio harnstoff besteht, nimmt man in 10 ml Ethanol auf, gibt eine Lösung von 110 mg Maleinsäure (1,1 Molequivalente) in 5 ml Ethanol gelöst hinzu, dampft auf zwei Drittel des Volumens ein und läßt im Kühlschrank kristc lieren.

Man isoliert 286 mg 3-(9, i0-Didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-1--methylthioharnstoff-hydrpgenmaleat. Schmp. 193 C (Zersetzung) [a]_D = +351,8° (c = 0,5, Pyridin).

Beispiel 6

Analog Beispiel 5 werden aus 359 mg 9,1O-Didehydro-6-methyl-ergolin-8ß-amin (1,5 mmol) 417 mg 3-(9,10-Didehydro-o-methyl~8ß-ergolinyl)-l - methylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 221 C (Zers.) erhalten

[oc] = +120.6° (c = 0/5, Pyridin). Nach Umsetzung-mit Maleinsäure wi die Verbindung in 88 ?£iger Ausbeute als Hydrogenmaleat isoliert.

Schmp. 190 °C (Zersetzung)

[a]_D = +91,8° (c = 0,5, Pyridin).

24601 2 4 ,'.

Beispiel 7

Durch Umsetzung von 359 mg 9,lO-Didehydro-o-methyl-ergolin-Sa-amin (1,5 mmol) mit 174 mg Ethylisothiocyanat (2 mmol) erhält man wie im Beispiel 5 beschrieben, 504,5mg 3-(9,lO-Didehydro-o-methyl-Sa-ergolinyl). 1-ethylthioharnstoff--hydrogenmaleat. Schmp. 195 C (Zers.). [a]_D = +328,6° (c = 0,5, Pyridiq)

Beispiel 8

Aus 9,iO-Didehydro-6-methyl-ergolin-8ß-amin isoliert man wie in Beispiel 7 angegeben 3-(9,iO-Didehydro-6-methyl-8ß-ergolinyl)-1-ethylthioharnstoff LO in einer Ausbeute von 78 % d.Th. (bez. auf eingesetztes Amin). Schmp. 2H °C (Zers.).

Pal = +110,4° (c = 0,5, Pyridin) *· ^JJ>

Die Umsetzung mit Maleinsäure liefert das Hydrogenmaleat in Ausbeute. Schmp. 193 C (Zers.). Pal = +76,2° (c = 0,5, Pyridin).

Beispiel 9

359 mg 9 · lO-Didehydro-6-rae thyl-ergolin-8a-amin (1,5 minol) werden unter Durchleiten von Stickstoff in 7,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert. Bei Raumtemperatur werden 294 mg 1,1-Thiocarbonyldiimidazol (1,65 mmol) gelöst in 7,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb von 3 Minuten zugetropft. Nach einstündigem Rühren wird auf 50 C erwärmt und 1 Stunde lang Dimethylamin eingeleitet. Dann wird die abgekühlte Reaktionslösung mit 10 ml destilliertem Wasser 90 Minuten kräftig gerührt, die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei

246012 4

25

C im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 495 mg 3-(9,10-Didehydro~6-methyl-8o(-ergolinyl)-1 ,1 -dimethylthioharnstoff als Öl bzw. daraus 491 mg der Verbindung als Hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 186 C (Zers.)

[a] = -t-271,2⁰ (c = 0,5, Pyridin).

Beispiel 10

Unter den im Beispiel 9 angegebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 1,5 mmol 9.10-Didehydro-6-methyl-ergolin-8ß-amin 3-(9.10-Didehydro-6-methyl-8ß-ergolinyl)-l.l-dimethyl-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 195 °C (Zers.) und eine Ausbeute von 91 % d. Th. bzw. daraus in 73 %iger Ausbeute (bez. auf eingesetztes 8ß-Amin) das Hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 166 °C (Zers.). A/_D = +125,2 ° (c = 0,5, Pyridin).

Beispiel 11

J-5 359 mg 9. lO-Didehydro-6-me thyl-ergolin-8a-amin (1,5 mmol) werden wie im Beispiel 9 angegeben mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol in das entsprechende 8a-Isothiocyanat Überführt.

Bei Raumtemperatur tropft man 0,5 ml frisch destilliertes Diethylamin hinz läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre reagieren und arbeitet wie im Beispiel 9 angegeben auf. Der Eindampfrückstand wird mit Methylenchlorid - Wasser 99 : 1 über Kieselgel filtriert.

