CZ38195A3

CZ38195A3 - Diketopiperazines, process of their preparation, use and a pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ38195A3
Application number: CZ95381A
Authority: CZ
Inventors: Mark Anthony David Collins; Maria Ines Chicarelli-Robinson; John Richardson Shaw; Justin Stephen Bryans; Christopher John Latham; Stephen James Brocchini
Original assignee: Xenova Ltd
Priority date: 1992-08-14
Filing date: 1993-08-16
Publication date: 1995-09-13
Also published as: SK19595A3; GB2284420B; JPH08504176A; RU95108387A; WO1994004512A1; SK19495A3; ES2111169T3; DE69316370T2; JPH08504175A; KR950702967A; ZA935968B; DE69316370D1; FI950616A7; WO1994004513A1; EP0672036A1; BR9306904A; TW334427B; IL106696A0; HU9500437D0; US5700804A

Description

Diketopiperaziny, způsob jejich přípravy, použití a farmaceutický prostředek je obsahující

Oblast techniky

6 ΛΙ L U OiSOQ

Vynález se týká diketopiperazinů používaných jako i ' ” inhibiťory_inhibitoru plasminogenového aktivátoru (PAI)t, '5 jejich přípravy a farmaceutických a veterinárních přípravků je obsahující.

Dosavadní stav techniky

Plasminogenové aktivátory (PA) jsou serinové proteázy, které řídí aktivaci zymogenu, plasminogenu vůči aktivnímu enzymu plasminu. Plasmin je důležitý v řadě fyziologických a patologických procesů, včetně fibrinolyzy, tkáňového přeformování, růstu nádorů a metastáz. Inhibitor glykoproteinového plasminogenového aktivátoru (PAI) je endogenní, rychle působící inhibitor aktivity PA. PAI je členem serpinové rodiny a je syntetizován různými buňkami, včetně endo.thel iální ch buněk. Nerovnováha mezi PAs a PAI vede k řadě patologických stavů, zahrnující hemostázy, záněty, růst nádorů a metastázy.

Podstata vynálezu

Vynález se týká použití diketopiperazinů obecného vzorce (A)

(A) y 3<M -

ve kterém každý ze symbolů R^_ až R₁₀, které jsou stejné nebo různé, jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, ^CÍ“^C6- ^alkYl-' nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více„. atomy halogenu,· C^Cg alkoxy, CpCg alkylthio, halogen, hydroxy, nitro, případné substituovaný fenyl, kyano, -CH2OH, -CH2COOH,._-CO2Rⁿ, -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹³ , -SO₂R¹³,

-CON(R^1:LR¹²) , -SOR¹³, -SOjNÍR¹^¹²) , -N(R^1:LR¹²), -O(CH2)nN(R¹¹R¹²), -O(CH2)_nCO₂R¹¹i -OCOR¹¹, -CH^COR¹¹,' -ΟΗ2ΟΟΟΚ11, -CH^HCOR¹¹, -CHjNHCOOR¹³, -CH^R¹¹, -CH2SCOR^X1, -CH2S(O)mR¹³, kde m znamená 1 nebo 2, -CH2NHCO(CH₂)_nCO₂R¹¹, -NfR¹¹)COR¹²,.-NHCOCFg, -NHCO(CH2 )nCO2R^1;L, -NHCO(CH2 J^COR¹¹a -NHCO(CH2 )n0R^lx, kde n znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 6, R¹¹ a R¹² znamenají nezávisle H, Cj^-Cg alkyl a R¹³ znamená znamená 0χ-0₆ alkyl nebo R_x a R₂, R₂ a R₃, R₃ a R₄, R₄ a R₅nebo Rg a R₇, Ry a R_g R_g a R_g a R_g a R₁₀, tvoří s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány benzenový kruh, který je případně substituován, nebo jejich farmaceuticky použitelných solí nebo esterů k přípravě léčiva použitelného jako inhibitor inhibitoru plasminogenového aktivátoru.

Čísla 1 až 10 označují pozice kruhu na fenylových skupinách v obecném vzorci A. Písmena a a b se vztahují k samotným dvěma fenylovým kruhům.

Jestliže kterékoliv ze dvou sousedních skuoin R-, až R._Atvoří společné s atomy uhlíku ke kterým jsou vázány benzenový kruh, je rento kruh buď nesubstit·,kován nebo je substituován kteroukoliv skupinou uváděnou, výše pro R_q až R_lo. Benzenový kruh tvoří společné s kruhem a nebo b případné substituovaný naftalenový kruh.

Jestliže je kruh anebo b substituovaný fenyl, benzenový kruh je substituován v kterékoliv poloze ortho, meta nebo para jedním nebo více substituenty, např. jedním, dvěma nebo třemi substituenty, ..které jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupin uvedených výše'pro až R₁₀, jiné než vodík.

^cl^-c6 ^alkyl^ová skupina je typicky C^-C^ alkylová skupina, např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 'Ϊ.Αγ.

' >-2. ^;S1'¹ ' -ί®/'?

sec.butyl nebo terč.butyl. Halogen znamená např. fluor, chlor, brom nebo jod. C^-Cg alkylskupina substituovaná halogenem jé substituována 1, 2 nebo 3 atomy halogenu. Může být. také.perhaloalkylová skupina, např. trifluormethyl.

C^-Cg alkoxyskupína je typicky alkoxyskupína, např., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec.butoxy nebo.terc.butoxy skupina. C^-Cg alkylthioskupina je typicky C^-C^ alkylthioskupina, např. methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, n-butylthio, sec.butylthio nebo terc.butylthio.

Ve sloučeninách obecného vzorce A dochází k volné rotaci při teplotě místnosti okolo jednoduchých vazeb připojujících kruhy a a b k dvojným vazbám v polohách 3 a 6 piperazin-2-5-dionového kruhu. Polohy 2 a 6 a polohy 3 a 5 jsou v obou kruzích a a b považovány za ekvivalentní. Následující'páry substituentů jsou považovány za. vzájemně zamněnitelné: R₁ a R₅, R₂ ^a ^4/ ^{a R}io ^a ^7 ^{a R}9’

Výhodně je jeden z kruhů a a b nesubstituován nebo je monosubstituován, zatímco druhý kruh je nesubstituován nebo je substituován v jedné nebo více polohách 2 až 6. Kruh, který je monosubstituován nese substituenty v kterékoliv poloze 2 až 6, např. v poloze 3 nebo 4, zejména v poloze 4. Tak např., když je kruh b monosubstituován, je jeden ze substituentů Rg až R₁₀ jiný než vodík, výhodně R?

nebo Rg, zejména R_g. Když je kruh a monosubstituován, je jeden ze substituentů až R^jiný než vodík, výhodné substituenty R2 nebo Rg , zejména Rg. Když je jeden 2 kruhů a a b monosubstituován, jsou substituenty R^ až R₅ nebo Rg až R_lo výhodně vybrány ze skupiny zahrnující halogen, např. fluor, alkoxyskupinu, např. OMe a'acetamidoskupinu,.např. -NHAc, kde Ac znamená acetyl.

Jestliže je jeden z. kruhů a a b nesubstituován nebo je . ' ,-z .

monosubstituován jak-je popsáno výše, druhý kruh nese kterýkoliv žádaný substituent. Např. tento kruh je nesubstituován nebo je mono-, di- nebo trisubstituován v

-kter.ékoli-v_p.oloze 2 až 6._____

Výše uvedený kruh je např. monosubstituován v kterékoliv polo2e 2 až 6. Je např. 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo

3.5- disubstituován nebo 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- nebo

3.4.5- trisubstituován. Tak když je uvedený kruh a monosubstituován, jsou čtyři ze substituentů až R₅ vodík a jeden je jiný než vodík. Když uvedený kruh je kruh a a je disubstituován, jsou tři ze substituentů až R₅ vodík a dva jsou jiné než vodík. Např. a R₂ nebo R^ a R₃ nebo Rj a R₄nebo R₁ a R₅ nebo R₂ a R₃ nebo R₂ a R₄- jsou jiné než vodík, zatímco ostatní tři substituenty z R^ až R₅ jsou vodík.

Jestliže uvedený kruh je kruh a á je trisubstituován, jsou dva ze substituentů R^ až R₅ vodík a tři jsou jiné než vodík. Např. R₃, R₂ a R₃ nebo R_1# R₂ a R₄ nebo R^, R₂ a Rg nebo R₂, r₃ a R₄ jsou jiné než vodík, zatímco ostatní dva ze substituentů R₁ až R₅ jsou vodík.

Když uvedený kruh je.kruh b a je monosubstituován, jsou čtyři ze substituentů Rg až Rj₀ vodík a jeden je jiný než vodík. Když uvedený kruh je kruh b a je disubstituován, jsou tři ze substituentů Rg až R_3Q vodík a dva jsou jiné než vodík. Např. Rg a R_? nebo R_g a R_g nebo Rg a R_g nebo Rg a R₁₀nebo R₇ a Rg nebo R_? a R_g jsou jiné než vodík, zatímco ostatní tři ze substituentů Rg až R₁₀ jsou vodík. Když uvedený kruh je kruh b a je trisubstituován, dva ze substituentů Rg až R₁₀ jsou vodík a tři jsou jiné než vodík. Např. Rg, R-y a Rg. nebo Rg, R_? a R_g nebo , R₇ a R-_tQ nebo R? , R_g a Rg jsou jiné než vodík, zatímco ostatní dva ze substituentů Rg až R₁₀ jsou vodík.

Alternativně, kterékoliv ze dvou sousedních substituentů v uvedeném kruhu mohou společně s atomy uhlíků, ke kterým jsou vázány, tvořit s uvedeným kruhem druhý benzenový kruh, výhodně substituovaný, za vzniku popřípadě substituované naftalenové skupiny. Např. v kruhu a R₁ a R₂ nebo R₂ a R₃tvoří společné s „atomy uhlíku 2 a 3 nebo 3 a 4 popřípadě substituovaný benzenový kruh, který tvoří střídavé s kruhem a naftylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná jednou nebo více skupinami specifikovanými výše pro Rj až Rjq. V kruhu b R_g a R_? nebo Rg a Rg tvoří společně s. atomy uhlíku 2 a 3 nebo 3 a 4 případně substituovaný benzenový kruh, který střídavě tvoří s kruhem b naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo.více skupinami specifikovanými výše pro Rg až ^R10* Typicky je naftylová skupina bud nesubstituovaná nebo je monosubstítuovaná v poloze 1, 2, 3 nebo 4 naftalenové struktury, zejména v poloze 4. Např. Rg a R₂ tvoří společně s kruhem a nebo R_g a R₇ s kruhem b 4-dimethylamino-lnaftylovou skupinu.

Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce A znamená každý ze symbolů R_g až R₁₀ vodík. V jiné výhodné skupině sloučenin je jeden ze,symbolů Rg až Rgg vybrán z alkoxy,

NHCOR^XX. a. halogenu a další čtyři ..z R_g až.Rg₀ znamenají, vodík. t Alkoxy je např; OMe nebo OBuⁿ. NHCOR¹¹ je typicky -NHAc'.. <

Halogen je typicky F nebo Cl. Výhodně Rg znamená alkoxy, zejména OMe nebo OBu¹?, NHCOR¹¹ znamená zejména -NHAc, halogen znamená zejména F nebo Cl a každý ze symbolů R6, ^R7, R_g a R_gznamená vodík.

