CZ296367B6 - Synergická kombinace obsahující opioidního antagonistu a modulátor komplexu receptoru NMDA pro lécení závislosti na alkoholu - Google Patents
Synergická kombinace obsahující opioidního antagonistu a modulátor komplexu receptoru NMDA pro lécení závislosti na alkoholu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296367B6 CZ296367B6 CZ20003525A CZ20003525A CZ296367B6 CZ 296367 B6 CZ296367 B6 CZ 296367B6 CZ 20003525 A CZ20003525 A CZ 20003525A CZ 20003525 A CZ20003525 A CZ 20003525A CZ 296367 B6 CZ296367 B6 CZ 296367B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nmda receptor
- treatment
- receptor complex
- opioid antagonist
- modulator
- Prior art date
Links
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 25
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 title claims description 16
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims abstract description 21
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical group CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 claims description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 2
- 108010081490 naloxone receptor Proteins 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N Voacangin Natural products CCC1CC2CN3CC1C(C2)(OC(=O)C)c4[nH]c5ccc(OC)cc5c4C3 VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008850 allosteric inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009540 excitatory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 1
- OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N ibogaine Natural products CCC1CC2CC3C1N(C2)C=Cc4c3[nH]c5ccc(OC)cc45 OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N ibogamine Natural products CCC1CC2C3CC1CN2CCc4c3[nH]c5ccccc45 AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- KWUZCAVKPCRJPO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(NCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C)C=C2S1 KWUZCAVKPCRJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- -1 nicotine compound Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Je popsáno pouzití synergické kombinace opioidního antagonisty, jako je naltrexon nebo naloxon, a modulátoru komplexu receptoru NMDA, jako je modulátor vazebného místa spermidinu, pro prípravu farmaceutické kompozice pro lécení závislosti na alkoholu. Dále je popsáno pouzití opioidního antagonisty a modulátoru komplexu receptoru NMDA pro prípravu synergické farmaceutické soupravy pro lécení závislosti na alkoholu.
Description
Synergická kombinace obsahující opioidního antagonistu a modulátor komplexu receptoru NMDA pro léčení závislosti na alkoholu
Oblast techniky
Vynález se týká použití synergické kombinace opioidního antagonisty a modulátoru komplexu receptoru NMDA pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení závislosti na alkoholu.
Dosavadní stav techniky
Z výsledků četných studií vyplývá vztah mezi požíváním alkoholu a endogenní opioidní aktivitou (Schulz R., Wuster M., Duka T., Herz A., Acute and chronic ethanol treatment changes endorphin levels in brain and pituitary, Psychopharmacology, 68, 221-227, 1980; Hoffman P., Melchior C, Ritzmann R. F., Tabakoff B., Structural requirements for neurohypophyseal peptide effects of ethanol tolerance, Alcohol Exp. Clin. Res., 5, 154, 1981). Požití ethanolu zvyšuje syntézu a uvolňování β-endorfmu v hypofyze a zdá se, že stimulace opiátových receptoru má jen mírnou souvislost s regulací kladných posilujících vlastností ethanolu. Na základě těchto zjištění bylo navrženo použití opiátových antagonistů (jako jsou naloxon nebo naltrexon) pro zabránění ethanolem vyvolané analgesie, intoxikace, komatu (Kiianmaa K., Tabakoff B., Neuroshemisal correlates of tolerance and strain differences in the neurochemical effects of ethanol, Pharm. Biochem. Behav., 18, 383-388, 1983), či nověji pro zabránění závislosti na ethanolu (Davidson D., Amit Z., Naltrexon blocks acquisition of voluntary ethanol intake in rats, Alcohol Clin. Exp. Res., 21, 677-683, 1997). Bylo shledáno, že naltrexon, pokud se používá spolu s podpůrnou léčbou, snižuje počet opětovného propadnutí nadměrnému požívání alkoholu u pacientů závislých na alkoholu (O'Malley S. S., Opioid antagoaists in the treatment of alcohol dependence: clinical effícacy and prevention of relapse, Alcohol Alcoholism 31, 77-91, 1996).