Ausbeute: 414,8 mg 3-(9,iO-Didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylthioharnstoff.

Schmp. 157 - 158 °C (Zers.) [a] = +377,0° (c = 0,5, Pyridin)

Durch Salzbildung des Dxethylthioharnstoffs mit Maleinsäure erhält man 468 mg Hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 183 C (Zers.). [a] = +283,8° (c = 0,5, Pyridin).

24601 2

26

Beispiel 12

Durch Reaktion von 9·lO-Didehydro-6-methyl-ergolin-8ßamin mit 1.1'-Thiocarbonyldiimidazol und Diethylamin analog Beispiel 11 erhält man 3-(9·lO-Didehydro-6-methyl-8ß-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 207 °C (Zers.) bzw. daraus das Hydrogenmaleat in 7^,7 %iger Ausbeute (bezogen auf 8il-Amin)_v Schmelzpunkt 18O C (Zersetzung); [α]_Ώ = +1^0,9 ° (c = 0,5, Pyridin).

Beispiel 13

Durch Umsetzung von 656 mg 2-Brom-9·lO-didehydro-6-methylergolin-8cc-amin (1,5 mmol) mit 1.1 '-Thiocarbonyldiiraidazol und Diethylamin, wie im Beispiel 11 beschrieben, werden 535 mg 3~(2-Brom-9.lO-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff

Ck/_D = +^6 ° (c = 0,5 % in Methanol) erhalten, der durch Salzbildung mit L(+)-Weinsäure in das 3-(2-Brom-9.10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstof f-L-hydrogentartrat überführt wird. Ausbeute: V17 mg (71 % der Theorie), Schmelzpunkt 205 °C (Zersetzung), [aj _Ώ = +3^0,8 ° (c = 0,5 % in Pyridin).

246012 4

Beispiel 3Λ

1 mmol (2^1 mg) 6-Methyl-ergolin-8a-arain wird analag Beispielll zum 3-(6-Methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff umgesetzt.

Ausbeute: 2kk mg (68,4 % d- Th.), Schmelzpunkt 217 °C (Zersetzung; Easigester/Ether).

= +35,0 ° (c = 0.5, Pyridin).

Durch Zugabe von Piperidin, N-Methylpiperazxn bzw. 4-Fluoranilin an Stelle von Diethylamin werden in analoger Weise folgende. Thioharnstoffe als freie Basen bzw. durch Lösen mit der äquivalenten Menge Maleinsäure bzw. L-Weinsäure in Methylenchlorid und/oder Methanol die entsprechenden Hydrogenmaleate bzw. L-Hydrogentartrate hergestellt.

Piperidin-1-thiocarbonsäure-(6-methyl-8a-ergolinyl)-amid; 68 % der Theorie; Schmelzpunkt 210 °C (Zersetzung). /a/_D = +4,8 ° (c = 0,5 % in Methanol).

1-(4-Fluorphenyl)-3-(6-methyl-8a-ergolinyl)-thioharnstoff, L-Tartrat; 8l % der Theorie; Schmelzpunkt 26O C (Zersetzung).

/OJ_D = +17,6 ° (c = 0,5 % in Pyridin).

4-Methylpiperazxn-1-thiocarbonsäure-(6-methyl-8 α-ergolinyl)-amid; 7^ % der Theorie; Schmelzpunkt 220 °C (Zersetzung). ßtj = +1,8 ° (c = 0,5 % in Pyridin).

246012 4.

28

Beispiel 3-5

Analog Beispiel 11 erhält man aus 1 nunol 2-Brom-6-methyl-ergolin-8a-amin den 3-(2-Brom-6-methyl-8ocergolinyl) -1.1-diethylthioharnstoff;

Ausbeute: 352,5 mg (8l % d. Th.){ D³Jq - ⁺ ^⁶»² ° ic = °·5. Methanol).

Das L-Hydrogentartrat der Base schmilzt bei l80 182 °C (Zersetzung).

Beispiel l6

9·10-Didehydro-6-raethyl-ergolin-8a-amin (1 nunol) wird analog Beispiel limit 1.1'-Thiocarbonyl-diimidazol und dem entsprechenden Amin umgesetzt.

a) Mit Diallylamin wird 3-(9.lO-Didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-bis-(2-propen-1-yl)-thioharnstoff erhalten.

Ausbeute: 72 % d. Th.

