[go: up one dir, main page]

CZ2004627A3 - Dibenzylaminové sloučeniny a jejich farmaceutické použití - Google Patents

Dibenzylaminové sloučeniny a jejich farmaceutické použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2004627A3
CZ2004627A3 CZ2004627A CZ2004627A CZ2004627A3 CZ 2004627 A3 CZ2004627 A3 CZ 2004627A3 CZ 2004627 A CZ2004627 A CZ 2004627A CZ 2004627 A CZ2004627 A CZ 2004627A CZ 2004627 A3 CZ2004627 A3 CZ 2004627A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
hydrochloride
ethylamino
benzyl
bis
Prior art date
Application number
CZ2004627A
Other languages
English (en)
Inventor
Maedaákimiya
Nagamoriáhironobu
Nakamuraáhiroshi
Shinkaiáhisashi
Suzukiáyasunori
Takahashiádaisuke
Taniguchiátoshio
Original Assignee
Japanátobaccoáinc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japanátobaccoáinc filed Critical Japanátobaccoáinc
Publication of CZ2004627A3 publication Critical patent/CZ2004627A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Solid Fuels And Fuel-Associated Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Dibenzylaminové sloučeniny a jejich farmaceutické použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových inhibitorů CETP aktivity, obzvláště terapeutických nebo profylaktických činidel pro arteriosklerózu nebo hyperlipidemii.
Dosavadní stav techniky
Výsledky mnoha epidemiologických výzkumů ukázaly, že mezi arteriosklerózou a sérem lipoproteinem existuje jistý vztah. Například Badimon a kol. (J. Clin. Invest., 85, 1234 až 1241 (1990)) podává zprávy o íntravenózních injekcích obsahujících frakce HDL (lipoprotein s vysokou hustotou, přenášející cholesterol v krvi) a VHDL (lipoprotein s velmi vysokou hustotou, přenášející cholesterol v krvi) vstřikovaných králíkům s vysokým obsahem cholesterolu, což vyústilo v pozorování, že nejen prevence růstu arteriosklerotické poruchy, ale i její návrat, a HDL a VHDL vykazují anti-arteriosklerotické působení ve vztahu mezi arteriosklerotickými onemocněními a sérem lipoproteinem.
V nedávné době byla objasněna přítomnost proteinu, který přenáší lipidy mezi krevními lipoproteiny nebo CETP (cholesteryl ester transfer protein). Přítomnost CETP byla poprvé potvrzena v roce 1965 Nicholsem & Smithem (J. Lipid Res., 6, 206, 1965) a poté byla v roce 1987 jeho cDNA klonována Draynem a kol. Jeho molekulová hmotnost je 74 000 Da jako glykoproteinu a 58 000 Da, pokud je řetězec cukru kompletně odštěpen. Jeho cDNA se skládá z 1656 zbytků a kóduje 476 aminokyselin následujících 17 signálních peptidů. 44 % aminokyselin jsou hydrofobní aminokyseliny, s extrémně vysokou hydrofobicitou a jsou snadno inaktivovány oxidací. Bylo také potvrzeno, že CETP je produkován v orgánech jako jsou játra, slezina, nadledvinkové žlázy, tukové tkáně, střeva, ledviny, kosterní svalstvo, srdeční svalstvo apod., a je produkován v buňkách lidských buněčných typů, od monocytů odvozených makrofágů, B lymfocytů, tukových buněk, malých intestinálních epiteliálních buněk, CaCO2 buněk, hepatocytů (příkladem je odvozená řada buněk od lidské jaterní rakovinové buňky, HepG2 buňky) apod. Vedle výše zmíněných tkání, je také přítomen v mozkomíšní kapalině a spermatu a jeho přítomnost byla potvrzena v kultivačním prostředí lidského neuroblastomu a neurogliomálních buněk, v choroid plexus u ovce apod.
Bylo také objasněno, že CETP je zahrnut v metabolismu každého lipoproteinu v živém organismu a že hraje hlavní roli v reverzním systému, který přenáší cholesterol. Konkrétně, CETP na sebe upozornil zejména jako mechanismus pro prevenci akumulace cholesterolu v periferálních buňkách a pro prevenci arteriosklerózy. Ve skutečnosti, s odkazem na HDL, který má významnou roli v tomto reverzním systému přenášecím cholesterol, mnoho epidemiologických průzkumů ukázalo, že pokles CE (cholesteryl esteru) v HDL v krvi je jedním z nebezpečných faktorů koronárních tepeních onemocnění. Bylo také objasněno, ze CETP aktivita se různí v závislosti na druhu živočicha, přičemž arterioskleróza způsobená ukládáním cholesterolu je obtížně indukovaná u zvířat s nižší aktivitou a opačně, je snadno indukovaná u zvířat s vyšší aktivitou a hyper-HDL-emie a hypo-LDL (liporotein s nízkou hustotou)-emie jsou indukovány v případě nedostatku CETP, takže je vyjádření vývoje arteriosklerózy těžké, což vede k rozpoznání významu krevní HDL, stejně tak jako významu CETP, který zprostředkovává přenos CE v HDL do krevní LDL.
Volný cholesterol (FC) syntetizovaný a vylučovaný z jater je předán lipoproteinu s velmi nízkou hustotou (VLDL). Poté, v důsledku působení lipázy lipoproteinu (LPL) a lipázy hepatického triglyceridu (HTGL) , je VLDL v krvi metabolizován na LDL pomocí lipoproteinu se střední hustotou (IDL). LDL je postoupen periferálním buňkám pomocí LDL receptoru a FC je dodán do buněk. Opačně k tomuto toku z jater do periferálních buněk existuje tok cholesterolu od periferálních buněk směrem k játrům, který je nazýván reverzní cholesterový přenašeči systém. Jinými slovy, FC akumulovaný v periferálních buňkách je přetáhnut pomocí HDL, poté je dále esterifikován na HDL působením LCAT (lecitin-cholesterol acyltransferáza) za vzniku CE, a dále je přenesen do hydrofóbní jaderné částí HDL, pomocí čehož HDL vyzraje do sférických HDL částic. CE je v HDL přenášen pomocí CETP přítomném v krvi k apoB-obsahujÍcímu lipoproteinu jako je VLDL, IDL, LDL apod., a opačně, TG je přenášen k HDL v molárním poměru 1:1. CE přenesený k apoB-obsahujícímu lipoproteinu je postoupen do jater pomocí LDL receptorů v játrech, čímž nepřímo přenáší cholesterol do jater. Dále existuje mechanismus, ve kterém HDL přebírá apoprotein E vylučovaný makrofágy apod. a stane se apoproteinem E-obsahujícím HDL zásoby v CE a poté je přímo převeden do jater pomocí LDL receptoru nebo zbytkem receptoru. Také existuje cesta, ve které nejsou HDL částice přenášeny od jater a pouze CE v HDL je selektivně přenesen hepatocyty. Dále existuje jiná cesta, ve které jsou HDL částice přeneseny hepatocyty pomocí receptorů, které nazýváme HDL receptory v játrech.
Konkrétně, ve stavu zvýšené CETP aktivity, po přenosu CE od
HDL vzrůstá, CE v HDL klesá a CE v VLDL, IDL a LDL roste. Pokud přenos IDL a LDL játry roste, je spodní regulace využívána LDL receptorem a LDL v krvi roste. Oproti tomu, v CETP deficitním stavu HDL přitahuje cholesterol z periferálních buněk s pomocí • · * «00 0
LCAT, graduálně klesající velikostně a získávající apo E. Poté je apo E-zásobní HDL přenesen játry s pomocí LDL receptoru v játrech a je katabolizován. Pokud tento mechanismus nefunguje ve člověku dostatečně, množství HDL se zdržuje v krvi a následkem toho je zásoba cholesterolu v játrech menší a regulace je uvalena na LDL receptor, čímž klesá LDL. Podle toho může selektivní inhibice CETP snížit IDL, VDL, VLDL a LDL, což podporuje arteriosklerózu a zvyšuje DHL, který působí supresivně a poskytuje naději pro poskytnutí nebývalého profylaktického nebo terapeutického činidla pro arteriosklerózu nebo hyperlipidemii (nadbytek tuků v krvi).
V nedávné době bylo provedeno mnoho pokusů pro vyvinutí léčiva, které inhibuje takovou aktivitu CETP. Sloučenina vykazující uspokojivou aktivitu však nebyla dosud vyvinuta.
Mezitím byly v poslední době nalezeny mnohé zprávy o sloučeninách, s jejichž pomocí by mohla být inhibována tato CETP aktivita. Například Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42 až 47 (1996) uvádí ve známost dithiodipyridinové deriváty, substituované dithiodibenzenovými deriváty apod. jako sloučeniny, které inaktivují CETP modifikací cysteinového residua. Tato reference však neobsahuje jakýkoliv popis sloučeniny předkládaného vynálezu, ani jí nijak nepřipomíná.
WO 95/06 626 uvádí ve známost Wiedendiol-A a Wiedendiol-B jako inhibitory CETP aktivity. Tato publikace avšak neobsahuje jakýkoliv popis navrhující sloučeninu předkládného vynálezu.
JP-B-45-11 132, JP-B-45-2892, JP-B-45-2891, JP-B-45-2731 a JP-B-45-2730 uvádějí ve známost merkaptoanilidy substituované vyššími mastnými kyselinami jako je o-isostearoylaminothiofenol
9 apod., jako sloučeniny, vykazující preventivní působení na arteriosklerózu. Tyto publikace pouze zmiňují přítomnost efektu prevence arteriosklerózy a postrádají popis Experimentálních příkladů, které by podpořily tento efekt a mnohem méně popisují inhibici CETP aktivity. V těchto publikacích nebyl nalezen popis, který navrhuje sloučeninu předkládaného vynálezu.
JP-T-2001-512 416 (WO 98/04 528) uvádí ve známost biarylové sloučeniny, které inhibují CETP. Nicméně tato publikace neobsahuje popis, který by navrhoval sloučeninu předkládaného vynálezu.
WO 00/17 164, WO 00/17 166 a WO 01/40 190 uvádí ve známost 4-karboxyamino-2-substituované-l, 2,3,4-tetrahydrochinoliny jako CETP inhibitory. Tyto publikace neobsahují popis, který by navrhoval sloučeninu předkládaného vynálezu.
Na druhou stranu byly podány zprávy o různých sloučeninách obsahujících strukturu podobnou sloučenině předkládaného vynálezu. Například JP-A-2001-106 666 a WO 01/10 825 uvádí ve známost karbamátové deriváty charakterizované fenylovou skupinou s oxímovou etherovou skupinou. Sloučeniny těchto publikací jsou sloučeniny použitelné jako antimikrobiální činidla pro zemědělství nebo zahradnictví a tyto sloučeniny postrádají použitelnost jako inhibitory CETP aktivity nebo dokonce popis to připomínající.
WO 00/69 810 uvádí ve známost sloučeniny jako je 3—(4—{[N- [3-(2,6-dichiorfenyl)akryloyl]-N-(4-tertbutylbenzyl)aminojmethyljbenzoylamino)propionová kyselina apod. Sloučenina této publikace je použitelná jako antagonista glukagonu a tato publikace postrádá oznámení, že je použitelná jako inhibitor CETP aktivity nebo dokonce popis to připomínající.
9
9 9
19
119 9 ·· ··
WO 99/67 204 uvádí ve známost sloučeninu jako je
1-[N-(4-chlorbenzyl)-N-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)aminomethyl]-4-guanidinmethylbenz*en apod. Nicméně sloučenina této publikace je použitelná jako analgetikum a tato publikace postrádá oznámení, že je použitelná jako inhibitor CETP aktivity nebo dokonce popis to připomínající.
WO 99/44 987 a US 6 218 426 uvádí ve známost sloučeniny jako je N-(4-tert-butylbenzyl)-N-[4-(guanidinmethyl)benzyl]benzamid apod. použitelné jako antagonisty/agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin. Nicméně tato publikace postrádá uvedení ve známost, že jsou tyto sloučeniny použitelné jako inhibitory CETP aktivity nebo dokonce popis to připomínající.
US 5 834 514 a JP-T-9-512 556 (WO 95/29 672) uvádí ve známost halomethylamidové sloučeniny jako je N-benzyl-N-(2,4-dichlorbenzyl)chloracetamid apod., které jsou použitelné jako inhibitory IL-Ιβ proteázové aktivity. Tato publikace však postrádá oznámení, že jsou použitelné jako inhibitory CETP aktivity nebo dokonce popis to připomínající.
WO 97/24 328 uvádí ve známost 2-amino-heterocyklické sloučeniny jako je N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-N'-(4-methoxyfenyl)močovina apod. Sloučeniny této publikace jsou použitelné jako inhibitory syntézy leukotrienu a tato publikace potrádá odhalení ve smyslu použitelnosti jako inhibitorů CETP aktivity nebo dokonce popis to připomínající.
WO 96/10 559 uvádí ve známost deriváty močoviny jako je
1-benzyl-l-[3-(pyrazol-3-yl)benzyl]-3-(2,4,6-trimethylfenyl)močovina apod. Sloučenina této publikace je použitelná jako inhibitor acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy a tato publikace potrádá ·
odhalení ve smyslu použitelnosti jako inhibitoru CETP aktivity nebo dokonce popis to připomínající.
US 4 623 662 uvádí ve známost, že močovinové sloučeniny jako je 1-benzyl-l-(2,4-dichlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylfenyl)močovina apod. jsou použitelné jako inhibitory acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy. Tato publikace postrádá odhalení ve smyslu použitelnosti jako inhibitoru CETP aktivity nebo dokonce popis to připomínáj ící.
US 4 473 579 uvádí ve známost sloučeniny močoviny jako je
1,l-dibenzyl-3-(2,4-dimethylfenyl)-3-fenylmočovina apod.
Sloučenina této publikace je použitelná jako inhibitor acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy a tato publikace postrádá odhalení ve smyslu použitelnosti jako inhibitoru CETP aktivity nebo dokonce popis to připomínající.
US 4 122 255, US 4 064 125, US 4 151 354 a US 4 127 606 uvádí ve známost sloučeniny jako je N-[[2-[3-(dimethylamino)propoxy]fenyl]methyl]-3-fenyl-N-(fenylmethyl)-2-propenamid apod. Sloučeniny těchto publikací jsou použitelné jako protizánětlivá činidla a postrádají odhalení ve smyslu pooužitelnosti jako inhibitorů CETP aktivity nebo dokonce popis to připomínáj ící.
WO 99/18 066 uvádí ve známost amidy karboxylických kyselin jako je ethyl 2-butyl-3-[4-[2-[N-benzyl-(4-pyridin-2-yl)amino]ethoxy]fenyl]propionát apod. vykazující působení snižující lipidy apod. Tato publikace postrádá odhalení ve smyslu použitelnosti jako inhibitoru CETP aktivity nebo dokonce popis to připomínající. Tato publikace navíc postrádá odhalení ve smyslu struktury sloučeniny předkládaného vynálezu nebo dokonce popis to ···· ·» • * * · * ♦ * · t · · · · • · · · · •» «I « ·* *«»* · 9 · · • « · ···«< * · · · • ·· 9 připomínájící.
