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DE2624967A1 - Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number
DE2624967A1
DE2624967A1 DE19762624967 DE2624967A DE2624967A1 DE 2624967 A1 DE2624967 A1 DE 2624967A1 DE 19762624967 DE19762624967 DE 19762624967 DE 2624967 A DE2624967 A DE 2624967A DE 2624967 A1 DE2624967 A1 DE 2624967A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
compounds
formula
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762624967
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Bastian
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2624967A1 publication Critical patent/DE2624967A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/08—Aza-anthracenes
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    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
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    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Description

SANDOZ-PATENT-GMBH
Lörrach
Case 100-4349
Neue organische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I, worin
R, Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9-35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt ist, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen
oder für eine Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9-35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, steht,
R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9-35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit
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1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, bedeutet und
R. für Wasserstoff steht oder
R_ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolylrest bilden,
und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In den Verbindungen der Formel I enthaltene vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar.
Der Substituent R, steht vorzugsweise für Wasserstoff. Ein sonstiger Substituent R, ist vorzugsweise in 7- oder 8-Stellung des Benz[g]isochinolingerüstes angeordnet.
Der Substituent R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder bedeutet eine vorstehend definierte Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Isopropyl. Eine durch R~ symbolisierte vorstehend definierte Phenylalkylgruppe stellt vorzugsweise eine Benzylgruppe dar, welche vorzugsweise durch ein vorstehend definiertes Halogen, insbesondere Chlor substituiert sein kann. Falls R2 eine vorstehend definierte Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, enthält diese vorzugsweise 3-4 Kohlenstoffatome. Eine vorstehend definierte Hydroxyalkylgruppe R2 enthält vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Falls R2 eine vorstehend definierte Alkanoylalkylgruppe darstellt, so enthält diese vorzugsweise einen Acetylrest und bedeutet insbesondere Acetonyl.
Der Substituent R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder auch Methyl oder bildet zusammen mit dem Substituenten R. und dem
Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolylrest. Eine vorstehend definierte Phenylalkylgruppe R3 stellt vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-
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oder Phenäthylgruppe dar.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R1, R_ und R. obige Bedeutung besitzen und R3 die für R2 vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, Verbindungen der Formel Ib, worin R1, R, und R. obige Bedeutung besitzen, alkyliert oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin R1, R- und R4 obige Bedeutung besitzen.und R3 primäres Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine primäre vorstehend für R2 definierte gegebenenfalls monosubstituierte Phenylalkylgruppe bedeutet, Verbindungen der Formel II , worin R1, R^ und R. obige Bedeutung besitzen und Rr eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch vorstehend definiertes Halogen, Alkyl oder Alkoxy monosubstituierte Benzoyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkoxy carbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe bedeutet, reduziert oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib aus Verbindungen der Formel III,worin R1, R- und R. obige Bedeutung besitzen und R einen solvolytisch abspaltbaren Rest bedeu-
I
tet, den Rest R5 abspaltet
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Einführung der R -Gruppe in die Verbindungen der Formel Ib gemäss Verfahren a) stellt eine Monoalkylierung in 2-Stellung des Tetrahydrobenz[g]isochinolingerüstes der Verbindungen der Formel Ib dar und kann nach hierfür an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel Ib mit Verbindungen der Formel IV, worin R3
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obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umgesetzt werden» Die Umsetzung kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines mittelstarken basischen Kondensationsmittels oder eines Ueberschusses der Verbindung der Formel Ib erfolgen. Als basische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise mittelstarke organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin oder auch anorganische Basen wie beispielsweise Alkalimetallcarbonate. Falls R_ und R3 Wasserstoff bedeuten, werden zweckmässigerweise zur Vermeidung einer gleichzeitigen Alkylierung an der 5-Aminogruppe milde basische Kondensationsmittel angewendet und vorzugsweise äquimolare Mengen an Alkylierungsmitteln eingesetzt. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R2 für eine vorstehend definierte Alkanoylalkylgruppe, deren Carbony!gruppe durch 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt ist, steht, kann die Alkylierung auch durch Addition entsprechender α,β-ungesättigter Ketone auf an sich bekannte Weise erfolgen.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel II gemäss Verfahren b) kann auf an sich bekannte Weise, z.B. mit komplexen Metallhydriden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Geeignete komplexe Metallhydride sind z.B. komplexe Aluminiumhydride wie Lithiumaluminiumhydrid .