L-Hydrogentartrat 93 % d. Th., Schmelzpunkt 15Ί °C (Zersetzung).

faJ_D = +228,2 ° (c = O.5, Methanol).

b) Mit Pyrrolidin wird Pyrrolidin-1-thiocarbonsäure-(9.lO-didehydro-o-methyl-ea-ergolinyl)-amid erhalten.

Ausbeute: 78 % d. Th., Schmelzpunkt I38 °C (Zersetzung ) ;

faJ_D = +248,8 ° (c =0.5, Methanol).

246012 4

c) Mit Morphoiin wird Morpholin-^-thiocarbonsäure-

(9·lO-didehydro-b-methyl-Sa-ergolinyl)-amid erhalten

Ausbevite: 85 % d. Th.; Schmelzpunkt 120 °C (Zersetzung)

/V_D = +235 ° (c = 0,5 % in Pyridin) L-Hydrogentartrat 89 % der Theorie; Schmelzpunkt I67 °C (Zersetzung); faJ_Q = +235 ° (c = 0,5 % in Pyridin).

d) Mit (2S)-2-Hydroxy-methylpyrrolidin wird (2S)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-thiοcarbonsäure-(9.10-didehydro-o-methyl-ßo-ergolinyl)-amid erhalten.

Ausbeute: 83 % d. Th., Schmelzpunkt 13Ο °C (Zersetzung) faJ_D = + 203,6 ° (c = 0.5, Pyridin).

Hydrogenmaleat 65 % d. Th., Schmelzpunkt I96 °C (Zersetzung);

!5 faJ_O = +175,8 ° (c = 0.5, Pyridin).

e) Mit Thioniorpholin wird 3 . k . 5 . 6-Te trahydro-2H-l . k~ thiazin-4- thiocarbonsäure- ( 9 · lO-didehydro-6-metb.yl-8a-ergolinyl)-amid erhalten.

Ausbeute: 83 % d. Th., Schmelzpunkt 97 - IO8 °C (Zersetzung);

/a_7_D= +320,^ ° (c = 0.5, Pyridin);Hydrogenmaleat 69 % d. Th., Schmelzpunkt 1^8 ⁰C (Zersetzung);

^ ° (c = 0.5, Pyridin).

246012

Beispiel 17

Man löst 35^ mg 3-(9·lü-Didehydro-6-methyl-8aergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff in 20 ml Methylenchlorid. Diese Lösung gibt man zu 0,5 g pulverisiertes Kaliumhydroxid und kO ml Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und fügt 0,2 ml Acetylchlorid hinzu. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur fügt man gesättigte Bicarbonatlosung und weiteres Methylenchlorid hinzu, trennt die organische Phase ab, trocknet sie und dampft ein. Der Rückstand wird chromatographisch aufgetrennt. Man erhält 3-(1-Acetyl-9·lO-didehydro-6-raethyl-8aergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff. Ausbeute: 123 mg (31 % der Theorie), fa/_Q = 3^2 ° (c = 0,5 % in Pyridin).

15 Beispiel l8

1 mmol 9·10-Didehydro-l.6-dimethyl-ergolin-8a-amin wird mit 1.1'-Thiocarbonyl-diimidazol und Diethylamin, wie im Beispiel ΊΊ beschrieben, zu 3-(9·10-Didehydro-1.6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff umgesetzt. Nach Chromatographie erhält man in 67 %iger Ausbeute 3-(9·10-Didehydro-l.6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff. Durch Lösen mit der äquivalenten Menge L-Weinsäure in Methylenchlorid und Methanol wird das 3-(9.10-Didehydro-l.6-dimethyl-8aergolinyl)-l.l-diethyl-thioharnstoff-Tartrat erhalten.

Ausbeute: 226 mg (51 % der Theorie, /q/_D = 296 ° (c = 0,5 % in Pyridin).

