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CH666035A5 - 8-alpha-acylaminoergolene. - Google Patents

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Publication number
CH666035A5
CH666035A5 CH5303/85A CH530385A CH666035A5 CH 666035 A5 CH666035 A5 CH 666035A5 CH 5303/85 A CH5303/85 A CH 5303/85A CH 530385 A CH530385 A CH 530385A CH 666035 A5 CH666035 A5 CH 666035A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
atoms
formula
alkyl
compounds
acid addition
Prior art date
Application number
CH5303/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Dr Haefliger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of CH666035A5 publication Critical patent/CH666035A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

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  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft 8a-Acylaminoergole-ne, ihre Herstellung und Arzneimittel, welche sie enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von 8a-Acylaminoergolenen, deren biologische Aktivität und Wirkungsbild besonders interessant und vorteilhaft sind.
Besonders betrifft die Erfindung die 8a-Acylaminover-bindungen der nachstehenden Formel:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50 ;
55
60
65
3
666 035
„.NH-CO-R.
N-K,
worin
Ri für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen R2 für Wasserstoff, Cl, Br oder CH3 R3 für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3-5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung sich nicht an dem N-benachbarten C-Atom befindet und
R4 für Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, CF3, OH, N02, NH2, NH-(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen) und/oder N(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)2 einmal oder mehrmals substituiertes Phenyl, oder Phenyl, das mit einem nicht-aromatischen, 1 oder 2 O und/oder S-Atome enthaltenden 5- oder 6-Ring kondensiert ist,
stehen, mit der Massgabe, dass, falls R2 für Wasserstoff steht, weder R3 noch R4 eine Methylgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, welche den nachfolgenden Formeln Ia und Ib entsprechen. Verbindungen der Formel Ia:
worin
Ri die oben erwähnte Bedeutung hat R2' für Cl, Br oder CH3 und
R4" für Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 7 C-Atomen oder Adamantyl stehen.
(I) Alle Alkylreste in den obenerwähnten Formeln können geradkettig oder verzweigt sein.
In der Forme] I steht R2 bevorzugt für Cl, Br oder CH3. R3 ist vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen.
10 In der Formel Ib sind die nachfolgenden Bedeutungen oder ihre Kombinationen bevorzugt:
1. R| ist Wasserstoff oder CH3, besonders Wasserstoff
2. R4" ist Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, besonders verzweigte Alkylreste mit 3 bis 7 C-Atomen, ganz besonders
15 verzweigte Alkylreste mit 3 bis 5 C-Atomen, speziell tert. Butyl.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze.
20 Diese Verbindungen können hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel II
25
30
VNH-
N-R«
(II)
(Ia)
worin
Ri und R2 die oben erwähnte Bedeutung haben,
R3' für Alkyl mit 2 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung sich nicht an dem N-benachbarten C-Atom befindet, und
R4' für a) Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cyclalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, oder b) gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkylthio mit 1 oder 2 C-Atomen, OH und/oder N02 mono- oder disubstituiertes Phenyl oder durch -0-CH2-0- oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel -Z-(CH2)n-, worin Z ein O- oder S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl, stehen.
Verbindungen der Formel Ib:
nh-co-r4"
40
45
(Ib)
worin R], R2 und R3 die oben erwähnten Bedeutungen ha-35 ben, mit einer Carbonsäure der Formel R4 COOH, worin R4 die oben erwähnte Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat einer solchen Carbonsäure umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Cl oder Br steht, eine Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, chloriert oder bromiert,
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ri für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, eine Verbindung der Formel I, worin Ri für Wasserstoff steht, in Stellung 1 N-alkyliert,
und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren a) kann nach an sich für die Herstellung von Amiden aus Aminen und Carbonsäuren (oder reaktiven Derivaten) allgemein bekannten Verfahren durchgeführt 50 werden. Als reaktive Derivate der Carbonsäuren können z.B. die Säurehalogenide, besonders das Säurechlorid, oder die Imidazolide eingesetzt werden. Die Reaktion mit den Säurechloriden wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Hünig-Base, durchgeführt. Die Reak-55 tion mit den Imidazoliden (die z.B. aus den Carbonsäuren und N,N-Carbonyldiimidazol hergestellt werden), wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Äthanol, z.B. bei Siedetemperatur der Lösung durchgeführt. Geeignet ist auch die Kondensation der Aminoergoline mit 60 Carbonsäuren mittels Propanphosphonsäureanhydrid.
