RU2476209C1 - Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов - Google Patents
Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2476209C1 RU2476209C1 RU2012107406/15A RU2012107406A RU2476209C1 RU 2476209 C1 RU2476209 C1 RU 2476209C1 RU 2012107406/15 A RU2012107406/15 A RU 2012107406/15A RU 2012107406 A RU2012107406 A RU 2012107406A RU 2476209 C1 RU2476209 C1 RU 2476209C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- naltrexone
- molecular weight
- corticosteroid
- nitrogen
- drug preparation
- Prior art date
Links
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title abstract description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 18
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims abstract description 10
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims abstract description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims abstract description 4
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 4
- VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=N1 VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 3
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 17
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N (4r,4as,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(O)CCC(=O)C1OC=1C(O)=CC=C(C2=1)C[C@]31[H])CN1CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000011796 hollow space material Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- -1 naltrexone compound Chemical class 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 208000004224 Opium Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 231100001133 acute intoxication condition Toxicity 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 239000003894 surgical glue Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство, содержащее 97,0-59,5 мас.% основания налтрексона, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния. Композиция азотсодержащих полимеров включает сополимер N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина или соли разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина и поливинилпирролидон. Лекарственное средство может применяться в наркологии для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов. Изобретение обеспечивает пролонгированное и равномерное высвобождение налтрексона при снижении вероятности отторжения импланта вследствие воспалительного ответа. 1 з.п. ф-лы, 3 пр., 2 табл.
Description
Область техники
Изобретение относится к наркологии и может быть использовано для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов. Имплантация лекарственного средства пролонгированного действия в соответствии с изобретением позволяет повысить эффективность лечения и снизить выраженность побочных эффектов за счет устранения дневных пиков налтрексона, уменьшения образования его метаболитов при парентеральном введении особенно в случае возникновения воспалительного ответа.
Сведения об известном уровне техники
Алкогольная зависимость (алкоголизм) является хроническим заболеванием, которое представляет существенную угрозу здоровью и благополучию населения. По оценкам специалистов, в настоящее время в России до 10 миллионов человек зависимы от алкоголя и до 30 миллионов человек злоупотребляют им систематически.
Опиоидная наркомания также распространена в России. По официальным данным, зарегистрировано около 2,5 миллионов человек, зависимых от природных и синтетических наркотиков, причем доля опиатов составляет до 80%. По причине преимущественно внутривенного пути введения наркотиков это заболевание характеризуется высокой смертностью как вследствие острой интоксикации (передозировки), так и сопутствующих заболеваний (тяжелые вирусные и бактериальные инфекции, эмболия, тромбоз, абсцессы, гангрена и т.д.). Реконвалесценция в среде наркоманов, принимающих опиаты, не превышает 10%, тем не менее, им требуется помощь, особенно - при возникновении угрозы их жизни.
Лечение алкогольной и наркотической зависимостей включает фазы детоксикации и реабилитации. Детоксикация, особенно при степенях опьянения, угрожающих жизни и здоровью, устраняет действие алкоголя или наркотика и его метаболитов, а также облегчает течение последующего абстинентного синдрома. Реабилитация направлена на возможно более полное восстановление нормальной работы систем организма, а также психо-эмоциональной и поведенческой сфер пациента.
Традиционно в целях реабилитации используют психологические воздействия, например, гипно-суггестивную терапию, социотерапию, аутотренинг и т.д. Однако в последнее время получены достоверные свидетельства, что для реабилитации пациентов могут также успешно применяться и терапевтические средства.
Достаточно высокую эффективность для облегчения состояния пациентов, зависимых от алкоголя, наркотических и токсических веществ получили препараты, содержащие налтрексон в качестве активного вещества.
