[go: up one dir, main page]

CZ344199A3 - Farmaceutický prostředek pro orální podávání derivátu N-piperidin-3-pyrazolkarboxamidu, jeho solí nebo solvátů a způsob jeho přípravy - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro orální podávání derivátu N-piperidin-3-pyrazolkarboxamidu, jeho solí nebo solvátů a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ344199A3
CZ344199A3 CZ19993441A CZ344199A CZ344199A3 CZ 344199 A3 CZ344199 A3 CZ 344199A3 CZ 19993441 A CZ19993441 A CZ 19993441A CZ 344199 A CZ344199 A CZ 344199A CZ 344199 A3 CZ344199 A3 CZ 344199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
pharmaceutical composition
sodium
composition according
piperidine
Prior art date
Application number
CZ19993441A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292129B6 (cs
Inventor
Bernard Abramovici
Christian Condamine
Jean-Claude Gromenil
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ344199A3 publication Critical patent/CZ344199A3/cs
Publication of CZ292129B6 publication Critical patent/CZ292129B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek pro orální podávání derivátu N-piperidin-3-pyrazolkarboxamidu, jeho solí nebo solvátů a způsob jeho přípravy.
Oblast vynálezu
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro orální podávání N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu obecného vzorce :
Cl
Cl jeho farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, přičemž všechny tyto sloučeniny jsou dále nazývaných sloučeniny obecného vzorce (I), a způsobu přípravy tohoto farmaceutického prostředku.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce (I) a způsob jejich přípravy jsou popsány v patentové přihlášce EP 656 354.
N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)4-methyl-pyrazol-3-karboxamid rovněž známý pod kódovým označením SR 141716 a nazývaný sloučenina A v následujícím • *>
• · • ♦ ··· · · · · · · · · • · * · · · ·· · · · · » ··· ·«·«· « * » • · · · · · ·· ·· · * ·· popisu, je zvláště výhodný pro farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu.
Farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce (I), které jsou selektivními antagonisty receptorů v centrálních kannabinoidech CB1 jsou například uvedeny v publikaci M. Rinaldi-Carmona a kol., FEBS Letters, 1994, 240-244.
Pro orální podávání těchto sloučenin je nezbytné, aby měly dobrou absorbovatelnost, to znamená současně dobrou rozpustnost ve vodném prostředí a dobrou schopnost procházet intestinální membránou (viz M. Rowland a T.N. Tozer Clinical Pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger ed. , 1989, 2nd edition, str.113-130).
Pro hodnocení epiteální permeability sloučenin byla použita buněčná linie Caco-2, která má schopnost se diferencovat in vitro a utvořit tak epitelní monovrstvu (viz Crit. Rev. Ther. Drug Carrier System, 1991, 8(4), 105-330). Na tomto modelu byla permeabilita sloučeniny A uvedené do roztoku v dimethylsulfoxidu (DMSO) vysoká, což ukazuje na její dobrou způsobilost k absorpci na intestinální úrovni, pokud je přítomna v roztoku.
Kromě toho se velmi silně projevuje hydrofobní charakter sloučenin obecného vzorce (I). Bylo pozorováno, že sloučenina A není smáčitelná ve vodě, a že tato sloučenina a její soli jsou prakticky nerozpustné ve vodě při jakémkoliv pH. Tyto sloučeniny jsou rozpustné v alkoholech a glykolech, zvláště pak v polyethylenglykolech (PEG).
Jestliže jsou roztoky získané za použití alkoholu nebo ·« ·· · · ·* • ·· · · · « 9 ··· · ·· · · »« · • · · · · · ··· · «»· ··« • · · · 9 9 9 ·
999999 99 99 99 99 glykolu ředěny ve vodném prostředí, sloučenina obecného vzorce (I) se sráží, díky svému silně hydrofobnímu charakteru.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a zvláště sloučeniny A jsou málo elektrostatické. Mikronizace může být provedena s dobrým výtěžkem (přibližně 85 %) a dovoluje získat částice o velikosti přibližně 1 mikrometru. Analytická kontrola provedená po mikronizaci ukazuje, že nedošlo k modifikaci v krystalické formě.
Při studiu smáčitelnosti bylo konstatováno, že rychlost průniku vody do vrstvy prášku vzniklé mokrou granulací je mnohem vyšší než rychlost měřená ve vrstvě prášku získané mícháním za sucha. Studie vlivů inkorporace smáčecích činidel ukázala, že alkylsulfát sodný v nízkých koncentracích smáčitelnost výrazně zvýšil.
Kromě toho bylo zjištěno, že přítomnost dezintegračního činidla jako je zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy ve farmaceutickém prostředku dovoluje zlepšit kinetiku rozpouštění.
Překvapivým způsobem bylo zjištěno, že spojením alkylsulfátu sodného a desintegračního činidla v jedné formě bylo rychle dosaženo úplného rozpuštění formy farmaceutického prostředku a to s dobrou reprodukovatelností výsledků.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tedy podle jednoho z jeho aspektů farmaceutický prostředek pro orální podávání • · · « · · e · ·· · · • · 4 · ···· · « · «
4444 4 444 • · 444 4 «444 ··· 444
44444 4 4 4
4444 44 44 44 44 44 sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující
- 0,5 až 20 hmotnostních % sloučeniny obecného vzorce (I) v mikronizované formě,
- 0,05 až 0,5 hmotnostních % alkylsulfátu sodného,
- 2,5 až 10 hmotnostních % desintegračního činidla, a farmaceutické vehikulum, přičemž je tento prostředek připraven mokrou granulací.
Mokrou granulací se rozumí farmaceutická operace, která dovoluje za pomoci granulační kapaliny zahustit směs prášků obsahující účinnou složku, přičemž tato směs tvoří vnitřní fázi formy prostředku, takto získaná mokrá hmota je sušena a poté kalibrována před přidáním složek které tvoří vnější fázi formy prostředku.