Ve výše uvedených skupinách výhodných sloučenin jsou Rg . . až Rg. všechny vodík nebo jeden nebo dva Rg až Rg jsou jiné než vodík, zatímco ostatní jsou vodík. Např. jeden z Rg, R₂ a R₃ jsou jiné.než vodík. Alternativně Rg' a Rg nebo R₂ a Rg jsou' jiné nez vodík. Výhodné skupiny pro jeden nebo dva s Rg až Rg, který je nebo jsou jiné než vodík, zahrnují alkoxy, jako je OMe nebo 05uⁿ, halogen, jako je Cl nebo F, hydroxy,'

-N(R^11r12), -CO2^r11, -CH2SCOR¹³, -CH^R¹¹, -NHCOR¹¹, “NHCO (CH2 JOR¹¹, -°(^CH2)_nN(^RllR¹²), -O(CH2)nCO2R^U, -CH2NHCO(CH₂)_nCOR¹¹,

-NHCO(CH₂)_nOCO^Rl1, -CH2NHCOOR¹³ a CFg. Je také výhodné, když Rj. a R2, ^r2 a Rg, Rg a R₄ nebo R₄ a Rg tvoří společně s . atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, benzenový kruh.

Zejména výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde R_g,

R₇, R₉ a ^Rlo znamenají každý H, Rg je vybrán ze souboru zahrnující H, OMe a -NHAc a každý z Rg až Rg má význam uvedený ____ výše. V těchto výhohodných sloučeninách znamenají výhodně Rg až Rg nezávisle H, halogen, hydToi^^_cp^C^—alkoxy—n-i-tro-,—--6

-CH^COR¹¹, -CH₂SR^X1, “COgR¹¹, -OCOR¹³, CF-j,

-O(CH₂)_nN(R¹¹R¹²), -O(CH₂)_nCO₂R, -CH₂NHCO(CH₂ )_nCO₂R^X1,

-NHCO(CH₂)_nOR¹¹, .-N(R^X1R¹²), -NHCO(CH₂ )_nOCOR^X1,

-NHCO(CH₂)_nCO₂R^1;L a -CH2NHCO2R¹³ nebo a R2, R₂ a R₃, R₃a R₄ nebo R₄ a R₅ tvoří s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány případně substituovaný benzenový kruh. Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde R^ a R₂ znamenají nezávisle H, nitro nebo halogen, R₃ znamená H, hydroxy, -O(CH₂)_nN(R¹¹R¹²), -OCOR¹¹, -O(CH2)nCO2R^U, -CH2NHCO(CH₂)_nCO₂R^1:L, C^^-Cg alkoxy,

-NHCO(CH₂)_nOR^1X , -NHCO(CH₂ )_nOCOR¹¹, -N(R^1XR¹²),

-CH₂NHCO₂R¹³, -CH2SR¹¹ nebo -NHCOR¹¹, R4 znamená H, halogen, C^-Cg alkoxy, -CH2SCOR¹¹, -CH2SR¹¹ nebo -CO2R¹¹ a R5 znamená H, nitro nebo halogen, nebo R₂ a R₃, R₃ a R₄ nebo R₄ a R₅tvoří, společně s atomy uhlíku ke kterým jsou vázány popřípadě substituovaný benzenový kruh.

V jednom provedení vynálezu R_g znamená NHAc, každý z Rg,

R₇, R_g a R₁₀ znamená H, R^ znamená halogen jako je Cl nebo F,. R₂znamená vodík, R₃ znamená halogen, jako je F nebo Cl, C^-Cg alkoxy, jako je OMe, -N(R^X1R¹²), jako je NMe2 nebo -NHCOOR¹³, jako je -NHCOOBu^t, R4 znamená H a Rg znamená halogen, jako je

F, Cl, Br nebo znamená CF₃.

V druhém provedení vynálezu R_g znamená OMe, každý ze symbolů Rg, R_?, R_g a R-, ₀ znamená H, R¹ znamená H, nitro nebo halogen, jako je Cl, R~ znamená H, ?3 znamená H, hydroxy, -OCOR¹¹, jako je OAc, -NHCO(CK,; }_nOCOR¹¹, jako je -NHCOCH-OAc nebo -NHCOCH2OR^X1 jao je -NHCOCH2OH, R₄ znamená K a Rznamená H nebo halogen, jako je. F nebo Cl nebo R₂ ^a ^3 tvoří společně s atomy uhlíku ke kterým jsou vázány benzenový kruh.

Ve třetím provedení vynálezu každý ze symbolů Rj, Rg,

R_?, Rg, Rg a R₁₀ znamená H, R₂ znamená H a R₃ znamená -CH₂SR^X1, jako je -CH2SMe, -CH2SCOR^X1, jako je -CH2SAc,

-NHCO (CH₂)_nCO₂R^{1 X}, jako je -NHCO.(CH2 ) 3CO2Me , -O(CH2 )nCO2R^1X , jako je -O(CH2)₄CO₂H, -O(CH₂)N(R^X1R¹²), jako je -O(CH2)3-NMe’2 nebo -N(R^X1R¹²), jako je -NMe2 nebo R₂ znamená -CH₂SCOR¹³, jako je -CH2SAc nebo -CH2SR^1X, jako je -CH2SH a R₃ znamená H a R₄ a Rg jsou oba H nebo oba tvoří, společně s atomy uhlíku ke kterým jsou vázány, benzenový kruh.

V jednom provedení vynálezu je sloučenina obecného vzorce A následující sloučenina 3:

(3)

Některé diketopiperaziny byly popsány jako bioaktivní činidla. Yokoi a. kol., v J. Antibiotics, díl XLI, č. 4,* str. 494-501 (1988) popsali vztahy mezi strukturou a cytoxicitou na řadě diketopiperazinů příbuzných neihumicinu, sloučenině získané z mikroorganismu Micromonospora neihuensis. Kamei a kol. v J. Antibiotics díl XLXII, č: 8, 1018-1020 uvádějí dva diketopiperaziny, označené piperafizin A a B, které jsou užitečné jako zesilovače cytoxicity vincristinu.

Obecný vzorec A zahrnuje diketopiperaziny, které jsou nové. Vynález se týká diketopiperazinů obecného vzorce (A), jak je definováno výše,* nebo jejich farmaceuticky použitelných solí nebo esterů, s výjimkou sloučenin, kde (i) každý ze symbolů Rg až Rg₀ znamená vodík, (ii) Rg a Rg znamenají oba Cl a zbytek R₂ až Rg₀ znamená H, R₂ a R? znamenají oba Cl a zbytek Rg až R^q znamená H, R₃ a Rg znamenají oba Me a zbytek Rg až Rg₀ znamená H, Rj, Rg, R? a Rg₀ znamenají všechny Me a zbytek Rg až R_lo znamená H, R₂, R₃, R₄, R_?, Rg a Rg znamenají všechny OMe a R_lř Rg, Rg a R_lo znamenají H, (iii) Rg znamená OMe a zbytek Rg až Rg₀ 2namená H a (iv) 3-p-nitrobenzyliden-6-benzyliden-2,5-piperazindion a 3,6-di-p-nitrobenzyliden-2,5-piperazin dion.

- 8 Příklady specifických sloučenin obecného vzorce A jsou uvedeny dále. číslování sloučenin je uvedeno na konci popisu. (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-methoxybenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 3) ( 3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(2,6-dichlorbenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina. 21) (3Z,6Z)-3-(4-acetoxybenzyliděn)-6-benzyliden-2,5piperazindion (sloučenina 23) (3 Z, 6 Z)-ó-benzyliden-3-(4-nitrobenzyliden)-2,5piperazindíon (sloučenina 74)

3,6-dibenzyliden-2,5-pipera2indion (sloučenina 22) (směs isomerů) (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(3-nitrobenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 24) *

(3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(2-nitrobenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 65) (3Z, 62)-6-benzyliden-3-(4-ethoxybenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 25) (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-kyanobenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 105) (3Z,62)-3-(4-aminobenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (sloučenina 30) ...

(3Z,6Z)-3-(3-acetoxybenzyliden)-6-benzyliďen-2,5piperazindion (sloučenina 31) (3Z ,62)-3-(2-acetoxybenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (sloučenina 32) ( 3Z, 6Z)-6-benzyliden-3-(3-hydroxybenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 33) (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (sloučenina 34) (3Z,6Z)-3-(2-acetamidobenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (sloučenina 38) (3Z , 6Z )-3-( 2-aminobenzyliden.)-6-benzyliden-2,5piperazindion (sloučenina 39) (3Z,6Z )-3-(4-acetoxymethylbenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (sloučenina 43) (3Z, 62)-3-(4-acetamidomethylbenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (sloučenina 44) (3Z,6Z)-3,6-dibenzyliden-2,5-piperazindion (sloučenina 45) (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-butoxybenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 48) (3 Z, 6 Z )-6-benzyliden-3-( 4-terč. butylbenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 51) (3Z, 6Z)-6-benzyliden-3-(4-isopropoxybenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 52) (3Z,62)-6-benzyliden-3-(2,4-difluorbenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 54) (32,6Z)-6-benzyliden-3-(2-brombenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 55) (3 Z., 6 Z) -6-benzyliden-3- (4-methyl.thiomethylbenzyliden )-2,5piperazindion (sloučenina.59) ' (3Z6Z)-6-benzyliden-3-{3-thioacetoxymethylbenz.yliden)-2,5piperazindion (sloučenina 61) methylester 3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-2,5-dioxopiperazin-3yliden)methylbenzoové kyseliny (sloučenina 62) (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(3-merkaptomethylbenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 64) (3Z, 6Z)-6-benzyliden-3-(4-terc.butoxykarbonylaminobenzyliden)

2,5-piperazindion (sloučenina 66) (3 Z, 6 Z) -6-benzyi iden-3 - (4 - (3-N, N-diisethylaminooropoxy )benzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 75) (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-thioacetoxymethylbenzyliden)2,5-piperazindion (sloučenina 76) (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(2-chlor-4-hydoxybenzyliden)-2, 5piperazindion (sloučenina 85) (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-{3,4-dimethoxybenzýliden)-2,5piperazindion (sloučenina 90) methylester 4-[(3Z,6Z)-6-benzyliden-2,5-dioxopiperazin-3ylidenjmethylfenóxyoctové kyseliny (sloučenina 93) methylester 4-(4-[(3Z,6Z)-6-benzyliden-2,5-dioxopiperazin-3yliden]methylbenzylkarbamoyl)butanové kyseliny (sToucérTÍ7Ta“94Ú —----- -10 methylester 4-(4-((3Z,6Z)-6-benzyliden-2,5-dioxopiperazin-3yliden]methylbenzylkarbamoyl)pentanové kyseliny (sloučenina 95) methylester 5—[4 — ((3 Z,6Z)-6-benzyliden-2,5-dioxopiperarzin3- yliden)methyIfenoxyjpentanové kyseliny (sloučenina 96)

5-(4-((3Z,6Z)-6-benzyliden-2,5-dioxopiperarzin-3yliden)methylfenoxyJpentanová kyselina (sloučenina 97) hydrochlorid (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-(2-N,Ndimethylaminoethoxy)benzyliden)-2,5-piperazindionu (sloučenina 99) ¹ (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-(2-N,Ndimethylaminoethoxy)benzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 102)

4- [(3Z,6Z)-6-benzyliden-2,5-dioxopiperazin-3ylidenjmethylfenoxyoctová kyselina (sloučenina 101) ·.