Na rozdíl od výše uvedeného, WO 00/18 724 uvádí ve známost sloučeninu se strukturou podobnou sloučenině předkládaného vynálezu a CETP ínhíbiční aktivitu. Pro názornost je uvedena následující struktura.
Rc
Ri
Rř
Ro
Ύ2
Rs xY
R•14
D-O /Ri° Í3
1]
Pokud R2 a R3 tvoří heterocyklický nebo cykloalkenylový kruh v kombinaci, je sloučenina strukturně podobná sloučenině předkládaného vynálezu. Avšak tento vynález postrádá konkrétní odhalení (příklad) kruhu B, jak je vidět v předkládaném vynálezu. Ve spojení s tím je tento vynález odlišný od předkládaného vynálezu v tom, že vynález obsahuje obvykle Ri (haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxyalkyl nebo haloalkenyloxyalkyl) .
Jinými slovy, tento vynález neodhaluje konkrétní strukturu sloučeniny předkládaného vynálezu a neuvádí popis to připomínající • 99 * 4
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se zaměřuje na poskytnutí nových sloučenin, které selektivně inhibují CETP aktivitu. Předkládaný vynález se také zaměřuje na poskytnutí sloučenin použitelných jako profylaktická nebo terapeutická činidla pro arteriosklerózu nebo hyperlipidemii, které zvyšují HDL cholesterol a současně snižují LDL cholesterol a triglycerid selektivní inhibici CETP aktivity a které nevykazují CYP inhibiční efekt.
Byly proveny intenzivní výzkumy, ve kterých byl proveden pokus o dosažení výše uvedných cílů a bylo nalezeno, že sloučeniny uvedené následně v bodech [1] až [13] vykazují efekt selektivní inhibice CETP aktivity (následně bude odkazováno jako CETP inhibiční efekt) a jsou použitelné jako farmaceutická činidla, obzvláště jako profylaktická nebo terapeutická činidla pro arteriosklerózu nebo hyperlipidemii. Kromě toho bylo nalezeno, že struktura uvedená ve vzorci I poskytuje silný CETP inhibiční efekt, který vyplynul při dokončeni předkládaného vynálezu. Konkrétněji, byly poskytnuty sloučeniny uvedené v bodech [1] až [76].
[1] Dibenzylaminová sloučenina reprezentovaná vzorcem I
·· φ přičemž
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina nebo Ci_6 alkylová skupina, případně substituovaná atomy halogenu;
R3, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, halogenu, Cj-e alkylová skupina, případně substituovaná atomy halogenu, Ci_6 alkylthioskupina případně substituovaná atomy halogenu nebo nebo Ci-6 alkoxylová skupina případně substituovaná atomy halogenu nebo R3 a R4 nebo R4 a R5 mohou tvořit, společně s atomy uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbocyklický kruh případně obsahující substituent(y) nebo heterocyklický kruh případně obsahující substituent(y);
A představuje -N(R7) (R8) (přičemž R7 a R8 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, Ci_6 alkylová skupina (přičemž Ci-6 alkylová skupina je případně substituována fenylovou skupinou nebo - (CH2)m-COOR9 (přičemž R9 představuje atom halogenu nebo Ci-6 alkylová skupina a m je 0 nebo celé číslo 1 až 5) ) nebo C4-10 cykloalkylalkylová skupina (přičemž C4-10 cykloalkylalkylová skupina je případně substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny obsahující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, acylovou skupinu, C1-6 alkoxylovou skupinu, Ci-e alkylovou skupinou (přičemž C1-6 alkylová skupina je případně substituována hydroxylovou skupinou, C1-6 alkoxylovou skupinou nebo fosfonovou skupinou), - (CH2) q-CON (R20) (R21) (přičemž R20 a R21 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku nebo C1-6 alkylová skupina a q je 0 nebo celé číslo 1 až 5) nebo - (CH2) r -COOR10 (přičemž R10 je atom vodíku nebo Ci-e alkylová skupina a r je 0 nebo celé číslo 1 až 5), -C(R11) (R12) (R13) (přičemž R11, R12 a R13 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, • ·
Ci-6 alkylová skupina (přičemž Ci-6 alkylová skupina je případně substituovaná fenylovou skupinou nebo -COOR9 (přičemž R9 je definováno výše) ) nebo C4-10 cykloalkylalkylová skupina (přičemž C4-10 cykloalkylalkylová skupina je případně substituována 1 až 3 substituenty za skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, acylovou skupinu, C1-6 alkoxylovou skupinu, Ci-6 alkylovou skupinu (přičemž C1-6 alkylová skupina je případně substituována hydroxylovou skupinou, C1-6 alkoxylovou skupinou nebo fosfonovou skupinou), - (CH2) q-CON (R20) (R21) (přičemž R20, R21 a q jsou definovány výše) nebo - (CH2)r-COOR10 (přičemž R10 a r jsou definovány výše))) nebo -0-C(Ru) (R12) (R13) (přičemž R11, R12 a R13 jsou definovány výše);
kruh B představuje arylová skupina nebo heterocyklický zbytek;
R6 představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, acylová akupina a C1-6 alkoxylová akupina, C2-6 alkenylová skupina nebo C1-6 alkylová skupina (přičemž C1-6 alkylová skupina je případně substituována hydroxylovou skupinou nebo -COOR14 (přičemž R14 je atom vodíku nebo Ci_6 alkylová skupina) ) ; a n je celé číslo 1 až 3 nebo její proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[2] Dibenzylaminová sloučenina výše uvedená v [1] přičemž
R3, R4 a R5 jsou stejné nebo jiné a každé představuje atom vodíku, halogenu, C1-6 alkylová skupina, případně substituovaná atomy halogenu nebo Ci-6 alkoxylovou skupinou, případně substituovanou atomy halogenu nebo R3 a R4 nebo R4 a R5 mohou tvořit, společně s atomy uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbocyklický kruh, případně obsahující substituenty nebo heterocyklický kruh, případně
obsahující substituent(y);
R7 a R8 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, Ci-6 alkylová skupina (přičemž Ci-e alkylová skupina je případně substituována fenylovou skupinou nebo -COOR9 (přičemž R9 je atom vodíku nebo Ci-e alkylová skupina) ) nebo C4-10 cykloalkylalkylová skupina (přičemž C4-10 cykloalkylalkylová skupina je případně substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, amínoskupínu, hydroxylovou skupinu, kyanodkupinu, acylovou skupinu, Ci-e alkoxylovou skupinu, C1-6 alkylovou skupinu nebo -COOR10 (přičemž R10 je atom vodíku nebo C1-6 alkylová skupina));
R11, R12 a R13 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, C1-6 alkylová skupina (přičemž Ci-e alkylová skupina je případně substituována fenylovou skupinou nebo -COOR9 (přičemž R9 je definováno výše) ) nebo C4-10 cykloalkylalkylová skupina (přičemž C4-10 cykloalkylalkylová skupina je případně substituována 1 až 3 substituenty za skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, acylovou skupinu, C1-6 alkoxylovou skupinu, Ci-e alkylovou skupinu nebo -COOR10 (přičemž R10 je definováno výše) ) ;
R6 představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, acylová skupina, C1-6 alkoxylová skupina nebo Ci_6 alkylová skupina (přičemž Ci_6 alkylová skupina je případně substituována hydroxylovou skupinou nebo -COOR14 (přičemž R14 je atom vodíku nebo C1-6 alkylová skupina) ) , nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
[3] Dibenzylaminová sloučenina výše uvedená v [1] nebo [2], přičemž R1 představuje Ci-s alkylová skupina substituovaná atomy • · 9
9 halogenu nebo její proléčivo nebo farmaceuticky [4] Dibenzylaminová sloučenina výše uvedená v trifluormethylová skupina nebo její proléčivo přijatelná sůl.
[5] Dibenzylaminová sloučenina výše uvedená v přičemž kruh B a (R5 6)n jsou každé přijatelná sůl.
[3], přičemž R1 je nebo farmaceuticky [1], [3] nebo [4],
R60
R6 R60
Υ°\
R6
R60 ,Ν—Ν Ν- ..
H \ // W .. .
Ν. Χ-Ν Ν. ,Ν Ν . Ν :Ν
Ζ=Ν
R60 >=ζΝ
R61 γ\
R6
R60
Ζ=Ν :Ν N<s -°
R60
ÍT1 Ν' Χ>Ν
R6 R61 ρ60 p61 R60
Η V\ Η v .Ν Ν ?Ν Ν \
Ί \ ®\^>Ň N<'+''Re<N'> Ν>Ν
R60 R61 R6
R61
R61
R61
Ν—Ν \\
Λ //
Ν D60-V.
Ν'
R60 R61
R ν~°\
Reo+^N
R6 R6 R6 R6 R6 R6
R6 R6
R6
R6
N
N
R6 O nebo
R6 přičemž R60, R61 a R62 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylové skupina, kyanoskupina, acylová skupina, Ci-g alkoxylová skupina,
C2-6 alkenylová skupina nebo Ci-6 alkylová skupina (přičemž
C1-6 alkylová skupina je případně substituována hydroxylovou skupinou nebo -COOR14 (přičemž R14 je definováno výše)) nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
[6] Dibenzylaminová sloučenina výše uvedená v [5], přičemž kruh B a (R6)n jsou každé
R60 R60 R6 R60 R6 R60 R61 R60 R61 R6 // I N- X>N
R60
R60 // ’O\ >==N
R61
N—N
nebo
R60
R6 Re
přičemž R60, R61 a R62 jsou definovány výše nebo její proléčivo nebo farmakologicky přijatelná sůl.
[7] Dibenzylaminová sloučenina výše uvedená v [6], přičemž kruh B a (R6)n jsou každé /
N — N // \
R6° R60 R6
nebo
R60 // 5 přičemž R60 a R61 jsou definovány výše nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
[8] Dibenzylaminová sloučenina, kterákoliv výše uvedená v [1] a [3] až [7], přičemž A představuje -N(R7) (R8) (přičemž R7 a Rs jsou definovány výše v [1]) nebo její proléčivo nebo farmakologicky přijatelná sůl.
[9] Dibenzylaminová sloučenina výše uvedená v [8], přičemž R7 je Ci-6 alkylová skupina nebo její proléčivo nebo farmakologicky přijatelná sůl.
[10] Dibenzylaminová sloučenina výše uvedená v [9], přičemž R6 je Ci sž 6 alkylová skupina nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
[11] Dibenzylaminová sloučenina výše uvedená v [1], která je vybrána ze skupiny zahrnující
N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
3-{[N-[3-(Ν' -cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N- (2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amin,
N- [6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)xndan-5-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydro-chlorid,
N- [6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N17
-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-amin, hydrochlorid 5-{N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl) amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylaminojpentanové kyseliny, methyl trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylaraino]methyl}cyklohexankarboxylát,
3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonítril,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amin,
3- ({N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-fenylamino}methyl)-5-trifluormethylbenzonitril,
3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N- (4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl] -N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(thiazol-2-yl) amin hydrochlorid,
3-({N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(thiazol-2-yl)amino}methyl)-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(oxazol-2-yl) amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4-methylthiazol-2-yl)amin • 9 hydrochlorid,
Ν- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N -(5-methylthiazol-2-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
3-{ÍN-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N -(4-methylthiazol-2-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4-methyloxazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(3-methylisothiazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methylisoxazol-3-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(3-methylisoxazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl19
-Ν'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yljamin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-pyridin-3-ylamin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-pyridin-2-ylamin hydrochlorid,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[2-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5-trifluormethylbenzyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydrochlorid,
3-{ [N- [2-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5-trifluormethylbenzyl] -N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid, methyl 5-[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl) -N-ethylamino]-pentanoát hydrochlorid, methyl 5-[N-{6-{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-ylmethyl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid, methyl 5-[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pen-tanoát hydrochlorid, hydrochlorid 5-[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' - (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino] pentanové kyseliny, hydrochlorid 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino] pentanové kyseliny, hydrochlorid 5-[N-(6-{[Ν' -[3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino] pentanové kyseliny, hydrochlorid 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'- (l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethyl20 • 9 · 9 • ···· amino]pentanové kyseliny, hydrochlorid methyl trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylátu, hydrochlorid methyl trans-4-{ [N-(3-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-Ν' -(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)aminojmethyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yi)-N-ethylamino]methylJcyklohexankarboxylátu, hydrochlorid kyseliny trans-4-([N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -Ν' -(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)aminojmethyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové ,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amin hydrochlorid, hydrochlorid methyl trans-4-{[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylátu, hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(6-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl·}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, methyl trans-4-{[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylát, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-Ν' -(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluor21 * · ·· ··
*· methyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-indan5-yl)-N-ethylamino]methyl)cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-l)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-{3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl[cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-([Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(3-methylisoxazol-5~yl)aminojmethyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid methyl 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethyl benzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanoátu, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(3-methyl-isoxazol-5-yl)aminojmethyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethyl benzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)aminojmethyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6—f[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}in-dan-5 yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl }indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, trans-4-{[N-(6-{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)aminojmethyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové kyselina,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzylj-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-yl)amin, ··* hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethyl benzyl)-Ν' -(1-methyl-lH-[ 1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid methyl 5-[N-(3-{[Ν' -[3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanoátu, hydrochlorid methyl 5-[N-(3-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethyl benzyl)-Ν' -(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanoátu, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-Ν' -(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethyl benzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové , hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(3-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N' -(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, trans-4-{[N-(3—{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové kyselina, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor ··♦· ·» ··*» • 9 • 9 · «9 9 9 9 9 methyl)benzyl]-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3—{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-y1)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
2-(5-{N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]amino)tetrazol-2-yl)ethanol hydrochlorid, methyl 5-[N-(3-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' - (1-methyl-ÍH-[1,2,4]triazol~3-yl)amino]methyl )-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen 2-yl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid, methyl 5-[N-(3-{[Ν' - (3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-Ν' -(1-methyl-ΙΗ-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N' - (1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3—{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N- (3 —{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl,benzyl]-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3—{[Ν'-{3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor
···· ·.