Ve zveřejněné mezinárodni přihlášce číslo WO 97/33 581 je popsáno podávání naltrexonu spolu s nikotinovou nebo ne-nikotinovou sloučeninou, jež je vhodná pro léčbu známek a symptomů doprovázejících vysazení nikotinu, pro léčení závislosti na nikotinu.
Soyka M., (Elsevier Science Publishers, Amsterdam NL, 1995, Nervenheilkunde, 14/2/83-86) popisuje účinnost acamprosatu při prevenci opětovného propadnutí závislosti na alkoholu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití synergické kombinace (i) opioidního antagonisty, jako je naltrexon nebo naloxon; a (ii) modulátoru komplexu receptoru NMDA, zejména modulátoru vazebného místa spermidinu, pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení závislosti na alkoholu.
NMDA subtyp receptoru glutamátu je ligandově synchronizovaný iontový kanál, který se podílí na procesu excitační neurotransmise v centrální nervové soustavě savců. Aktivace komplexu receptor NMDA - kanál souvisí s řadou fyziologických jevů důležitých pro funkce centrální nervové soustavy vyššího řádu. Nadměrná stimulace tohoto receptoru má za následek přísun Ca++ iontů a neuronální excititoxicitu. Tento ligandově synchronizovaný ionotropní receptor glutamátu podléhá složité regulaci větším počtem ligandů. Jednotlivá regulační vazebná místa zahrnují vazebné místo pro antagonistu 1-glutamátu; vysoce afinitní vazebné místo pro obligátního koagonistu glycinu; vazebné místo, ve kterém zinečnatý ion Zn^ způsobuje alosterickou inhibici agonistou vyvolané odezvy nezávisle na membránovém potenciálu; vazebné místo uvnitř kanálu, kde se hořečnaté ionty Mg++ vážou s fencyklidinem (PCP), dizocilpinem a ketaminem za účelem
-1 CZ 296367 B6 vytvoření na napětí závislé blokády volného kanálu; a oddělené vazebné místo pro endogenní polyaminy, spermin a spermidin, které modulují funkci receptoru NMDA (Bergeron a spolupracovníci, J. Med. Chem., 39, 5257, 1996).
Spermidin může modulovat určité subtypy receptoru NMDA buď mechanismem nezávislým na glycinu, nebo mechanismem závislým na glycinu (nebo oběma mechanismy). Toto působení polyaminů za účelem potenciace odezvy zprostředkované agonisty může spočívat v jejich stínění protonového senzoru receptoru NMDA před extracelulámím pH. Vliv polyaminů in vivo bude záviset na faktických extracelulámích koncentracích a na přítomnosti vhodných subjednotek receptorů NMDA citlivých na polyaminy. Tyto účinky polyaminů in vivo na receptory NMDA mohou vysvětlovat nadměrnou aktivaci receptorů NMDA pozorovanou v průběhu některých patologických stavů, při nichž není zachována syntéza polyaminů.
Acamprosat je příkladem sloučeniny, která je schopna vyvolat modulaci komplexu receptoru NMDA, a to interakcemi na vazebném místě citlivém na spermidin.
Dalšími příklady sloučenin, které vyvolávají modulaci komplexu receptoru NMDA, jsou:
- antagonisté glycinu, jako je L 701 324 (J. Kotlinska a spolupracovníci, Psychopharmacology, 127, 238, 1886);
- ibogain (Popick P. a spolupracovníci, J. Pharmacol. Exp. Ther., 275, 753, 1995);
- memantin a deriváty (Popick P. a spolupracovníci, Pharmacol. Biochem. Behav., 53,791,1996);
- ifenprodil a eliprodil (Schoemaker II. a spolupracovníci, Eur. J. Pharmacol., 176, 240, 1990);
- modulátory komplexu receptoru NMDA na vazném místě glycinu (Bienkowski p., Alcohol, 15, 87, 1998).