2Λ 6 O 1 2 A

31

üeispiel 19

Durch Umsetzung der gesättigten oder ungesättigten Aminoverbindungen mit dem 1.1'- Thiocarbonyl-diimidazol und nachfolgender Zugabe eines primären oder sekundären Amins, wie Diethylamin, werden die entsprechenden Thioharnstoffe, wie im Beispiel 11 beschrieben, hergestellt

a) 3- (9.1<J-Didehydro-6-ethyl-8a-ergolinyl)-l.ldiethyl-thioharnstoff als L-Hydrogentartrat, Ausbeute: k^ % der Theorie;

C^aJ_Ώ = ⁺²°9 ° (c = 0,|5 % in Pyridin).

b) 3-(9·lO-Didehydro-e-n-propyl-ßa-ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff,

Ausbeute: 73 % der Theorie;

L-Tartrat: Ausbeute 80 % der Theorie, !5 Mν ^{= 2}-³¹ ° ^(c= °'⁵ ^ ⁱⁿ )

c) 3-(Cyclopropylmethyl-9.10-didehydro-8a-ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff, Ausbeute: 38 % der Theorie;

L-Tartrat: Ausbeute 65 % der Theorie, ^q = ⁺²⁶⁶ ° (c = 0,5 % in Pyridin).

d) 1.1-Diethy1-3-(6-ethyl-8a-ergolinyl)-thioharnstoff, Ausbeute: 57 % der Theorie;

[a]_u = +kO ° (c = 0,5 % in CHCl₃).

e) 1.1-Diethyl-3-(6-n-propyl-8a-ergolinyl)-thioharnstoff, Ausbeute: 7k % der Theorie;

QxJ _D = 42 ° (c = 0,5 % in CHCl₃).

f) 3-(6-Allyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff, Ausbeute: 98 % der Theorie;

L-Tartrat: Ausbeute 70 % der Theorie /q/_D = 38 ° (c = 0,5 % in Pyridin).

246012

32

g) 3-(Cyclopropylmethyl-Ba-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff, Ausbeute: 68 % der Theorie;

L-Tartrat: Ausbeute 88 % der Theorie; /a/_D = ^2 ° (c = 0,5 % in Pyridin.

Durch Lösen mit der äquivalenten Menge L-Weinsäure in Methylenchlorid und Methanol können die freien Basen in die Tartrate überführt werden.

Beispiel 20

Analog Beispiel 11 wird aus 300 mg 1.6-Dimethyl-ergolin-8a-arain mit 1.1 -Thiocarbonyl-diimidazol und Diethylamin 27Ί mg 1.l-Diethyl-3-(1.6-dimethyl-8a-ergolinyl) thioharnstoff hergestellt. Ausbeute: 63 % der Theorie).

!5 /o7_D = +38 ° (c = 0,5 % in CHCl₃).

Claims (16)

246012 4 -33-

1. Verfahren zur Herstellung von in 8-ϋΐellung stickstoff substituierten iirgolinylverb indungen der .allgemeinen Formel I

(I)

R-

und deren physiologisch vertraglichen üalaen, worin

ein waaüerstoffatom bedeutet, der Sständige Jubstituent οί - oder ß-ständig sein kann und,

falls die Bindung 9 /

bindung darstellt,

eine Doppel

ein Wasserstoffatom, eine C, .-Alkyl- oder

ein ji'aaaerstoffatom, Chlor- oder Bromatom und

eine

2„ Verfahren gemäß Punict 1, gekennzeichnet dadurch, 2-Brom-9.10-didehydro-6-tüethyl-ergOlin-8 θί -amin hergestellt wird,,

02.06.1983

AP C 07 D/246 012/4 (61 688/18)

wäßriger ääure erwärmt wird ("Curtius-Abbau"), oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

HiTOOR

(IV),

worin

der 8ständige Substituents*.- oder ß-ständig ist,

die Bindung

und R-8

die oben angegebe-

Bedeutungen haben und R einen C_{1 r}-Alkylrest

02.06.1983 AP C 07 D/246 012/4 (61 638/18)

(ID,

ir — ν-

worin die 8-Aminigruppe $C - oder ßständig sein

kann, die Bindung

sowie R und R die

/ _1Q

oben genannten Bedeutungen haben, mit einem HaIogenieruiigamittel, das Chlor oder Brom abgibt, umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel ΙΙΪ

GOOR¹

(III),

— w

worin der 8ständige Subatituent Oi- - oder ß-atändig

2 3 4
R , R und R die oben genannten Bedeutungen haben

02.06.1983

AP G 07 D/246 012/4 (61 683/13)

jirf indungsanopruch

3-(9.10-Didehydro-6-Biethyl-80(-ergolinyl)-i.idiethylthioharnatoff hergestellt wird.

3· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, 2-Brom-6-metb.yl-ergOli.n-8 o£-amin hergestellt wird.