Podle tohoto vynálezu se alkylsulfátem sodným rozumí alkylsulfát sodný obsahující v. alkylové části 8 až 12 atomů uhlíku, například oktylsulfát sodný nebo s výhodou laurylsulfát sodný.
Podle tohoto vynálezu se dezintegračním činidlem rozumí celulóza nebo deriváty celulózy, například sodná sůl karboxymethylcelulozy, zesítěná karboxymethylceluloza, crospovidon, předem želatinovaný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu; přičemž zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy představuje výhodné desintegrační činidlo.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být ve formě želatinových kapslí, tablet, sáčků nebo prášků, přičemž zvláště výhodné jsou želatinové kapsle.
Mezi farmaceutická vehikula vhodná pro farmaceutický * · «9 · « 99 • 9 9 9 9 · 9 9 9 9 f · • 99 999 9 9 99 9
999 9 999 9 999 999 • 9999 9 9 9
999 9 99 99 99 9 9 99 prostředek podle tohoto vynálezu je možno zahrnout zvláště ředidlo, pojivo a mazivo. Rovněž může být přidáno činidlo usnadňující tečení, antiadhezní činidlo a případně barvivo a/nebo aromatické činidlo.
Ředidlo použité v prostředku podle tohoto vynálezu může být jedna nebo více sloučenin které jsou schopné zahustit účinnou složku za účelem získání žádoucí hmoty. Výhodná ředidla jsou minerální fosforečnany, například fosforečnany vápenaté; cukry, například hydratovaná nebo bezvodá laktoza, mannitol; a celulóza nebo deriváty celulózy, například mikrokrystalická celulóza, škrob, kukuřičný škrob nebo předželatinovaný škrob. Zvláště výhodná je monohydrát laktozy, mannitol, mikrokrystalická celulóza a kukuřičný škrob, používané jednotlivě nebo ve směsi, například ve směsi monohydrátu laktozy a kukuřičného škrobu.
Pojivo používané v prostředku podle tohoto vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopné zahustit sloučeninu obecného vzorce (I) tím, že ji přemění na větší a hustší částice, které mají lepši vlastnosti při tečení. Výhodná pojivá jsou kyselina alginová, alginát sodný; celulóza a deriváty celulózy, například sodná sůl karboxymethylcelulozy, ethylceluloza, hydroxyethylceluloza, hydroxypropylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza nebo methylceluloza; želatina; polymery kyseliny akrylové; povidon, například povidon K-30; přičemž povidon K-30 je zvláště výhodné pojivo. Pojivo se přidává do farmaceutického prostředku podle vynálezu ve hmotnostním poměru v rozmezí 1 až 10 %.
Mazivo použité v prostředku podle vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopné zabránit ·
· •
♦ 94 9
9
9
9 9 problémům spojeným s přípravou suchých forem, jako jsou problémy s lepením a /nebo zadřením, které nastávají u strojů v průběhu stlačování nebo plnění. Výhodné lubrifikačni látky jsou mastné kyseliny nebo deriváty mastných kyselin, například stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, stearát horečnatý, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, stearát zinečnatý nebo kyselina stearová; hydrogenované rostlinné oleje, například hydrogenovaný ricinový olej;
polyalkylenglykoly, zvláště polyethylenglykol; benzoát sodný nebo mastek. Podle tohoto vynálezu se s výhodou používá stearát hořečnatý. Mazivo je ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu obsaženo v hmotnostním poměru v rozmezí 0,2 až 5 %.
Antiadhezní činidlo případně používané v prostředku podle tohoto vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopné snížit lepivý charakter formy, například zabránit přilnavosti na kovové povrchy. Výhodná antiadhezní činidla jsou sloučeniny které obsahují křemík, například oxid křemičitý nebo mastek. Antiadhezní činidlo může být obsaženo ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu ve hmotnostním poměru v rozmezí 0 až 5 %.
Činidlo usnadňující tečení případně používané v prostředku podle tohoto vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopné usnadnit tečení připravené formy. Výhodná činidla usnadňující tečení jsou sloučeniny, které obsahuji křemík, například koloidní a bezvodý oxid křemičitý nebo vysrážený oxid křemičitý. Činidlo usnadňující tečení může být obsažené ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu ve hmotnostním poměru v rozmezí 0 až 15 %.
♦ · · · ···· · « · · • ·* · · · · • ♦ · · · · ··· · ·«· 999
9 9 9 9 9 9 ·
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou připraveny postupem mokré granulace. Vnitřní fáze se tímto způsobem připravuje smícháním účinné složky, ředidla, pojivá, desintegračního činidla, alkylsulfátu sodného a případně barviva při teplotě okolí, poté se smáčí granulační kapalinou. Získaná mokrá hmota se suší, poté kalibruje. K suchým kalibrovaným zrnům se přidává poté jedna nebo více přísad z vnější fáze, jako je mazivo, a případně antiadhezní činidlo, činidlo usnadňující tečení , a v krajním případě barvivo a/nebo aromatické činidlo.
Jako granulační kapalina se používá čištěná voda.
Podle jednoho z výhodných způsobů provedení se při postupu mokré granulace do čištěné vody přidává alkylsulfát sodný.
Tento vynález se zvláště týká farmaceutického prostředku pro orální podávání obsahujícího:
- 0,5 až 20 hmotnostních % sloučeniny A v mikronizované formě,
- 0,05 až 0,5 hmotnostních % laurylsulfátu sodného,
- 2,5 až 10 hmotnostních % zesítěné sodné soli karboxymethylcelulozy, a farmaceutická vehikula, přičemž je tento prostředek formován mokrou granulací.