·· ·«·· methylbenzyl)-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, trans-4-{[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazoi-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methylJcyklohexankarboxylová kyselina, hydrochlorid kyseliny 5-[N-{2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl ) benzyl ] -N'-(1-methyl-ΙΗ-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-{2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl) -Ν' -(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-{N-[6-({Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-[2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino]methyl)indan-5-yl]-N-ethylamino}pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-í[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]indan-5-yl)-N-ethylamino]-2,2-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny 6—[N—(6—{[Ν' -[3, 5-bis(trifluor-methyl)benzyl]N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethyl-amino]hexanové,
···♦ • * • · • · • · * ·· hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzylj-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny (l-{2-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]ethylJcyklopentyl)octové, trans-4-({N-[6-{{Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl]aminojmethyl)indan-5-yl]-N-ethylamino[methyl)cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{ [Ν'-[3,5-bis{trifluormethyl) benzyl] -N'-{2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl} - 4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, (1 — {2-[N-(3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-5,6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]ethylJcyklopentyl)octová kyselina, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N' - (2-methyl*-2H-tetrazol-5-yl) aminojmethyl} -4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-((N-[3-((Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-[2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl]aminojmethyl) -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]-N-ethylamino}methyl)cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny l-{3-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]propyl}cyklohexankarboxylové, • ··
5-[Ν—(6—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanová kyselina, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylaminoJ-3,3-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trífluormethyl)benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl} -4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methylJcyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]-3, 3-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexan-karboxylové, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]hexanové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-527 • 9 • • 9 9 9
9*99
-yl)-N-ethylamino]-4,4-dimethylhexanové, hydrochlorid kyseliny 6-[N-{6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylhexanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-4,4-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]-4,4-dimethylhexanové, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]-4,4-dimethylhexanové, hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxy-fenyl}-Nethylamino]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-5,5-dimethylhexanové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-isobutylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, amid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor· methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, methylamid kyseliny trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl} - 4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl[cyklohexankarboxylové, dimethylamid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor· methyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl} - 4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino] methyl[cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor· methyl)benzyl]-N'-(4-chlorfenyl)amino]methyl[-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N' -(p-tolyl)amino] methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor· methyl)benzyl]-N'-(m-tolyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-(3,5-dichlorbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl[-4-trifluormethoxyfenyl )-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-ethyl-N-(2—{[Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-methyl-5-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)amino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2 —{[Ν'-(3-chlor-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl[cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-ethyl-N-(2-{[Ν'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-nitro-5-trifluormethylbenzyl)amino]methyl[-4-trifluormethoxyfenyl)amino]methyl}cyklohexankarboxylové, trans-(4—{[N-(6-([Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl[-2,2-difluorbenzo[1,3]29 dioxol-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) octové, hydrochlorid kyseliny trans-3-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)-propionové, trans-(4-{[N—(7—{[Ν' - [3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, trans-2-(4-{[N-(7-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl )acetamid hydrochlorid, trans-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{2-[Ν'-ethyl-N'-(4- (methoxyrnethyl)cyklohexylmethyl)amino]-5-trifluormethoxybenzyl}- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydrochlorid, trans-2-(4 — {[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)ethanol hydrochlorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-{2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methylJcyklohe30 ··*· «V * · · • « · • · » • · · · ·· ·«
xyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, trans-(4 — {[N— (2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexylmethyl)fosfonová kyselina, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2 —{[Ν' -(3-brom-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, trans-(4-{[N—(2—{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-bromfenyl)-N-ethylamino] methyl }cyklohexyl)methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-bromfenyl)-N-ethylamino]methyl]cyklohexyl)octové, trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-chlor-5-ethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-Ν'-(4-methoxyfenyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl )-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, trans-{4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methoxy-4-methylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-(4—{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-y1)amino]methyl}-4,5-dimethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylthiofenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, • ·
9 ·· ·· ···· hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-chlor-5-ethylfenyl)-N-ethylamino]methylJcyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methylJcyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methoxy-4-methylfenyl)-N-ethylamino]methylJcyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-4-({N-[2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl} - 4-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]-N-ethylaminoJmethyl)cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethylJ-4-trifluormethoxyfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(4-ethylfenyl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl} -4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methylJcyklohexankarboxy-lové trans-4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(4-isopropenylfenyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethyl-amino]methyl)cyklohexankarboxylové kyselina, dihydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amino]methyl)-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methylJcyklohexyl)octové, ···· ··
hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-Ν' -(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)-octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N' -(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl) octové, trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina, trans-(4 - {[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina, methansulfonát kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) octové, ethyl trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)acetát a trans-(4—{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
[12] Dibenzylaminová sloučenina výše uvedená v [1] , která je vybrána ze skupiny zahrnující hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor33 ···· ·« • * « • · « • · * • · · * • φ φ· «··· *
·· φ • · • · · • φ·»· • * methyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl)-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methylJcyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl[cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2 —{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl[cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl[cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octové, trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylf enyl) -N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina, trans-(4 — {[N—(2—{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-{2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-methyl-5-trifluormethylfenyl) -N-ethylamino]methyl)cyklohexyl)octová kyselina a methansulfonát kyseliny trans-(4 —{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyk9 · *
99 V · lohexyl)octové nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
[13] Dibenzylaminová sloučenina, výše uvedená v [2], která je vybraná ze skupiny zahrnující
N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-Ν' -ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
3-{ [N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N- (2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amin,
N- [6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N- [3,5-bis(trifluorkomethyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydrochlorid,
N- [6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amin,
3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril ,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amin,
3-({N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N35
-fenylamino)methyl)-5-trifluormethylbenzonitril,
3-{ [N- [6- (Ν' -cyklopentylmethyl-N' -ethylamino) indan-5-ylmethyl] -N-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)aminojmethyl}-5-trifluormethylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzylj-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(thiazol-2-yl)amin hydrochlorid, 3-({N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(thiazol-2-yl)aminojmethyl)-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(oxazol-2-yl) amin hydrochlorid, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4-methylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
3-{[N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(5-methylthiazol-2-yl)aminojmethyl}-5-trifluormethyl-benzonitril hydrochlorid,
3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(4-methylthiazol-2-yl)amino]methyl}-5-trifluormethyl-benzonitril hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4-methyloxazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trífluormethyl)benzyl)-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(3-methylisothiazol-5-yl)amin hydrochlorid,
4 · 4 ·
proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
[15] Inhibitor CETP aktivity obsahující kteroukoliv dibenzylaminovou sloučeninu výše uvedenou v [1] až [13] nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku.
[16] Terapeutické nebo profylaktické činidlo pro hyperlipidemii, které obsahuje kteroukoliv dibenzylaminovou sloučeninu výše uvedenou v [1] až [13] nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku.
[17] Způsob ošetření nebo prevence hyperlipidemie, které zahrnuje podání kterékoliv dibenzylaminové sloučeniny výše uvedené v [1] až [13] nebo jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli savcům.
[18] Použití kterékoliv dibenzylaminové sloučeniny výše uvedené v [1] až [13] nebo jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu terapeutického činidla nebo profylaktického činidla pro hyperlipidemii.
[19] Terapeutické činidlo nebo profylaktické činidlo pro arteriosklerózu, které obsahuje kteroukoliv dibenzylaminovou sloučeninu výše uvedenou v [1] až [13] nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku.
[20] Způsob ošetření nebo prevence arteriosklerózy, který obsahuje podání kterékoliv dibenzylaminové sloučeniny výše uvedené v [1] až [13] nebo jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli savcům.
[21] Použití kterékoliv dibenzylaminové sloučeniny výše uvedené [1] až [13] nebo jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu terapeutického činidla nebo profylaktického činidla pro arteriosklerózu.
[22] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [14], který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii.
[23] Farmaceutický prostředk výše uvedený v [22], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hyperlipidemii je statinové farmaceutické činidlo.
[24] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [23], přičemž statinové farmaceutické činidlo je alespoň jedno farmaceutické činodlo vybrané ze skupiny zahrnující lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
[25] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [14], který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro obezitu.
[26] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [25], přičemž jiné terapeutické činidlo pro obezitu je mazindol.
[27] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [14], který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro diabetes.
[28] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [27], přičemž jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, insulinové látky podněcující sekreci, sulfonamid, biguanid, a glukosidázový inhibitor a insulinový senzibilizátor.
[21] Použití kterékoliv dibenzylaminové sloučeniny výše uvedené [1] až [13] nebo jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu terapeutického činidla nebo profylaktického činidla pro arteriosklerózu.
[22] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [14], který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii.
[23] Farmaceutický prostředk výše uvedený v [22], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hyperlipidemii je statinové farmaceutické činidlo.
[24] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [23], přičemž statinové farmaceutické činidlo je alespoň jedno farmaceutické činodlo vybrané ze skupiny zahrnující lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
[25] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [14], který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro obezitu.
[26] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [25], přičemž jiné terapeutické činidlo pro obezitu je mazindol.
[27] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [14], který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro diabetes.
[28] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [27], přičemž jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, insulinové látky podněcující sekreci, sulfonamid, biguanid, a glukosidázový inhibitor a insulinový senzibilizátor.
• » · 4 [29] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [28], přičemž jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliclazid, nateglinid, glybuzol, metformin hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazon hydrochlorid.
[30] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [14], který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hypertenzi.
[31] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [30], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující diuretika, inhibitor enzymu konvertujíčího angiotensin, antagonist receptoru angiotensinu II, antagonist Ca, β blokátor, α,β blokátor a a blokátor.
[32] Farmaceutický prostředek výše uvedený v [31], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující preparát podporující uvolňování furosemidu, kaptopril, preparát podporující uvolňování kaptoprilu, enalapril maleát, alacepríl, delapril hydrochlorid, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, nikardipin hydrochlorid, preparát uvolňování nikardipin hydrochloridu, nilvadipin, preparát podporující uvolňování nifedipinu, benidipin hydrochlorid diltiazem hydrochlorid, preparát podporující uvolňování diltiazem hydrochloridu, nisoldipin, nitrendipin, manidipin hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, efonidipin hydrochlorid, amlodipin besylát, felodipin, cilnidipin, hydrochlorid, preparát podporující podporující nifedipin, propranolol propranolol aranidipin, uvolňováni φ «φφφ hydrochloridu, pindolol, preparát podporující uvolňování pindololu, indenolol hydrochlorid, podporující uvolňování hydrochlorid, preparát hydrochloridu, atenolol, preparát bunitrolol bunitrolol metoprolol karteolol hydrochlorid, karteolol hydrochloridu, podporující uvolňování acebutolol hydrochlorid, tartrát, preparát podporující uvolňování metoprolol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilisolol hydrochlorid, carvedilol, bisoprolol fumarát, betaxolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, bopindolol malonát, labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
bevantolol hydrochlorid, hydrochlorid, amosulalol terazosin hydrochlorid, [33] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [16], které se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a které je použito v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii.
[34] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [33], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hyperlipidemii je statinové farmaceutické činidlo.
[35] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [34], přičemž statinové farmaceutické činidlo je alespoň jedno činilo vybrané ze skupiny zahrnující lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
[36] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [16], které se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a které je použito v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro obezitu.
[37] Terapeutické činidlo nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [36], přičemž jiné terapeutické činidlo pro obezitu je mazindol.
[38] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [16], které usiluje o ošetřeni nebo profylaxi hyperlipidemie a které je použito v kombinaci s terapeutickým činidlem pro diabetes.
[39] Terapeutické činidlo nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [38], přičemž jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alesoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, insulinové látky podporující sekreci, sulfonamid, biguanid, a glukosidázový inhibitor a insulinový senzibilizátor.
[40] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [39], přičemž jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alesoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliclazid, nateglinid, glybuzol, metformin hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazon hydrochlorid.
[41] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [16], které se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a které je použito v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hypertenzi.
[42] Terapeutické činidlo nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [41], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alesoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující diuretika, inhibitor enzymu konvertující angiotensin, antagonist receptoru angiotensinu II, antagonist Ca, β blokátor, α,β blokátor a a blokátor.
propranolol uvolňování hydrochlorid, [43] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [42], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alesoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující preparát podporující uvolňování furosemidu, kaptopril, preparát podporující uvolňování kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lisínopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, nikardipin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování nikardipin hydrochloridu, nilvadipin, nifedipin, preparát podporující uvolňování nifedipinu, benidipin hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát podporující uvolňování diltiazem hydrochloridu, nisoldipin, nitrendipin, manidipin hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, efonidipin hydrochlorid, amlodipin besylát, felodipin, cilnidipin, aranidipin propranolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování hydrochloridu, pindolol, preparát pindololu, indenolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování podporuj ící karteolol karteolol podporující acebutolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát uvolňování bunitrolol hydrochloridu, atenolol, hydrochlorid, metoprolol tartrát, preparát podporující uvolňování metoprolol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilisolol hydrochlorid, carvedilol, bisoprolol fumarát, betaxolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, bopindolol malonát, bevantolol hydrochlorid, labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
[44] Způsob výše uvedený v [17], který se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii.
[45] Způsob výše uvedený v [44], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hyperlipidemii je statinové farmaceutické činidlo.
[46] Způsob výše uvedený v [45], přičemž statinové farmaceutické činidlo je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
[47] Způsob výše uvedený v [17], který se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro obezitu.
[48] Způsob výše uvedený v [47], přičemž jiné terapeutické činidlo pro obezitu je mazindol.
[49] Způsob výše uvedený v [17], který se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro diabetes.
[50] Způsob výše uvedený v [49], přičemž jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, insulinové látky podněcujíc! sekreci, sulfonamid, biguanid, a glukosidázový inhibitor a insulinový senzibilátor.
[51] Způsob výše uvedený v [50], přičemž jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulín, giibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliclazid, nateglinid, glybuzol, metformin hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazon hydrochlorid.
[52] Způsob výše uvedený v [17], který se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hypertenzi.
* · · • φφφ* [53] Způsob výše uvedený v [52], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující diuretika, inhibitor enzymu konvertující angiotensin, antagonist receptoru angiotensinu II, antagonist Ca, β blokátor, «,β blokátor a a blokátor.
[54] Způsob výše uvedený v [53], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující preparát podporující uvolňování furosemidu, kaptopril, preparát podporující uvolňování kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, hydrochlorid, preparát podporující uvolňování hydrochloridu, nilvadipin, nifedipin, preparát uvolňování nifedipinu, benidipin hydrochlorid, hydrochlorid, preparát podporující uvolňování hydrochlorid, nisoldipin, nitrendipin, manidipine hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, efonidipine hydrochlorid, amlodipin besylát, felodipin, cilnidipin, aranidipin, propranolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování propranolol perindopril nikardipin nikardipin podporuj ící diltiazem diltiazem hydrochloridu, pindolol, preparát podporující uvolňování pindololu indenolol hydrochlorid, podporující uvolňování hydrochlorid, preparát hydrochloridu, atenolol, preparát bunitrolol bunitrolol metoprolol karteolol hydrochlorid, karteolol hydrochloridu, podporující uvolňování acebutolol hydrochlorid, tartrát, preparát podporující uvolňování metoprolol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilísolol hydrochlorid, carvedilol, bisoprolol fumarát, betaxolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, bopindolol malonát, labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
bevantolol hydrochlorid, hydrochlorid, amosulalol terazosin hydrochlorid, [55] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [19] , které se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a které je použito v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii.
[56] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [55], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hyperlipidemii je statinové farmaceutické činidlo.
[57] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [56], přičemž statinové farmaceutické činidlo je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin [58] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [19], které se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a které je použito v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro obezitu.
«99 · 9 • «·99 [59] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [58], přičemž jiné terapeutické činidlo pro obezitu je mazindol.
[60] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [19], které se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a které je použito v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro diabetes.
[61] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [60], přičemž jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, insulinové látky podněcující sekreci, sulfonamid, biguanid, a glukosidázový inhibitor a insulinový senzibilátor.
[62] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [61], přičemž jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliclazid, nateglinid, glybuzol, metformin hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazon hydrochlorid.
[63] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [19], které se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a které je použito v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hypertenzi.