(3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-(4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 26) .·; .Sr (3Z,6Z)76-(4-methoxybenzyliden)-3-(2-nitrobenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 28) (3Z,6Z)-3(2,6-dichlorbenzyliden)-6-(4- _ methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 29) . ' (3 Z, 6 Z) -3- (4-hydroxybenzyliden )-6-( 4-methoxybenzyliden) -2., 5piperazindion (sloučenina 36) (3Z,6Z )-3-(4-acetoxybenzyliden)-6-(4-methoxybenzvliden)-2,5piperazindion (sloučenina 37) (3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6~(4-Nmethylacetamidobenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 41) (3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(4methylsulfonylbenz.yiiden)-2,5-piperazindion (sloučenina 46) (3Z,6Z)-3-(4-butoxybenzyliden)-6-(4-methoxybenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 47) y (3Z,6Z)-3-(4-isopropoxybenzyliden)-6-(4-methoxybenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 49) (3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(4-terc.butylbenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 50) (3Z,6Z)-3-(2-brombenzyliden)-6-(4-methoxybenzyliden)-2,5•4.

piperazindion (sloučenina 53) (3 Z₁6 Z)-(4-methoxybenzy1iden)-6-(4. terč. butoxykarbonylaminomethylbenzyliden) -2,5-piperazindion (sloučenina 56) (3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(4methylthiomethylbenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 57) (3Z,62)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(4methylsulf ony Imethy lbenzyl iden) -2,5-piperazindion (sloučenina 60) (3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6- (3thioacetoxymethylbenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 63) (3Z,6Z)-3-(4-aminomethylbenzyliden)-6-(4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 67) (3Z, 6Z)3'r ( 2,4-difluorbenzylxden)-6-(4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 69) (3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(2trifluormethylbenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 70) (3Z,6Z)-3-.(2,4-dimethoxybenzy1iden )-6-(4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 73)

4-[ (3Z, 6Z)-6-. (4-methoxybenzyliden)-2,5-dioxopiperazin-3ylidenJmethylbenzamid (sloučenina 30) (3Z,6Z)-3-(4-methoxvbenzyliden)-6- (4trimethylacetoxybenzyliden) -2,5-piperazindion (sloučenina 31) (3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6- (4methoxykarbonylaminobenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 33) (32.62) -3-(2-chlor-4-hydroxybenzyliden)-6-(4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 84) (32.62) -3-(4-acetoxyacetylaminobenzyliden)-6-(4methoxybénzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 87) (32.62) -3-(3,4-dimethoxybenzyliden)-6-(4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 91) methylester 4-((3Z,6Z)-6-(4-methoxybenzyliden)-2,5dioxopiperazin-3-yliden)-4-methylbenzylkarbamoyl) butanové kyseliny (sloučenina 100) (3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(2-naftylmethylen )-2,5piperazindion (sloučenina 27) , (32,6Z)-3-(4-hydroxyacetylaminobenzyliden)-6-(4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 88) (3Z,6Z)-3-{4-acetamidobenzyliden)-6-benzyliden-2,5píperazindion (sloučenina 34) (3Z,6Z)-3,6-di-(3-nitrobenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 35) (3 Z, 6 Z) -3-(4-acetamidobenzyliden) -6-'(2,6dichlorbenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 40) (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden) -6- (4-chlorbenzyliden )-2,5piperazindion (sloučenina 42) (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenžylíden)-6-(4acetoxymethyl-benzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 58) (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-(2-fluorbenzyliden-2,5piperazindion (sloučenina 71) (32,6Z )-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-(4-f luorbenzyliden-2,5piperazindion (sloučenina 72) (3Z, 6Z)-6-(benzyliden)-3-(2,4-difluorbenzyliden)-2,5piperazindion (sloučenina 76) (3Z,6Z)-6-(4-acetamidobenzyliden)-3-(2trif luormethylbenzyliden)-2’, 5-piperazindion (sloučenina 78) (3 Z ,6Z )-6-( 4-acetamidcbenzy liden) -3-{ 2-brombenzy liden) 2,5-piperazindion (sloučenina 79) (3 Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-5-( 4trimethylacetoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 82) (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-(4dimethylaminobenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 86) (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylbenzyliden)-2,5-piperazindion (sloučenina 68).

Sloučeniny obecného vzorce A, jak známé, tak nové se připraví postupem zahrnujícím buď (i) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce (I) (I)

ve kterém chráněny,

R₆ až R_lo jsou definovány výše a jsou popřípadě se sloučeninou obecného vzorce (II)

(II) ve kterém chráněny, nebo (ii)

R₁ až R₅ jsou definovány výše a jsou popřípadě v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle kondenzaci sloučeniny, obecného vzorce (!'}

ve kterém chráněny,

Rj_ až R₅ jsou definovány výše a jsou popřípadě se sloučeninou obecného vzorce (III)

(III) ve kterém Rg až R_lo jsou definovány výše a jsou popřípadě chráněny, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle a v případě (i) nebo (ii), je-li to žádoucí, se popřípadě odstraní přítomné chránící skupiny a/nebo, je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce A na jinou sloučeninu obecného vzorce A a/nebo, je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce A na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její ester a/nebo, je-li to žádoucí, převede se sůl nebo ester na volnou sloučeninu a/nebo, je-li to žádoucí, rozdělí se směs izomerů sloučenin obecného vzorce A na jednotlivé izomery.

Sloučenina obecného vzorce A připravená kondenzační reakcí mezi (I) a (II) nebo (!') a (III) se modifikuje, je-li to žádoucí, převedením jedné nebo více skupin R-^ až R_lo na jiné skupiny R^ až R_1Q. Tyto případné konverze se provádí známými způsoby. Např. sloučenina obecného vzorce A, ve které jeden nebo více substituentů Rj až R₁₀ znamená esterovou, skupinu se převede na sloučeninu vzorce obecného vzorce A, ve které odpovídající substituent znamená volnou -COOH skupinu, kyselou nebo alkalickou hydrolýzou při vhodné teplotě, např. při teplotě 100 *C.

Sloučenina'obecného vzorce A, ve které jeden nebo více substituentů R^ až znamená -CO-,Η skupir.u se převede r.a sloučeninu obecného vzorce A, ve kterém odpovídající substituent je esterifikován esterifikaéí, např. zpracováním karboxylové kyseliny s vhodným C^-Cg alkylalkoholem v přítomnosti 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu v inertním rozpouštědle.

Sloučenina obecného vzorce A, ve kterém jeden nebo více substituentů R^ až R^_o znamená volnou -CO2H skupinu se převede na sloučeninu obecného vzorce A, ve kterém odpovídající substituent znamená skupinu -CÓN(R¹¹R¹2), kde R a R jsou definovaný výše, například zpracováním s amoniakem nebo aminem v přítomnosti-1,3-dicyklohexylkarbodiimidu v inertním rozpouštědle.

Sloučenina obecného vzorce A, ve kterém jeden nebo více substituentů Rj. až Rj₀ znamená volnou -CO₂H skupinu se převede na sloučeninu obecného vzorce,A, ve kterém odpovídající substituent znamená -CH₂OH redukcí, např. za použití boranu ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran.

Sloučenina obecného vzorce A, ve kterém jeden nebo více substituentů Rj až R_lo znamená nitroskupinu se převede na sloučeninu obecného vzorce A ve kterém odpovídající substituent znamená aminoskupinu redukcí při obvyklých podmínkách, např. katalytickou hydrogenací.

Chránící skupiny pro R^ až R₁₀ v kterékoliv ze sloučenin obecného vzorce (I), (Σ'), (II) a (III) se popřípadě zavedou před krokem (i) nebo (ii), jestliže je kterákoliv ze skupin Rj až R_lo,skupinou, která je citlivá na podmínky kondenzační reakce nebo není kompatibilní s kondenzační reakcí, např. -COOH, -CH₂OH nebo aminoskupina. Chránící skupiny se na konci postupu odstraní. Pro skupiny R^ až R₁₀ se použijí obvyklé chránící skupiny a zavedou se a následně odstraní známými standartními způsoby.

Kondenzační reakce mezi sloučeninami obecného vzorce (I) a (II) nebo (I’) a (III) se výhodně provádí v přítomnosti báze, kterou je terc.butoxid draselný, hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan česný, fluorid draselný n^-á j aluminé nebo triefcýiylamin v rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo v přítomností terč.butoxidu v terč.butanolu nebo směsi terč.butanolu a terč.dimethylformamidu. Reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 ’C do teploty refluxu rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce (I) se připraví postupem zahrnujícím reakci l,4-diaqetyl-2,5-piperazindionu se sloučeninou obecného vzorce (III) jak je definováno výše, v přítomnosti organického rozpouštědla. Podobně se sloučenina obecného vzorce ď) připraví postupem zahrnujícím reakci

1,4-diacetyl-2,5-piperazindionu se sloučeninou obecného vzorce (II) jak je definováno výše, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle.

Jestliže je to nezbytné, vznik.';..-; sloučenina obecného vzorce (I) nebo (I*) se oddělí od ostatních reakčních produktů chromatografii.

Reakce 1,4-diacety1-2,5-piperazindionu se sloučeninou obecného vzorce (III) nebo (II) se výhodně provede při stejných podmínkách, jak je popsáno výše pro kondenzaci mezi sloučeninami obecného vzorce (I) a (II) nebo (I¹) a (III). '

Substituovaná bsnzaldehydy obecného vzorce. (II) a (III) jsou znané sloučeniny nebo ss připraví ze snadno dostupných výchozích látek známými způsoby. 1,4-diacetyl-2,5-piperazindion použitý jako výchozí sloučenina v přípravě sloučenin obecného vzorce (I) za, připraví zpracováním

2,5-piperazindionu (giycinanhydrid) s acetyiačnín činid;'. n. Acetylace se provádí použitím známého acetylačního činidla, např. acetanhydridu pod refluxem nebo alternativně acetanhydridu pod teplotou refluxu za přítomnosti

4-dimethylaminopyridinu.

Sloučeniny obecného vzorce (I) se připraví mikrovlným ozařováním směsi obsahující 1,4-diacetyl-2,5-piperazindion, sloučeninu obecného vzorce (III) a fluorid draselný na alumině (jako báze) v nepřítomnosti rozpouštědla.

Sloučenina obecného vzorce (I) přímo z 2,5-piperazindionu .(glycina:

zahrnujícím zpracování 2,5-piperazindionu srési .-.tahu jící sloučeninu obecného vzorce (lil)' acetát sodný a scetanhydrid při zvýšené teplotě, např. pod refluxem.