Ve výhodném provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro orální podávání zpracovaný mokrou granulací a obsahující:
- 0,5 až 20 hmotnostních % sloučeniny A v mikronizované formě,
- 0,1 hmotnostních % laurylsulfátu sodného, ·· ·φ * 9 9
99 • 9
9
99 9 99
- 5 % zesítěné sodné soli karboxymethylcelulozy,
- 1 až 10 hmotnostních % pojivá,
- 0,2 až 5 hmotnostních % maziva, a ředidlo v dostatečném množství do 100 %.
Zvláště pak se vynález týká farmaceutických prostředků ve formě želatinových kapslí vyrobených mokrou granulací, které mají jednu z následujících forem, přičemž obsahy jsou vyjádřeny ve hmotnostních %:
(i)
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A 0,59 % kukuřičný škrob 30 % monohydrát laktozy 200 mesh 60,78 % povidon K30 2,53 % zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 5 %
- Granulace laurylsulfát sodný 0,1 % čištěná voda Q.S.
- Vnější fáze stearát hořečnatý 1 % (li)
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A 5,88 % kukuřičný škrob 30 % monohydrát laktozy 200 mesh 55,49 % povidon K30 2,53 % zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 5 %
- Granulace laurylsulfát sodný 0,1 % čištěná voda Q.S.
- Vněj ší fáze • · «φ φ· φφ φφ φ · · φ φ φφ φ φ φφ φ φφ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφφ φ · · φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ stearát horečnatý 1 % (iii)
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A 17,64 % kukuřičný škrob 30 % monohydrát laktozy 200 mesh 43,73 % povidon K30 2,53 % zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 5 %
- Granulace laurylsulfát sodný 0,1 % čištěná voda Q.S.
- Vnější fáze stearát hořečnatý 1 %
Příklady provedení vynálezu
Charakteristiky a výhody farmaceutických prostředků podle vynálezu budou blíže objasněny v následující příkladové části, ve které budou popsány konkrétní formy farmaceutických prostředků podle vynálezu a jejich postup přípravy a použití, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
TESTY
1. Test na rozpustnost sloučenin obecného vzorce (I).
Rozpustnosti sloučenin obecného vzorce (I) byly měřeny v různých vodných prostředích. Okamžitá rozpustnost byla určena při teplotě okolí stanovením rozpuštěného obsahu. Získané výsledky vyjádřené v gg na mililitr jsou uvedeny v následující tabulce 1:
• · ·· ···♦ ♦ · • · • 9 ·· ·
TABULKA 1
Sloučenina Prostředí roztoku
obecného
vzorce (I) Voda Voda + Octový Fosforeč-
10% puf r nanový
ethanolu pH 7,5 puf r pH 7,5
Sloučenina A
(základní) Hydrochlorid 1 1,2 1,9 1,6
(solvát) Methansulfonát 37 10 54 0,5
(solvát) 39 48 54 0,9
Hydrogensulfát 13 38 30 0,9
Paratoluensulfonát 3,9 7,3 2,4 0,2
Fosforečnan 1,3 7,5 0,9 0,7
Sloučenina A
solvát 0,7 0,9 1,2 0,9
Rovněž byla měřena rozpustnost sloučeniny A v různých rozpouštědlech (tabulka 2), a po ředění ve vodě ve vzniklých roztocích (tabulka 3).
··
9 9 9
99
9 9 9
9 9
9999 99 ·· »9
9 9 9
9 9 9
9 999 ·· 9
99
99 • 9 9 9
9 9 9
999 999 • 9
9 9 9
TABULKA 2
Rozpouštědlo Rozpustnost sloučeniny A
Ethanol 35 mg/ml
Polyethylenglykol 400 500 mg/ml
Polyethylenglykol 1500 i při 60° C 80 mg/g
TABU L K A 3
Rozpouštědlo Rozpust- nost sloučeniny A Zředění ve vodě Množství rozpuštěné sloučeniny A teoretické naměření
Ethanol 35 mg/ml 10 % 3,5 mg/ml 1,2.10^mg/ml
Polyethylenglykol 400 50 mg/ml 30 % 15 mg/ml 3.10^ mg/ml
Polyethylenglykol 1500 při 60°C 80 mg/ml neředitelný
• 4 ·
44
4 4 4 4 4 • •44 4
4 · · 4444 • · · ·
44 • 4
4
4
444
2. Test na smáčitelnost
Smáčitelnost sloučeniny A byla studována v různých formách za použití metody podle H. Mohamada a kol., Labo Pharma. Problemes techniqu.es, 1984, 32 (346), 284-289.
2.1. Vliv postupu granulace
Podle tohoto testu byla porovnávána forma 1 získaná jednoduchým smíšením a forma 2 získaná mokrou granulací.
Forma 1 sloučenina A modifikovaný kukuřičný škrob monohydrát laktozy krystalická extra jemná forma koloidní bezvodý oxid křemičitý stearát hořečnatý mg 48 mg
70,1 mg 0,4 mg 1,5 mg
Želatinová kapsle
150 mg
Forma 2 sloučenina A modifikovaný kukuřičný škrob monohydrát laktozy 200 mesh povidon K 30 stearát hořečnatý mg 51 mg 83 mg
4,3 mg 1,7 mg
Želatinová kapsle
170 mg
O
Smáčitelnost měřená metodou H.Mohamada byla 22 mg /s o pro formu 1 a 110 mg /s pro formu 2.
·9 99 99 99 99
99 9 9 99 9 9 99 9 • 99 9999 «999
999 9 999 9 999 999
99999 9 9 9
9999 99 9· 99 ·· 99
Tímto způsobem postup mokré smáčitelnost o faktor 5.
granulace zlepšil
2.2. Vliv obsahu aktivní složky
Za účelem srovnání byly mokrou granulací připraveny formy, ve kterých obsah účinné látky byl postupně 10 mg (forma 3) a 1 mg (forma 4).