В заявке WO 1998/030171 (опубл. 16.07.1998) заявлен имплант, содержащий смесь опиатного антагониста и фармацевтически приемлемого носителя, спрессованную в пеллеты, для подкожной имплантации, где указанные пеллеты способны высвобождать указанный опиатный антагонист в течение длительного периода времени. В предпочтительных вариантах период времени составляет приблизительно 30 дней, опиатный антагонист является налтрексоном, фармацевтически приемлемый носитель представлен стеаратом магния, пеллеты имеют форму цилиндров длиной приблизительно 8 мм и диаметром приблизительно 13 мм, и содержание опиатного антагониста в них составляет от 0,01 до 99,0 вес.%. Из описания изобретения не следует возможность и необходимость применения иных вспомогательных средств, кроме стеарата магния.
В заявке WO 2010/039821 (опубл. 08.04.2010) заявлено устройство для контролируемого высвобождения налтрексона в течение продолжительного периода времени для достижения местного или системного фармакологического действия, включающее полимер на основе полиуретана, сформованный так, чтобы ограничивать полое пространство, и твердый лекарственный состав, включающий соединение налтрексона и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых носителей, где указанный твердый лекарственный состав заключен в полом пространстве и где устройство обеспечивает требуемую скорость высвобождения налтрексона после имплантации. В предпочтительных вариантах налтрексон высвобождается из устройства со скоростью приблизительно от 5,5 до 883 мкг/(см2·день).
В патенте RU 2147879 (опубл. 27.04.2000) раскрыто лекарственное средство для лечения пациентов с опийной наркоманией, содержащее 50-100 вес.ч. налтрексона и 4-8 вес.ч. кортикостероида, например триамцинолона, которое может быть представлено в имплантируемой форме. В патенте RU 2147880 (опубл. 27.04.2000) раскрыто такое же лекарственное средство для лечения пациентов с хроническим алкоголизмом. Описания изобретений к указанным патентам не раскрывают природу компонентов, составляющих остальную часть имплантируемой лекарственной формы, т.е. не дают оснований предполагать, что введение полилактидных и/или полилактидполигиликолидных полимеров будет способствовать достижению заявленного технического результата. Кроме того, довольно высокие уровни содержания кортикостероидов способны вызывать типичные для этих препаратов долговременные побочные эффекты, вероятность проявления которых усугубляется поражениями органов (почки, печень, поджелудочная железа), обычно наличествующими у больных наркоманией и алкоголизмом.
В заявке US 20010036469 (опубл. 01.11.2001) раскрыт имплант, включающий смесь опиатного антагониста и фармацевтически приемлемого носителя, указанная смесь спрессована в пеллеты, имплантируемые подкожно, а указанные пеллеты способны высвобождать опиатный антагонист в течение всего времени нахождения импланта в организме пациента. В предпочтительных воплощениях опиатный антагонист представлен налтрексоном в виде гидрохлорида, который составляет 95% от массы цилиндрических пеллет длиной около 8 мм и диаметром около 13 мм. Фармацевтически приемлемым носителем является стеарат магния, а время высвобождения эффективного количества гидрохлорида налтрексона из импланта составляет порядка 30 дней. Описанное средство не содержит противовоспалительных компонентов, что может вызывать нежелательные эффекты, в частности - плохую переносимость в случае развития воспаления.
Таким образом, существует потребность в расширении арсенала имплантируемых средств для лечения пациентов, зависимых от алкоголя и опиатов.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и неожиданно установили, что указанные выше недостатки известного уровня техники могут быть преодолены созданием имплантируемого лекарственного средства на основе налтрексона, дополнительно содержащего кортикостероид, а также композицию азотсодержащих полимеров и магния стеарат или стеариновую кислоту в качестве вспомогательных компонентов.
Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя или опиатов, дополнительно содержащее кортикостероид, отличающееся тем, что оно содержит 97,0-59,5 мас.% налтрексона в виде основания, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния, где композиция азотсодержащих полимеров содержит от 5 до 10 мас.% сополимера на основе N-винилпирролидона со средневязкостной молекулярной массой 46-90 кДа, представленного общей формулой (I):
где мономерное звено M представляет фрагмент 2-метил-5-винилпиридина (МВП):
а содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.% и 95-90 мас.% поливинилпирролидона или 0,5-2,5 мас.% разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II) в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100 со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100
где R представляет 
или 
,
a n1, n2 и n3 равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3 и 99,5-97,5 мас.% поливинилпирролидона.
Технический результат изобретения, заключающийся в пролонгированном и равномерном высвобождении налтрексона при снижении вероятности отторжения импланта вследствие воспалительного ответа, достигается за счет применения налтрексона в виде основания, а также введения в состав кортикостероида или его синтетического аналога. Предпочтительными кортикостероидами являются триамцинолон, бетаметазон, беклометазон или дексаметазон. Более предпочтительны триамцинолон или дексаметазон, наиболее предпочтителен триамцинолон в количестве от 1,0 до 2,5 мас.%.
Достижению технического результата также способствует введение в состав импланта разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II), описанных выше, которые обладают умеренным антибактериальным действием в отношении широкого круга патогенных бактерий, что снижает риск развития воспаления в месте имплантации.
Альтернативно, введение сополимера формулы (I) на основе N-винилпирролидона, являющегося иммуномодулятором и активатором фагоцитоза также способствует снижению риска воспалительного ответа.
Импланты в соответствии с настоящим изобретением могут быть спрессованы в таблетки, имеющие подходящий размер и содержащие от 100 до 1500 мг основания налтрексона, например 100, 200, 300, 500, 1000 или 1500 мг основания налтрексона. Размер таблеток может составлять от 7 до 13 мм. Таким образом, в зависимости от анамнеза пациента нарколог получает возможность выбора таблеток с различным содержанием налтрексона для имплантации наиболее подходящей для лечения комбинации.
Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами изготовления и применения имплантов.
Примеры 1-3. Общая методика получения имплантов в виде двояковыпуклых таблеток
Просеянные основание налтрексона, кортикостероид, стеариновую кислоту или стеарат магния смешивают в высокоскоростном миксере с поливинилпирролидоном, сополимером на основе N-винилпирролидона или разветвленными олигомерами гексаметилендиамина и гуанидина в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100. Полученную однородную массу принудительно подают в таблетировочный пресс, где производят прессование 100 имплантов в виде двояковыпуклых таблеток.
В нижеследующей таблице 1 приведены составы имплантов (массы компонентов указаны в расчете на 100 таблеток).
| Таблица 1 | ||||
| Компонент | Содержание | Пример (Доза налтрексона, мг) | ||
| 1 (500) | 2 (200) | 3 (1000) | ||
| Налтрексона основание | Масса, г | 50,000 | 20,00 | 100,000 |
| В мас.% | 97,00 | 59,50 | 77,90 | |
| Кортикостероид | Название | Триамцинолон | Триамцинолон | Дексаметазон |
| Масса, г | 0,26 | 1,00 | 1,93 | |
| В мас.% | 0,50 | 3,00 | 1,50 | |
| Полимер | Название | N-ВП | N-ВП | ПГМГ |
| Масса, г | 0,10 | 0,64 | 0,13 | |
| В мас.% | 0,20 | 1,90 | 0,10 | |
| ПВП | Масса, г | 0,93 | 11,9 | 25,68 |
| В мас.% | 1,80 | 35,40 | 20,00 | |
| Магния стеарат | Масса, г | - | 0,06 | 0,65 |
| В мас.% | - | 0,50 | 0,50 | |
| Стеариновая кислота | Масса, г | 0,26 | - | - |
| В мас.% | 0,20 | - | - | |
| Масса одной таблетки, мг | 515 | 335 | 1285 | |
| ПВП - поливинилпирролидон; | ||||
| N-ВП - сополимер на основе N-винилпирролидона; | ||||
| ПГМГ - разветвленные олигомеры гексаметилендиамина и гуанидина. | ||||
Пример 4. Испытания имплантов in vivo
Испытания импланта в соответствии с примером 1 проводили на взрослых особях пушных животных (норка) обоего пола, разделенных на 3 группы по 4 животных. Каждому животному под общей анестезией через надрез в коже спины имплантируют две таблетки подкожно ниже места надреза. Рану обрабатывают антисептиком и покрывают хирургическим клеем.