Die Chlorierung bzw. Bromierung (Verfahren b) kann analog zu bekannten Methoden erfolgen. Es können übliche Halogenierungsmittel wie die N-Halogen-succinimide oder besonders das Sulfurylchlorid für die Chlorierung bzw. das Pyrrolidonhydrobromidperbromid für die Bromierung eingesetzt werden. Als Lösungsmittel werden inerte Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran verwendet.
65
666 035
4
Die Alkylierung (Verfahren c) kann nach für die Alkylie-rung von Indolderivaten bekannten Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Rj'X, worin R,' für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und X für eine während der Reaktion abspaltbare Gruppe, besonders für ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod für den Rest einer organischen Sulfonsäure, wie Methansulfo-nyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, stehen. Die N-Alkylierung wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel. beispielsweise Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie Kaliumhydroxid.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. analog zu den in folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Ergoline der Formel I können als freie Basen oder als Säureadditionssalze erhalten werden und die erhaltenen freien Basen können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Geeignete Säureadditionssalze für pharmazeutische Anwendung sind sowohl die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie HCl, als auch mit organischen Säuren wie die Oxal- oder Fumarsäure.
Die Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Arzneimittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Ia sowie die Verbindungen der Formel Ib, worin R2' für Methyl steht, und ihre Salze eine prolaktin (PRL)-sekretionshemmende Wirkung. Diese Wirkung kann z.B. durch die Hemmung der basalen Prolaktinsekretion bei männlichen Ratten nach der Methode E. Flückiger et al. (Experientia 34, 1330, 1978) nachgewiesen werden. In diesem Test zeigen sich die Verbindungen aktiv bei Dosen zwischen 0,001 und 0,1 mg/kg s.c. So liegt die ID50 für die Verbindung des Beispiels 1 bei 0,005 mg/kg s.c. (zum Vergleich ID50 für Bromocriptin: 0,007 mg/kg s.c.).
Weiter zeigen die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen der Formel Ib, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze einen Apomorphinantago-nismus, z.B. in dem von Janssen et al. in Arz. Forsch. 10, 1003, 1960 beschriebenen Test nachweisbar. So hemmen die Verbindungen der Formel Ib bereits bei 0,03 bis 0,32 mg/kg s.c. während mehreren Stunden das von Apomorphin 10 mg/ kg s.c. induzierte stereotype Nagen. Die ED50 für die Verbindung des Beispiels 1 liegt z.B. bei 0,03 mg/kg s.c., während für das bekannte Neuroleptikum Haloperidol in diesem Test eine ED50 von 0,32 mg/kg s.c. gemessen wurde. Hierzu ist noch zu bemerken, dass die PRL-sekretionshemmende Wirkung, wie in dem oben erwähnten relevanten Test nachweisbar, auch auf eine dopamin-agonistische Aktivität hindeutet. Weiter weist die apomorphin-antagonistische Aktivität, die besonder für die Verbindungen der Formel Ib in dem o.e. relevanten Test nachweisbar ist, auch auf eine dopamin-anta-gonistische Wirkung hin. So können die Verbindungen der Formel Ia und besonders die Verbindungen der Formel Ib, worin R;' für Methyl steht, als Verbindungen mit einem do-pamin-agonistischen/dopamin-antagonistischen Wirkungsbild gekennzeichnet werden.
Aufgrund ihrer PRL-sekretionshemmenden Wirkung sind die Verbindungen der Formel Ia, sowie die Verbindungen der Formel Ib, worin R2' für Methyl steht, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wertvoll als PRL-Sekretionshemmer, z.B. bei der Behandlung von Erkrankungen. worin eine Senkung des PRL-Spiegels erwünscht ist, z.B bei der Behandlung der Galaktorrhoe, inklusive der post-partum Galaktorrhoe, bei der Behandlung von PRL-abhängigen menstrualen Störungen, z.B. der Amenorrhoe, zur Verhinderung der Laktation, u.a. der nachgeburtlichen Laktation oder einer krankhaften Milchbildung, sowie bei der Behandlung von hyperprolaktinämischen Hy-pogonadismus bei Mann und Frau und bei der Behandlung von Prolaktinomen.