TABULKA 4
Forma 3 Forma 4
sloučenina A 10 mg 1 mg
kukuřičný škrob 51 mg 51 mg
monohydrát laktozy 200 mesh 103 mg 112 mg
povidon K30 4,3 mg 4,3 mg
stearát hořečnatý 1,7 mg 1,7 mg
Želatinová kapsle 170 mg 170 mg
Forma 3 měla Forma 4 měla smáčitelnost smáčitelnost
500 mg2/s. 1000 mg2/s.
Z výše uvedeného je zřejmé, že smáčitelnost je nepřímo úměrná množství účinné složky obsažené ve formě. Tento fakt dokládá hydrofobní charakter sloučeniny A.
2.3. Vliv vehikula
Mokrou granulací bylo připraveno několik forem
ΦΦΦ «φ φ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ · · φ φφ · φ · φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φφφ φ
φφ a porovnáno se srovnávací formou rovněž připravenou mokrou granulací.
TABULKA 5
Forma
4 5 6 7
sloučenina A 30 30 30 30 30
kukuřičný škrob 51 51 51 51 51
monohydrát laktozy 200 mesh 83 83 83 83 83
povidon K30 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3
laurylsulfát sodný 0,17 0,85
polyethylenglykol 6000 1,7 8,5
stearát hořečnatý 1,7 1,7 1,7 1,7
smáčitelnost 600 1200 2300 1100 1100
mg2/s ±150 ±300 ±300 ±200 ±200
Pouze laurylsulfát sodný s obsahem 0,5 % výrazným
způsobem zlepšil smáčitelnost.
Měření smáčitelnosti nebylo vhodné pro studium vlivu desintegračního činidla jako je zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy.
3. Test na rozpouštění v prostředí žaludku.
Při provádění tohoto testu byla studována kinetika rozpouštění různých forem v prostředí žaludku: při teplotě »· ·♦ 99 99 • 999 9 9 9 9 9
99 9999 9
9 999 9 999 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 ·9 ·· ·« °C ve fosforečnan-citrátovém pufru při pH 3 po dobu 30 minut.
Pokud bylo dávkováno 40 miligramů sloučeniny A do jednoho litru testovaného prostředí bylo zjištěno, že se nerozpustilo žádné množství této sloučeniny.
S cílem umožnit rozpuštění testovaných forem bylo do prostředí přidáno 0,2 % laurylsulfátu sodného jako tensioaktivní látky.
TABULKA 6
Forma A mg B mg C mg D mg
Vnitřní fáze
sloučenina A 30,0 30,0 30,0 30,0
kukuřičný škrob 51,0 51,0 51,0 51,0
monohydrát laktozy 200 mesh 83,0 83,0 83,0 83,0
povidon K30 4,3 4,3 4,3 4,3
laurylsulfát sodný 0,17 0,85
polyethylenglykol 6000 1,7 8,5
zesítěná sodná sůl
karboxymethylcelulozy
čištěná voda pro smáčení Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
Vnější fáze
stearát hořečnafý 1,7 1,7 1,7 1,7
obsah želafinové kapsle 170,17 170,85 171,7 178,5
«· ·· ·* ·· ·· • · · · ···· ···· • ·· ·«·· ···· • · · * · · ··· · ·«· ··· ····· · · · ···* ·· ·« *· ·Φ ··
TABULKA 6 (pokračování)
Forma E mg F mg G mg
Vnitřní fáze
sloučenina A 30,0 30,0 30,0
kukuřičný škrob 51,0 51,0 51,0
laktosa monohydrát 200 mesh 83,0 83,0 83,0
povidon K30 4,3 4,3 4,3
laurylsulfát sodný 0,17
polyethylenglykol 6000
zesítěná sodná sůl
karboxymethylcelulozy 8,5 8,5 4,25
čištěná voda pro smáčení Q.S. Q.S. Q.S.
Vnější fáze
stearát hořečnatý 1,7 1,7 1,7
obsah želatinové kapsle 178,5 178,67 174,25
Pro každou formu bylo provedeno 6 pokusů a každých 5 minut bylo měřeno množství sloučeniny A rozpuštěné v daném prostředí.
V následující tabulce 7 jsou uvedeny průměrné hodnoty procentuálního množství rozpuštěné sloučeniny A a průměrné odchylky vztaženou k této hodnotě pro různé formy popsané v tabulce 6.
• 9 99 99 99 9« ·9
99 9 · 9 9 9 «9« 9
99 9999 9999 · 999 · 999 9 999 99*
99999 9 9 9
9999 99 99 »9 99 99
TABULKA 7
Čas (minuty) Množství rozpuštěné sloučeniny A v % (průměr)
A B C D
5 63,4 (12,8) 63,5 (24,6) 56,3 (20,1) 61,9 (17,0)
10 87,9 (13,6) 87,6 (13,5) 76,2 (15,6) 74,7 (15,6)
15 97,6 (7,9) 94,6 (9,7) 86,9 (13,5) 81,6 (16,0)
20 100,7 (5,4) 96,6 (7,7) 93,8 (11,3) 88,1 (16,0)
25 102,1 (4,2) 98,6 (5,6) 97,8 (7,7) 92,1 (15,2)
30 103,0 (3,2) 99,8 (3,7) 100,2 (5,1) 94,8 (14,2)
Tabulka 7 (pokračování)
Množství rozpuštěné sloučeniny A v % (průměr)
Čas (minuty) E F G
5 62,1 (8,5) 64,9 (6,4) 69,8 (7,2)
10 85,9 (10,0) 96,7 (4,5) 95,4 (8,8)
15 97,6 (5,9) 99,8 (2,3) 100,4 (5,2)
20 100,9 (2,8) 100,7 (2,1) 102,8 (2,8)
25 101,6 (2,7) 101,3 (1,9) 103,8 (1,7)
30 102,1 (2,8) 101,7 (1,5) 104,2 (1,6)
• 4 «4 • 4 4 4 4
J · · 4
444 4 444
44 4
4
4 4
4 4 4 •44 444 • 4
Bylo pozorováno, že formy C a D které obsahují postupně 1 % a 5 % polyethylenglykolu 6000 dosahují maximálního rozpouštění až po 30 minutách.