4. Verfahren gemäß Punict 1, gekennzeichnet dadurcb.,9.10-Didehydro-6-n-propyl-ergolin-80i-amin hergestellt wird.

4. bedeutet, mit einem Alkylierungsreagena R- X, mit X in der Bedeutung von Halogen, -OSOoC_{1 o}-alkyl, -0-

QQ -5 *~"^e-

CgH.-R³ (mit R in der Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl), in einem polaren Lösungsmittel umsetzt and die 6-Alkylverbindung der Amidspaltung unterwirft und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms entweder nacheinander mit 1.1'-Thiocarbonyl-diimidazol und dann mit einem Amin

C g C g

der allgemeinen Formel HIiR R , v/orin R^ und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,

oder

mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel V

R°-N=C=S

A 6 O I 2 4 -37- 02.06.1983

AP C 07 D/246 012/4 (61 688/18)

worin

R⁶ O₁-IO-AIlCyI, C^^-Alkenyl, C_>10-Alkinyl und Aryl bedeutet, unisetzt und gewünscht enf alls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R¹ in der Bedeutung -CS-Jm⁵R⁶, wobei R⁵ und R⁶ die oben genannten Bedeutungen haben, acyliert und/oder in ihre Salze überführt,

5· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, 3-(9»1O-Didehydro~6-methyl-8C£-ergolinyl)-1~methyl-thioharnstoff hergestellt wird.

5
R ein Wasserstoff atom, eine G₁ ..«-Alkyl-,

eine üinfach- oder Doppelbindung bedeutet, 2 3 4

R ,

und

in Wasserstoff atom,
^G3 -jo~^Ali<:enyl~ °&^er G^_₁₀-Allcinylgruppe,

R eine C^Q-Allcyl-, G^^^-Alkenyl-, G^__1Q-Alkinyl-, eine Arylgruppe oder

κ 6

R und R zusammen einen 5- bis 1OgIiedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann,

gekennzeichnet dadurch, daß man fur die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit R in der Bedeutung eines Waaserstoffatoms, in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

246012 4

-35-

6, Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 3-(9.10-Didehydro-6-methyl-8 -ergolinyD-1-ethylthioharnstoff hergestellt wird. . ..

7, Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 3-(9.10-Didehydro-6~methyl-8 OC -ergolinyl)-1,1-dimethylthioharnstoff hergestellt wird.

8, Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

A 6 O 1 2 H -38- 02.06.1983

AP G 07 D/246 012/4 (61 688/18)

9· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 3-(2-Brom-9.10-didehydro-6-methyl-8 OC-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnatoff hergestellt wird.

10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 3-(6-Methyl-80C-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff hergestellt wird.

=/ 10,

die Reate R

sein kann, die Bindung
und R die oben genannten Bedeutungen haben und R einen C. ,--Alkylrest darstellt, zunächst mit Hydrazin zum Säurehydrazid, dieses nachfolgend mit salpetriger Säure zum Säureazid reagieren läßt, dieses durch Erhitzen in das laocyanat überführt, das mit

246012 4

-36-

11. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 3-(2-Brotn-6-me thyl-80t -ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff hergestellt wird.

12, Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 3.4.5.6-Tet rahydro-2H-1.4~thiazin-4-thiocarbonsäure-(9.10-didehydro-6-methyl-80<L -ergolinyl)-amid hergestellt wird.

012 4 _34- 02.06.1983

AP C 07 D/246 012/4 (61 688/18)

falls die Bindung j) / _1Q eine üinfuchbinduug

darstellt, ^

3

R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

R jedoch als R eine G. ,--Alkyl-, C^ ,--Cycloalkyl - C, .,-allcyl-, C^ ,--Alkenyl oder

Go _C-Alicinylgruppe darstellt, oder v/orin ^J S

R¹ den Rest -C-MR⁵R⁶ darstellt, der OC - oder

ß-ständig sein Kann und die Bindung 9 / ₁₀

dtt

13. 3-(9.10-Didehydro-6-n-propyl-8öC-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff hergestellt wird»

14, Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 3-(e-Gyclopropylmethyl-g.10-didehydro-80C-ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff hergestellt wi-rd.

15, Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 3„(6-n-Propyl-8 Ot -ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff hergestellt wird.

246012 4

39- 02.06.1933

ΛΡ C 07 D/246 012/4 (61 688/18)

₁₅
0-a^g-Alkenyl- oder Co g-Alkinylgruppe

bedeutet, oder

16» Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 3-.(6~0yclopropylniethyl-80C -ergolinyl)-!.1-diethylthioharnatoff hergestellt wird.