„Podáváním kombinace“ apod. při odkazu na složku (i) a složku (ii) podle tohoto vynálezu se rozumí, že uvedené složky se podávají léčenému pacientovi současně. Výrazem současně se zde rozumí, že každá složka se může podávat zároveň s druhou složkou nebo se složky mohou podávat postupně v různých časových okamžicích, a to v jakémkoli pořadí. Avšak pokud nejsou obě složky podávány zároveň, měly by být podány v dostatečně krátkém časovém odstupu po sobě tak, aby zajistily požadovaný léčebný účinek. Vhodné časové intervaly při podávání a pořadí složek budou odborníkům zřejmé po seznámení s tímto textem. Výhodně se všechny složky podávají zároveň, přičemž jestliže nejsou podávány zároveň, je výhodné je podávat po sobě v intervalech kratších než jedna hodina.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynalezu mohou mít tuhou, kapalnou, transdermální, transnasální formu nebo formu prostředku s protrahovaným účinkem, a mohou dále obsahovat vhodný farmaceutický nosič. Příklady takových prostředků pro orální aplikaci jsou potahované tablety a kapsle.
Vynález rovněž zahrnuje použití synergických farmaceutických souprav obsahujících nebo sestávajících v podstatě z opioidního antagonisty (jako je naltrexon) a z modulátoru komplexu receptoru NMDA. V takovéto soupravě mohou být opioidní antagonista a modulátor komplexu receptoru NMDA přítomni v oddělených lékovkách jakožto sloučeniny a/nebo v oddělených lékovkách jako sloučeniny spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Alternativně mohou být opioidní antagonista a modulátor komplexu receptoru NMDA přítomni společně v jedné nebo několika lékovkách, a to s nosičem nebo bez něj. Tak například vynález zahrnuje farmaceutické soupravy obsahující lékovku s opioidním antagonistou a další lékovku s modulátorem komplexu receptoru NMDA, přičemž každá z obou lékovek popřípadě obsahuje také nosič.
-2CZ 296367 B6
Pro použití k léčbě chorob charakterizovaných abnormálně vysokým požíváním alkoholu bývá denní dávka účinných složek v rozmezí přibližně 0,5 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti pro opioidního antagonistu, jako je naltrexon a přibližně 10 až 400 mg/kg tělesné hmotnosti pro modulátor souboru NMDA receptorů, jako je acamprosat.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn graf požívání alkoholu v první sérii pokusů na potkanech.
| rasa stav před léčbou | CONT | = kontrola |
| >243 stav při léčbě | AC | = acamprosat |
| ™ stav po léčbě | NTX | = naltrexon |
Neočekávaný účinek kombinovaného prostředku podle vynálezu je doložen dále uvedenými příklady provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Materiály a metody
Pokusní potkani závislí na alkoholu byly vybráni jak je popsáno v literatuře (Boismare F., Daoust M., Moore N., Saligaut C., Chadelaud M., Chrétien P., Durlach J., Lhuintre J. P.; A homotaurine derivative reduces the voluntary intake of ethanol by rats: are cerebral GABA receptors involved?, Pharm. Biochem. Behav., 21, 787-789, 1984).