Formy A a B, které obsahuj i postupně 0,1 % a 0,5 % laurylsulfátu sodného dosáhly maximální hodnoty postupně po 20 a 30 minutách.
Navíc jsou měřené výsledky rozptýlené pro každou formu A, B, C nebo D.
Výsledky zjištěné u forem E, F, G ukazují vliv přítomnosti zesítěné karboxymethylcelulózy na zvýšení rozpouštění.
U forem E a G obsahujících postupně 5 % a 2,5 % zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy bylo pozorováno, že se 100 % sloučeniny A rozpustilo postupně po 20 a 15 minutách a že výsledky jsou relativně rozptýlené v prvních 15 minutách.
Nej lepší výsledky poskytovala forma F, která obsahovala současně 0,1 % laurylsulfátu sodného a 5 % zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy. Po 15 minutách se rozpustilo veškeré množství sloučeniny A a navíc odchylka mezi výsledky různých pokusů byla velmi malá (odchylka 2,3 až 1,5 mezi 15 a 30 minutami).
5. Hodnocení transepiteálního íntestinálního vstřebávání sloučeniny A.
Na mikroporézních polykarbonátových filtrech potažených kolagenem byly naneseny buňky Caco-2. Buněčná ·· ·· ·· ·· ·· ·· β · · · ···· ···· ··« ···· ···· • * · · · · ··« · ··· ··· ···<· · · · ··«· ·♦ ·« ·« *· €» monovrstva vytvořená na filtru dovolila poté separovat kompartment apikální (simulující střevní prostředí) od bazálního kompartmentu (simulujícího krevní cirkulaci).
Kompozice obsahující studovanou sloučeninu byla umístěna na apikální straně a bylo hodnoceno vstřebávání této sloučeniny rozptýlené nebo rozpuštěné v Hankově prostředí skrz tuto buněčnou přepážku měřením kinetiky průniku sloučeniny do bazálního kompartmentu. Toto vodné prostředí o pH = 6,5 mělo následující složení:
NaCl =8,0 g/1; KC1 =0,4 g/1; CaCl2 =0,19 g/1;
MgCl2 = 0,1 g/1; MgSO4 = 0,1 g/1; Na2HPO4 = 0,09 g/1; KH2PO4 =0,06 g/1; NaHCO3 = 0,35 g/1; glukóza = 1 g/1; červený fenol = 0,01 g/1.
Poté byl stanoven koeficient permeability P, v cm/s, který charakterizuje rychlost průchodu molekuly skrz membránu podle vztahu :
P = (da/dt) . (1/A.Co) ve kterém :
da/dt = změna množství testované sloučeniny procházející buněčnou monovrstvou jako funkce času (mol/s)
A = povrch monovrstvy (cm )
Co = počáteční koncentrace testované sloučeniny (mol/1).
3.1. Koeficient permeability sloučeniny A zavedené do Hankova prostředí v roztoku v DMSO
P = 96 . 10“7 cm/s • Φ ·· • · · · • φ φ φ • · · · · ·
Takto změřená permeabilita sloučeniny A v roztoku (v DMSO) znamená vnitřní charakteristiku sloučeniny. Tento výsledek vyjadřuje velmi dobrou způsobilost sloučeniny A k transepiteálnímu vstřebávání, pokud je tato sloučenina v roztoku.
3.2. Relativní rychlost transepiteálního intestinálního průniku sloučeniny A
Podle tohoto testu byla měřena rychlost průniku sloučeniny A ve formě X a tato rychlost byla porovnána s rychlostí průniku sloučeniny A v suspenzi.
Forma X :
sloučenina A 30 mg modifikovaný kukuřičný škrob 51 mg monohydrát laktozy 200 mesh 83 mg povidon K30 4,3 mg laurylsulfát sodný 0,17 mg zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 8,5 mg stearát hořečnatý 1,7 mg
Želatinová kapsle
178,67 mg
Forma sloučeniny A
9 9 9 9 99 · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 999 9 999 999
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 relativní rychlost průniku
Sloučenina A v suspenzi v Hankově prostředí 1
Sloučenina A ve formě X 7
Příklad 1
Želatinová kapsle s obsahem účinné látky 1 mg
Želatinová kapsle připravená mokrou granulací, která má následující složení:
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A 1 mg kukuřičný škrob 51 mg monohydrát laktozy 200 mesh 103,33 mg povidon K30 4,3 mg zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 8,5 mg
- Granulace laurylsulfát sodný 0,17 mg čištěná voda Q.S.
- Vnější fáze stearát hořečnatý 1,7 mg
Bílá neprůhledná želatinová kapsle o velikosti 3 celkem 170 mg
Příklad 2
Želatinová kapsle s obsahem účinné látky 10 mg
Želatinová kapsle připravená mokrou granulací, která má následující složení:
10 mg 51 mg 94,33 mg 4,3 mg
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A kukuřičný škrob monohydrát laktozy 200 mesh povidon K30 zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 8,5 mg
- Granulace laurylsulfát sodný čištěná voda
- Vnější fáze stearát hořečnatý 1,7 mg
Bílá neprůhledná želatinová kapsle o velikosti 3 celkem 170 mg
0,17 mg Q.S.