Die Abspaltung des Restes R5 aus den Verbindungen der Formel III gemäss Verfahren c) kann auf an sich zur Abspaltung von Aminoschutζgruppen aus heterocyclischen Aminen übliche Weise solvolytisch, insbesondere hydrolytisch erfolgen, beispielsweise nach zur Urethan- oder Amidspaltung bekannten Methoden. Geeignete Schutzgruppen R5 sind beispielsweise Acylgruppen, vorzugsweise Alkoxy- oder Aryloxycarbonylgruppen oder Alkanoyl- oder Aroylgruppen, beispielsweise die in den Verbindungen der Formel II definierten Substituenten R5.
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Die Spaltung der Verbindungen der Formel III kann je nach Art des Restes R_ bevorzugt in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart starker Mineralsäuren, oder in alkalischem Medium,beispielsweise in Gegenwart anorganischer Basen durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. So können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff oder mit organischen Säuren wie Fumarsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt erhalten werden:
a') Verbindungen der Formel II, worin R^ nicht für Wasserstoff steht, können beispielsweise durch Substitution der 5-Aminogruppe in Verbindungen der Formel Ha, worin R^ und Rc obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise erhalten werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel Ha mit entsprechenden Alkyl- oder Phenylalky!halogeniden in Gegenwart von tert. Kaliumbutylat oder, falls R^ Methyl bedeuten soll, auch mit Dimethylsulfat/Pyridin alkyliert werden. Verbindungen der Formel II, worin R-, und R4 zusammen mit dem Stickstoff- - atom, an welches sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolylrest bedeuten, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Ha mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und anschliessende Abspaltung von Methanol aus dem Reaktionsprodukt erhalten werden.
b1) Verbindungen der Formel Ha können beispielsweise ausgehend von 3-Benzyl-4-piperidonderivaten der Formel V, worin R, und R5 obige Bedeutung besitzen, erhalten werden,
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indem man aus diesen durch Anlagerung von Blausäure nach zur Cyanhydrinherstellung üblichen Verfahren, vorzugsweise durch Umsetzung mit Acetoncyanhydrin die entsprechenden S-Benzyl^-hydroxy^-piperidinonitrilderivate herstellt, diese durch Wasserabspaltung,beispielsweise mittels Thionylchlorid/Pyridin in 5-Benzyl-4-cyan-l,2, 3,6-tetrahydropyridinderivate der Formel VI, worin R1 und R,- obige Bedeutung besitzen, überführt und diese, welche als Nebenprodukt auch entsprechende isomere 3-Benzyl-4-cyan-1,2,3,6-tetrahydropyridinderivate enthalten können, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit SO %--iger Schwefelsäure cyclisiert.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzv/. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeigen die Verbindungen in Tierversuchen antiaggressive Wirkungen und vermögen z.B, durch Isolation erzeugtes aggressives Verhalten von Mäusen zu dämpfen.
Aufgrund ihrer aggressionshemmenden Eigenschaften können die Substanzen zur Behandlung von aggressiven Erregungszuständen, beispielsweise zur Dämpfung von aggressivem Verhalten von Psychopathen Verwendung finden.
Ausserdem besitzen die Verbindungen in Tierversuchen zentraldämpfende Wirkungen, welche sich beispielsweise an Mäusen im Klettertest durch Hemmung der Motilität zeigen.