Alkoholizace
Dospělí potkaní samci Long Evans o hmotnosti 180 + 20 g na počátku pokusu byli získáni ze střediska „Centre ďélevage Janvier“ (Francie). Potkani byli umístěni do oddělených klecí a měli volný přístup k potravě (UAR, francouzská standardní dieta). Byli chováni při teplotě 21 °C za střídání dne a noci vždy po 12 hodinách. Během počáteční výběrové etapy (14 dní) měli přístup pouze k 10 % (obj./obj.) roztoku ethanolu, připravenému z 95 % ethanolu a pitné vody. Po této etapě následovalo druhé dvoutýdenní období, během něhož mohli potkani volně volit mezi roztokem ethanolu a vodou. Metody se třemi lahvemi a dvěma tekutinami byla použito proto, aby bylo zabráněno volbě kapaliny podle umístění lahví. Každý druhý den bylo měřeno množství přijaté tekutiny a zjišťována tělesná hmotnost zvířat, lahve byly znovu naplněny a náhodně rozmístěny. Každý týden bylo měřeno rovněž množství zkonzumované potravy, a to zvážením potravinových pelet. Zvířata, která během těchto posledních dvou týdnů dávala přednost ethanolu v množství 4 až 5 g/kg tělesné hmotnosti denně (přibližně 30 % potkanů) byla označena jako potkani závislí na alkoholu a tato zvířata byla dále použita při různých léčebných postupech.
Léčebný postup
Všechna použitá léčiva byla připravena jako solné roztoky (0,9 % NaCl) a zvířatům bylo denně intraperitoneálně injikováno: 100 mg/kg acamprosatu, 10 mg/kg naltrexonu, 100 mg/kg acamprosatu + 10 mg/kg naltrexonu nebo 1 ml solného roztoku na 200 g tělesné hmotnosti. Bylo použito pěti skupin po 6 nebo Ί potkanech dávajících přednost alkoholu. U každé z těchto skupin byl aplikován způsob léčby vlastní pro tuto skupinu. Potkanům byly aplikovány výše uvedené látky po dobu 14 dnů (doba léčení), načež byli potkani ponecháni jeden týden bez aplikace léků za účelem postmedikační analýzy. Množství požitého alkoholu bylo vyjádřeno počtem gramů
-3CZ 296367 B6 zkonzumovaného absolutního alkoholu, vztaženým na 1 kg tělesné hmotnosti denně (g/kg/den).
Výsledky
Tělesná hmotnost a spotřeba alkoholu během doby předcházející aplikaci léků (p < 0,1) byly shodné u obou skupin).
Konzumace ethanolu výrazně poklesla u skupiny zvířat, jim byl aplikován acamprosat (p < 0,008) a u skupiny zvířat, jimž byl aplikován naltrexon (p = 0,092). U zvířat, jimž byl aplikován acamprosat zároveň s naltrexonem, byl patrný velmi výrazný vliv na konzumaci ethanolu (p < 0,001).
Výsledky jsou znázorněny graficky na obr. 1.
Obr. 1 představuje množství požitého alkoholu, uvedené ve formě průměr ± směrodatná odchylka, vyjádřené počtem gramů absolutního alkoholu během období předcházejícího léčbě, během léčby a během období po léčbě u všech skupin pokusných zvířat. V každé skupině bylo 6 nebo 7 potkanů a byly vytvořeny tyto skupiny: kontrolní skupina, skupina, které byl aplikován acamprosat v množství lOOmg/kg/den (AC), skupina, které byl aplikován naltrexon v množství lOmg/kg/den (NTX) a skupina, které byl aplikován acamprosat v množství lOOmg/kg/den + naltrexon v množství 10 mg/kg/den (AC + NTX).
Nejzajímavějším výsledkem bylo zjištění, že acamprosat a naltrexon mají neočekávaný účinek na konzumaci alkoholu, jestliže jsou tyto sloučeniny podávány zároveň.
Příklady farmaceutických kompozic
Příklad 1- tableta
Připraví se tableta, mající toto složení (mg/tableta): jádro tablety:
acamprosat naltrexon mikrokrystalická celulóza PVP30 kroskarmelosa vnější fáze:
kroskarmelosa mikrokrystalická celulóza laktosa stearát hořečnatý bezvodý koloidní oxid křemičitý povlak:
sepifilm (HPMC, Tio2, kyselina stearová)
350 až 50 až 75 (například 50) až 25 (například 15) až 20 (například 17) až 20 (například 17) 25 až 75 (například 50) 75 až 125 (například 100) až 15 (například 12) až 3 (například 2) až 45 (například 30)
Jádro tablety se připraví granulováním za vlhka.