Эффективность имплантов оценивают по содержанию налтрексона в крови, определяемому методом ВЭЖХ, на 1, 7, 14, 20, 45, 60, 80, 100 и 120 сутки наблюдения. Параллельно оценивают общее состояние животных, а также состояние кожи и мягких тканей в области имплантации.
Результаты определения содержания налтрексона в крови норок в различные моменты времени после введения импланта, а также общий процент высвободившегося налтрексона приведены в таблице 2.
| Таблица 2 | |||||
| Время, сутки | Процент высвободившегося налтрексона в сутки | Среднее значение | Общий процент высвободившегося налтрексона | ||
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | |||
| 1 | 1,50 | 2,02 | 1,75 | 1,76 | 1,76 |
| 7 | 8,51 | 9,80 | 11,0 | 9,77 | 11,53 |
| 14 | 7,48 | 9,01 | 8,26 | 8,25 | 19,78 |
| 20 | 5,49 | 6,53 | 7,51 | 6,51 | 26,29 |
| 45 | 4,50 | 5,52 | 5,03 | 5,02 | 31,30 |
| 60 | 4,09 | 5,11 | 4,47 | 4,56 | 35,86 |
| 80 | 4,06 | 4,82 | 4,42 | 4,43 | 40,29 |
| 100 | 4,03 | 4,58 | 4,31 | 4,31 | 44,60 |
| 120 | 3,87 | 4,60 | 4,22 | 4,23 | 48,83 |
Из приведенных данных следует, что имплантация лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением позволяет уже к концу первой недели лечения достичь максимальной концентрации налтрексона. Возможно, это обусловлено ускоренной десорбцией активного вещества из верхнего слоя импланта, имеющего наибольшую площадь поверхности в этот период времени. В дальнейшем размеры импланта уменьшаются во времени, что связано с его растворением, что уменьшает скорость высвобождения налтрексона. Тем не менее, концентрация налтрексона в крови животных снижается в 2 раза по сравнению с максимальной лишь через 60 суток. Терапевтически эффективная концентрация налтрексона в крови поддерживается в течение 120 дней.
За все время наблюдения изменений поведения животных, внешнего вида экскрементов, а также состояния кожи и подкожного жирового слоя в месте имплантации лекарственного средства обнаружено не было. Морфологических изменений почек, печени, желудка, селезенки, легких после вскрытия умерщвленных животных по окончании наблюдений также не отмечено.
Таким образом, выводы, сделанные на основании анализа полученных данных, подтверждают достижение технического результата и иллюстрируют преимущества настоящего изобретения по сравнению с известным уровнем техники.
Claims (2)
1. Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя или опиатов, дополнительно содержащее кортикостероид, отличающееся тем, что оно содержит 97,0-59,5 мас.% налтрексона в виде основания, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния, где композиция азотсодержащих полимеров содержит от 5 до 10 мас.% сополимера на основе N-винилпирролидона со средневязкостной молекулярной массой 46-90 кДа, представленного общей формулой (I)
где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилпиридина (МВП)
а содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.% и 95-90 мас.% поливинилпирролидона или 0,5-2,5 мас.% разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II) в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100
где R представляет
или 
,
а n1, n2 и n3 равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3 и 99,5-97,5 мас.% поливинилпирролидона.