[64] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené v [63], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující diuretika, • , » * « « » · I inhibitor enzymu konvertujicí angiotensin, antagonist receptoru angiotensinu II, antagonist Ca, β blokátor, α, β blokátor a a blokátor.
propranolol uvolňování hydrochlorid, [65] Terapeutické nebo profylaktické činidlo výše uvedené [64], preparát podporující uvolňování furosemidu, kaptopril, preparát podporující uvolňování kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, nikardipin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování nikardipin hydrochloridu, nilvadipin, nifedipin, preparát podporující uvolňování nifedipinu, benidipin hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát podporující uvolňování diltiazem hydrochloridu, nisoldipin, nitrendipin, manidipin hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, efonidipin hydrochlorid, amlodipin besylát, felodipin, cilnidipin, aranidipin propranolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování hydrochloridu, pindolol, preparát pindolol, indenolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňováni podporuj ící karteolol karteolol podporující acebutolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát uvolňování bunitrolol hydrochloridu, atenolol, hydrochlorid, metoprolol tartrát, preparát podporující uvolňování metoprolol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilisolol hydrochlorid, carvedilol, bisoprolol fumarát, hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, bopindolol bevantolol hydrochlorid, labetalol hydrochlorid, betaxolol malonát, arotinolol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
9 9 • 9 ·· *·*· • 9
9 9 « 9··9 [66] Způsob výše uvedený v [20], který se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii.
[67] Způsob výše uvedený v [66], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hyperlipidemii je statinové farmaceutické činidlo.
[68] Způsob výše uvedený v [67], přičemž statinové farmaceutické činidlo je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
[69] Způsob výše uvedený v [20], který se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro obezitu.
[70] Způsob výše uvedený v [69], přičemž jiné terapeutické činidlo pro obezitu mazindol.
[71] Způsob výše uvedený v [20], který se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro diabetes.
[72] Způsob výše uvedený v [71], přičemž jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, insulinové látky podporující sekreci, sulfonamid, biguanid, a glukosidázový inhibitor a insulinový senzibilizátor.
[73] Způsob výše uvedený v [72], přičemž jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze ···· ·· • · « • · * ♦ · « • * · φ * · »φ φ» φφφφ * * > φφ· • * > «φφφ φ φ φφφ φφφφ φφφ φφφ φφφ « φ φ skupiny zahrnující inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliclazid, nateglinid, glybuzol, metformin hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazon hydrochlorid.
[74] Způsob výše uvedený v [20], který se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a který je použit v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hypertenzi.
[75] Způsob výše uvedený v [74], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující diuretika, inhibitor enzymu konvertující angiotensin, antagonist receptoru angiotensinu II, antagonist Ca, β blokátor, α,β blokátor a a blokátor.
[76] Způsob výše uvedený v [75], přičemž jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alespoň jedno terapeutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující preparát podporující uvolňování furosemidu, kaptopril, preparát podporující uvolňování kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, nikardipin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování nikardipin hydrochloridu, nilvadipin, nifedipin, preparát podporující uvolňování nifedipinu, benidipin hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát podporující uvolňování diltiazem hydrochloridu, nisoldipin, nitrendipin, manidipin hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, efonidipin hydrochlorid, amlodipin besylát, felodipin, cilnidipin, aranidipin, propranolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování propranolol hydrochloridu, pindolol, preparát podporující uvolňování pindololu, e«·· « * · «V ·
• · · • ···· indenolol hydrochlorid, podporující uvolňování hydrochlorid, preparát hydrochloridu, atenolol, preparát bunitrolol bunitrolol metoprolol karteolol hydrochlorid, karteolol hydrochloridu, podporující uvolňování acebutolol hydrochlorid, tartrát, preparát podporující uvolňování metoprolol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilisolol hydrochlorid, carvedilol, bisoprolol fumarát, betaxolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, bopindolol malonát, labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
bevantolol hydrochlorid, hydrochlorid, amosulalol terazosin hydrochlorid,
Detailní popis vynálezu
Definice každého substituentu použitého v předkládaném vynálezu je následující.
Atom halogenu je atom chloru, bromu, fluoru apod. Pro R1, R2, R3, R4, R5, R6, R60, R61 nebo R62 představuje atom halogenu výhodně atom chloru nebo fluoru. Výhodněji představuje atom halogenu jako substituent pro C4-10 cykloalkylalkylovou skupinu, pro R7, R8, R11, R12 nebo R13 atom chloru nebo bromu.
C2-6 alkenylová skupina je rovná nebo případně alkenylová skupiny obsahující 2-6 uhlíkových atomů ethenylová skupina (vinylová skupina), 1-propenylová 2-propenylová skupina (allylová skupina) , isopropenylová 1-butenylová skupina, 2-butenylová skupina, 3-butenylová
1- methyl-l-propenylová skupina, l-methyl-2-propenylová
2- methyl-2-propenylová skupina, 1-ethylvinylová skupina,
1-ethylvinylová větvená jako je skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, • · • * · • ««««
1-pentenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 1,2-dimethyl-1-propenylová skupina, 1,2-dimethyl-2-propenylová skupina, 1-ethyl-l-propenylová skupina, l-ethyl-2-propenylová skupina, l-methyl-2-butenylová skupina, 1-isopropylvinylová skupina,
1- methyl-l-butenylová skupina,
2- methyl-l-butenylová skupina,
2,4-pentadienylová skupina,
1-hexenylová skupina, 2-hexenylová skupina, 3-hexenylová skupina, 4-hexenylová skupina, 5-hexenylová skupina, 2,4-hexadienylová skupina, 1-methyl-1-pentenylová skupina apod., C2-6 alkenylová skupina obsahuje výhodně rovný nebo větvený řetězec nebo případně větvená alkenylová skupina obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy. Obzvláště upřednostněná je ethenylová skupina, isopropenylová skupina a 2-methyl-2-propenylová skupina.
Ci-6 alkylová skupina je rovná nebo případně větvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sec-butylová skupina, tert-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, tert-pentylová skupina, hexylová skupina apod., Ci-e alkylová skupina obsahuje výhodně rovný řetezec nebo případně větvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. Obzvláště upřednostněná je methylová skupina, ethylová skupina a isopropylová skupina. R a R jsou každé výhodně methylová skupina. Pro R6, R60, Rei nebo R62 je
Ci-6 alkylová skupina výhodně methylová skupina nebo ethylová skupina, pro R7, R8, Rn, R12 nebo R13, , je to výhodně ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina a pro R9 nebo R10, je to výhodně methylová nebo ethylová skupina. Upřednostněná Ci-6 alkylová skupina jako substituent pro C4-10 cykloalkylalkylovou skupinu pro R7, R8, R11, R12 nebo R13 je methylová skupina nebo ethylová skupina. Pro R14 je to výhodně methylová skupina nebo • 9
9
9 • 9 9 9 9
9999 9 9
9 ethylová skupina.
Ci-6 alkylová skupina případně substituovaná atomy halogenu je shora míněná Ci-6 alkylová skupina případně substituovaná shora uvedenými atomy halogenu, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina butylová skupina, isobutylová skupina, sec-butylová skupina, tert-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, tert-pentylová skupina, hexylová skupina, trifluormethylová skupina, 1- nebo 2-chlorethylová skupina, 1- nebo 2-bromethylová skupina, 1- nebo 2-fluorethylová skupina, 1-, 2- nebo 3-chlorpropylová skupina, 1-, 2- nebo 3-brompropylová skupina, 1-, 2- nebo 3-f luorpropylová skupina, 1-, 2-, 3- nebo 4-chlorbutylová skupina, 1-, 2-, 3- nebo 4-brombutylová skupina, 1-, 2-, 3- nebo 4-fluorbutylová skupina apod., výhodně methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina. Pro R1, R2, R3, R4 nebo R5, je to výhodně methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina.
Ci-6 alkoxylová skupina označuje rovný nebo větvený řetězec alkoxylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina, tert-butoxylová skupina, pentyloxylová skupina, tert-pentyloxylová skupina a hexyloxylová skupina. Upřednostněné jsou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina a tert-butoxylová skupina, které obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy. Obzvláště upřednostněné jsou methoxylová skupina a ethoxylová skupina. Pro R6, R60, R61 nebo R62, je Ci-6 alkoxylová skupina výhodně methoxylová skupina, a výhodně je Ci-6 alkoxylová skupina jako substituent pro C4-i0 cykloalkylalkylovou skupinu pro R7, R8, R11, R12 nebo R13 methoxylová skupina nebo ethoxylová • 9 «««9 ••9« 9«
9 9 ·
9a 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • · 9 · • 9 9 9«
999« skupina.
Ci-6 alkoxylová skupina případně substituovaná atomy halogenu je shora míněná Ci-e alkoxylová skupina případně substituovaná shora uvedenými atomy halogenu, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina, tert-butoxylová skupina, pentyloxylová skupina, tert-pentyloxylová skupina, hexyloxylová skupina, trifluormethoxylová skupina, 1- nebo 2-chlorethoxylová skupina, 1- nebo 2-bromethoxylová skupina, 1- nebo
2- fluorethoxylová skupina, 1-, 2- nebo 3-chlorpropoxylová skupina, 1-, 2- nebo 3-brompropoxylová skupina, 1-, 2- nebo
3- fluorpropoxylová skupina, 1-, 2-, 3- nebo 4-chlorbutoxylová skupina, 1-, 2-, 3- nebo 4-brombutoxylová skupina, 1-, 2-, 3- nebo
4- fluorbutoxylová skupina apod. Upřednostněné jsou methoxylová skupina, ethoxylová skupina a trifluormethoxylová skupina. Pro R3, R4 nebo R5, je to výhodně methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo trifluormethoxylová skupina.
Ci-6 alkylthioskupina případně subsituovaná atomy halogenu je skupina, ve které je Ci-e alkylthioskupina případně substituována shora uvedenými atomy halogenu, a jsou to například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, tert-butylthioskupina, pentyithioskupina, tert-pentylthioskupina, hexyithioskupina, trifluormethylthio-skupina, 1- nebo 2-chlorethyithioskupina, 1- nebo 2-bromethylthioskupina, 1- nebo 2-fluorethylthioskupina,
1- , 2- nebo 3-chlorpropylthioskupina, 1-, 2- nebo
3- brompropylthioskupina, 1-, 2- nebo 3-fluorpropylthioskupina, 1-,
2- , 3- nebo 4-chlorbutylthioskupina, 1-, 2-, 3- nebo
4- brombutylthioskupina, 1-, 2-, 3- nebo 4-fluorbutylthioskupina apod., výhodně methylthioskupina, ethylthioskupina nebo trif luormethyl thioskupina. Pro R3, R4 nebo R5, je to výhodně methylthioskupina, ethylthioskupina nebo trifluormethylthioskupina
C4-10 cykloalkylalkylová skupina je Cx-3 alkylová skupina, substituovaná C3-7 cykloalkylovou skupinou. C3-7 cykloalkylová skupina označuje cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, která je ilustrována cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou a cykloheptylovou skupinou. Upřednostněná je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, konkrétně je to cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. C1-3 alkylová skupina označuje rovnou nebo případně větvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, která je ilustrována methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou a isopropylovou skupinou. Upřednostněné jsou methylová skupina, ethylová skupina a propylová skupina.
Konkrétní příklady C4-i0 cykloalkylalkylová skupiny' zahrnují skupinu, skupinu, skupinu cyklopropylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, cykloheptylmethylovou skupinu, (1nebo
2-(cyklopentyl)ethylovou cyklobutylmethylovou cyklohexylmethylovou cyklopentyiethýlovou skupinu) , nebo 2-(cyklohexyl)ethylovou skupinu (1-, 2- nebo cyklohexylethylovou skupinu (1skupinu), cyklopentylpropyiovou
3-(cyklopentyl)propylovou skupinu) a cyklohexylpropylovou skupinu (1-, 2- nebo 3-(cyklohexyl)propylovou skupinu). Upřednostněná je cykloalkylalkylová skupina výhodně obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, která je ilustrována obzvláště cyklopropylmethylovou skupinou, cyklobutylmethylovou skupinou, cyklopentylmethylovou skupinou nebo cyklohexylmethylovou skupinou. Upřednostněná
C4-X0 cykloalkylalkylová skupina pro R7, R8, R11, nebo R13 je
• · · ·« • · • · · · • «·*·· • « * «* * cyklopentylmethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina nebo
2- (cyklopentyl)ethylová skupina.
Acylová skupina zahrnuje alkylkarbonylové skupiny jako jsou acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, pivaloylová skupina apod.; a arylkarbonylové skupiny jako jsou benzoylová skupina, naftoylová skupina apod. Upřednostněná je acetylová skupina. Pro R6, R60, R61 nebo R62, je to výhodně acetylová skupina, výhodně acylová skupina jako substituent pro C4-10 cykloalkylalkylovou skupinu, pro R7, R8, R11, R12 nebo R13 je acetylová skupina.
Arylová skupina je fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina apod. Upřednostněna je fenylová skupina.
Heterocyklický zbytek představuje 5- až 8-členná aromatická heterocyklické skupina, obsahující vedle atomu uhlíku 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku apod., bicyklické nebo tricyklické heterocyklické skupiny k nim kondenzované apod.. Jejich příklady zahrnují pyrrolylovou skupinu (1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou skupinu), furylovou skupinu (2- nebo 3-furylovou skupinu), thienylovou skupinu (2- nebo
3- thienylovou skupinu), imidazolylovou skupinu (1-, 2-, 4- nebo
5-imidazolylovou skupinu), oxazolylovou skupinu (2-, 4- nebo 5-oxazolylovou skupinu), thiazolylovou skupinu (2-, 4- nebo 5-thiazolylovou skupinu), pyrazolylovou skupinu (1-, 3-, 4- nebo
5-pyrazolylovou skupinu), isoxazolylovou skupinu (3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou skupinu), isothiazolylovou skupinu {3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou skupinu), oxadiazolylovou skupinu (1,2,4-oxadiazol-3 nebo 5-ylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazol-3-ylovou skupinu), thiadiazolylovou skupinu (1,2,4-thiadiazol-3 nebo ·
9999 99 • 9
9 9 9···
9 9
5-ylovou skupinu,
1,2,5-thiadiazol-3-ylovou
1,3, 4-thiadiazol-2-ylovou skupinu, skupinu), triazolylovou skupinu (1,2,4-triazol-l, 3, 4 nebo 5-ylovou skupinu, 1,2,3-triazol-l, 2 nebo 4-ylovou skupinu), indolylovou skupinu (1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- nebo 7-indolylovou skupinu), benzofurylovou skupinu (2-, 3-, 4-,
5-, 6- nebo 7-benzofurylovou skupinu), benzothienylovou skupinu (2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou skupinu) , benzimidazolylovou skupinu (1-, 2-, 4-, 5-, 6- nebo
7- benzimidazolylovou skupinu), benzoxazolylovou skupinu (2-, 4-,
5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou skupinu), benzothiazolylovou skupinu (2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothiazolylovou skupinu), pyridylovou skupinu (2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu), pyridin-1-oxid skupinu(2-, 3- nebo 4-pyridin-l-oxid skupinu), pyrimidinylovou skupinu (2-, 4- nebo 5-pyrimidinylovou skupinu), tetrazolylovou skupinu (lH-tetrazol-1 nebo 5-ylovou skupinu, 2H-tetrazol-2 nebo 5-ylovou skupinu), chinolylovou skupinu (2-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou skupinu), isochinolylovou skupinu (1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou skupinu) apod.