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Aufgrund ihrer zentraldämpfenden Wirkungen können die Substanzen in der Psychiatrie zur Behandlung von Erregungszuständen Verwendung finden
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Lösungen enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1; 5-Amino-lx2x3A4-tetrah^dro-22isogrog^lben2[glisochinolin
Zu einem vorgelegten Gemisch von 8,0 g 5-Amino-l,2,3,4-tetrahydrobenz[glisochinolin (Herstellung siehe Beispiel 4) und 4,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 30 ml Aethanol wird eine Lösung von 5,2 g Isopropylbromid in 10 ml Aethanol bei Raumtemperatur zugetropft und das Reaktionsgemisch wird anschliessend 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Methylenchlorid ausgezogen, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Kaliumkarbonat getrocknet und eingedampft. Die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird aus Isopropanol/Hexan umkristallisiert. Smp.: 112 - 113 °.
Beispiel 2: ^
chinolin
Ein Gemisch von 7,9 g 5-Amino-l,2,3,4-tetrahydrobenz[g]isochinolin, 5,3 g Allylbromid, 2,6 g Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Chloroform wird 4,5 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit 100 ml Wasser versetzt, mit 40 %-iger Natronlauge alkalisch gestellt, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Methanol umkristallisiert. Smp. der Titelverbindung: 74-76°.
Analog Beispiel 1 oder 2 können auch die folgenden Verbindungen der Formel Ia durch Alkylierung von entsprechenden Verbindungen der Formel Ib mit entsprechenden Verbindungen der Formel IV erhalten werden:
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Bsp.
Nr.		 Rl ®-CH2- R3 \ physikal.
Konstante		 hergestellt
analog Bsp.
2A H CH3-CH=CH-CH2- H H Di-HCl*:Smp.:
248-249° (Z+)		 2
2B H CH3-CO-CH2 - H H HCl*:Smp.:
220° (Z+)		 2
2C H Cl H II Rf-Wert**: 0,35 2
2D H CH3- H H Di-HCl*:Smp.:
Z+ ab 245 °		 2
2E H CH3- H H Smp.: 97 - 99 ° 1
2F 7-CH3 CH3- H H Di-HCl*:Smp.:
237 - 238 ° (Z+)		 1
2G H -CH=CH-CH=CH" HCl*:Smp.:
Z+ ab 220 °		 1
+Z = Zersetzung
* HCl - Hydrochlorid
** Adsorbens: Kieselgel, Fliessmittel: Benzol/Aethanol/Ammoniak 84:15:1
chinolin
Zur Suspension von 23,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran lässt man unter Kühlen bei Temperaturen zwischen 15 - 30 ° eine Lösung von 50,0 g 5-Amino-1,2,3,4~tetrahydrobenz[g]-isochinolin-2-ylcarbonsäureäthylester (Herstellung siehe Beispiel 4a - 4c) in 1,2 1 wasserfreiem Tetrahydrofuran zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Siedetemperatur, kühlt es auf 0 ° ab und zersetzt es durch Zutropfen von 90 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung bei 0 - 5 °.. Das ausgefallene anorganische Produkt wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert die Titelverbindung aus Aethanol und wird aus Aethanol nochmals umkristallisiert. Smp.: 97 - 99 °.
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LO -
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Analog Beispiel 3 werden auch die folgenden Verbindungen der Formel Ic durch Reduktion entsprechender Verbindungen der Formel II erhalten:
Bsp.
Nr.		 Ri R11
R2		 R3 R4 Smp.