Sloučeniny obecného vzorce I'se připraví analogickými postupy, nahrazením sloučeniny obecného vzorce (III) v příslušných případech sloučeninou obecného vzorce (II).

Sloučeniny obecného vzorce A se připraví postupem zahrnujícím mikrovlně ozařování (i) směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) jak je definováno výše, sloučeninu obecného V2órce (II) a fluoridu draselného na alumině nebo (ii) směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce (I¹), sloučeninu obecného vzorce (III) a fluorid draselný na alumině nebo (iii) směsi obsahující • ψ.-rs· ;e alternativně připrav c/drid) aostiyrij ts l,4-diacetyl-2,5-piperazindion, sloučeninu obecného vzorce (II), sloučeninu obecného vzorce (III) a fluorid draselný na alúmině. Ozařováni se provádí v nepřítomnosti rozpouštědla.

.-/. Sloučeniny obecného vzorce (A) se také připraví přímo postupem zahrnujícím kondenzaci 1,4-diacetyl-2,5-piperazindion, sloučeninu obecného vzorce (II) a sloučeninu obecného vzorce(III) v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle. Vhodné báze, rozpouštědla a reakční podmínky jsou uvedeny výše pro kondenzační reakci mezi, např. sloučeninou obecného vzorce (I) a (II).

Alternativně, přímý způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (A) zahrnuje kondenzaci 2,5-piperazindionu, sloučeniny obecného vzorce (II) a sloučeniny obecného vzorce (III) v přítomnosti acetátu sodného a acetanhydridu při zvýšené teplotě, např. při refluxu.

Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce . (I) zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce (V)

(V) £· ve kterém jsou-Rg až ₀ definovány výše, X znamená halogen a R' znamená Cg-C₆ alkylskupinu, amoniakem a poté acetanhydridem.

Sloučeniny obecného vzorce (I') se připraví analogickým postupem zahrnujícím zpracování sloučeniny obecného vzorce (V)

Λ7 ' V’·

I

(V')

ve. kterém Rj, až Rg, X.a R¹ jsou definovány výše, s amoniakem a poté s acetanhydridem.

X v obecném vzorci (V) nebo (V) znamená typicky jod. R¹znamená, např. C^-C^ alkylovou. skupinu, jako je methyl, ethyl, propyl', isopropyl, butyl, sec.butyl nebo terč.butyl. Přehled syntetických příprav nenasycených 3-monosubstituovaných a 3,6-disubstituovaných-2,5piperazindionú je uveden v Heterocycles, 1983, 20., 1407 (C.Shin).

Sloučeniny obecného'vzorce (A) se mohou obvyklými způsobyj převést ve farmaceuticky přijatelné soli, soli se mohou převést na volné sloučeniny. Vhodné soli zahrnují sole s farmaceuticky.přijatelnými anorganickými nebo organickými bázemi. Příklady anorganických bází zahrnují amoniak a uhličitany, hydroxidy a hydrogenuhličitany kovů I. a II. skupiny, jako je sodík... draslík, hořčík a vápník. Příklady organických bází zahrnují alifatická a aromatické aminy, jako je methylamin, triethylamin, benzylamin, dibenzylamin nebo anebo β-fenylethylamin a heterocyklické báze, jako je piperidin, l-methylpiperidin a morfolin.

Sloučeniny obecného vzorce (A) se mohou také převést na farmaceuticky přijatelné estery. Vhodné estery zahrnují rozvětvené nebo nerozvětvené, nasycené nebo nenasycené C^-C_galkylestery, např. methyl, ethyl a vinylestery.

; Výhodné sloučeniny obecného vzorce A jsou uvedeny spolu s významem svých substituentů v následující tabulce 1. číslování sloučenin je'uvedeno ha konci popisu. Charakteristická data pro tyto sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 2, příkladu 16.

^;.λ

- 19 Tabulka

fSJ

K i

nJ > · Μ H Ωιία a: •H C Ή 'M 01 ft< > Qi sf *1 tí >0 o 3 H O U3 ι-( Ή W >0

Ul

Λ ♦*« z

OJ

3 > · Η Η CU 3 44 Η C Ή >Μ 0) »0 Oj > &

η rH

ΙΛ

ρΗ ρΗ

ΓΊ γΗ

Γ*

tn

ΓΊ rH

σ*

r-

σ>

ιη

Γ* 1

Γ-

tn

ρ.

ιη

Ο

' X

Τί X

; χ

>’ X

-

X

rH υ

Μ

X

Μ «Μ

. *** «*4

X

χ

ρΓ ^f

X

ϊ X

χ

X

Η4 «*4

X

t X

X

β?

X

•W «*4

β) ε ο

υ ε ο

χ·

X

φ ε ο

0 < X ζ

X

*Τ

X

φ ε ο

φ ε ο.

.χ

V ε ο

φ X ο

X

£

X'

X

Λ Ο X

X

44

X

44

*4*

X

*44 «*4

W·

Λ

«Μ Μ

X

44 **

X

Μ 4«

km

rH α

X

44 **4

»4* *44

X

·«·

«44

Μ

«Μ «*4

«44

2

ρΓ

X

Ξ

X

·* «4»

X

*4 *44

Μ Μ

X

*

«4« «*4

X

·*

χ

X

44 *4

-»*» ν Μ

οΐ*

X

Μ

X

*Μ·

*** «Μ

χ

1*4

44 4*4

44 «*4

44

«Γ

υ < Ξ

«U

44 δ

0 < σ

0 < *r* 2

υ < C- 2

rH . Ο

ο < ο δ

4-· §

C 2 -, Ο ♦» V.

, 3 C

Ί-* .> Ο

U C

*4 3

44 •4 «

ίΤ

X ο

X

Λ Ο ζ

X

«*4

X

44

X

44 Μ·

«ν4 «*4

f *» «

«*4

X

•Μ

44 «4»

X

υ < 44 «Μ ζ

Λ Μ 2

«4* *·

X

*4

«44 4*4

44

4*4

•τ*

44 44

•Slouč. ^;číslo

η η

ΓΊ

ΙΛ ΓΊ

Ό ΓΊ

Γ* ΓΊ

0 Π

ΟΊ ΓΊ

ο

ιΗ «ί

ΓΗ

η «τ

*Γ

ιη «Γ

*Ό

Γ*

ca ν

ΟΊ ττ

Ο ιη

Η ιη

Γ ·..

- 21 4

Připravena v příkl.

tn ·>

t-

tn

{

Γ-

Ot

tn

η·

ιη

tn

η·

ο Η

to

tn

η Η

Ot

Γ

Γ*

Γ •1- έ ί·;

'5 et

.. x

. X

K··. s X

:* - X

X

' X

X

• 1 ί

.^1

. .lA

·

...ί

-

—

JÍ

. V

οΓ

X

Κ

3?

X

• ř

βΓ

X

01 x o

X

o X o

« X » n ·*· *» υ

υ < 0 λ X u

0 X w Λ X υ

Φ W ΛΙ X U

X

φ X ο

X

φ X ο

NHAc

φ X ο

Φ X ο

- V ί> ν^:

h. X

X

₌

X

- t ř

iv ‘v Η

tí

X

βΓ

X

•*4 1*4

X

*»4 «Μ

X

4Μ

X

•4*

X

ί

ef

X

s

X

•44

X

ΗΜ Μ4

·**

X

$

:·. i- ÍP

t • r

-

u o a

ο ο α

Λ.

ο ο

,:·

ef

L CU o

•m ►*·

X

**

*1* ϋ

a ε o

0

X

0 ε ο

Wf X**

—*

*·*

*- ·,·\ ο

4» *» Γι Μ* Ο

Τ' Ο

ÍTt

¹

0 < W

0 X

υ < W

X W

ď

X

1*4

X

• X

X

χ^Γ' U

θ' υ

X υ

X U

X

·*·

*«4 •*4

X

v

ef

X

jJ a

h

Ll a

X

«“1

X

*** •44

Λ Ο 2

X

•Μ

X

fc.

r Cm υ

>

Slouč. číslo

C4 m

ΓΊ in

m lA

VO 10

Γ' in

a o

σν m

ο \0

ι—4 Φ

Γί \0

η *0

νο

ΙΑ νο

Ό Ό

Γ* Ό

ω

σι <β

ο η·

1

{' ’ϊ.

I

Připra- 1 véna v 1 příkl. |

σι

Ol . »N

P*

Ve

tn

í m i

Oi

Ol

P-

P·

Ol

P-

P4

tn

Z N H

P*

n

tn

ó 7

4-M se

.X

i - X

•fcl· ;í- X

X

ó i X

X

1 A to* to·

X

1 - X

. X

X

A a^!;>

x

>*£·1 X

¹

X

•A . X

X

X'

1 X

i i l X

X

4¼ ' X

X

. X

Pl X

X

oí*

0 X 2

0 X o

X

A Φ »to% A to* u 0

υ < m A u

υ sš 2

0 sš 2

u Š 2

A X 2 O ϋ

** 3 a o υ o

to 3 X O y o

1 '01 X o

« X o

X

A 0

0) X o

αι X o

A W

cí ·

X

' X

X

to*

X

s

X

1 č 0 N c Cl o 1

os*

X

M P*<

X

to· to·

X

ef

X

to*

X

to* to·

X

35

X

to*

X

CS*

to·

X

to·

X

to·

X

to·

X

cT

I X

u

o X o

A o 2

·

ÍU

*»*

αι 2 O

c X o

u < 2

a o c u *4*

to· O

X o

o < «Μ Z

řj, < o 1* Ι^Λ o y ·-#· to*

o A. CJ o y •to

1

oT

X

to* to·

X

cf

í Ul

X

0 X o

X

b.

r b, y

u X

X

to*

·-·

«4 y

r4 u

to·

X

Slouč. číslo

r4

Ol Γ*

ΓΊ

Ί# Γ

tn r-

1Ů

P· r*

«

01 P*

o cO

H CO

1 Ol co

ΓΊ CO

ca

tn co

10 co

r* es

co co

O\ co

Diketopiperaziny obecného vzorce (A), jak nové, tak známé a jejich farmaceuticky použitelné soli a estery (zde uváděné jako sloučeniny podle vynálezu) jsou užitečné jako inhibitory PAI. Zvýšená hladina PAI-1, způsobená snížením účinné?endogenní.fibrinolytické kapacity, přispívá k patógénezi různých trombotických nemocí, včetně infarktu myokardu,, žilní-trombózy a roztroušené intravaskulární koagulace. Sloučeniny podle vynálezu proto mohou působit jako inhibitory interakce tPA/PAI-1. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity, k léčení hemostatických nemocí. Člověk nebo živočich, např. savec se léčí tak, že se mu podá terapeuticky účinné množství diketopiperazinu obecného vzorce (A) nebo farmaceuticky nebo veterinárně použitelné soli.