Karbocyklický kruh představuje například případně kondenzovaný 3- až 7-členný uhlíkový kruh jako je C6-io arén (C6-io aryl) (např., benzen (fenyl), naftalen (naftyl) apod), C3-7 cykloalkan (cykloalkyl) (např. cyklopropan (cyklopropyl) , cyklobutan (cyklobutyl), cyklopentan (cyklopentyl), cyklohexan (cyklohexyl) , cykloheptan (cykloheptyl) atd.), C3-7 cykloalken (C3-7 cykloalkenylová skupina) (např., cyklopropen (cyklopropenyl), cyklobuten (cyklobutenyl), cyklopenten (cyklopentenyl), cyklohexen (cyklohexenyl), cyklohepten (cykloheptenyl) atd.) apod. Závorky následující jednotlivé názvy karbocyklického kruhu ukazují karbocyklickou skupinu odpovídající karbocyklickému kruhu.
·· ·«!
« · • · · • »·«· 0 *
Substituent, který by výše uvedený karbocyklický kruh měl obsahovat představuje například (1) Ci-6 alkylová skupina případně substituovaná atomy halogenu (obzvláště upřednostněna je Ci-6 alkylová skupina substituovaná atomy halogenu) , (2) C3-10 cykloalkylová skupina, (3) C2-10 alkenylová skupina, (4)
C2-io alkynylová skupina, (5) Cg-io arylová skupina, (6) C7-20 aralkylová skupina, (7) nitroskupina, (8) hydroxylová skupina, (9) merkaptoskupina, (10) oxoskupina, (11) thioxoskupina, (12) kyanoskupina, (13) karbamoylová skupina, (14) karboxylová skupina, (15) Ci_6 alkoxykarbonylová skupina (např., methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina atd.), (16) sulfoskupina, (17) atom halogenu, (18) Ci_6 alkoxylová skupina, (19) Ce-io aryloxylová skupina (např. fenoxylová skupina atd.), (20) C1-6 acyloxylová skupina (např. acetoxylová, propionyloxylová skupina), (21) Ci-e alkylthioskupina (např., methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, tert-butylthioskupina atd.), (22)
Ce-io arylthioskupina (např. fenylthioskupina atd.), (23) Ci_6 alkylsulfinylová skupina (např., methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina atd.), (24) C6-io arylsulfinylová skupina (např. fenylsulfinylová skupina atd.), (25) Ci-g alkylsulfonylová skupina (např., methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová (26) Ce-io arylsulfonylová skupina (např.
skupina atd.), (27) aminoskupina, (28)
C1-6 acylaminoskupina (např., acetylaminoskupina, propionylamino-skupina atd.), (29) mono- nebo di-Ci_4 alkylaminoskupina (methylaminoskupina, ethylaminoskupina, n-propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, n-butylaminoskupina, dímethylamino skupina, diethylamino skupina atd.), (30) C3-8 cykloalkylaminoskupina (např. cyklopropylaminoskupina, cyklobutylaminoskupina, cyklopentylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina atd.), (31) skupina atd.), fenylsulfonylová
Ce-io arylaminoskupina (např., anilinová skupina atd.), (32)
** ···· • · a a a • · · a * « • · · · a · • a aa ·
Ci-6 alkanoylová skupina (např., formylová skupina, acetylová skupina, hexanoylová skupina atd.), (33) Cg-io arylkarbonylová skupina (např. benzoylová skupina atd.), (34) 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina obsahující, vedle atomu uhlíku, 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru, dusík apod (např. 2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina,
3- , 4- nebo 5-pyrazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová skupina, 2-, 4- nebo
5-oxazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylová skupina, 2-,
4- nebo 5-imidazolylová skupina, 1,2,3- nebo 1,2,4-triazolylová (1,2,4-triazol-l, 3, 4 nebo 5-ylová skupina, 1,2,3-triazol-l, 2 nebo 4-ylová skupina), 1H nebo 2H-tetrazolylová (lH-tetrazol-1 nebo 5-ylová skupina, 2H-tetrazol-2 nebo 5-ylová skupina), 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidylová skupina, 3- nebo 4-pyridazinylová skupina, chinolylová skupina (2-, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- nebo 8-chinolylová skupina), isochinolylová skupina (13-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová skupina), indolylová skupina (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová skupina) atd.) apod. Počet substitucí je 1 až 6, výhodně 1 až 3, více výhodněji 1 nebo 2.
Upřednostněné příklady karbocyklického kruhu případně obsahujícího substituent tvoří R3 a R4 nebo R4 a R5 společně s atomy uhlíku k nim vázanými a jsou to C3-7 cykloalkany a benzen a více výhodněji cyklopentan a cyklohexan.
Heterocyklickým kruhem může být skupina, obsahující 5- až
8-člennou heterocyklickou skupinu vedle atomu uhlíku, 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku apod., a bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu k nim kondenzovanou. Konkrétní příklady heterocyklických kruhů zahrnují (1) 5-členný heterocyklický kruh obsahující, vedle atomu uhlíku, 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku apod., jako je thiofen (thienylová skupina), furan (furylová skupina), pyrrol (pyrrolylová skupina), pyrrolin (pyrrolinylová skupina), pyrrolidin (pyrrolidinylová skupina), 1,3-dioxol (1,3-dioxolylová skupina), oxazol (oxazolylová skupina), thiazol (thiazolylová skupina), pyrazol (pyrazolylová skupina), imidazol (imidazolylová skupina), imidazolin (imidazolinylová skupina), isoxazol (isoxazolylová skupina), ísothiazol (isothiazolylová skupina), furazan (furazanylová skupina), 1,2,3-thiadiazol (1,2,3-thiadiazolylová skupina), 1,2,5-thiadiazol (1,2,5-thiadiazolylová skupina), 1,2,3-triazol (1,2,3-triazolylová skupina), 1,2,3-triazolidin (triazolidinylová skupina) apod., (2) 6-členný heterocyklický kruh obsahující, vedle atom uhlíku, 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku apod., jako je pyridin (pyridylová skupina), pyrimidin (pyrimidinylová skupina), thiomorfolin (thiomorfolinylová skupina), morfolin (morfolinylová skupina), 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin (triazinylová skupina), piperidin (piperidinylová skupina), pyran (pyranylová skupina), thiopyran (thiopyranylová skupina), 1,4-oxazin (1,4-oxazinylová skupina), 1,4-dioxan (1,4-dioxanylová skupina), 1,4-thiazin (1,4-thiazinylová skupina), 1,3-thiazin (1,3-thiazinylová skupina) piperazin (piperazinylová skupina), oxotriazin (oxotriazinylová skupina), pyridazin (pyridazinylová skupina), pyrazin (pyrazinylová skupina) apod., bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný heterocyklický kruh, bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný heterocyklický kruh obsahující, vedle atomu uhlíku, 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku apod., jako je benzofuran (benzofurylová skupina), benzothíazol (benzothiazolylová (benzoxazolylová skupina), skupina), benzoxazol tetrazolo[1,5-b]pyridazin (tetrazolo[1,5-b]pyridazinylová skupina), triazolo[4,5-b]pyri4 · skupina), benzimidazol (chinolylová skupina), cinnolin (cinnolinylová skupina), chinazolin dazin (triazolo[4,5-b]pyridazinylová (benzimidazolylová skupina), chinolin isochinolin (isochinolylová skupina), skupina), ftalazin (ftalazinylová (chinazolinylová skupina), chinoxalin (chinoxalinylová skupina), indolizin (indolizinylová skupina), indol (indolylová skupina), chinolizin (chinolizinylová skupina), 1,8-naftyridin (1,8-naftyridinylová skupina), pteridin (pteridinylová skupina), dibenzofuran (dibenzofuranylová skupina), karbazol (karbazolylová skupina), akridin (akridinylová skupina), fenantridin (fenantridinylová skupina), chroman benzoxazin (benzoxazinylová skupina), skupina), fenothiazin (fenothiazinylová skupina), fenoxazin (fenoxazinylová skupina) apod. Závorky následující za názvem heterocyklického kruhu uvádí heterocyklickou skupinu odpovídající heterocyklickému kruhu.
(chromanylová skupina), fenazin (fenazinylová
Substituent, který výše uvedený heterocyklický kruh může obsahovat představuje například (1) Ci-g alkylová skupina, (2) C2-6 alkenylová skupina, (3) C2.e alkynylová skupina, (4) C3-6 cykloalkylová skupina, C7-11 aralkylová skupina, (8) C1-6 alkoxyová skupina, (9) (5) cykloalkenylová skupina, (6) (7) C6-i4 arylová skupina,
Cg-i4 aryloxyová skupina (např.
fenoxylová skupina atd.), (10) Ci-6 alkanoylová skupina (např.
skupina, propionylová skupina, (11) (12) f omylová skupina, acetylová n-butyrylová skupina, iso-butyrylová skupina atd.), Cg-n arylkarbonylová skupina (např. benzoylová skupina atd.
C1-6 alkanoyloxyová skupina (např.
formyloxyová skupina, acetyloxyová skupina, propionyloxyová skupina, n-butyryloxyová skupina, iso-butyryloxyová skupina atd.), (13) Ce-i4 arylkarbonyloxyová skupina (např., benzoyloxyová skupina atd.), (14) karboxylová skupina, (15) Ci-6 alkoxykarbonylová
61·..
skupina (např., methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, iso-propoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, isobutoxykarbonylová skupina, tert-butoxykarbonylová skupina atd.), (16) karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N-isopropylkarbamoylová skupina atd.), (18) (17) N-mono-Ci-4 N-methylkarbamoylová N-propylkarbamoylová N-butylkarbamoylová (např., skupina, skupina, N,N-di-Ci-4 alkylkarbamoylová skupina (např., N,N-dimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N,N-dipropylkarbamoylová skupina, N,N-dibutylkarbamoylová skupina, atd.), (19) cyklická aminokarbonylová skupina (např. 1-aziridinylkarbonylová skupina, 1-azetidinylkarbonylová skupina, 1-pyrrolizinylkarbonylová skupina, 1-piperidinylkarbonylová skupina, N-methylpiperazinylkarbony-lová skupina, morfolinokarbonylová skupina atd.), (20) atom halogenu, (21) Ci_6 alkylová skupina, případně substituovaná atomy halogenu (např. chlormethylová skupina, dichlormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluorethylová skupina atd.), (22) oxoskupina, (23) amidinová skupina, (24) iminová skupina, (25) aminová skupina, (26) mono- nebo di-Ci_4 alkylaminová skupina (např., methylaminová skupina, ethylaminová skupina, propylaminová skupina, isopropylaminová skupina, butylaminová skupina, dimethylaminová skupina, diethylaminová skupina, dipropylaminová skupina, diisopropylaminová skupina, dibutylaminová skupina atd.), (27) 3- až 6-členná cyklická aminová skupina případně obsahující, vedle atomu uhlíku jeden atom dusíku, 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku apod. (např. aziridinylová skupina, azetidinylová skupina, pyrrolizinylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolidinylová skupina, piperidinová skupina, morfolinová skupina, dihydropyridylová skupina, pyridylová skupina, N-methylpiperazinylová skupina, ··· · * · w -ζΟ· · * · * a* ΐ 62 ·· ·♦ · skupina
N-ethylpiperazinylová skupina atd.), (28) Ci-6 alkanoylaminová skupina (např., formamidová skupina, acetamidová skupina, trifluoracetamidová skupina, propionylamidová skupina, butyrylamidová skupina, isobutyrylamidová skupina atd.), (29) benzamidová skupina, (30) karbamoylaminová skupina, (31) N-C1-4 alkylkarbamoylaminová skupina (např.,
N-methylkarbamoylaminová skupina, N-ethylkarbamoylaminová skupina, N-propylkarbamoylaminová skupina, N-isopropylkarbamoylaminová skupina, N-butylkarbamoylaminová skupina atd.), (32) N,N-di-Ci_4 alkylkarbamoylaminoová skupina (např.,
N,N-dimethylkarbamoylaminová skupina, N,N-diethylkarbamoyl-aminová skupina, N,N-dipropylkarbamoylaminoová skupina,
N,N-dibutylkarbamoyl-aminová skupina atd.), (33)
Ci-3 alkylendioxylová skupina (např. methylendioxylová skupina, ethylendioxylová skupina atd.), (34) -B{OH)2, (35) hydroxylová skupina, (36) epoxyskupina (-O-), (37) nitroskupina, (38) kyanoskupina, (39) merkaptoskupina, (40) sulfonová skupina, (41) sulfinová skupina, (42) fosfonová skupina, (43) sulfamoylová alkylsulfamoylová skupina (např, (44)
Ci_e skupina, skupina,
N-methylsulfamoylová skupina, N-ethylsulfamoylová N-propylsulfamoylová skupina, N-isopropylsulfamoylová N-butylsulfamoylová skupina atd.), (45) di-Ci_6 alkylsulfamoylová skupina (např., N,N-dimethylsulfamoylová skupina,
N,N-diethylsulfamoylová skupina, N,N-dipropylsulfamoylová skupina, Ν,Ν-dibutylsulfamoylová skupina atd.), (46) Ci-g alkylthio skupina (např., methylthioskupina, ethylthíoskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, sec-butylthio skupina, tert-butylthioskupina atd.), (47) fenylthioskupina, (48) Ci-6 alkylsulfinylová skupina (např., methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, propylsulfinylová skupina, butylsulfinylová skupina atd.), (49) fenylsulfinylová skupina, (50) Ci_6 alkylsulfonylová skupina (např., methylsulfonylová • · · • ·* · · skupina, ethylsulfonylová skupina, propylsulfonylová skupina, butylsulfonylová skupina atd.), (51) fenylsulfonylová skupina apod Počet substitucí je 1 až 6, výhodně 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2.
Upřednostněné příklady heterocyklického kruhu případně obsahujícího substituent tvoří R3 a R4 nebo R4 a R5 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány a je to například thiofen, furan, pyrrol, pyrrolin, oxazol, thiazol, pyrazol, imidazol, imidazolin, isoxazol, isothiazol, furazan, 1,2,3-thiadiazol, 1,2,5-thiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazolidin, 2,2-difluor-1,3-dioxol a 2,2,3,3-tetrafluor-l,4-dioxan.
Ve výše uvedených provedeních je substituent karbocyklického kruhu případně obsahujícího substituenty a substituent heterocyklického kruhu případně obsahujícího substituenty výhodně vybrány ze skupiny zahrnující (1) Ci_6 alkylovou skupinu případně substituovanou atomy halogenu, (2) nitroskupinu, (3) hydroxylovou skupinu, (4) merkaptoskupinu, (5) kyanoskupinu, (6) karbamoylovou skupinu, (7) karboxylovou skupinu, (8) Ci-6 alkoxykarbonylovou skupinu, (9) sulfoskupinu, (10) atom halogenu, (11) Ci_6 alkoxyovou skupinu, (12) Ci-6 alkylthioskupinu, (13) Ci-6 alkylsulf inylovou skupinu, (14) Ci-e alkylsulf onylovou skupinu, (15) aminoskupinu, (16) mono- nebo di-Ci-4 alkylaminovou skupinu, (17) Ci-e alkanoylovou skupinu a (18) Ci_e alkanoyloxylovou skupinu.