Příklad 3
Želatinová kapsle s obsahem účinné látky 30 mg mg 51 mg 74,33 mg 4,3 mg
Želatinová kapsle připravená mokrou granulací, která má následující složení:
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A kukuřičný škrob laktosa monohydrát 200 mesh povidon K30 zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 8,5 mg
- Granulace laurylsulfát sodný čištěná voda
- Vnější fáze stearát hořečnatý
Bílá neprůhledná želatinová kapsle o velikosti 3 celkem
0,17 mg Q.S.
1,7 mg
170 mg • · • ··
9 9 9 9 • · 9 · · • 9 · · 9 · 999 9 ··· 999
99999 9 9 9 • 999 99 99 99 49 99
Příklad 4
Želatinová kapsle s obsahem účinné látky 30 mg
Želatinová kapsle připravená mokrou granulací, která má následující složení:
- Vnitřní fáze
mikronizovaná sloučenina A 30 mg
kukuřičný škrob 51 mg
monohydrát laktozy 200 mesh 73,65 mg
povidon K30 4,3 mg
zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 8,5 mg
- Granulace
laurylsulfát sodný 0,85 mg
čištěná voda Q.S.
- Vnější fáze
stearát hořečnatý 1,7 mg
Bílá neprůhledná želatinová kapsle
o velikosti 3 celkem 170 mg
Příklad 5 Tableta s obsahem účinné látky 1 mg - Vnitřní fáze
mikronizovaná sloučenina A 1 mg
kukuřičný škrob 50 mg
laktosa monohydrát 200 mesh 130 mg
hydroxypropylmethylceluloza 6 cP 6 mg
zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 10 mg
- Granulace
laurylsulfát sodný 1 mg
čištěná voda Q.S.
- Vnější fáze
stearát hořečnatý 2 mg
Tableta celkem 200 mg
• 99
9 9 9
9 9
99 9 9 9
Přiklad 6
Tableta s obsahem účinné látky 10 mg
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A kukuřičný škrob monohydrát laktozy 200 mesh hydroxypropylmethylceluloza 6 cP sodná sůl karboxymethylškrobu laurylsulfát sodný
- Granulace čištěná voda
- Vnější fáze stearát hořečnatý Tableta celkem mg 50 mg
211.5 mg 9 mg mg
1.5 mg
Q.S.
mg 300 mg
Příklad 7
Tableta s obsahem účinné látky 30 mg - Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A 30 mg kukuřičný škrob 80 mg monohydrát laktozy 200 mesh 252 mg povidon K30 12 mg zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 20 mg laurylsulfát sodný
- Granulace čištěná voda
- Vnější fáze stearát hořečnatý Tableta celkem mg
Q.S.
mg 400 mg

Claims (10)

1. Farmaceutický prostředek pro orální podávání N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4methyl-pyrazol-3-karboxamidu obecného vzorce:
jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo jednoho z jeho solvátů (dále účinné složky, vyznačující se tím, že obsahuje
- 0,5 až 20 hmotnostních % účinné složky v mikronizované formě,
- 0,05 až 0,5 hmotnostních % alkylsulfátu sodného,
- 2,5 až 10 hmotnostních % dezintegračního činidla, a farmaceutické vehikulum, přičemž tento prostředek se zpracovává mokrou granulací.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:
- 0,5 až 20 hmotnostních % N-piperidin-5-(4chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3karboxamidu v mikronizované formě,
- 0,05 až 0,5 hmotnostních % laurylsulfátu sodného,
- 2,5 až 10 hmotnostních % zesítěné sodné soli karboxymethylcelulozy.
Φ φ φ φ* φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφ φφ φφ φφ
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:
- 0,5 až 20 hmotnostních % N-piperidin-5-(4chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3karboxamidu v mikronizované formě,
- 0,1 hmotnostních % laurylsulfátu sodného,
- 5 % zesítěné sodné soli karboxymethylcelulozy,
- 1 až 10 hmotnostních % pojivá,
- 0,2 až 5 hmotnostních % maziva, a ředidlo v dostatečném množství na 100 %.
4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že v tomto prostředku je při postupu mokré granulace alkylsulfát sodný přidáván k čištěné vodě.
5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že je ve formě želatinových kapslí, tablet, sáčků nebo prášků.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě želatinové kapsle, která má následující složení vyjádřené ve hmotnostních %·.
- Vnitřní fáze :
N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4methylpyrazol-3-karboxamid v mikronizované formě 0,59 % kukuřičný škrob 30 % monohydrát laktozy 200 mesh 60,78 % povidon K30 2,53 % zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 5 % : Granulace laurylsulfát sodný
0,1 %
9 9 9
9 99 9 9 9 • · 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9999 999 999
9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 99 voda Q.S.
- Vnější fáze stearát hořečnatý 1 %
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě želatinové kapsle, která má následující složení vyjádřené ve hmotnostních %:
- Vnitřní fáze
N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid v mikronizované formě 5,88 % kukuřičný škrob 30 % monohydrát laktozy 200 mesh 55,49 % povi don K30 2,53 % zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 5 %
- Granulace laurylsulfát sodný 0,1 % voda Q.S.
- Vnější fáze stearát hořečnatý 1 %
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 ve formě želatinové kapsle, která má následující složení vyjádřené ve hmotnostních %:
- Vnitřní fáze
N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4methylpyrazol-3-karboxamidu v mikronizované formě 17,64 % kukuřičný škrob 30 % monohydrát laktozy 200 mesh 43,73 % povidon K30 2,53 % zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy 5 %
- Granulace laurylsulfát sodný voda
0,1 % Q.S.