где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилпиридина (МВП)
а содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.% и 95-90 мас.% поливинилпирролидона или 0,5-2,5 мас.% разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II) в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100
где R представляет
а n1, n2 и n3 равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3 и 99,5-97,5 мас.% поливинилпирролидона.
2. Имплантируемое лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что кортикостероид выбран из триамцинолона или дексаметазона.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012107406/15A RU2476209C1 (ru) | 2012-02-29 | 2012-02-29 | Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012107406/15A RU2476209C1 (ru) | 2012-02-29 | 2012-02-29 | Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2476209C1 true RU2476209C1 (ru) | 2013-02-27 |
Family
ID=49121300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012107406/15A RU2476209C1 (ru) | 2012-02-29 | 2012-02-29 | Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2476209C1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017033208A3 (en) * | 2015-08-24 | 2017-05-04 | Rusan Pharma Limited | Implantable naltrexone tablets |
| RU2620254C1 (ru) * | 2016-01-20 | 2017-05-24 | Русан Фарма Лимитед | Имплантируемые таблетки налтрексона |
| WO2022120444A1 (pt) * | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Luiz Peracchi Edson | Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da dependência a nicotina e processo |
| RU2822514C1 (ru) * | 2020-05-29 | 2024-07-08 | ПЕРАККИ Эдсон ЛУИЗ | Подкожный полимерный имплантат длительного действия с контролируемым высвобождением фармакологического преконцентрированного вещества для лечения эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2147879C1 (ru) * | 1999-11-10 | 2000-04-27 | Мамренко Валерий Русланович | Лекарственное средство для лечения пациентов с опийной наркоманией и способ их лечения |
| WO2001043726A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Trident Technologies, Llc | System and method for extended delivery of a therapeutic agent with its receptor loading dose |
| RU2226107C2 (ru) * | 1998-03-26 | 2004-03-27 | Лифа | Композиция, предназначенная для лечения алкогольной и лекарственной зависимости, содержащая опиоидный антагонист и модулятор nmda рецепторного комплекса |
| RU2310449C1 (ru) * | 2006-05-17 | 2007-11-20 | Руслан Геннадьевич Нервалев | Способ лечения опиоидной и/или алкогольной зависимости |
| JP2010031036A (ja) * | 1999-04-09 | 2010-02-12 | Brookwood Pharmaceuticals Inc | 注入可能ナルトレキソン微細球体組成物、並びにヘロイン及びアルコールの摂取量を減少させるためのその使用 |
| RU2408373C2 (ru) * | 2005-07-22 | 2011-01-10 | Алпекс Фарма С.А. | Твердые лекарственные формы наркотических лекарственных средств с улучшенным всасыванием при трансбуккальном введении |
| US20110065628A1 (en) * | 2007-08-27 | 2011-03-17 | University Of Virginia Patent Foundation | Medication Combinations for the Treatment of Alcoholism and Drug Addiction |
-
2012
- 2012-02-29 RU RU2012107406/15A patent/RU2476209C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2226107C2 (ru) * | 1998-03-26 | 2004-03-27 | Лифа | Композиция, предназначенная для лечения алкогольной и лекарственной зависимости, содержащая опиоидный антагонист и модулятор nmda рецепторного комплекса |
| JP2010031036A (ja) * | 1999-04-09 | 2010-02-12 | Brookwood Pharmaceuticals Inc | 注入可能ナルトレキソン微細球体組成物、並びにヘロイン及びアルコールの摂取量を減少させるためのその使用 |
| RU2147879C1 (ru) * | 1999-11-10 | 2000-04-27 | Мамренко Валерий Русланович | Лекарственное средство для лечения пациентов с опийной наркоманией и способ их лечения |
| WO2001043726A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Trident Technologies, Llc | System and method for extended delivery of a therapeutic agent with its receptor loading dose |