Farmaceuticky přijatelná sůl může být jakákoliv netoxická sůl výše uvedené sloučeniny reprezentované vzorcem I. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, ale nejsou limitovány, soli různých anorganických kyselin jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, karbonáty, φ · φ « • φ« hydrogenkarbonáty, perchloráty apod.; soli organických kyselin jako jsou formáty, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, oxaláty, glykoláty, sukcináty, laktáty, maleáty, hydroxymaleáty, methylmaleáty, fumaráty, adipáty, tartráty, maláty, citráty, benzoáty, cinnamáty, askorbáty, salicyláty, 2-acetoxybenzoáty, nikotináty, isonikotináty apod.; sulfonáty jako jsou methansulfonáty, ethansulfonáty, isethionáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, naftalensulfonáty apod.; soli kyselých aminokyselin jako jsou aspartáty, glutamáty apod.; soli alkalických kovů jako jsou sodné soli, draselné soli apod.; soli kovů alkalických zemin jako jsou horečnaté soli, vápenaté soli apod.; amonné soli; soli organických bází jako jsou soli trimethylaminu, triethylaminu, pyridinu, pikolinu, dicyklohexylaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu apod.; soli aminokyselin jako jsou lysin, arginin apod. V některých případech může být solí produkt obsahující vodu, hydrát nebo solvát s alkoholem apod.
Výše uvedená sloučenina reprezentovaná vzorcem I může být reprezentována různými izomery. Například E forma a Z forma představují geometrické izomery a pokud je v molekule přítomen asymetrický uhlík, existují enantiomery a diastereomery jako stereoizomery. Dále může být sloučenina představena tautomery. Předkládaný vynález zahrnuje všechny tyto izomery a jejich směsi.
Sloučenina předkládaného vynálezu zahrnuje také sloučeniny proléčiva a metabolity.
Sloučenina proléčiva označuje derivát sloučeniny předkládaného vynálezu, který obsahuje chemicky nebo metabolicky rozložitelnou skupinu a která se, po podání do lidského těla vrátí do původní sloučeniny a vykáže základní účinnost, zahrnující ·
komplex a sůl neobsahující kovalentní vazbu.
Proléčivem sloučeniny představené vzorcem I předkládaného vynálezu může být sloučenina, jejíž karboxylová skupina je modifikována ethylovou skupinou, pivaloyloxymethylovou skupinou, 1-(acetyloxy)ethylovou skupinou, 1-(ethoxykarbonyl-oxy)ethylovou skupinou, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylovou skupinou, karboxylmethylovou skupinou, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylovou skupinou, fenylovou skupinou, o-tolylovou skupinou apod.; sloučenina, jejíž hydroxylová skupina je modifikována acetylovou skupinou, propionylovou skupinou, isobutyrylovou skupinou, pivaloylovou skupinou, benzoylovou skupinou, 4-methylbenzoylovou skupinou, dimethylkarbamoylovou skupinou nebo sulfo skupinou; sloučenina, jejíž aminová skupina je modifikována hexylkarbamoylovou skupinou, 3-methylthio-l- (acetylamino)propylkarbonylovou skupinou, 1-sulfo-l-(3-ethoxy-4-hydroxyfenyl)methylovou skupinou, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylovou skupinou apod.
Nejlepši provedení vynálezu
Detailněji budou následovně popsány různé substituenty a různá místa substituce.
R1 je výhodně Ci-6 alkylová skupina případně substituovaná atomy halogenu, výhodněji trifluormethylovou skupinou.
Rz je výhodně atom halogenu, Ci_6 alkylová skupina případně substituovaná atomy halogenu nebo kyanoskupinou, výhodněji trifluormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou.
R3 a R4 jsou každé výhodně atom vodíku, atom halogenu, Ci-6 alkylová skupina případně substituovaná atomy halogenu,
9999
9 9 · * • 9 · · ·
66* • 9 *·· ··· · · • · · · * · fe A · · · *
Ci-6 alkoxylová skupina případně substituovaná atomy halogenu, Ci-6 alkylthioskupina případně substituovaná atomy halogenu nebo R3 a R4 tvoří karbocyklický kruh společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány.
R5 je výhodně atom vodíku.
R6 je výhodně atom vodíku nebo Ci-g alkylová skupina, výhodněji atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina.
n je výhodně 0, 1 nebo 2.
Kruh B a (R6)n jsou každé výhodně
R60 R6 R60 R6 R60 R61 R®°
w H K
N^N A> NX/S NAj/°
R®° R60 RSO R61
)=N\ \ξξζΝ / \ \=N J \.
ΝγΝ NAj/° T S S\ý>N
R®1 R®
Ν—N //
nebo
R60
R6 R®
přičemž R60, R61 a R62 jsou definovány výše, výhodněji
R60
Ν N // \
// Λ
Ν N
'/ N\
R60
°\
Ax nebo přičemž R60 a R61 jsou definovány výše.
A je výhodně -N(R7)(R8), výhodněji -N (R7) (R8), přičemž R7 je • 99« 99 • 99
9* * * 9 • 99 ·
67'
Ci-6 alkylová skupina a Rs je C4-io cykloalkylalkylová skupina případně obsahující - (CH2) r-COOR10 (přičemž r a R10 jsou definovány výše) nebo Ci-e alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou.
Upřednostněné příklady sloučenin předkládaného vynálezu I jsou následující:
1. N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
2. 3-{[N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl }-5-trifluormethylbenzonitril,
3. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5—yl)amin,
4. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydrochlorid,
5. N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amin,
6. N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino) indan-5-ylmethyl]-N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydrochlorid,
7. N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amin,
8. hydrochlorid kyseliny 5-{N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)aminojmethyl }indan-5-yl)-N-ethylaminoJpentanové,
9. methyl trans-4-{[N-(2-{[Ν' -[3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl) -N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylát, *» »««* ·· » • · • * · » · ·
9
V 9 «99 9 999· 9 9
10. 3“{[Ν-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-yl methyl]-Ν-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluorméthylbenzonitril,
11. N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
12. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N~[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amin,
13. 3-({N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-fenylamino}methyl)-5-trifluormethylbenzonitril,
14. 3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-yl methyl]-N-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril,
15. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(thiazol-2-yl)amin hyd-rochlorid
16. 3—({N—[6—(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-yl methyl]-N-(thiazol-2-yl)aminojmethyl)-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
17. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(oxazol-2-yl)amin hydrochlorid,
18. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
19. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4-methylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
20. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4, 5-dimethylthiazol-2-yljamin hydrochlorid,
21. 3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-yl methyl]-N-(5-methylthiazol-2-yl)amino]methyl]-5-trifluormet-
hylbenzonitril hydrochlorid,
22. 3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(4-methylthiazol-2-yl)amino] methyl}-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
23. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4-methyloxazol-2-yl)amin hydrochlorid,
24. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(3-methylisothiazol-5-yl)amin hydrochlorid,
25. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methylisoxazol-3-yl)amin hydrochlorid,
26. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(3-methylisoxazol-5-yl)amin hydrochlorid,
27. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amin hydrochlorid,
28. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)amin hydrochlorid,
29. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
30. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
31. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-pyridin-3-ylamin hydrochlorid,
32. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-pyridin-2-ylamin hydrochlorid,
33. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[2-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5-trifluormethylbenzyl] -(2-methyl-2H-tetrazol-5_ -yl)amin hydrochlorid,
34. 3-{[N-[2-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)-5-trifluor methylbenzyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
35. methyl 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylaminojpentanoát hydrochlorid,
36. methyl 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-ylmethyl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid,
37. methyl 5-[N-(6-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino] pentanoát hydrochlorid,
38. hydrochlorid kyseliny 5-[N-{6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}indan-5 -yl)-N-ethylamino]pentanové,
39. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové,
40. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)aminojmethyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové,
41. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)aminojmethyl]indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové,
42. hydrochlorid methyl trans-4-{[N-(3-{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methylJcyklohexankarboxylátu,
43. hydrochlorid methyl trans-4-{[N-(3—{[Ν'-(3-kyano-5-tri fluormethylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylátu,
44. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N' - (1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
45. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
46. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amin hydrochlorid,
47. methyl trans-4-{[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'- (l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylát hydrochlorid,
48. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)aminojmethyl }indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
49. methyl trans-4-{[N-(6-{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylát,
50. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-Ν' -(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
51. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl }indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl)cyklohexankarboxylové,
52. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5trifluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl }indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
53. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
54. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-tri fluormethylbenzyl)-N'-{3-methylisoxazol-5-yl) amino]methyl}indan-5 -yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
55. methyl 5-[N-(6-{[Ν' -{3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'- {l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino] pentanoát hydrochlorid,
56. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(3-methyl-isoxazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové,
57. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N' -(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové,
58. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové,
59. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino] methyl }indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
60. trans-4-f[N-(6-{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové kyselina,
61. N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(3-methyl-[1,2,4]thia-diazol-5yl)amin,
62. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-tri fluormethylbenzyl)-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové,
63. methyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen73
-2-yl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid,
64. methyl 5-[N-(3-{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'- (l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl]-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid,
65. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové,
66. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3—{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové,
67. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové ,
68. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν' -(3-kyano-5-tri fluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
69. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{ [Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl }cyklohexankarboxylové,
70. trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové kyselina,
71. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové ,
72. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3—{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)aminojmethyl}74
-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
73. 2- (5-{N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopen tyimethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]amino}tetrazol-2-yl)ethanol hydrochlorid,
74. methyl 5-[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino] methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid,
75. methyl 5-[N-(3-{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid,
76. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N' -(1-methyl-lH-[1,2,4] triazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové,
77. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3—{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové,
78. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N' -(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové,
79. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3—{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové,
80. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3—{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové,
81. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3—{[Ν' -(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové,
82. trans-4-{[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové kyselina,
83. hydrochlorid kyseliny 5-[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl} -4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]pentanové,
84. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]pentanové,
85. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl} -4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]pentanové,
86. hydrochlorid kyseliny 5-[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]pentanové,
87. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N' -(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové,
88. hydrochlorid kyseliny 5-{N-[6-({Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-[2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}methyl)indan-5-yl]-N-ethylamino}pentanové,
89. hydrochlorid kyseliny 5-[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]pentanové,
90. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-2, 2-dimethylpentanové,
91. hydrochlorid kyseliny 6-[Ν-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]hexanové,
92. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové,
93. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[Ν-(6-{[Ν' -[3,5-bis{trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmet76 * * · *« β ···« • · · » · ·· · ·*·· hyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
94. hydrochlorid kyseliny (l-{2-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl }indan-5-yl) -N-ethylamino]ethyl}cyklopentyl)octové, . trans-4-({N-[6-({Ν' -[3,5-bis{trifluormethyl)benzyl]-N'-[2- (2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino Jmethyl)indan-5-yl]-N-ethylaminojmethyl)cyklohexankarboxylové kyselina,
96. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(2-{ [Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-Ν'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4 -trifluormethylfenyl)-N-ethylamino] methyl}cyklohexan-karboxylové,
97. (1 — {2—[N-(3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen -2-yl)-N-ethylamino]ethyl}cyklopentyl)octová kyselina,
98. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4 -trifluormethoxyfeyl)-N-ethylamino] methyl}cyklohexan-karboxylové,
99. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methylJcyklohexankarboxylové,
100. hydrochlorid kyseliny trans-4-({N-[3-({Ν' -[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl]aminojmethyl)-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]-N-ethylamino]methyl)cyklohexankarboxylové,
101. hydrochlorid kyseliny l-{3-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]propyl}cyklohexankarboxylové,
102. 5-[N-(6-{[Ν' -[3,5-bís(trifluormethyl)benzyl]-N'-(1-met-hyl lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanová kyselina,
103. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6—{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]met*44
ΊΊ hyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové,
104. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4 -trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]-3, 3-dimethylpentanové,
105. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-4 -trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové,
106. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2—([Ν' -[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-Ν' -(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methylícyklohexankarboxylové,
107. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-Ν' -(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové,
108. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové,
109. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis (trifluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
110. hydrochlorid kyseliny 6-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-4 -trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]hexanové,
111. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
112. hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis{tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl } indan-5-yl) -N-ethylamino]-4,4-dimethylhexanové,
113. hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]met78 hyl)indan-5-yl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylhexanové,
114. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-4,4-dimethylpentanové,
115. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
116. hydrochlorid kyseliny 6-[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]-4,4-dimethylhexanové,
117. hydrochlorid kyseliny 6-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]-4,4-dímethylhexanové,
118. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) octové,
119. trans-{4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl) -N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid,
120. hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-5,5-dimethylhexanové,
121. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-<2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
122. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-isobutylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
123. amid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl)-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
Ί9
124. methylamid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexan-karboxylové,
125. dimethylamid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino] methyl}cyklohexan-karboxyllové
126. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(4-chlorfenyl) aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl )-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
127. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl )-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
128. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl ] -N'-(m-tolyl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl )-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
129. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2—{[Ν'-(3,5-dichlorbenzyl) -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
130. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-ethyl-N-(2 —{[Ν'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-methyl-5-trifluormethylbenzyl)amino] methyl }-4-trifluormethoxyfenyl)amino] methyl[cyklohexankarboxylové,
131. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-chlor-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl[-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
132. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-ethyl-N-(2—{[Ν'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-nitro-5-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)aminojmethyl[cyklohexankarboxylové,
133. trans-(4 —{[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl[-2,2-difluorbenzo [1, 3] dioxol-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid,
134. hydrochlorid kyseliny trans-{4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-N-ethylamino]methylJcyklohexyl)octové,
135. hydrochlorid kyseliny trans-3-(4 —{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis (trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)propionové,
136. trans-(4-{[N-(7-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-ethylamino]methylJcyklohexyl)methanol hydrochlorid,
137. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(7-{[Ν'-[3,5-bis (trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
138. trans-2-(4-{[N-(7 — {[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-2,2,3,3-tetra-fluor2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-ethylamino]methyl }cyklohexyl)acetamid hydrochlorid,
139. trans-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{2-[Ν'-ethyl-N'-(4-(methoxymethyl)cyklohexylmethyl)amino]-5-trifluormethoxybenzyl}-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydrochlorid,
140. trans-2-(4—{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)ethanol hydrochlorid
141. trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4~methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl[cyklohexyl)methanol hydrochlorid,
142. hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(2 —{[Ν' -[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5
»«
-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
143. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4 -methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
144. trans-{4 — {[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl)-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexylmethyl)fosfonové,
145. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-(3-brom-5-tri fluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
146. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-bromfenyl)-N-ethylamino ]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid,
147. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-bromfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
148. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-chlor-5-ethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid,
149. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri· fluormethyl)benzyl]-N'-(4-methoxyfenyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
150. trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methoxy-4-methylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl]methanol hydrochlorid,
151. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4,5-dimethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
152. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-482
-trifluormethylthiofenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohe-xyl)octové,
153. hydrochlorid kyseliny trans-(4—{[N-(2—{ [Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4 -chlor-5-ethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)-octové,
154. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-Ν'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4 -trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
155. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5 -methoxy-4-methylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
156. hydrochlorid kyseliny trans-4-({N-[2-{[Ν' -[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4 -(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]-N-ethylamino)methyl)cyklohexankarboxylové,
157. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5 -methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl[cyklohexyl)octové,
158. hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis (tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl)-4 -trifluormethoxyfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
159. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(4-ethylfenyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl[cyklohexankarboxylové,
160. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-(3-kyano-5-tri fluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
161. trans-4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(4-isopropenylfenyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
162. díhydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis (trifluormethyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amino]methyl}-4-tri83 *· ·· ···
·· * • · • · · • ·· · · • * ·· · fluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
163. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N' -(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) octové,
164. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-Ν' -(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
165. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-Ν' -(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
166. trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina
167. trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina,
168. methansulfonát kyseliny trans-(4 —{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis (trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl)cyklohexyl)octové,
169. ethyl trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl)-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)acetát,
170. trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl )-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina,
171. trans-(4 — {[N-{2-{[Ν'-(3-methyl-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl]cyklohexyl)octová kyselina, , 4 * 4 1
I ‘ * * * 4 4
4 l k k 4 «« « • « 4 4 « « « * · * * 4 k » 4 * *4 k « t » <
* 4 * 4 k *
4*4 k k 4
172. trans-{4 — {[N-(2—{[Ν' -(3-methyl-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfeny1)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina,
173. ethyl cis-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)acetát,
174. {4-[2-(2-{[N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl) butyl]cyklohexyl}octová kyselina a
175. 5-[2-({N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[2-methyl-2H-tetrazol-5-yl]aminojmethyl)-5-methyl-4-trifluormethylfenoxy]heptanová kyselina.