Příklad 2- kapsle s okamžitým uvolňováním
Připraví se kapsle s tímto složením (mg/kapsle): acamprosat 350 naltrexon 25
-4CZ 296367 B6 gelucir (polyglykosyl glycerid) lecitin sójového bobu trioleát sorbitanu
250 až 330 (například 290) až 10 (například 7) až 35 (například 35)
Příklad 3- kapsle s protrahovaným uvolňováním
Připraví se kapsle s tímto složením (mg/kapsle) : acamprosat naltrexon gelucir (polyglykosylglycerid) lecitin sójového bobu trioleát sorbitanu precirol (glycerolstearát)
350
200 až 300 (například 250) až 10 (například 7) až 50 (například 35) až 60 (například 40)
PATENTOVÉ
NÁROKY
Claims (8)
1. Použití synergické kombinace (i) opioidního antagonisty a (ii) modulátoru komplexu receptoru NMDA pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení závislosti na alkoholu.
2. Použití podle nároku 1, kdy uvedený opioidní antagonista a uvedený modulátor komplexu receptoru NMDA jsou poskytnuty v jediné farmaceutické kompozici.
3. Použití podle nároku 1, kdy uvedený opioidní antagonista a uvedený modulátor komplexu receptoru NMDA jsou poskytnuty v oddělených farmaceutických kompozicích vhodných pro postupné podávání.
4. Použití opioidního antagonisty a modulátoru komplexu receptoru NMDA pro přípravu synergické farmaceutické soupravy pro léčení závislosti na alkoholu.
5. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kdy uvedený opioidní antagonista je vybraný ze skupiny sestávající z naltrexonu a naloxonu.
6. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kdy uvedeným opioidním antagonistou je naloxon.
7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kdy uvedeným modulátorem komplexu receptoru NMDA je modulátor vazebného místa spermidinu.
8. Použití podle nároku 7, kdy uvedeným modulátorem vazebného místa spermidinu je acamprosat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98400723A EP0945133A1 (en) | 1998-03-26 | 1998-03-26 | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a NMDA receptor complex modulator |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003525A3 CZ20003525A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ296367B6 true CZ296367B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=8235311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003525A CZ296367B6 (cs) | 1998-03-26 | 1999-03-26 | Synergická kombinace obsahující opioidního antagonistu a modulátor komplexu receptoru NMDA pro lécení závislosti na alkoholu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6512009B1 (cs) |
| EP (2) | EP0945133A1 (cs) |
| KR (1) | KR20010034678A (cs) |
| AT (1) | ATE230993T1 (cs) |
| AU (1) | AU758569B2 (cs) |
| BR (1) | BR9909138A (cs) |
| CA (1) | CA2325739C (cs) |
| CZ (1) | CZ296367B6 (cs) |
| DE (1) | DE69904922T2 (cs) |
| DK (1) | DK1063995T3 (cs) |
| ES (1) | ES2190205T3 (cs) |
| HU (1) | HU226555B1 (cs) |
| NO (1) | NO319313B1 (cs) |
| PL (1) | PL193241B1 (cs) |
| RU (1) | RU2226107C2 (cs) |
| SK (1) | SK284623B6 (cs) |
| WO (1) | WO1999048500A1 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2336879C (en) * | 1998-07-20 | 2010-06-01 | Peptech Limited | Sustained-release formulations comprising peptides, polypeptides, proteins or nucleic acids as active ingredients |
| US8052982B2 (en) | 1998-07-20 | 2011-11-08 | Peptech Animal Health Pty Limited | Bioimplant formulation comprising lecithin and stearin |
| WO2001052851A1 (en) * | 2000-01-22 | 2001-07-26 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
| EP1262196A3 (en) * | 2001-05-23 | 2002-12-18 | Pfizer Products Inc. | Combination of a monoamine reuptake inhibitor and an opioid antagonist for use in alcoholism and alcohol dependence |
| DE10129265A1 (de) * | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie |
| ES2187288B1 (es) * | 2001-09-24 | 2004-09-16 | Garbil Pharma Investigacion Chile Ltda | Aminas como agentes anti-alcoholismo. |
| US7736665B2 (en) | 2002-05-31 | 2010-06-15 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine |
| EP2959893A1 (en) | 2002-12-13 | 2015-12-30 | DURECT Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
| US20040224020A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-11-11 | Schoenhard Grant L. | Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats |
| SI1610791T1 (sl) * | 2003-03-31 | 2011-05-31 | Titan Pharmaceuticals Inc | Implantibilna polimerna naprava za zadržano sproščanje dopaminskega agonista |
| US20050031668A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-02-10 | Patel Rajesh A. | Implantable polymeric device for sustained release of nalmefene |
| US20070099947A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Alkermes, Inc. | Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy |
| CA2673481A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | University Of Virginia Patent Foundation | Combined effects of topiramate and ondansetron on alcohol consumption |
| WO2009088414A2 (en) | 2007-12-06 | 2009-07-16 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
| NZ588037A (en) | 2008-02-28 | 2012-08-31 | Univ Virginia Patent Found | Serotonin transporter gene SLC6A4 and treatment of alcoholism |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| CA2804174A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence |
| CA2848211A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence |
| RU2476209C1 (ru) * | 2012-02-29 | 2013-02-27 | Станислав Анатольевич Кедик | Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов |
| CA2905131A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
| GB201308440D0 (en) * | 2013-05-10 | 2013-06-19 | Dalgleish Angus | Therapeutic |
| KR102413459B1 (ko) | 2016-07-06 | 2022-06-24 | 듀렉트 코퍼레이션 | 약물 조성물, 장벽 층 및 약물 층을 갖는 경구 투여 형태 |
| US20240350433A1 (en) * | 2021-08-17 | 2024-10-24 | Yale University | Treatment compositions and methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882335A (en) * | 1988-06-13 | 1989-11-21 | Alko Limited | Method for treating alcohol-drinking response |
| EP0828489A4 (en) * | 1996-03-13 | 2001-04-04 | Univ Yale | Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds |
-
1998
- 1998-03-26 EP EP98400723A patent/EP0945133A1/en not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-03-26 KR KR1020007010649A patent/KR20010034678A/ko not_active Ceased
- 1999-03-26 BR BR9909138-0A patent/BR9909138A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 AT AT99916907T patent/ATE230993T1/de active
- 1999-03-26 CZ CZ20003525A patent/CZ296367B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 CA CA002325739A patent/CA2325739C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 DK DK99916907T patent/DK1063995T3/da active
- 1999-03-26 PL PL343069A patent/PL193241B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 ES ES99916907T patent/ES2190205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 US US09/647,091 patent/US6512009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 DE DE69904922T patent/DE69904922T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 EP EP99916907A patent/EP1063995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 AU AU35226/99A patent/AU758569B2/en not_active Ceased
- 1999-03-26 RU RU2000126790/15A patent/RU2226107C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 HU HU0101546A patent/HU226555B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 SK SK1428-2000A patent/SK284623B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 WO PCT/EP1999/002337 patent/WO1999048500A1/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-25 NO NO20004788A patent/NO319313B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9909138A (pt) | 2000-12-05 |