Aktivátor tkáňového plasminogenu (tPA) se použije jako fibrinolytické činidlo při léčení trombotických nemocí. Účinnost tPA v této roli se zvýší, jestliže se podá společně s PAI inhibitorem. Člověk nebo živočich, např. savec se léčí způsobem zahrnujícím kombinované podání terapeuticky účinného množství tPA a terapeuticky účinného množství kterékoliv sloučeniny podle vynálezu. Vynález se dále týká produktů obsahujících diketopiperazin obecného vzorce (A) nebo jeho farmaceuticky použitelnou sůl nebo ester a tPA, jako kombinovaného přípravku pro současné, oddělené nebo následné použití při léčbě trombotických nemocí, např. v případech, kdy je nepřiměřená aktivira PAI. V takových produktech je sloučenina podle vynálezu formulována pro orální nebo parenterální (intravenozní, intramuskulární nebo subkutánní) podání a tPA je formulován pro intravenozní podání.

Při akutním infarktu myokardu (MI) se jedna ze sloučenin podle vynálezu podává pacientovi společné s tPA za účelem zvýšení účinnosti léčby tPA. časné reokluzi následující léčbu pacienta pomocí tPA se zabrání tím, že se pacientovi po podání MI podá jedna ze sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce (A) byly testovány ve funkční zkoušce PAI. V této zkoušce se sloučenina inkubuje s PAI-1 před přidáním ke zkušebnímu systému pro tPA..Inhibice PAI-1

-tX'..·' .'Π-Κ'ί vede k tvorbě plasminu z plasminogenu. Plasmin štěpí - ý chromogenní substrát S2251 (Kabi Vitrum) produkující pNA ?

(p-nitroanilin), který se stanoví spektrofotometricky při í,

405 nm (K.Nilsson a kol., Fibrinolysis (1987) 1, 163-168). /

Výsledky zkoušky jsou popsány v příkladu 1, který následuje. |

Sloučeniny podle vynálezu se podávají v různých £ ‘ formách pro-dávkování, např. orálně, jako je forma tablet, ‘ kapslí, cukrem nebo tenkou vrstvou povlečených tablet, v kapalných roztoků nebo suspenzí nebo parenterálně, např. intramuskulárné, intravenozně nebo subkutáně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž aplikovány ve formě injekce ý * ·· ' á::

nebo infuze.

Velikost dávky závisí na různých faktorech, jako je věk, hmotnost a stav pacienta a cesta podání. Obvyklá dávka pro každou cestu podání, jestliže se sloučenina podle vynálezu i podá samotná, činí u dospělých 0,001 až 10 mg/kg, výhodněji 0,01 až 5 mg/kg hmotnosti pacienta. Tyto dávky se mohou ^s podávat např. 1 až 5x denně bolusovou infuzí, infuzí po dobu několika hodin a/nebo opakovaným podáním.

Jestliže se jedna ze sloučenin podle vynálezu podá dospělým pacientům v kombinaci s tPA, velikost dávky je pro každou cestu podání obvykle od 0,001 do 10 mg, výhodněji od ' ..

0,01 do‘ 5 mg na kg hmotností pacienta sloučeniny podle vynálezu a 5 až 500 mg tPA podaného intravenozně. · Vhodná dávka předepsaná pro tPA je 100 mg, podaná intravenozně' během 3 hodin následovně: 10 % celkové dávky jako i. v. bolus během .1 až 2 minut, 50 % celkové dávky jako infuze během 1 hodiny a 40 % celkové celkové dávky jako infuze během následných 2 hodin.

Diketopiperazin obecného vzorce (A) nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl nebo ester se formulují pro použití jako farmaceutické nebo veterinární přípravky , společně s farmaceuticky nebo veterinárně použitelným i nosičem nebo ředidlem. Přípravky jsou typicky připraveny následujícími konvenčními způsoby a jsou podávány ve farmaceuticky nebo veterinárně vhodné formě. Tím je vytvořeno činidlo používané jako inhibitor PAI zahrnující kteroukoliv ze sloučenin podle vynálezu.

Např., pevné formy pro orální podání obsahují společně s aktivní . sloučeninou ředidla,, jako . je laktoza, dextroza,

.. - -sacharoza, celulóza, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob, mazadla, jako je oxid křemičitý, talek, kyselina stéarová, .stearát-horečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly, pojivá, jako jsou škroby, arabské gumy, želatina, methylceluloza, karboxymethylceluloza nebo polyvinylpyrrolidon, činidla způsobující rozpad, jako je škrob, kyselina alginová, algináty nebo sodné glykoláty škrobu, šumivé směsi, barviva, sladidla, smáčedla, jako je lecitin, polysorbáty,laurylsulfáty. Tyto přípravky se . připraví známými způsoby, např. smísením, granulováním, tabletováním, povlékáním cukrem nebo povlékáním tenkou vrstvou.

Kapalné disperze pro orální podání jsou ve formě syrupů, emulzí nebo suspenzí. Syrupy obsahují jako nosič např. sacharozu nebo sacharozu s glycerolem a/nebo mannitolem a/nebo sorbitolem. Zejména, syrup pro diabetické pacienty obsahuje jako nosiče pouze takové produkty, např. sorbitol, které nemetabolizují na glukózu nebo které metabolizují na glukózu pouze v malém množství*. Suspenze a emulze obsahují ,-. jako nosič např. přírodní pryskyřici, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulozu, kařboxymethylceiulozu nebo polyvinylaíkohol.

Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce obsahují, společně s aktivní sloučeninou, farmaceuticky použitelný nosič, jako je sterilní voda, olivový olej, ethy.loleát, glykoly, jako je propylenglykol a je-li to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu. Některé ze sloučenin podle vynálezu jsou nerozpustné ve vodě. Sloučenina se zapouzdří s lypozomy.

/ * ”—*.>·*

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 :Testování sloučenin podle vynálezu jako inhibitory PAI

Sloučeniny obecného vzorce (A) byly testovány v PAI 2: chromogenní'substrátové zkoušce. V první zkoušce (K. Nilsson,

Fibrinolysis (1987) 1, 163-168) byla každá sloučenina inkubována PAI-l před přidáním do tPA zkušebního systému. Inhibice PAI-l sloučeninou obecného vzorce (Aa) vedla k produkci plasminu z plasminogenu. Plasmin štěpil chromogenní substrát S2251 (Kabi-Vitrum) produkující pNA (p-nitroanilin), který byl stanoven spektrofotometricky při .405 nm,

Stupně inhibice zjištěné v chromogenní substrátové zkoušce při různých koncentracích sloučenin obecného vzorce (A) jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Inhibice PAI-1 v první S2251 chromogenní substrátové zkoušce

	Slouč. číslo	- Koncentrace v μια
100	50	25	12.5	6.25
	21	79	35	2	0	0
	22	6 í	2	1'	0	0
	25	52	25	1	0	0
	27	70	35	8	9
	28	71	74	45	1	0
	29	80	76	34	1	0
	30	66	23	5	2
	31	58	12	2	1	0
	32	87	36	3	1	0
	33	56	3	'1	1.	0
	35	52	28	2
	36	71	6	1
	37	69	' 19	2
	38	64	3	—	1	I í
	39	67	20	1	1 '	0 i! >i
	40	61	61	23	4'	5! r 1
	41	51		32	8	1 -Ί
	·. 43	59	45	3	1	‘ 1
	44	51	2	1	1	1
	45	53	13	1	1
	46 ,	39	42	38 -	14
	47	75	58	14	14
	. 48	73	57	26'.	3
	49	60	47	8	1
	50	62	37	22	2
	51	79	61	33	5,1

52	68	45	15	2
53	55	32	9	2
;/54-^r‘	50	• 0	_χ	0
55 -	65	43 .	11	1
56	82	ο ; Ό	^Γ 15	2
57	82	72	38	2
58	60	31	:··;. 1	1
59	71	76	6θ	19
60	62	52	25	1
61	83	88	69	.26
62	83	33	; 13	36
63	69	70	'.· 44	36
66	85	70	46	2
67	53	60	46	2
68	63	89	67	37
69	68	40-	14	3
70	94	78	21	4
73	50	3	1	2
75	59	52	33	6	2
76	65	75	-,-- 50 Ι ·5	• 2 5
77	33	65	ί ί <! 30 \| 61 \| 1 ί
78	30 57·	35	-« Μ'	2
79	42	55	27	2	1
80	53	9	* X	0
81	64	1	1	0
82	80	3	1	1
83	56	1	1	1
84	52	38	10	2	1
85	35	49.	43	27	13
86	23	37	48	41	31
8 7	78	81	70	28	0
88	41	49	60 ! 40	!

ι>

ί·

1	á.89-„	63	55	66	40	7
«•.•n-c-j· ^90^.......-	.· 75	- 85	33	6	0
7	&·91 '	50	72	3	0	0
. ’·ϊ_·έί_^.ζ^ „',... ... 92 - -	'86-- -	44	‘38-	12	17
93	91	68	39	7	2
94	31	62	83	76	43
95	69	71	i ' 45	16	10
96	77	75	47	29	5
97	0	24	73	0	0
98	72	71	74	67 ,	4
Slouč. číslo	Koncentrace v μπι
¢0	30	15	7.5	3.75
23	65	17	0	0
24	56	29	0 .	0	0
26	57	71	73	42
34	72	77	76	24
42	58	57	59	4	1
64	100	87	53	17
71	52	64	51	.. i	1 ;
72	76 ! ^:5	1S i 1	jl 2 !
Slouč.. číslo	Koncentrace v μ;?. '
40	2·ε	10	5	1 ✓ \
99	68	48	17	0	0
Slouč.	Koncentrace v μπι
číslo	100	SO	25	12	£
3	86	74	53	40	14

Příklad 2:

Farmaceutický přípravek . Tablety, každá vážící 0,15 g a obsahující 25 mg -.iýhsloučeniny, podle.vynálezu jsou připraveny následovně:

Přípravek pro 10 000 tablet — - sloučenina-podle vynálezu (250 g) laktoza (800 g) kukuřičný škrob (415 g) práškový talek (30 g) stearát hořečnatý (5 g)

Sloučenina podle vynálezu, laktoza a polovina kukuřičného škrobu se smíchají. Směs se poté protlačí přes síto s velikostí ok 0,5 mm. Kukuřičný škrob (10 g) se suspenduje v teplé vodě (90 ml). Vzniklá pasta se použije pro granulování prášku. Granulát se suší a rozdrtí ha malé kousky na sítě s velikostí ok 1,4 mm. Poté se přidá zbývající část. škrobu, talek a stearát hořečnatý, opatrně se smíchá a zpracuje se na tablety.

Příklad 3

Příprava (3Z,6Z)-3-benzyliden-6-(4-methoxybenzyliden)-2,5piperazindionu.(3) (Schéma l)

« i'^;.

(^Ί ί· ll

1,4-diacetyl-2,5-piperazindion (8)

1,4-diacetyl-2,5-piperazin-2,5-dion (8) se připraví , podle publikovaného postupu (s. M. Marcucció a J. A. Elix, Aust. J. Chem., 1984, 37, 1791).

(3Z) -l-acetyl-3-(4-methoxybenzyliden) -2,5-piperazindion (9) (3 Z)-l-acetyl-3-(4-methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (9) se připraví podle publikovaného postupu (T. Yokoi, L-M., Yang, T. Yokoi, R-Y. Wu a K-H. Lee, J. Antibiot. , 1988, 41, 494).