Z výše uvedených sloučenin jsou níže uvedené sloučeniny upřednostněny,
115. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)-octové,
118. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
142. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl]cyklohexyl)octové,
143. hydrochlorid kyseliny trans-(4~{[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
154. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri• 9 999
9 9
9 9 • · 9 9 ·· 99
* · 9 *99·· • 9
9 9 fluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
157. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
158. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octové,
166. trans-{4-{[N—(2—{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina,
167. trans-(4 — {[N-(2-{[N'-[3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina a
168. methansulfonát kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino] methyl}cyklohexyl)octové.
Sloučeniny předkládaného vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli vykazují vynikající CETP inhibiční aktivitu u savců (např. člověk, opice, kráva, kůň, pes, kočka, králík, krysa myš apod.) a mohou být použity jako inhibitory CETP aktivity. Sloučeniny vykazující vynikající CETP inhibiční aktivitu podle předkládaného vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli jsou použitelné jako farmaceutická činidla účinná pro profylaxi nebo ošetření onemocnění, ve kterých je zahrnut CETP (např., hyperlipidemie, arterioskleróza, ateroskleróza, periferní vaskulární onemocnění, dyslipidemie, hyperbetalipoproteinemie, hypoalfalipoproteinemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, kardiovaskulární
9« 999· ••9 « »
9 9 9 9 • · 9 a 9 9 9 •9# 999 • 9 ·· ·
9 9 9 «
99 I onemocnění, angína, ischemie, srdeční ischemie, trombóza, srdeční infarkty, reperfuzní poranění, angioplastová restenóza, hypertenze diabetické vaskulární komplikace, obezita nebo endotoxemie atd.), obzvláště jako profylaktická nebo terapeutická činidla pro hyperlipidemii nebo arteriosklerózu.
Pokud je sloučenina vzorce I předkládaného vynálezu její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl použita jako farmaceutický preparát, je obvykle smísena s farmakologicky přijatelným nosičem, interní substancí k přenosu léčebné látky, ředidlem, plnivem, dezintegrantem, stabilizátorem, konzervačním činidlem, pufrem, emulgantem, aromátem, barvícím činidlem, sladidlem, zahušťovacím činidlem, prostředkem pro rozpuštění a jinými přídavky, které jsou známé, konkrétně je to voda, rostlinný olej, alkohol jako je ethanol a benzylalkohol, polyethylenglykol, glycerol triacetát želatina, uhlovodan jako je laktóza, škrob apod., stearát horečnatý, mastek, lanolin, vazelína apod. a mohou být podány orálně nebo mimostřevně ve formě tablet, pilulek, prášků, granulí, čípků, injekci, očních kapek, kapalin, kapsulí, aerosolů, elixírů, suspenzí, emulzí, sirupů apod.
Dávka farmaceutického činidla předkládaného vynálezu se liší v závislosti na druhu a vážností onemocnění, sloučenině, která má být podána a způsobu podání, věku, pohlaví a váze pacienta apod. Dávka je obvykle 50 mg až 800 mg množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu reprezentované vzorcem I, jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli denně pro dospělého člověka při orálním podání.
Farmaceutické činidlo předkládaného vynálezu může být podáno samostatně nebo současně s jiným profylaktickým nebo terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii a/nebo profylaktickým nebo ·· ·*· • « • φ ♦ • ·
terapeutickým činidlem pro arteriosklerózu nebo může být použito současně s jiným farmaceutickým činidlem {např. terapeutickým činidlem pro obezitu, diabetes, hypertenzi, arterioskleózu, koronární onemocnění tepen atd.). Zejména při současném použití s jiným terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii (statinová farmaceutická činidla) je očekáváno poskytnutí extrémního mimořádného synergického efektu pro zvláště nápadné potlačení krevního cholesterolu.
Jak je zde použito současné podání označuje kombinované podání sloučeniny předkládaného vynálezu, jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli s jiným farmaceutickým činidlem, například terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii, přičemž způsob jeho použití není konkrétně omezen. Což například zahrnuje podání farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu předkládaného vynálezu, jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli a jiného farmaceutického činidla a simultánní nebo střídavé podání příslušných preparátů produkovaných odděleně bez smísení
Dávka jiného použitého farmaceutického činidla se liší v závislosti na druhu a vážnosti onemocnění, druhu podání, věku, pohlaví a tělesné váze pacienta apod. a je obvykle 1 až 1000 mg, obzvláště 50 mg až 800 mg denně pro dospělého člověka při orálním podání.
Jako terapeutická činidla pro hyperlipidemii mohou být použita současně se sloučeninou podle předkládaného vynálezu statinová farmaceutická činidla jako je lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin apod.
Jako terapeutické činidlo pro obezitu může být současně ·· 999· ·**· «V ·
• 9 9 «« 9 « 9 • · 9 9
s farmaceutickými činidly podle předkládaného vynálezu použit mazindol apod.
Jako terapeutická činidla pro diabetes mohou být současně s farmaceutickým činidlem předkládaného vynálezu použity inzulín, sulfonylmočoviny (např. glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliklazid atd.), insulinové látky podněcující sekreci (např. nateglinid atd.), sulfonamidy (např. glybuzol atd.), biguanidy (např. metformin hydrochlorid, buformin hydrochlorid atd.), a glukosidázové inhibitory (např. voglibosa, akarbosa atd.), inzulínové senzibilizátory (např. pioglitazon hydrochlorid atd.) apod.
Jako terapeutická činidla pro hyperlipidemii mohou být použity současně s farmaceutickými činidly předkládaného vynálezu diuretika (např. preparát podporující uvolňování furosemidu atd.), inhibitory enzymu konvertující angiotensin (např., kaptopril, preparát podporující uvolňování kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delaprii hydrochlorid, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin atd.), antagonisty angiotensin II receptoru (např. losartan draselný, kandesartan cilexetil atd.), Ca antagonisty (např. nikardipin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování nikardipin hydrochloridu, nilvadipin, nifedipin, preparát podporující uvolňování nifedipinu, benidipin hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát podporující uvolňování diltiazem hydrochloridu, nisoldipin, nitrendipin, manidipin hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, efonidípin hydrochlorid, amlodipin besylát, felodipin, cilnidipin, aranidipin atd.), β blokátory (např., propranolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování propranolol hydrochloridu, pindolol, preparát podporující »♦·· 9« • 9 9 • 9 9 • · 9 • 9 99
9999 uvolňování pindololu, hydrochlorid, preparát hydrochloridu, bunitrolol uvolňování bunitrolol indenolol hydrochlorid, podporující uvolňování hydrochlorid, preparát hydrochloridu, atenolol, karteolol karteolol podporuj ící acebutolol hydrochlorid, metoprolol tartrát, preparát podporující uvolňování metoprolol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilisolol hydrochlorid, carvedilol, bisoprolol fumarát, betaxolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, bopindolol malonát, bevantolol hydrochlorid atd.), α,β blokátory (např. labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid atd.), a blokátory (např. prazosin hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunazosin hydrochloridu, urapidil, fentolamin mesylát atd.) apod.
Farmaceutická činidla předkládaného vynálezu mohou být podána nejen lidským bytostem, ale i ostatním savcům (jako je např opice, kráva, kůň, pes, kočka, králík, krysa, myš apod.)
Jedno provedení způsobu výroby dibenzylaminové sloučeniny reprezentované vzorcem I bylo objasněno. Způsob výroby podle předkládaného vynálezu není nijak omezen tímto příkladem.
Pokud by měla být níže uvedená reakce provedena, měly by být funkční skupiny v jiných pozicích než v místě reakce předem chráněny (pokud to je nutné) a chránící skupiny by měly být odstraněny ve vhodném výrobním kroku.
Každý reakční krok by měl být proveden obvyklým způsobem, přičemž izolace a přečištění by měly být provedeny odpovídající selekcí nebo kombinací obvyklých metod jako je krystalizace, rekrystalizace, kolonová chromatografie, preparaticní HPLC atd.
» · · ► * · ♦ * · ·· · I * · · • * «
Obvyklé výrobní postupy
Výrobní postup sloučeniny reprezentované vzorcem I je vzorově uveden níže.
Výrobní postup 1
B NH(R6)n
B
HN <R6)n
R2
R1 (R6)n [III] [V] fí Ί k
Λ. n
R2
R3 Ύ R5 Krok 1-1 R3 R4 [II]
R5 Krok 1-2
R*
RS
R4 [IV]
R4 [I-a]
HO
Výrobní postup 2
Bf<RS>
NH„
ÁXh
R2 Tf
O [VI] [III]
Krok 2-1
R2
I'
NH [VII]
R3
R5
R4 [VIII]
Krok 2-2
Výrobní postup 3
R3
I.A
Rs
R4 rI.I.-NH, [IX]
Krok 3-1
R2
R3
B (Re)n r'
X [xr
R5 Krok 3-2 [II] [X] • 4
4 * · 4 4 • 4*44
Výrobní postup 3'
R1
Λ
R5
R4 [X] [I-b]
Výrobní postup 3
R1
R5° COCI [XIII]
BrCN
HO-NH2
Krok 3-l
[I-c]
R4 [X] přičemž R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, kruh B a n jsou definovány výše X je atom halogenu a Ph je fenyl.
Výrobní postup 1
Krok 1—1
Tento krok představuje obecně reduktivní aminaci
Sloučenina reprezentovaná vzorcem II byla ponechána reagovat se sloučeninou reprezentovanou vzorcem III v přítomnosti redukčního činidla v rozpouštědle za vzniku sloučeniny reprezentované vzorcem
IV.
Pro reakci může být například použito rozpouštědlo na bázi etheru jako je diethyl ether, tetrahydrofuran (THE), dioxan,
1.2- dimethoxyethan, diglym apod.; uhlovodíkové rozpouštědlo jako je benzen, toluen, hexan, xylen apod.; halogenované rozpouštědlo jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1.2- dichlorethan apod.; alkohol jako je methanol, ethanol, isopropyl alkohol, tert-butanol apod.; esterové rozpouštědlo jako je ethyl-acetát, methyl-acetát, butyl-acetát apod.; polární rozpouštědlo jako je kyselina octová, N,N-dimethylformamid apod. Rozpouštědla která mohou být použita samostatně nebo v kombinaci. Upřednostněná rozpouštědla jsou chloroform a dichlormethan.
Jako redukční činidla mohou být použita sodium triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydride sodný, borohydride sodný apod. Upřednostněným redukčním činidlem pro tuto reakci je triacetoxyborohydrid sodný.
Krok 1-2
Tento krok představuje obecně alkylaci. Sloučenina reprezentovaná vzorcem IV byla ponechána reagovat se sloučeninou reprezentovanou vzorcem V v rozpouštědle v přítomnosti báze za vzniku jedné z cílových sloučenin, která je reprezentována vzorcem I-a.
Jako rozpouštědlo může být pro tuto reakci použit například ether jako je diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxan,
1,2-dimethoxyethan, diglym apod.; uhlovodík jako je benzen, toluen, hexan, xylen apod.; alkohol jako je methanol, ethanol, isopropyl alkohol, tert-butanol apod.; ester jako je ethyl-acetát, methyl-acetát, butyl-acetát apod.; polární rozpouštědlo jako aceton, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid apod. Rozpouštědla mohou být použita samostatně nebo v kombinaci. Upřednostněným rozpouštědlem pro tuto reakci je N,N-dimethylformamid.
Jako báze mohou být například použity hydridy alkalických kovů (např. hydrid sodný, hydrid draselný atd.); alkoxidy alkalických kovů (např. ethoxid sodný, methoxid sodný, tert-butoxid draselný atd.); alkyllithia (např. n-butyllithium, sec-butyllithium atd.); amidy alkalických kovů (např. diisopropylamid lithný, amid sodný, bistrimethylsilylamid lithný atd.); karbonáty alkalických kovů (např. karbonát sodný, karbonát draselný, hydrogenkarbonát sodný, hydrogenkarbonát draselný atd.); hydroxidy alkalických kovů (např. hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný atd.); fosfonáty alkalických kovů (např. fosfát sodný, fosfát draselný atd.); a organické báze (např. triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin atd.), upřednostněn je hydrid sodný a tert-butoxid draselný.
Získaná cílová sloučenina by měla být reakci upravena do formy požadované soli.
Výrobní postup 2
Krok 2-1
Tento krok představuje obecně reduktivní aminaci. Sloučenina reprezentovaná vzorcem VI byla ponechána reagovat se sloučeninou reprezentovanou vzorcem III v rozpouštědle v přítomnosti redukčního činidla za vzniku sloučeniny << « « · reprezentované vzorcem VII.
Jako rozpouštědla mohou být pro tuto reakci použity například ethery jako je diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxan, 1,2-dimethoxyethan, diglym apod.; uhlovodíky jako je benzen, toluen, hexan, xylen apod.; halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan apod.; alkoholy jako je methanol, ethanol, isopropyl alkohol, tert-butanol apod.; estery jako je ethyl-acetát, methyl-acetát, butyl-acetát apod.; polární rozpouštědla jako je N,N-dimethylformamid apod.; která mohou být použita samostatně nebo v kombinaci. Upřednostněným rozpouštědlem pro tuto reakci je dichlormethan a toluen.
Jako redukční činidlo může být použit triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný, hydrid lithný, hydrid hlinitý apod. Upřednostněným redukčním činidlem pro tuto reakci je borohydrid sodný.
Odlišným postupem byla ponechána reagovat sloučenina vzorce VI se sloučeninou vzorce III za vzniku Schifovy báze a poté následovala redukce. U reakce, kde se tvoří Schifova báze, by měla být provedena azeotropická dehydratace v rozpouštědle jako je benzen, toluen, ethanol apod. bez katalyzátoru nebo v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je kyselina chlorovodíková, octová apod. Také může být použita metoda s dehydratačním činidlem jako jsou molekulová síta apod. v aprotickém rozpouštědle jako je methylen chlorid, toluen apod.