• · 44 • 4 · • ·· • 4 • · • 44 4 4·
44 44
4 4 4 4
4 4 4 4
444 444
- Vnější fáze stearát hořečnatý 1 %
9. Postup výroby farmaceutického prostředku podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že:
(a) se účinná složka, desintegrační činidlo a alkylsulfát sodný míchá při teplotě okolí s ředidlem, pojivém a případně barvivém, (b) tato směs se smáčí čištěnou vodou, (c) takto získaná mokrá hmota se suší a kalibruje, (d) se k takto získaným suchým kalibrovaným zrnům přidává mazivo a případně antiadhezní činidlo, činidlo usnadňující tečení, barvivo a/nebo aromatické činidlo.
10. Postup podle nároku 9 pro výrobu farmaceutického prostředku podle některého z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že se alkylsulfát sodný přidává ve fázi (b).
CZ19993441A 1997-03-28 1998-03-27 Farmaceutický prostředek pro orální podávání derivátu N-piperidin-3-pyrazolkarboxamidu, jeho solí nebo solvátů a způsob jeho přípravy CZ292129B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9703835A FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1997-03-28 Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ344199A3 true CZ344199A3 (cs) 2000-01-12
CZ292129B6 CZ292129B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=9505295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993441A CZ292129B6 (cs) 1997-03-28 1998-03-27 Farmaceutický prostředek pro orální podávání derivátu N-piperidin-3-pyrazolkarboxamidu, jeho solí nebo solvátů a způsob jeho přípravy

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6893659B2 (cs)
EP (1) EP0969832B1 (cs)
JP (1) JP3805797B2 (cs)
KR (1) KR100479521B1 (cs)
CN (1) CN1126543C (cs)
AR (1) AR012160A1 (cs)
AT (1) ATE202703T1 (cs)
AU (1) AU740486B2 (cs)
BR (1) BR9808429A (cs)
CA (1) CA2284051C (cs)
CO (1) CO4950527A1 (cs)
CY (2) CY2275B1 (cs)
CZ (1) CZ292129B6 (cs)
DE (1) DE69801045T2 (cs)
DK (1) DK0969832T3 (cs)
DZ (1) DZ2453A1 (cs)
EE (1) EE04578B1 (cs)
ES (1) ES2161049T3 (cs)
FR (1) FR2761266B1 (cs)
GR (1) GR3036382T3 (cs)
HR (1) HRP980163B1 (cs)
HU (1) HU224838B1 (cs)
ID (1) ID22973A (cs)
IL (1) IL131818A (cs)
IS (1) IS1960B (cs)
MY (1) MY121733A (cs)
NO (1) NO321615B1 (cs)
NZ (1) NZ337736A (cs)
PL (1) PL191107B1 (cs)
PT (1) PT969832E (cs)
RS (1) RS49606B (cs)
RU (1) RU2193886C2 (cs)
SA (1) SA98190095B1 (cs)
SI (1) SI0969832T1 (cs)
SK (1) SK283265B6 (cs)
TR (1) TR199902236T2 (cs)
TW (1) TW565450B (cs)
UA (1) UA49056C2 (cs)
WO (1) WO1998043636A1 (cs)
ZA (1) ZA982609B (cs)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK288217B6 (sk) * 2001-01-26 2014-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Zmes, terapeutická kombinácia, farmaceutický prostriedok a ich použitie
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003267728A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004099157A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2854633B1 (fr) 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7547693B2 (en) 2003-09-22 2009-06-16 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Piperidine derivative
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
ITMI20041033A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
CA2586011C (en) 2004-07-12 2011-07-19 Cadila Healthcare Limited Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2875409B1 (fr) * 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
ES2325773T5 (es) 2004-11-01 2014-02-24 Amylin Pharmaceuticals, Llc. Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados
EP1817012A2 (en) * 2004-11-24 2007-08-15 Merck & Co., Inc. Liquid and semi-solid pharmaceutical formulations for oral administration of a substituted amide
KR20070088773A (ko) * 2004-12-07 2007-08-29 코닌클리케 필립스 일렉트로닉스 엔.브이. 지능형 일시 정지 버튼
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP1892241B1 (en) 2005-05-30 2016-03-30 Msd K.K. Novel piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007009682A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Oral pharmaceutical formulations comprising substituted pyrazoline compounds
ES2348374B1 (es) * 2005-07-15 2011-08-02 Laboratorios Del Dr Esteve, S.A. Formulaciones farmaceuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos.