| RU2408373C2 (ru) * | 2005-07-22 | 2011-01-10 | Алпекс Фарма С.А. | Твердые лекарственные формы наркотических лекарственных средств с улучшенным всасыванием при трансбуккальном введении |
| RU2310449C1 (ru) * | 2006-05-17 | 2007-11-20 | Руслан Геннадьевич Нервалев | Способ лечения опиоидной и/или алкогольной зависимости |
| US20110065628A1 (en) * | 2007-08-27 | 2011-03-17 | University Of Virginia Patent Foundation | Medication Combinations for the Treatment of Alcoholism and Drug Addiction |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017033208A3 (en) * | 2015-08-24 | 2017-05-04 | Rusan Pharma Limited | Implantable naltrexone tablets |
| US10507184B2 (en) * | 2015-08-24 | 2019-12-17 | Rusan Pharma Limited | Implantable Naltrexone tablets |
| RU2620254C1 (ru) * | 2016-01-20 | 2017-05-24 | Русан Фарма Лимитед | Имплантируемые таблетки налтрексона |
| RU2822514C1 (ru) * | 2020-05-29 | 2024-07-08 | ПЕРАККИ Эдсон ЛУИЗ | Подкожный полимерный имплантат длительного действия с контролируемым высвобождением фармакологического преконцентрированного вещества для лечения эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы |
| WO2022120444A1 (pt) * | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Luiz Peracchi Edson | Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da dependência a nicotina e processo |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6569866B2 (en) | Sustained-release nalmefene preparations and method | |
| CN105748412B (zh) | 针对术后慢性疼痛的药物负载微球 | |
| CN101854922A (zh) | 用于减轻、预防或治疗疼痛和炎症的具有不同释放曲线的长效制剂 | |
| SI21025A (sl) | Analgetski sestavki, ki vsebujejo buprenorfin | |
| Thiede et al. | Pharmacokinetics of sustained-release and transdermal buprenorphine in Göttingen minipigs (Sus scrofa domestica) | |
| US20090208554A1 (en) | Baclofen Formulation in a Polyorthoester Carrier | |
| AU2021204517B2 (en) | Combination of opioids and n-acylethanolamines | |
| EP1154795B1 (en) | Means for treating and diagnosing restless legs syndrome | |
| JP2011515485A (ja) | ロフェキシジンを経粘膜送達するための組成物およびその方法 | |
| US10624945B2 (en) | Use of an all-D-pentapeptide chemokine antagonist to reduce opioid dose in a person with pain | |
| RU2476209C1 (ru) | Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов | |
| RU2475272C1 (ru) | Имплантируемое лекарственное средство на основе дисульфирама для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов | |
| US20080160068A1 (en) | Method for a Medicinal Combination Treatment, and Medicament Combinations Suitable Therefor | |
| US20080299165A1 (en) | Compositions for Treatment of Diseases of the Nail Unit | |
| WO2004080436A1 (en) | Subcutaneous delivery system, process for the preparation of the same and use of the same for the treatment of cholinergic deficient disorders | |
| RU2495679C1 (ru) | Имплант на основе дисульфирама для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов | |
| JP4640888B2 (ja) | 神経精神性疾患用ニコチンアンタゴニスト | |
| USRE50630E1 (en) | Use of an all-D-pentapeptide chemokine antagonist to reduce opioid dose in a person with pain | |
| CN100398093C (zh) | 皮下给药系统、其制备方法及其治疗胆碱能缺乏障碍的用途 | |
| EP1940376B1 (en) | Use of neboglamine in the treatment of toxicodependency | |
| US20240050448A1 (en) | Biodegradable Implant Including Naltrexone and Cholesterol | |
| USRE48948E1 (en) | Clonidine compounds in a biodegradable polymer | |
| US20190000834A1 (en) | Injectable composition and a method of treatment of the physical addiction | |
| CA2595620A1 (en) | Compositions for treatment of diseases of the nail unit | |
| HK1261690A1 (en) | Injectable composition and a method of treatment of the physical addiction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160301 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170113 |