3A 7-CH3 CH3- H H Di-HCl*: 237-238°(Z**)
3B H <§CS -CH - H H Di-HCl*:Z** ab 245°
3C H ©-cn' - 2 H H Di-HCl*: 248-249°
3D H CH3- -CH=CH-CH=CH- HCl*:Z** ab 220°
* HCl = Hydrochloricl
** Z = Zersetzung
Beisgiel__4_:
Eine Lösung von 9,6 g 5-Amino-l,2f3,4-tetrahydrobenz[g]iso~ chinolin-2-ylcarbonsäureäthylester in 80 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 80 ml 48 %-iger Brorrrwasserstoffsäure versetzt und 3,5 Stunden zum Sieden erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, durch Zugabe von 40 %-iger Natronlauge auf pH 12 - 13 gestellt und mit Methyienchlorid ausgeschüttelt. Die organische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der feste Rückstand wird aus Benzol 2 mal umkristallisiert. Smp. der Titelverbindung: 150 - 152°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) 47,5 g 3-Benzyl-4-oxopiperidin-l-carbonsäureäthy!ester werden mit 15,6 g Acetoncyanhydrin versetzt und nach Zugabe einer Spatelspitze mit Methanol angefeuchtetem Kaliumcarbonat wird das Reaktionsgemisch 5-8 Stunden bei Raumtemperatur v/eitergerührt. Nach 5-10 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das breiige Reaktionsgemisch mit 20 ml Aether und 20 ml Petroläther versetzt, das feste
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- 11 - 100-4349 Produkt abgesaugt, nachgewaschen und =—-- bei
50 ° getrocknet. Smp. des erhaltenen 3-Benzyl-4-cyan-4~ hydroxypiperidin-1-carbonsäureäthylesters: 120 - 121 ° (aus Aether/Petroläther).
b) Eine Lösung von 16,0 g des vorstehenden Produktes in 20 ml wasserfreiem Pyridin und 14 ml wasserfreiem Benzol wird bei 5 ° mit 6,5 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 0 - 5 ° und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, auf 100 ml Eiswasser gegossen, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft« Das als OeI erhaltene 5-Benzyl-4-cyan-l,2,3,6-tetrahydrbpyridin-l-carbonsäureäthy!ester (IR: CN-Bande bei 2230 cm~ ) wird roh weiterverarbeitet.
c) Unter starkem Rühren werden 9,8 g des vorstehenden Produktes mit 70 ml 90 %-iger Schwefelsäure so versetzt, dasfj die Temperatur 5 ° nicht übersteigt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 5 ° und 3-4 Stunden bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Umschütteln stehen gelassen. Die erhaltene einheitliche Lösung wird nun auf 500 g Eis gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die wässerige Lösung durch Zugabe von 40 %-iger Natronlauge auf pH 9-10 gestellt und wieder mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Stickstoffatmosphäre eingedampft. Der als Eindampfrückstand verbleibende feste 5-Amino-1,2,3,4-tetrahydrobenz[g]isochinolin-2-ylcarbonsäureäthylester wird aus Essigester umkristallisiert. Smp.: 198 ° unter Zers..
Beispiel 5; 1Ζ2Λ3 , i^TetrahYdro-S-^l-gvrrolYl^benz^IisoSiliil^: lin
Ein Gemisch von 2,0 g 1,2,3,4-Tetrahydro-5-(l-pyrrolyl)benz-[g]isochinolin-2-carbonsäureäthylester und 4,0 g Kaliumhy-
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droxid in 20 ml n-Butanol wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es mit Benzol verdünnt, mit V7asser neutral gewaschen und 3 mal mit 10 %-iger Weinsäurelösung ausgeschüttelt. Die saure Lösung wird mit Aether gewaschen, durch Zugabe von 40 %-iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die Benzol·- lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Die nach Abdampfen des Lösungsmittels als Rückstand verbleibende rohe Titelverbindung wird in Aethanol gelöst und in ihr Hydrochlorid übergeführt. Smp.: Zers. ab 240 °.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
a) Ein Gemisch von 30,0 g 5-Amino-1,2,3,4-tetrahydrobenz[g]-isochinolin-2-carbonsäureäthylester und 14,7 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 150 ml Eisessig wird 30 Min. zum Sieden erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Zum Reaktionsgemisch wird nun eine Lösung von 11,1 g Kaliumhydroxid in 75 ml Methanol und 75 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wird nach Abkühlen auf 20 ° auf Eis gegossen, mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der als Rückstand verbleibende 1,2,3,4-Tetrahydro-5-(1-pyrrolyl)benz[g]isochinolin-2-carbonsäureäthylester wird aus Aether/Petroläther 2 mal umkristallisiert. Smp.: 109 111 °.