(32,6 Z )-3-benzyliden-6-(4-methoxybenzyliden)-2,5piperazindion (3)

Směs (3Z)-l-acetyl-3-(4-methoxybenzyliden)-2-5piperazindionu (9) (1,0 g, 3,6 mmol), benzaldehydu (430 μΐ, 4,2 mmol) a triethylaminu (1,14 ml, 8,2.mmol) v suchém DMF (20 ml) se zahřívá na teplotu 130 ^eC po dobu 18 hodin.Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ethylacetátu (100 ml). Žlutá pevná sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek 360 mg (31 %).

^C19^H16^N2°3 ¹H nmr (400 MHz dg-DMSO):

pí:

*

1¾.

δ: 3,80 (3Η, S, o-Me), 6,77 (IH, s CH=C),

6,78 (IH, S, CH=C), 6,98 (2H, d, J=3Hz, 2xC-H na Ar-OMe), 7,30-7,56 (7H, m, Ph a 2xC-H na Ar-OMe), 10,15 (2H, š.s, N-H).

¹³C nmr.(100 MHz d_g-DMSO) δ: 58,68; 117,66; 118,03; 118,77; 128,11; 128,92;

129,95, 131,53; 132,11; 132,69; 134,44; 136,59; 161,39; 161,62; 162,71.

ms (desorpce chemickou ionizací, amoniak): m/z (relativní intenzita): 321 (100) MH⁺. ič: KBr (difuzní reflektance):

• V max (cm*¹): 1620, 1700, 3100, 3220

Elementární analýza:

Vypočteno pro ^ci9H₁₆N₂O₃:	C	71,24,	H	5,03,	N	8,74
Nalezeno	c	70,92,	H	5,02,	N	8,80
	c	70,89,	H	5,06,	N	8,79 %

Příklad 4

Příprava (3Z,6Z)-3-benzyliden-6-(4-methoxybenzyliden)-lmethyl-2,5-piperazindionu (1) (Schéma 2)

(18) (3)

Sloučenina 16 se zpracuje s amoniakem a následně s acetanhydridem a získá se l-acetyl-3-benzylidenpiperazin-2,5dion (18).

Sloučenina 18 se poté kondenzuje v přítomnosti uhličitanu česného nebo triethylaminu v- DMF s 4-methoxybenzaldehydem a získá se sloučenina 3.

Referenční příklad 1

Příprava l-acetyl-3-benzyliden-2,5-piperazindionu

1,4-diacetyl-2,5-piperazindion (25,0 g, 126 mmol), který je sloučeninou (8) zmíněnou v příkladu 3 se zahřívá na teplotu 120-130 ¹¹C v DMF (200 ml) s triethylaminem (17,6 ml, 126 mmol) a benzaldehydem (13,0 ml, 126 mmol). Po 4 hod. se směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do EtOAc (1000 ml) a 3x se promyje solankou. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, filtrát se susí (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje ze. směsi EtOAc a hexanu a získá se 11,78 g (38 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.

^XH NMR (CDC1₃ 400 MHz) δ=2,69 (3H, s), 4,54 (2H, s), 7,20 (IH, s), 7,40 (3H, m), 7,48 (2H, m) , 7,93 (IH, Š. s)

MS (DCI,NH₃): 262..,(MNH₄ ⁺, 20 %), 245 (MH⁺, 53 %),

220 (52 %), 204 (100 %), 203 (100 %)

Mikroanalyza

1-i

Vypočteno | 63,93

4,95

11,47

64,11

5,02

11,41

Nalezeno

64,05

4,90

11,44

L

Příklad 5

Příprava sloučeniny 96 l-acetyl-3-benzyliden-2,5-piperazindion (jeden ekvivalent), připravený podle referenčního příkladu 1 se zpracuje methylesterem 5-(4-formylfenoxy)pentanové kyseliny v přítomnosti Cs₂CO₃ (1-1,1 ekvivalentu) v DMF, při teplotě 80-100°c po dobu 1-8 hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá v 39% výtěžku.

Stejným způsobem, ale nahrazením methylesteru 5-(4-. formylfenoxy)pentanové kyseliny (což je benzaldehyd substituovaný v poloze 4 skupinou -O(CH₂)₄CO₂Me) příslušně substituovaným benzaldehydem byly připraveny následující sloučeniny:

\| \| Sloučenina	Výtěžek (%)	1 \| Sloučenina I	1 Výtěžek (%) \|
) 21	66	1 1 ²⁵ -4 -	37 [
1 34	56	1 1 43 I	54 j
\| 38	84 . ..	1 45 1	91 [
i 44	44	i ' -	63 j
		I	i
í		l	1
j 48	6 9	t 54 I ................. \|	’ . 69 i
1 52	72	\| 59 I	50 \|
\| 55	73	1 \| 62 ]	63 . \|
I 61	44	1 1 ⁷⁵	49 \|
\| 66	15	\| 85 l	15 \|

	76	1 I	60	\| 89 I	1 1	37 J
	90	1 1 1	74 . .	1 1 93 1	I .... I ....	1 69 { I
	94	1 i 1	39	1 f ⁹⁵ I	Γ 1 1	1 26 1 _i
		1		1	I
	96	1	39	\| . 102		45 j
1		1		J	1	1

Charakteristická data pro sloučeniny jsou uvedeny v příkladu 16.

Příklad 6

Příprava sloučeniny 31 l-acetyl-3-benzyliden-2,5-piperazindion (jeden ekvivalent), připravený podle referenčního příkladu 1 se zpracuje 3-acetoxybenzaldehydem (jeden ekvivalent) v přítomnosti triethylaminu (1-2 ekvivalenty) v DMF při teplotě 130 ‘C po dobu 2-6 hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá v 61% výtěžku.

Stejným způsobem, ale nahrazením. 3-acetoxybenzaldehydu příslušné substituovaným benzaldehydem byly připraveny následující sloučeniny:

Jň

\| Sloučenina I	-j-₍ \| Výtěžek (%) j I I
r 1	23.	! 16 \|
1	. 24	j--f ί 43 \|
i	— —
1	f	1 t
i I	32	1’ 41 1
1 I	65	1 1 1 27 I \| t
1 1 1	74	1 1 1 ⁷⁷ 1 1 1
1 !	105	1 1 i 50 I
1		J_1

Charakteristická data jsou uvedena v příkladu 16.

Příklad 7

Příprava sloučeniny 103 l-acetyl-3-(4-methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (1 ekvivalent), což je sloučenina (9) uvedená v příkladu 3 se zpracuje 2-fluorbenzaldehydem (1 ekvivalent) v přítomnosti Cs2CO₃ (1-1,1 ekvivalentu) v DMF při teplotě SG-100 C po dobu 1-6 hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá v 69% výtěžku.

Stejným způsobem, ale nahrazením 2-fluorbenzaldehydu příslušně substituovaným benzaldehydem, s výjimkou sloučeniny 84, která byla připravena kondenzací s 4-acetoxy-2-chlorbenzaldehydem, byly připraveny následující sloučeniny:

1 \| Sloučenina	Výtěžek (%)	1 ] Sloučenina	T-1 l Výtěžek (%) \|
\| 26	80	1 . 1 63 .	\| . 71 I
\| 29	70	j 69 I	1 20 I V
\| 37	²¹	1 \| 70 I	1 io !
1 ⁴¹	34	1 \| ' 73	1 ³⁸ 1
j 46	16	1 l SO .	1 45 1
1 ⁴⁷	46	1 1 Sl	1 ⁵ 1
\| 49	60	1 83 1	) 41 1
\| 50	56	1 84	\| nízký \|
1 ⁵³	77	f \| 87 I	1 ³³ !
\| 57	49	1 1 9!	1 ⁷⁴ 1
		I	j i
		i	i i
\| 60 1	71	100 f	i 20 í L·- ________I
		i \| 103 1_	1 1 ! 69 ’ I 1 ’ i

Charakteristická data jsou uvedena v příkladu 16.

Příklad 8

Příprava sloučeniny 28 l-acetyl-3-(4-methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (1 ekvivalent), sloučenina (9) v příkladu 3 se zpracuje

2-nitrobenzaldehydem (1 ekvivalent) v triethylaminu (1-2 ekvivalenty) a DMF při teplotě 130 °C po dobu 2-6 hodin.

Sloučenina uvedená v názvu se získá v 45% výtěžku.

Charakteristická data jsou uvedena v příkladu 16.

Referenční příklad 2

Příprava 1-acety1-3-(4-acetamidobenzyliden)-2,5piperazindionu l,4-diacetyl-2,5-piperazindion (10,0 g, 50 mmol), připravený postupem publikovaným v příkladu 3, se míchá v DMF (40 ml) s 4-acetamidobenzaldehydem (8,24 g, 50 mmol) a triethylaminem (7 ml, 50 mmol) a zahřeje se na 120 'C. Po 2,5 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se EtOAc (100 ml) a míchá se přes noc. Pevná forma se shromáždí, promyje EtOAc a sušením se získá 8,46 g (56 %) žluté pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃+TFA, 400 MHz) δ=2,32 (3H, s) 2,72 (3H, s) 4,68 (2H, s) 7,36 (IH, S) 7,45 (2H, d, J=8 Hz) 7,60 (2H, d, J=8 Hz)

1	Mikroanalyza	c	1 1 H 1	-, N \| 1
	Vypočteno	59,80	\| 5,02 1	1 13,95 j
	Nalezeno	60,S0	f \| 5,09 I	13,89 1 I
		1	1
I”	_	60,11	i 5,07 l	13,86 \| 1

Příklad 9

Příprava sloučeniny 77 l-acetyl-3-(4-acetamidobenzyliden)-2,5-piperazindion ( 1 ekvivalent), připravený podle referenčního přikladu 2 se_

2pracuje 2,4-difluorbenzaldehydem (1 ekvivalent) v přítomnosti Cs₂CO₃ (1-1,1 ekvivalentu) v DMF při teplotě 80-100 ‘C po dobu 1-6 hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá, v.60% výtěžku.

.... ...J, ·_u- . .

Stejným způsobem, ale nahrazením 2,4-difluorbenzaldehydu příslušně, substituovaným benzaldehydem byly připraveny následující, sloučeniny:

r~	Sloučenina	-,- \| výtěžek (%)	1' ' ' \| Sloučenina I	1 j Výtěžek (%) 1	1 1
	42	1 1. 50	1 \| .40	1 \| 40 I.	i i I
	68	1 \| 26 t	1 \| 58 I	1 \| 22 I	1 1 \|
	72	1 , .1 41 I	1 1 71 1 ............	1 \| 36 i	1 1 1
	79	1 [ 11	1 78	1 1 16 I .........	1 1 I
I	92	1 \| 68 1	j 82 1	1 1 ¹⁶ 1	1 1 _1

Charakteristická data jsou uvedena v příkladu 16.

Příklad 10

Příprava sloučeniny 22

1,4-diacetyl-2,5-piperazindion (1 ekvivalent), připravený publikovaným postupem uvedeným v příkladu.3 se zpracuje benzaldehydem (2,1 ekvivalentu) v přítomnosti triethylaminu (2,5 ekvivalentu) v DMF při teplotě 130 'C po dobu 8, hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá v 89% výtěžku. Charakteristická data jsou uvedena v příkladu 16.