Weiter sind die Verbindungen der Formel Ia, sowie der Formel Ib, worin R2' für Methyl steht, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze aufgrund ihrer inhärenten dopamin-agonistischen Wirkung auch wertvoll als Dopaminagonisten, z.B. bei der Behandlung des Morbus Parkinson.
Aufgrund ihrer apomorphinantagonistischen Wirkung sind Verbindungen der Formel I, besonders der Formel Ib, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wertvoll zur Verwendung als Neuroleptika, z.B. bei der Behandlung der Schizophrenie.
Weiter ist noch zu bemerken, dass insofern als neben der PRL-hemmenden Wirkung auch eine apomorphinantagoni-stische Aktivität vorhanden ist, z.B. wie bei den Verbindungen der Formel Ib, worin R2' für Methyl steht, diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze besonders wertvoll als PRL-Sekretionshemmer sind aufgrund der geringeren Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebeneffekte (z.B. emetische Wirkung) im endo-krinologisch wirksamen Dosisbereich.
Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate erreicht bei Verabreichung der Verbindungen der Formel I in den nachfolgenden Tagesdosen:
1) ca. 0,1 bis ca. 10 mg (PRL-Sekretionshemmung/dop-
aminagonistische Wirkung)
2) ca. 1 bis ca. 40 mg (neuroleptische/apomorphinantagoni-
stische Wirkung)
Diese Tagesdosis kann in kleineren Einheitsdosen 2-4 mal täglich oder in Retardform erfolgen. Eine geeignete Einheitsdosis enthält daher für die entsprechenden Anwendungen
1) von ca. 0,025 bis ca. 5,0 mg
2) von ca. 0,25 bis ca. 20,0 mg der Verbindungen der Formel I neben pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen. Die Verbindungen der Formel I können, als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, enterai (z.B. oral, beispielsweise als Tabletten oder Kapseln) oder parenteral (z.B. als Injektionslösungen oder Suspensionen) verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon enthalten. Diese Präparate, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft weiter die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze als Arzneimittel, besonders als LH- oder Prolaktin-Hemmer/Dopaminagonisten bzw. als Apomorphinantagoni-sten/Neuroleptika.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
5
10
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20
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30
35
40
45
50
55
60
65
5
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Beispiel 1
2,6-Dimethyl-8a -pivaloylamino-9,10-didehydro -ergolin
Unter Rühren werden 3,38 g 8a-Amino-2,6 -dimethyl-9,10-didehydro -ergolin in 60 ml CH2C12 suspendiert und 3,7 ml Triäthylamin addiert. Unter Eiskühlung werden während 15 Minuten 1,8 ml Pivaloylchlorid - gelöst in 15 ml CH2C12 - zugetropft. Man erhält allmählich eine Lösung. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht ausgerührt. Man extrahiert mit gesättigter K2C03-Lösung, trocknet über Na2S04, engt ein und chromatographiert über eine Kieselgelsäule mit CH2C12/ CH3OH 97:3. Einheitliche Fraktionen werden vereinigt; das Produkt kristallisiert aus Äther: Smp. 155° (sintern 150°).