Analog Beispiel 4 oder 5 können die folgenden Verbindungen der Formel Ib durch Abspaltung der R^-Gruppe aus entsprechenden Verbindungen der Formel III hergestellt werden:
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*" Ί. 3 —
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Bsp.
Nr.		 Endprodukt Ri R3 R4 Smp. Ausgangsprodukt Ri R3 R4 R5 Sir.p.
5A
5B		 7-CH3
H		 H
CH3 		H
H		 Di-HCl*:
254-255 °
Di-HBr**:
255-258 °
(Z+)		 7-CH3
H		 H
CH3 		H
H		 COOC2H5
COOC2H5 		154-156°
(Z+)
HCl*:
214-215°
* HCl = Hydrochlorid
** HBr = Hydrobromid
+ Z = Zersetzung
Das Ausgangsraaterial für Beispiel 5B kann wie folgt hergestellt werden:
a) Ein Gemisch von 27/Og 5-Amino-l,2,3,4-tetrahydrobenzCg] isochinolin-2-ylcarbonsäureäthylester in 50 ml Wasser wird mit 3 ml Pyridin versetzt. Zu diesem Gemisch wird innert 10 Minuten 50,4 g Dimethylsulfat zugetropft und das Gemisch wird 8 Stunden bei 55 - 60 ° gerührt. Die erhaltene klare Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt, die Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aether aufgenommen, mit ätherischer Chlor-Wasserstofflösung angesäuert und das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Smp. vom l,2,3,4~Tetrahydro-5-methylaminobenz[gJ isochinolin-2-ylcarbonsäureäthylesterhydrochlorid: 214 - 215 °.
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N-R.
N-R"
Ia Ib
N-R
II
Ic
N-Rr
II
N-R,
NH,
Ha
N-RP
III
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100-4349
-Y
IV
CH,
N-Rr
CH,
NC
N-R r
VI
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Claims (3)

16 · 100-4349
Patentansprüche
IJ Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I,
V7orxn
R1 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9-35, Alkyl rait 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt ist, eine Alkylcarbonylalky!gruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen
oder für eine Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9-35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, steht,
R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9-35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, bedeutet und
R. für Wasserstoff steht oder
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R- und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches !sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolylrest bilden,
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
N-r;
Ia
worin R,, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und R? die für R- vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, Verbindungen der Formel Ib,
R-,
Ib
worin R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, alkyliert oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic,
Ic
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v/orin R, / R-, und R. obige Bedeutung besitzen und R_ primäres Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine primäre vorstehend für R2 definierte gegebenenfalls monosubstituierte Phenylalkylgruppe bedeutet, Verbindungen der Formel II,
N-Rr
viorin R-
und
II
obige Bedeutung besitzen und R^ eine
Alkanoy!gruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch vorstehend definiertes Halogen, Alkyl oder Alkoxy monosubstituierte Benzoyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe bedeutet, reduziert oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib aus Verbindungen der Formel III,
N-Rr
III
worin R-, , R3 und R. obige Bedeutung besitzen und R1. einen solvolytisch abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest R1. abspaltet
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gev/ünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
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2. Verbindungen der Formel I,
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R-,
N-R,
worin
R, Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9-35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des
tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt ist, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen
oder für eine Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 - 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, steht,
. Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen, deren Phenyl ring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9-35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit
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1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, bedeutet und
R. für Wasserstoff steht oder
R- und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolylrest bilden,
und ih're Säureadditionssalze.
3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
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