Příklad 11

Příprava sloučeniny 35

1,4-diacetyl-2,5-piperazindion (1 ekvivalent), připravený publikovaným postupem uvedeným v příkladu 3 se zpracuje,3rnitrobenzaldehydem (1 ekvivalent) v přítomnosti triethylaminu (1 ekvivalent) v DMF při teplotě místnosti po dobu 18-20/hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá v 9% výtěžku společně s l-acetyl-3-(3-nitrobenzyliden)-2,5piperazindionem (66% výtěžek). Charakteristická data jsou uvedena v příkladu 16.

Referenční příklad 3

Příprava l-acetyl-3-(4-N,N-dimethylaminobenzyliden)-2,5- ♦· piperazindionu

1,4-diacetyl-2,5-piperazindion (1 ekvivalent), připravený jak je uvedeno v příkladu 3, se zpracuje 4-N,N-dimethyláminobenzaldehydem (1 ekvivalent) v přítomnosti Et₃N v DMF při teplotě 130 “C po dobu 24 hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá v 18% výtěžku.

Příklad 12.

Příprava sloučeniny 86 l-acetyl-3-(4-dimethylaminobenzyliden)-2,5-piperazindion (1 ekvivalent), popsaný v referenčním příkladu 3 se zpracuje

4-acetamidobenzaldehydem (1 ekvivalent) v přítomnosti Cs₂CO₃(1 ekvivalent) v DMF při teplotě SO ‘C po dobu 2-6 hodin. Charakteristická data jsou uvedena v příkladu 16. Sloučenina uvedená v názvu se získá v 56% výtěžku.

Příklad 13 f

Interkonverze sloučenin vzorce A (i) Sloučenina 31, připravená postupem popsaným v příkladu 6 se zpracuje vodným hydroxidem litným ve směsi MeOH a THF při teplotě místnosti po dobu 2-3 hodin a získá se sloučenina v 91% výtěžku.

(ii) Sloučenina 61, připravená postupem popsaným v příkladu 5 se zpracuje vodným hydroxidem litným ve smési MeOH a THF při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a získá se sloučenina 64 v 57% výtěžku.

(iii) Sloučenina 96, připravená postupem popsaným v příkladu se zpracuje vodným;hydroxidem sodným v THF při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a získá se sloučenina 97 v 54% výtěžku.

(iv) Sloučenina 37, připravená postupem popsaným v příkladu 7 se zpracuje vodným hydroxidem sodným v THF při teplotě místnosti po dobu 8 hodin a získá se sloučenina 36 v 30% výtěžku.

(v) Sloučenina 56, připravená postupem popsaným v příkladu 7 se zpracuje kyselinou trifluoroctovou v CH₂C1₂ při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a získá se sloučenina 67. v 96% výtěžku.

(vi) Sloučenina 87, připravená postupem popsaným v příkladu 7 se zpracuje vodným hydroxidem sodným v THF při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a získá se sloučenina 88 v 69% výtěžku.

(vii) Sloučenina 65, připravená postupem popsaným v příkladu se hydrogenuje na 10% paladíu na uhlí, jako katalyzátoru, v CH₂C1₂, v přítomnosti několika kapek kyseliny trifluoroctové a získá se sloučenina 39 v 3S% výtěžku. Za stejných podmínek , hydrogenace se sloučenina 74 převede na sloučeninu 3C v 95% výtěžku.

(viii) Sloučenina 93, připravená postupem popsaným v příkladu 5 se hydrolyzúje působením vodného hydroxidu sodného ve směsi MeOH a THF při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a získá se sloučenina 101 v 72% výtěžku.

(ix) Sloučenina 58, připravená postupem popsaným v příkladu 9 se hydrolyzúje působením vodného hydroxidu sodného v THF při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a získá se sloučenina 104 v 90% výtěžku.

Charakteristická data pro všechny sloučeniny připravené

VtíP. -4*.

v tomto příkladu jsou uvedena v příkladu 16.

Příklad 14

Příprava sloučeniny 27 l-acetyl-3-(4-methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (1 ekvivalent), sloučenina (9) v příkladu 3, se zpracuje

2-naftylaldehydem (1 ekvivalent) v přítomnosti Cs₂CO₃(1,0-1,1 ekvivalentu) v DMF při teplotě 80-100 C po dobu 1-6 hodin. Sloučenina uvedená v názvu byla získána v 84% výtěžku.

Charakteristická data jsou uvedena v příkladu 16.

Příklad 15

Příprava solí

Sloučenina 98, hydrochlorid sloučeniny 102, se připraví zpracováním roztoku sloučeniny 102 v THF 2M kyselinou chlorovodíkovou a poté se působí ultrazvukem dokud se nezíská čirý roztok. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbylý roztok se suší vymrazováním a získá se sloučenina 98.

Sloučenina 99 se připraví probubláváním plynného HCl roztokem odpovídající volné báze v THF a poté odpařením do sucha.

Charakteristická data jsou uvedena v příkladu 16.

Příklad 16

Charakterizace sloučenin obecného vzorce A

Sloučeniny připravené v předchozích příkladech jsou charakterizovány hmotovou spektroskopií, mikroanalytickými metodami, protonovou nukleární magnetickou resonancí a v některých případech infračervenými technikami. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. . Diketopiperazin. obecného vzorce (A)

V' (A) ve kterém každý ze symbolů R-j. ^a^ ^Ri0' ^^er® j^sou stejné nebo různé, jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, ^cl^-c6 ^alkY¹/ nesubstituovaný nebo substituovaný, jedním nebo více atomy halogenu, C^-Cg alkoxy, C^-C6 alkylthio, halogen, hydroxy, nitro, případně substituovaný fenyl, kyano, -CH2OH, -ch2cooh, -co2r³¹, -nhcor¹¹, -nhso2r¹³, -so₂r¹³,

-CON(RⁿR¹²) , -SOR¹³, -SO₂N(R¹¹R¹²) , -N(R^1:I-R¹²),

-O(CH₂)_nN(R¹¹R¹²) , -O(CH2)nCO2R^i:L, -OCOR¹¹, -CH^COŘ¹¹, -CH^HCOR¹¹, -CH2NHCOOR¹³, -CH₂SR^i:L, -Cí^SCOR¹¹,

-CHjS(O)_mR¹³ , kde m znamená 1 nebo 2 , -CH2NHCO{CH2 )nCO2R¹¹, -NfR¹¹)COR¹² , -NHCOCFý, -NHCO(CK2 )_nCO₂R^i:L, -NHCC(CH2 ^OCOR¹¹a -NHCO(CH2Jj^OR¹¹, kde n znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 6, R¹¹ a R¹² znamenají nezávisle H nebo C^-Cg alkyl a R^±3 znamená C^-Cg alkyl nebo R3 a R2, R2 ^a R3,.R₃ ^{a κ}δ· ^{a ?v}5 nebo R₆ a R_?, R_? a Rg, Rg a R_g a R_g a R₁₀, tvoří s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány benzenový kruh, který je popřípadě substituován, nebo jeho farmaceuticky -použitelná sůl nebo ester, s výjimkou sloučenin, vé kterých (i) každý ze symbolů R-^ až R^_o znamená vodík, (ii) R-l a Rg znamenají oba Cl a zbytek^ιΚ₂ .až R_lo znamená H, R₂ a R_? znamenají oba Cl a zbytek až R_i0 znamená H, R₃ a Rg znamenají oba Me a zbytek R₃ až R₁₀ znamená H, R₂, Rg, R_? a R₁₀ znamenají všechny Me a zbytek R^ až R₁₀ znamená H, R₂, R₃, R₄, R_?, Rg a R_g znamenají všechny

OMe a Rp R₅, Rg a R₁₀ znamenají H, (iii) Rg znamená OMe a zbytek až R₁₀ znamená H a (iv) 3-p-nitrobenzyliden-6-benzyliden-2,5-piperazin’ dion a 3,6-di-p-nitrobenzyliden-2,5-piperazindion.
2. Diketopiperazin podle nároku 1, kde jeden ze symbolů R_gaž R₁₀ je vybrán ze souboru zahrnující halogen, alkoxy a -NHCOR¹¹ a ostatní čtyři ze symbolů Rg až R₁₀ znamenají H.
3. Diketopiperazin podle nároku 2, kde Rg je vybrán ze souboru zahrnující halogen, alkoxy a -NHCOR¹¹ a R_g, Ry.ř. Rg. a... R₁₀ znamenají H. ’
4. Diketopiperazin podle ..kteréhokoliv z předchozích nároků, ve kterém symboly Rj^ a R₂ znamenají nezávisle H, nitro nebo halogen, R₃ znamená H, hydroxy,.-O(CH₂)_nN(R¹¹R¹²), -OCOR¹¹, -O(CH2)nCO2R^1;L, -CH2NHCO(CH₂)_nCO₂R¹¹, C^-Cg alkoxy,

-NHCO(CH₂ )_nOR¹³·, -NHCO(CH2)nOCOR¹¹, -N(R^1XR¹²) , -CH2NHCO₂R¹³, “CH2SR¹¹ nebo NHCOR¹¹, R₄ znamená H, halogen, C₁-Cg alkoxy, -CH^COR¹¹, CH2SR¹¹ nebo -COjR¹¹ a R^ znamená H, nitro nebo halogen.
5. Diketopiperazin podle 'Kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterém R₂ a R₃, R₃ a R₄ nebo R₄ a R₅ tvoří společně s atomy uhlíku ke kterým jsou vázány popřípadě substituovaný benzenový kruh.
6. Diketopiperazin podle kteréhokoliv z nároků l až 3, ye kterém R_g znamená -NHAc, kde Ac znamená acetyl, R·^ znamená H nebo halogen, R₂ znamená H, R₃ znamená halogen, C-^-Cg alkoxy, -N(R¹¹R¹²) nebo -NHCOOR¹³, R₄ znamená H, R₅ znamená halogen nebo CF₃ a Rg, R-y, Rg a R_1Q znamenají H.
7. Diketopiperazin podle kteréhokoliv z nároků l až 3, ve kterém R_g znamená OMe, Rj znamená H, nitro_nebo_haloqen___R₂68 znamená H, R₃ znamená H, hydroxy, -OCOR¹¹, -NHCO(CH₂)_nOCOR¹³ nebo -NHCOCí^OR¹¹ nebo R₂ a R₃ tvoří společně s atomy uhlíku ke kterým jsou vázány benzenový kruh, R₄ znamená H, R₅

-.'/znamená H nebo halogen a. Rg, R_?, Rg a R₁₀ znamenají H.
8. Diketopiperazin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterém Rj, R_g, R₇, R_Q, R_g a R₁₀ znamenají H, R₂ znamená H a R₃ znamená -CI^SR¹¹, -Cř^SCOR¹¹, -NHCO(CH₂)_nCO₂R¹¹,