Das als Ausgansprodukt verwendete 8a-Amino-2,6 -di-methyl-9,10-didehydroergolin kann wie folgt hergestellt werden:
a) 2-Methyllysergsäuremethylester
Zu einer Suspension von 25 g 2-Methyllysergsäure in 500 ml Methanol werden 253 ml 3,5 n methanolische Salzsäure addiert. Man rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur, addiert zu dem dicken Brei nochmals 500 ml Methanol und rührt für 2 Tage weiter. Anschliessend wird am Rotationsverdampfer eingeengt und zwischen Essigester und 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung verteilt. Nach Trocknen über Na2S04 und Einengen wird der braune Kristallbrei am Magnetrührer mit Äther/Hexan 1:1 verrieben. Smp. 154° (sintern 150'"')-
b) 2-Methyl-isolysergsäure-hydrazid
22,5 g 2-Methyllysergsäuremethylester werden in 20 ml n-Propanol unter Rühren bei Raumtemperatur vorgelegt. Man addiert 15,9 g Hydrazin.HCl und 18,4 ml Hydrazin-H20 und erwärmt anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss. Man engt ein, gibt 500 ml H20 zu, saugt vom Niederschlag ab und wäscht mit Wasser (Fraktion A). Die Mutterlauge wird mit Essigester extrahiert (7,5 g), mit 100 ml n-Propanol und 20 ml Triäthylamin unter Rühren und Rückfluss erwärmt. Nach ca. 15 Stunden (DC: alles 8ß-Produkt in 8a umgewandelt) wird H20 addiert und vom Niederschlag abfiltriert. Dieser wird mit Fraktion A vereinigt und noch 2 mal aus heissem Äthanol umkristallisiert. Gemäss NMR handelt es sich um die gewünschte reine a-Form. Smp. 235-240 .
c)8a-Amino-2,6 -dimethyl-9,10-didehydroergolin
6,8 g 2-Methyl-isolysergsäurehydrazid werden in 200 ml 0,2n HCl unter Rühren und Eiskühlung gelöst. Dazu tropft man in 10 Minuten 1,4 g Natriumnitrit in 5 ml H20. Man rührt noch 15 Minuten unter Eiskühlung nach. Diese Lösung tropft man nun zu 100 ml siedender 0,4n HCl unter Rühren/N2-Begasung innert 15 Minuten zu. Nach weiteren 10 Minuten wird abgekühlt und mit gesättigter K2C03-Lö-sung basisch gestellt. Man extrahiert anschliessend ca. 7 mal mit CH2C12/CH30H 9:1, wobei der schwarze Rückstand ungelöst in der wässrigen Phase bleibt. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, eingeengt und der erhaltene Schaum über Kieselgel mit CH2C12/CH30H/NH3 80:20:0,7 chromatographiert. Mischfraktionen werden ein zweites Mal chromatographiert. Man erhält ein braunes Harz (NMR: reine 8a-Aminoverbindung), welches direkt für die weitere Umsetzung verwendet wird.
Beispiel 2
2-Brom-6-methyl -8a-pivaloylamino-9,J0 -didehydro-ergolin
1,5 g 6-Methyl-8a -pivaloylamino-9,10 -didehydro-ergo-lin werden in 120 ml Dioxan gelöst, mit 960 mg N-Bromsuc-cinimid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und 2n Na2C03 verteilt. Die organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet, eingedampft und der Rückstand an 80 g Kieselgel mit CH2C12/CH30H 98:2 chromatographiert. Kristallisation aus Äther ergibt die Titel Verbindung. Smp. 169-171°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-Methyl-8a -piva-loylamino-9,10 -didehydro-ergolin kann wie folgt hergestellt werden:
5,5 g 8a-Amino-6-methyl -9,10-didehydro-ergolin werden in 200 ml CH2C12 suspendiert, auf 0C gekühlt, mit 6,44 ml Triäthylamin versetzt und anschliessend tropfenweise 2,97 ml Pivalinsäurechlorid addiert. Die entstandene Lösung wird nach 2 Stunden bei Raumtemperatur mit H20 gewaschen, die organischen Phasen über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 200 g Kieselgel mit CH2C12/CH30H 98:2 chromatographiert. Einheitliche Fraktionen werden zusammengenommen und aus Äther kristallisiert: Smp. 158-159°.
Beispiel 3
2-Chlor-6-methyl -8a-pivaloylamino-9,10 -didehydro-ergolin
2,0 g 6-Methyl-8a -pivaloylamino-9,10 -didehydro-ergo-lin werden in 100 ml CH2C12 gelöst, 50 mg Kieselgel addiert, auf 0° gekühlt und tropfenweise mit 0,73 ml Sulfurylchlorid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden bei Raumtemperatur wird zwischen 2n Na2S04-Lösung und CH2C12 verteilt, die organische Phase über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Chromatographie an 100 § Kieselgel mit CH2C12/CH30H 8:2 und Kristallisation aus Äther ergibt die Titelverbindung. Smp. 157-160°.