EP1745783A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDOLVERBINDUNG
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
EP2330124B1 (en) 2005-08-11 2015-02-25 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
JPWO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2009-03-05 萬有製薬株式会社 フェニルピリドン誘導体
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd BICYCLIC AROMATIC SUBSTITUTED PYRIDONE DERIVATIVE
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
NZ568292A (en) 2005-11-10 2011-08-26 Msd Kk Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives
KR20090016504A (ko) * 2006-05-31 2009-02-13 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 선택적 칸나비노이드 ｃｂ1 수용체 길항제로서의 황 함유 피라졸 유도체
US7786144B2 (en) 2006-05-31 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists
US20070287734A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted pyrazole compounds with cannabinoid receptor activity
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
EP2057144A4 (en) * 2006-09-01 2010-06-02 Hetero Drugs Ltd NEW POLYMORPHIC FROM RIMONABANT
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
EP1953144A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
WO2010008719A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-21 Schering Corporation Oral pharmaceutical formulations of vla-4 antagonists
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
IT1390848B1 (it) * 2008-07-31 2011-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2350010B1 (en) 2008-10-30 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
IT1393930B1 (it) * 2009-02-25 2012-05-17 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
IT1395724B1 (it) * 2009-02-25 2012-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
IT1394860B1 (it) 2009-07-22 2012-07-20 Kemotech S R L Composti farmaceutici
IT1396951B1 (it) 2009-12-18 2012-12-20 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MY159058A (en) 2011-02-25 2016-12-15 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agent
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP2016516004A (ja) 2013-02-22 2016-06-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病二環式化合物
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
HK1220696A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 鸟苷酸环化酶激动剂及其用途
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
EP4424697A3 (en) 2013-06-05 2024-12-25 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
TWI767945B (zh) 2016-10-14 2022-06-21 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
US10554908B2 (en) * 2016-12-05 2020-02-04 Facebook, Inc. Media effect application
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
MA48803A (fr) 2017-05-31 2020-04-08 Chemocentryx Inc Cycles 6-5 fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de c5a
CA3085946A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Chemocentryx, Inc. Diaryl substituted 6,5-fused ring compounds as c5ar inhibitors
US20190300526A1 (en) 2018-04-02 2019-10-03 Chemocentryx, Inc. PRODRUGS OF FUSED-BICYCLIC C5aR ANTAGONISTS
CN113302189B (zh) 2018-11-20 2025-09-05 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3923933A4 (en) 2019-02-13 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme Corp. PYRROLIDINOREXINE RECEPTOR AGONISTS
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CN116249697A (zh) 2020-08-18 2023-06-09 默沙东有限责任公司 二环庚烷吡咯烷食欲素受体激动剂

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR656354A (fr) * 1927-11-07 1929-05-07 British Maxium Ltd Procédé de purification des métaux
US3951821A (en) * 1972-07-14 1976-04-20 The Dow Chemical Company Disintegrating agent for tablets
US5087454A (en) * 1990-07-30 1992-02-11 American Home Products Corporation Ibuprofen tablet
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL116674A (en) * 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability

Also Published As

Publication number Publication date
NO994706D0 (no) 1999-09-27
SK283265B6 (sk) 2003-04-01
RS49606B (sr) 2007-06-04
EE04578B1 (et) 2006-02-15
TR199902236T2 (xx) 1999-12-21
AU740486B2 (en) 2001-11-08
HUP0001894A2 (hu) 2001-04-28
CY2006005I2 (el) 2009-11-04
FR2761266A1 (fr) 1998-10-02
KR20010005752A (ko) 2001-01-15
RU2193886C2 (ru) 2002-12-10
ZA982609B (en) 1998-09-30
IS5190A (is) 1999-09-23
SI0969832T1 (cs) 2001-12-31
CO4950527A1 (es) 2000-09-01
NZ337736A (en) 2001-02-23
ID22973A (id) 1999-12-23
DE69801045D1 (de) 2001-08-09
HU224838B1 (en) 2006-03-28
CN1126543C (zh) 2003-11-05
US6893659B2 (en) 2005-05-17
CN1251524A (zh) 2000-04-26
CY2006005I1 (el) 2009-11-04
EP0969832A1 (fr) 2000-01-12
SK130999A3 (en) 2000-03-13
JP3805797B2 (ja) 2006-08-09
KR100479521B1 (ko) 2005-03-30
TW565450B (en) 2003-12-11
HK1022831A1 (en) 2000-08-25
NO994706L (no) 1999-11-25
YU47099A (sh) 2002-06-19
PL335942A1 (en) 2000-05-22
EP0969832B1 (fr) 2001-07-04
SA98190095B1 (ar) 2006-06-18
PL191107B1 (pl) 2006-03-31
AR012160A1 (es) 2000-09-27
IL131818A (en) 2003-07-31
BR9808429A (pt) 2000-05-23
IL131818A0 (en) 2001-03-19
NO321615B1 (no) 2006-06-12
JP2001517224A (ja) 2001-10-02
ATE202703T1 (de) 2001-07-15
MY121733A (en) 2006-02-28
AU7052798A (en) 1998-10-22
HRP980163A2 (en) 1998-12-31
HUP0001894A3 (en) 2002-01-28
PT969832E (pt) 2001-11-30
GR3036382T3 (en) 2001-11-30
CA2284051A1 (en) 1998-10-08
IS1960B (is) 2004-11-15
CY2275B1 (en) 2003-07-04
UA49056C2 (uk) 2002-09-16
CA2284051C (en) 2005-01-11
FR2761266B1 (fr) 1999-07-02
DK0969832T3 (da) 2001-10-22
CZ292129B6 (cs) 2003-08-13
HRP980163B1 (en) 2002-10-31
US20030003145A1 (en) 2003-01-02
DE69801045T2 (de) 2002-03-14
ES2161049T3 (es) 2001-11-16
WO1998043636A1 (fr) 1998-10-08
EE9900441A (et) 2000-04-17
DZ2453A1 (fr) 2004-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ344199A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro orální podávání derivátu N-piperidin-3-pyrazolkarboxamidu, jeho solí nebo solvátů a způsob jeho přípravy
US20090324718A1 (en) Imatinib compositions
CA1172567A (en) Bendroflumethiazide formulations and method
EP3658122A1 (en) Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan
EP2067470A1 (en) Pharmaceutical compositions containing valsartan and process for its preparation
JP2009501214A (ja) クロピドグレルビスルファートを含有する薬学的組成物
US8962018B2 (en) Oral formulation of anhydrous olanzapine form I
EA015440B1 (ru) Твердая лекарственная форма, содержащая полиморфную форму 1 клопидогрела гидросульфата
WO2007090595A1 (en) Solid formulations of valacyclovir hydrochloride
KR102769544B1 (ko) 파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제 및 이의 제조 방법
HK1022831B (en) Pharmaceutical composition for oral administration of a n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide derivative, its salts and their solvates
MXPA99008722A (en) Pharmaceutical composition for oral administration of a n-piperidino- 3-pyrazolecarboxamide derivative, its salts and their solvates
WO2024225996A1 (en) A new pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
TR2025006041A2 (tr) Amorf tolvaptan prosesi̇
TR2022002173A2 (tr) A tablet comprising a solid dispersion of tolvaptan
EA042489B1 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая сакубитрил и валсартан

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140327