-0{CH₂)_nCO₂R^ia-, -O(CH2)nN(R¹¹R¹²) nebo -N(R^1:LR¹²) nebo-R2 znamená -CH₂SCOR¹³ nebo -CH2SR³³ a R³ znamená H a R4 a R₅znamenají oba H nebo tvoří společně s atomy uhlíku ke kterým_rjsou vázány benzenový kruh.
9. Diketopiperazin podle nároku 1, vybraný ze souboru, který zahrnuj e (3Z,6Z)-3-benzyliden-6-(4-methoxybenzyliden)-2,5I piperazindion (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(2,6-dichlorbenzyliden)-2,5piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-acetoxybenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-nitrobenzyliden)-2,5piperazindion

3,6-dibenzyliden-2,5-piperazindion (směs isomerů) (3Z,6Z)-6-benzylitíen-3-(3-nitrobenzyiiden)-2,5piperazindion (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(2-nitrobenzyliden)-2,5piperazindion (3 Z,6 Z)-6-benzyliden-3-(4-ethoxybenzyliden)-2,5piperazindion (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-kyanobenzyliden)-2,5piperazindion (3Z,62)-3-(4-aminobenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (3Z,6Z)-3-(3-acetoxybenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion

Ě

1,

69 - j

Ί >

λ í

ť (3Z,6Z)-3-(2-acetoxybenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(3-hydroxybenzyliden)-2,5piperazindion (3Z, 6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (3Z,6Z)-3-(2-acetamidobenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (3Z,6Z)-3-{2-aminobenzyliden}-6-benzyliden-2,5piperazindion (3Z, 6Z))-3-(4-acetoxymethylbenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-acetamidomethylbenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (3Z, 6Z )-3., 6-dibenzyliden-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-butoxybenzyliden)-2,5piperazindioň (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-terc.butylbenzyliden)-2,5piperazindion (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-isopropoxybenzyliden)-2,5piperazindion ( 3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(2,4-difluorbenzyliden)-2,5piperazindion ( 3Z, 6Z )-6-benzyliden-3-( 2-bromben.zyliden)-2,5piperazindion, (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-methylthiomethylbenzyliden)-2,5piperazindion (3Z, 6Z)-6-benzyliden-3-(3-thioacetoxymethylbenzyliden)-2,5piperazindion methylester 3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-2,5-dioxopiperazin-3yliden)methylbenzoové kyseliny (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(3-merkaptomethylbenzyliden)-2,5piperazindion (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-terc.butoxykarbonylaminobenzyliden)2,5-piperazindion (3 Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-(3-N,N-dimethylaminopropoxy)benzy liden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-thioacetoxymethylbenzyliden)2,5-piperazindion (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(2-chlor-4-hydoxybenzyliden)-2,5piperazindion (3Z,6Z)r6-benzyliden-3-(3,4-dimethoxybenzyliden)-2,5piperazindion methylester 4-[(3Z,6Z)-6-bénzyliden-2,5-dioxopiperazin-3yliden]methylfenoxyoctové kyseliny methylester 4-(4-[(3Z,6Z)-6-benzyliden-2,5-dioxopiperazin-3yliden]methylbenzylkarbamoyl)butanové kyseliny methylester 4-(4-[(3Z,6Z )-6-benzyliden-2,5-dioxopiperazin-3yliden]methylbenzylkarbamoyl Jpentanové kyseliny methylester 5-[4-((3Z,6Z)-6-benzyliden-2 , 5-dioxopiperazin3- yliden)methylfenoxyJpentanové kyseliny

5-[4-((3Z,6Z)-6-benzyliden-2,5-dioxopiperazin-3yliden)methylfenoxyJpentanové kyselina hydrochlorid (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-(2-N,řídíme thy laminoe thoxy )benzyliden)-2,5-piperaz indionu (3Z,6Z)-6-benzyliden-3-(4-(2-N,Ndimethyláminoethoxy). benzyl iden) -2,5-piperazindion

4- [(3Z,6Z)-6-benzyliden-2,5-dioxopiperazin-3ylidenJmethylfenoxyóctová kyselina (3Z, 6Z)-3-(4-acetamidcbenzyliden)-5-(4methoxybeňzyliden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-6-(4-methoxybenzyliden)-3-(2-nitrobenzyliden)-2,5piperazindlon (3Z,6Z)-3-(2,6-dichlorbenzyliden)-6-(4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-hydroxybenzyliden)-6-(4-methoxybenzyliden)-2,5piperazindion (3Z,6Z)~3-(4-acetoxybenzyliden)-6-(4-methoxybenzyliden)-2,5piperazindion t

(3Z, 6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(4-Ni methylacetamidobenzyliden)-2,5-piperazindion (3Z , 6Z)-3-(4-methoxybenzyliden}-6-(471 methylsulfonylbenzyliden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-butoxybenzyliden)-6-(4-methoxybenzyliden)-2,5piperazindion (3Z > 6Z .)-3-(4-isopropoxybenzyliden)-6°(4-methoxybenzyliden)-2,5piperazindion (3 Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(4-terc.butylbenzyliden)-2,5piperazindion (3Z,6Z)-3-((2-brombenzyliden)-6- (4-methoxybenzyliden)-2,5piperazindion. · (3 Z,6 Z)-(4-methoxybenzyliden) -6-(4.terč.butoxykarbonylaminoraethylbenzyliden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(4methylthiomethylbenzyliden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(4me thylsulf onylmethylbenzyliden)-2,5-piper.azindion.

(3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(3thioacetoxymethylbenzyliden) -2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-aminomethylbenzyliden)-6-(4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(2,4-difluorbenzyliden)-6-(4- ......

methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (3 Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(2trifluormethylbenzyliden) -2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(2,4-dimethcxybenzyliden)-6-(4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion

4-[(3 Z,6Z)-6-(4-methoxybenzyliden}-2,5-dioxopiperazin-3ylidenJmethylbenzamid (3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(4trimethylacetoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-methoxybenzyliden)-6-(4methoxykarbonylaminobenzyliden) — 2,5-piperazindion (32,6Z)-3-(2-chlor-4-hydroxybenzyliden)-6-(4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-acetoxyacetylaminobenzyliden)-6-{4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion ( 3Z,62)-3-(3,4-dimethoxybenzyliden)-6-(4-___ methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion methylester 4-((3Z,6Z j-6-(4-méthoxybenzyliden)-2,5dioxopiperazin-3-yliden)-4-methylbenzylkarbamoyl)butanové kyseliny (3Z,6Z)-3-(4-methoxyben2yliden)-6-(2-naftyImethylen)-2,5piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-hydroxyacetylaminobenzyliden)-6-(4methoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-benzyliden-2,5piperazindion (3 Z, 6Z)-3,6-di-(3-nitrobenzyliden)-2,5piperazindion (3Z,6Z )-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-(2,6dichlorbenzyliden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-{4-acetamidobenzyliden)-6-(4-chlorbenzyliden)-2,5piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-(4acetoxybenzyliden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-(2-fluorběnzyliden)-2,5piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-(4-fluorbenzyliden)-2,5piperazindion (3Z,6Z)-6-(benzyliden)-3-(2,4-difluorbenzyliden)-2,5piperazindion (3Z,6Z)-6-(4-acetamidobenzvliden)-3-^;( 2trifluormethylbenzyliden) -2,5-pipera zindion (32,6Z)-6-(4-acetamidobenzyliden)-3-(2-brcmbenzyliden)2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-(4trimethylacetoxyben2yliden)-2,5-piperazindion (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-(4dimethylaminobenzyliden)-2,5-piperazindion a (3Z,6Z)-3-(4-acetamidobenzyliden)-6-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylbenzyliden)-2,5-piperazindion
10. Farmaceutický nebo veterinární přípravek,

-W-yvísft-·,, ' ΐ&ίϊΚίΛ»*.· ·ϋ.··;

' ’ >

-.xi.

v y zna čující se tím, že obsahuje farmaceuticky nebo veterinárně použitelný nosič nebo ředidlo a jako aktivní složku sloučeninu, jak je nárokována v kterémkoliv, z předchozích nároků.

-«4 j> . 1 - · '
11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (A), jak je ~ definována- v nárojku 1, v yznačující se tím, že zahrnuje:

(a) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém jsou Rg až R₁₀ definovány v nároku 1 a jsou popřípadě chráněny, se sloučeninou obecného vzorce (II).

ve kterém jsou R^ až definovány v nároku 1 a jsou popřípadě chráněny, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle, nebo (b) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce (!’) v

.ůf^[ tt.

ve kterém jsou R₁ až R₅ definovány.v nároku 1 a jsou popřípadě chráněny, se sloučeninou obecného vzorce (III) (III) ve kterém jsou Rg až Rjq definovány v nároku 1 a jsou popřípadě chráněny, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle a - , (c) je-li to žádoucí, odstranění popřípadě přítomných chránících skupin a/nebo je-li to žádoucí, přeměnu jedné sloučeniny obecného vzorce (A) na jinou sloučeninu obecného vzorce A a/nebo je-li to žádoucí, přeměnu sloučeniny obecného vzorce A na farmaceuticky použitelnou sůl nebo ester a/nebo je-li to žádoucí, přeměnu sole nebo esteru na volnou slučeninu a/nebo je-li to žádoucí, rozdělení směsi izomerů na jednotlivé izomery.
12. Diketopiperazin, definovaný v kterémkoliv z nároků 1 až 9 pro použití jako inhibitor plasminogenového aktivátoru.
13. Použití diketopiperazinu obecného vzorce (A) st ve kterém každý ze .symbolu R^ áž R-^θ, které jsou stejné nebo různé, jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci~Cg alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, C^-Cg alkoxy, C^Cg alkylthio, halogen, hydroxy, nitro, popřípadě substituovaný fenyl, kyano,

-CH₂OH, -CH₂COOH, -COjR¹¹, -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹³, -SO2R¹³, -CON(R^1:LR¹²) , -SOR¹³, -SO₂N(R¹¹R¹²) , -N(R¹¹R¹²),

-O(CH₂ )_nN(R¹¹R¹²) , -O(CH2 )nCO2R¹³-, -OCOR¹¹, -CH^COR¹¹, -C^NHCOR¹¹, -CH2NHCOOR¹³ , -Cl^SR¹¹, -C^SCOR¹¹,

-CH₂S(O)_mR¹³, kde m znamená 1 nebo 2, -CH2NHC0(CH2)nCO2R¹¹, -N(R^1:!-)COR¹², -NHCOCF3, -NHCO(CH₂)_I)C0₂R¹¹, -NHCO(CH2)nOCOR¹¹a -NHCO(CH2^ORy^¹¹, kde n znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 6, R¹¹ a R¹² znamenají nezávisle H nebo C^-Cg alkyl a R¹³znamená C^Cg alkyl nebo í/ a R₂, R₂ a R₃, R₃ a R₄, R₄ a R_gnebo Rg a R_?, R₇ a Rg, Rg a R_g a R_g a R^q, tvoří s atomy uhlíku, ke kterému jsou vázány benzenový kruh, který je' případně substituován,, nebo jeho farmaceuticky použitelné soli nebo esteru k přípravě léčiva pro použití jako inhibitoru plasminogenového aktivátoru. ¹⁴
14. Použití podle nároku 13, kde sloučenina je je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 9.