Beispiel 4
6-n-Propyl -8a-benzoylamino-9,10 -didehydro-ergolin
Analog zum Beispiel 1 wurde ausgehend von 8cc-Amino-6 -n-propyl-9,10 -didehydro-ergolin (analog zum Beispiel lc aus der entsprechenden 8a-Hydrazinoverbindung hergestellt) die Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (360 MHz, DMSO): 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 2,55-3,35 (m, 6H); 3,35-3,45 (m, 1H); 4,75 (s, 1H, broad); 6,3 (m, 1H); 7,0-7,6 (m, 7H); 7,9 (m, 2H); 8,45 (d, 1H); 10,7 (s, 1H).
Analog zum Beispiel 1 wurden auch noch die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 5
8a-( Adamantyl-1 -carbonyl)amino-2,6-dimethyl -9,10-dide-hydroergolin Smp.: ab 151° (Schaum)
Beispiel 6
8a-(2,2-DiethyI-butyryl)-amino-2,6-dimethyl-9,10-didehy-dro-ergolin (armoph)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
C

Claims (12)

  1. 666 035
  2. 2. 8a-Acylaminoergolene gemäss Anspruch 1 der Formel
    Ia
    (Ia)
    worin
    Ri und R2 die im Anspruch 1 erwähnte Bedeutung haben,
    R3' für Alkyl mit 2 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung sich nicht an dem N-benachbarten C-Atom befindet, und
    R/ für a) mit Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, oder b) gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkylthio mit 1 oder 2 C-Atomen, OH und/oder N02 mono- oder disubstituiertes Phenyl oder durch 0-CH2-0- oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel -Z-(CH2)n-, worin Z ein O- oder S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl,
    stehen, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. 8a-Acylaminoergolene der nachstehenden Formel:
    worin
    Ri für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen R2 für Wasserstoff, Cl, Br oder CH3 R3 für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3-5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung sich nicht an dem N-benachbarten C-Atom befindet, und
    R4 für Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen. CF3, OH, N02, NH2, NH-(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen) und/oder N(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)2 einmal oder mehrmals substituiertes Phenyl, oder Phenyl, das mit einem nicht-aromatischen, 1 oder 2 O und/oder S-Atome enthaltenden 5- oder 6-Ring kondensiert ist,
    stehen, mit der Massgabe, dass, falls R2 für Wasserstoff steht, weder R3 noch R4 eine Methylgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  3. 3. 8a-Acylaminoergolene gemäss Anspruch 1 der Formel
    Ib
    -CH
    worin
    Ri die im Anspruch 1 erwähnte Bedeutung hat,
    R2' für Cl, Br oder CH3 und
    R4" für Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder Adamantyl stehen, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  4. 4. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Rt für Wasserstoff, R2 für Methyl, R3 für Methyl und R4 für tert. Butyl stehen, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindung.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    Verbindungen der Formel II
    worin Rh R2 und R3 die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der Formel R4COOH, worin R4 die im Anspruch 1 erwähnte Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat einer solchen Carbonsäure umsetzt,
    und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R2 für Cl oder Br steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, chloriert oder bromiert,
    und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz überführt.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R] für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin Ri für Wasserstoff steht, in Stellung 1 N-alky-liert,
    und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz überführt.
  8. 8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, als Arzneimittel.
  9. 9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 als Neuroleptika.
  10. 10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 als Prolaktinsekretionshemmer.
  11. 11. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Mitteln für die Behandlung des Parkinsonismus.
  12. 12. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
CH5303/85A 1984-12-24 1985-12-12 8-alpha-acylaminoergolene. CH666035A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3447383 1984-12-24

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CH666035A5 true CH666035A5 (de) 1988-06-30

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Application Number Title Priority Date Filing Date
CH5303/85A CH666035A5 (de) 1984-12-24 1985-12-12 8-alpha-acylaminoergolene.

Country Status (22)

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US (1) US4791115A (de)
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