| HUP0101546A3 (en) | 2002-10-28 |
| AU758569B2 (en) | 2003-03-27 |
| HU226555B1 (en) | 2009-03-30 |
| HK1032542A1 (en) | 2001-07-27 |
| CA2325739A1 (en) | 1999-09-30 |
| DK1063995T3 (da) | 2003-03-10 |
| HUP0101546A2 (hu) | 2001-09-28 |
| DE69904922T2 (de) | 2004-01-08 |
| ATE230993T1 (de) | 2003-02-15 |
| KR20010034678A (ko) | 2001-04-25 |
| EP1063995B1 (en) | 2003-01-15 |
| CA2325739C (en) | 2007-05-15 |
| EP1063995A1 (en) | 2001-01-03 |
| NO20004788L (no) | 2000-11-24 |
| DE69904922D1 (de) | 2003-02-20 |
| CZ20003525A3 (cs) | 2001-04-11 |
| AU3522699A (en) | 1999-10-18 |
| WO1999048500A1 (en) | 1999-09-30 |
| NO319313B1 (no) | 2005-07-11 |
| SK14282000A3 (sk) | 2001-05-10 |
| PL343069A1 (en) | 2001-07-30 |
| EP0945133A1 (en) | 1999-09-29 |
| NO20004788D0 (no) | 2000-09-25 |
| ES2190205T3 (es) | 2003-07-16 |
| RU2226107C2 (ru) | 2004-03-27 |
| US6512009B1 (en) | 2003-01-28 |
| SK284623B6 (sk) | 2005-08-04 |
| PL193241B1 (pl) | 2007-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296367B6 (cs) | Synergická kombinace obsahující opioidního antagonistu a modulátor komplexu receptoru NMDA pro lécení závislosti na alkoholu | |
| CA2237306C (en) | Administration media for analgesic, anti-inflammatory and anti-pyretic drugs containing nitrous oxide and pharmaceutical compositions containing such media and drugs | |
| US20010053777A1 (en) | Drug treatment for restless leg syndrome | |
| JP2007517040A (ja) | 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法 | |
| EP1096936B1 (en) | Treatment of dyskinesia through mu selective opioid antagonists | |
| KR20020081271A (ko) | 물질 남용의 치료 방법 | |
| JP2007509146A (ja) | レボドーパの持続効果のための組成物及び投与形 | |
| Stocchi | The hypothesis of the genesis of motor complications and continuous dopaminergic stimulation in the treatment of Parkinson's disease | |
| JPH10505087A (ja) | 非麻薬性鎮痛剤および無痛エンハンサーを含有する疼痛緩和組成物 | |
| ZA200700395B (en) | Novel formulation for L-tryptophane comprising carbidopa/benserazide | |
| WO2009045985A1 (en) | Treatment of drug-induced nausea with opioid antagonists | |
| BR112019010077A2 (pt) | terapias para o tratamento de condições hipocalêmicas e de ineficácia da lidocaína | |
| Coleman | Current drug therapy for Parkinson’s disease: a review | |
| US20010034320A1 (en) | NK1-receptor antagonists for treating restless legs syndrome | |
| HUP0402326A2 (hu) | Gyógyszerkészítmény addikció megelőzésére fájdalom kezelésében | |
| WO2008010768A1 (en) | Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep and means for carrying out the method | |
| WO2008060381A2 (en) | Method for treating pain or opioid dependence using a specific type of non-opioid agent in combination with a selective excitatory-opioid-receptor inactivator | |
| RU2823100C2 (ru) | Анальгетическая субстанция эндогенной природы, фармацевтическая композиция на ее основе и способы их применения | |
| HK1032542B (en) | Combination for the treatment of alcohol dependence containing an opioid antagonist and a nmda receptor complex modulator | |
| MXPA00009257A (en) | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a nmda receptor complex modulator | |
| WO2025198489A1 (ru) | Анальгетическая субстанция эндогенной природы, фармацевтическая композиция на ее основе и способы их применения | |
| AU2011203482B2 (en) | Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments | |
| HK40014066A (en) | Therapies for the treatment of lidocaine-ineffective and hypokalemic conditions | |
| Poli et al. | Functional interactions between adenosine A1 and class II of metabotropic glutamate receptors in rat hippocampus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140326 |