Krok 2-2
Sloučenina reprezentovaná vzorcem VIII, která byla získána redukcí sloučeniny vzorce II byla ponechána reagovat s thionyl • · chloridem v rozpouštědle jako je toluen, tetrahydrofuran, chloroform apod. za vzniku sloučeniny, ve které byla hydroxylová skupina sloučeniny vzorce VIII chlorována. Podobná reakce jako v kroku 1-2 byla použita k získání sloučeniny reprezentované vzorcem VII za vzniku jedné z cílových sloučenin, reprezentované vzorcem I-a.
Výrobní postup 3
Krok 3-1
Tento krok představuje obecně reduktivní aminaci. Sloučenina reprezentovaná vzorcem II byla ponechána reagovat se sloučeninou vzorce IX v rozpouštědle v přítomnosti redukčního činidla za vzniku sloučeniny reprezentované vzorcem X.
Jako rozpouštědla mohou být pro tuto reakci použity například ethery jako je diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxan, 1,2-dimethoxyethan, diglym apod.; halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan apod.; alkoholy jako je methanol, ethanol, isopropyl alkohol, tert-butanol apod.; estery jako je ethyl-acetát, methyl-acetát, butyl-acetát apod.; polární rozpouštědla jako je N,N-dimethylformamid apod.; která mohou být použita samostatně nebo v kombinaci. Upřednostněným rozpouštědlem pro tuto reakci je dichlormethan.
Jako redukční činidlo může být použit tríacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný apod. Upřednostněným redukčním činidlem pro tuto reakci je tríacetoxyborohydrid sodný.
Krok 3~2
Tento krok představuje obecně nukleofilní substituční reakci. Stejným způsobem jako v Kroku 1-2, byla ponechána reagovat sloučenina reprezentovaná vzorcem X se sloučeninouo reprezentovanou sloučeninou XI za vzniku jedné z cílových sloučenin, která je reprezentována vzorcem I-a.
Vedle postupů obsahujících přímou reakci sloučeniny s kruhem B, která je reprezentována vzorcem XI, existují také postupy tvořící kruh B na dusíkovém atomu sloučeniny X známou metodou. Jako příklad jsou ukázány metody výroby 3' a 3.
Výrobní postup 3'
Me
Když <R6) je
Krok 3'-l
Sloučenina reprezentovaná vzorcem X byla ponechána reagovat se sloučeninou XII v rozpouštědle. Získané residuum bylo ponecháno reagovat s hydrátem hydrazinu v rozpouštědle v přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny reprezentované vzorcem I-b, která je jednou z cílových sloučenin.
Rozpouštědla použitelná pro první reakci mohou být například ethery jako je diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxan, 1,2-dimethoxyethan, diglym apod.; uhlovodíky jako je benzen, toluen, hexan, xylem apod.; halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan apod.; estery jako je ethyl-acetát, methyl-acetát, butyl-acetát apod.; polární rozpouštědla jako je N,N-dimethylformamid apod.; která mohou být použita samostatně nebo v kombinaci. Upřednostněným rozpouštědlem pro tuto reakci je dichlormethan.
Rozpouštědla použitelná pro další reakci jsou například ethery jako je diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxan,
1,2-dimethoxyethan, diglym apod.; uhlovodíky jako je benzen, toluen, hexan, xylen apod.; halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan apod.; alkoholy jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, tert-butanol apod.; estery jako je ethyl-acetát, methyl-acetát, butyl-acetát apod.; polární rozpouštědla jako je N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid apod.; která mohou být použita samostatně nebo v kombinaci. Upřednostněným rozpouštědlem pro tuto reakci je 1,2-dimethoxyethan.
Kyseliny použité pro tuto reakci mohou být například anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná apod.; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, trichloroctová, octová, methansulfonová, p-toluensulfonová apod.; a jejich směsi, upřednostněna je kyselina methansulfonová.
Výrobní postup 3
R60
Krok 3-l
Sloučenina reprezentovaná vzorcem X byla ponechána reagovat s bromkyanem v rozpouštědle v přítomnosti báze a získané residuum bylo ponecháno reagovat s hydroxylaminem v rozpouštědle. Získané residuum bylo ponecháno reagovat s acylačním činidlem jako je chlorid kyseliny reprezentovaný vzorcem XIII apod., v rozpouštědle za vzniku sloučeniny reprezentované vzorcem I-c, která je jednou z cílových sloučenin.
Rozpouštědlo použitelné pro první reakci může být například alkohol jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, tert-butanol apod.; ether jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan, diglym apod.; uhlovodík jako je benzen, toluen, hexan, xylen apod.; halogenované rozpouštědlo jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan apod.; ester jako je ethyl-acetát, methyl-acetát, butyl-acetát apod.; polární rozpouštědlo jako je N,N-dimethylformamid apod.; apod., které může být použito samostatně nebo v kombinaci. Upřednostněným rozpouštědlem pro tuto reakci je methanol.
Báze použitá pro první reakci může být například karbonát alkalického kovu (např. karbonát sodný, karbonát draselný, hydrogenkarbonát sodný, hydrogenkarbonát draselný atd.); fosfát alkalického kovu (např. fosfát sodný, fosfát draselný atd.); a organická báze (např. triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin atd.), upřednostněn je hydrogenkarbonát sodný.
Rozpouštědlo použitelné pro druhou reakci je například ether jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan, diglym apod.; uhlovodík jako je benzen, toluen, hexan, xylen apod.; halogenované rozpouštědlo jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan apod.; alkohol jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, tert-butanol apod.; polární rozpouštědlo jako je N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid apod.; apod., které může být použito samostatně nebo v kombinaci. Upřednostněným rozpouštědlem pro tuto reakci je dioxan.
Rozpouštědlo použitelné pro konečnou reakci je například ether jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan, diglym apod.; uhlovodík jako je benzen, toluen, hexan, xylen apod.; halogenované rozpouštědlo jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan apod.; ester jako je ethyl-acetát, methyl-acetát, butyl-acetát apod.; polární rozpouštědlo jako je N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid apod.; apod., které může být použito samostatně nebo v kombinaci. Upřednostněným rozpouštědlem pro tuto reakci je pyridin.
V cílové sloučenině mohou být dále přeměněny funkční skupiny A, B a R1 až R6 podle známých metod, po syntéze sloučeniny I ve výše uvedeném výrobním postupu.
Funkční skupina pro přeměnu je například ester, pokud je konečným substituentem skupiny A u získané sloučeniny I-a. Ester může být předložen obvyklé hydrolýze esteru, čímž je snadno získána sloučenina, která na konci substituentu A obsahuje karboxylovou kyselinu. Jako rozpouštědlo pro tuto hydrolýzu může být použit například ether jako je diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, diglym apod.; alkohol jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, tert-butanol apod., a voda, které mohou být použity samostatně nebo v kombinaci. Jako báze mohou být pro tuto hydrolyzační reakci použity hydroxidy kovů jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný apod.
100 • * · φ *··ι
Existující postup obsahuje po odstranění chránící skupiny hydroxylové skupiny na konci substituentu A přeměnu na kyanoskupinu, karboxylovou skupinu apod.
Sloučenina reprezentovaná vzorcem II, která je výchozím materiálem ve výše uvedeném výrobním postupu, může být vyrobena obecně známými metodami. Několik příkladů je vysvětleno dále.
Výrobní postup 4
[XVIII] [Il-a] přičemž R3, R4, R5 a R7 jsou definovány výše a -CH2R8a je skupina odpovídající výše zmíněné R8.
Anilin reprezentovaný vzorcem XV byl ponechán reagovat s halogenidem kyseliny apod. v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze za chlazení až zahřívání v organickém rozpouštědle, vodě nebo bez rozpouštědla. Čímž byla syntetizována sloučenina vzorce XVI (Krok 4-1). Sloučenina reprezentovaná vzorcem XVI byla ponechána reagovat s redukčním činidlem jako je lithium aluminum hydrid,
101
Red-Al, borohydrid sodný apod. za chlazení až zahřívání v organickém rozpouštědle, čímž byla syntetizována sloučenina vzorce XVII (Krok 4-2) . Sloučenina reprezentovaná vzorcem XVII byla ponechána reagovat s alkylhalogenidem apod. v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze za chlazení až zahřívání v organickém rozpouštědle, vodě nebo bez rozpouštědla, čímž byla syntetizována sloučenina reprezentovaná vzorcem XVIII reprezentovaná vzorcem XVIII byla s Vilsmeierovým činidlem připraveným z POCI3 a
N,N-dimethylformamidu apod. za chlazení až zahřívání v organickém rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, čímž byla syntetizována sloučenina reprezentovaná vzorcem Il-a, z požadovaných výchozích sloučenin (Krok 4-4) (Krok 4-3). Sloučenina ponechána reagovat která je jednou
Výrobní postup 5
přičemž R3, R4, R5, R11, R12 a R13 jsou definovány výše.
Fenol reprezentovaný vzorcem XIX byl ponechán reagovat s alkoholem reprezentovaným vzorcem (R11) (R12) (R13)COH (přičemž R11, R12 a R13 jsou definovány výše) v přítomnosti trif enylf osf inu s použitím koondenzačního činidla jako je diethylazodikarboxylát apod. za chlazení až zahřívání v organickém rozpouštědle, vodě nebo bez rozpouštědla, čímž byla syntetizována sloučenina reprezentovaná vzorcem XX (Krok 5-1). Sloučenina reprezentovaná • I
102 • · * · · • ···« vzorcem XX byla ponechána reagovat s Vilsmeierovým činidlem připraveným z POCI3 a N,N-dimethylformamidu apod. za chlazení až zahřívání v organickém rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, čímž byla syntetizována sloučenina vzorce ΙΙ-b, která je jednou z požadovaných výchozích látek (Krok 5-2).
Výrobní postup 6
přičemž R3, R4, R5, R11 a R12 jsou definovány výše a X je atom halogenu.
Halobenzen reprezentovaný vzorcem XXI a butyllithium byly ponechány reagovat v organickém rozpouštědle za chlazení až zahřívání a generovaná lithiová forma byla upravena ketonem, aldehydem apod. čímž byla syntetizována sloučenina reprezentovaná vzorcem XXII (Krok 6-1). Sloučenina reprezentovaná vzorcem XXII byla hydrogenována v přítomnosti katalyzátoru jako je palladium hydroxid apod. při teplotě místnosti nebo při zahřívání v organickém rozpouštědle nebo vodě, čímž byla syntetizována sloučenina reprezentovaná vzorcem XXIII (Krok 6-2). Sloučenina reprezentovaná vzorcem XXIII byla ponechána reagovat s použitím
103 • 9 «
991 bromačního činidla jako je bromsukcinimid apod. za chlazeni až zahříváni v organickém rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, čímž byla syntetizována sloučenina reprezentovaná vzorcem XXIV (Krok 6-3) . Sloučenina reprezentovaná vzorcem XXIV a butyllithium byly ponechány reagovat v organickém rozpouštědle za chlazení nebo zahřívání a generovaná lithiová forma byla ponechána reagovat s N,N-dimethylformamidem apod., čímž byla syntetizována sloučenina reprezentovaná vzorcem II-c, která je jednou z požadovaných výchozích sloučenin (Krok 6-4).
Výrobní postup 7
Krok 7-1
Krok 7-2
přičemž R3, R4, R5, R7 a R8 jsou definovány výše.
Fluorbenzenová sloučenina reprezentovaná vzorcem XXV a LDA, butyllithium apod. byly ponechány reagovat v organickém rozpouštědle za chlazení až do pokojové teploty a generovaná lithiová forma byla ponechána reagovat s N,N-dimethylformamidem apod., čímž byla syntetizována sloučenina reprezentovaná vzorcem XXVI (Krok 7-1) . Sloučenina reprezentovaná vzorcem XXVI byla ponechána reagovat s aminem reprezentovaným vzorcem (R7)(Re)NH v přítomnosti báze jako je karbonát draselný apod. za chlazení až zahřívání v organickém rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, čímž byla syntetizována sloučenina reprezentovaná vzorcem Il-d, která je jednou z požadovaných výchozích materiálů (Krok 7-2).
·· ·*9·
104
» *99 9 • · 9
Předkládaný vynález je detailněji vysvětlen pomoci následujících příkladů, které nemají být chápány jako limitující.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-Ν'-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin
a) N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin
K roztoku (10 ml) 3-(N-cyklopentylmethyl-N-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karbaldehydu (333 mg) a 5-amino-2-methyltetrazolu (231 mg) v chloroformu byl během míchání přidán tríacetoxyborohydrid sodný (745 mg) za teploty místnosti a postupně byla přidána kyselina octová (13 μΐ) . Reakční směs byla míchána přes noc a poté byl přidán borohydrid sodný (50 mg) a methanol (3 ml) . Reakční směs byla dále míchána 2 h. Reakční směs byla následně promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena sulfátem sodným. Sulfát sodný byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován. Získané residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (n-hexan:ethyl-acetát=6:1 —> 3:1) za vzniku titulní sloučeniny (254 mg, 59 %).
^NMRfCDCls, 400ΜΗζ)δ: l,01(t, J=7,lHz, 3H) , 1,10 až l,30(m, 2H) , 1,30 až l,62(m, 4H), 1,67 až l,82(m, 6H), 1,93 až 2,10(m, 1H) ,
1H), 7,03(s, 1H).
105 ··
b) Ν-[3-{Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-Ν-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin
K roztoku (2 ml) N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino) -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminu (121 mg) získanému v Příkladu 1 a) v
N,N-dimethylformamidu (DMF) byl během míchání při teplotě místnosti přidán hydrid sodný (16 mg) . Reakční směs byla míchána lha poté byl přidán 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromid (73 μΐ). Reakční směs byla dále míchána přes noc. Poté byla přidána voda a reakční směs byla extrahována ethyl-acetátem. Extrakt byl postupně promyt vodou, solankou a byl sušen sulfátem sodným. Sulfát sodný byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován. Získané residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (n-hexan:ethyl-acetát=10:1) za vzniku titulní sloučeniny (102 mg, 52 %) (Tabulka 1).
Přiklad 2
3-{ [N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl} -5-trifluormethylbenzonitril
a) 3-brommethyl-5-trifluormethylbenzonitril
K roztoku (10 ml) 3-hydroxymethyl-5-trifluormethylbenzonitrilu (1,00 g) a tetrabrommethanu (1,81 g) v dichlormethanu byl přidán během míchání za chlazení ledem trifenylfosfín (1,37 g) a reakční směs byla nepřetržitě míchána 30 min. Reakční směs byla zakoncentrována a získané residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (n-hexan:ethyl-acetát=9:1) za vzniku titulní sloučeniny (1,11 g, 84 %) .
1HNMR(CDC13, 400ΜΗζ)δ: 4,50(s, 2H) , 7,85(s, 1H) , 7,87(s, 2H) .
106 ···· « *· »»· • * · • · · · • · ·»· • · · ·· ·
b) 3-{[N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril
K roztoku (2 ml) N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino) -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) aminu (132 mg) získaného v Příkladu 1 a) v DMF byl přidán během míchání za teploty místnosti hydrid sodný (17 mg). Reakčni směs byla míchána lha poté byl přidán 3-brommethyl-5-trifluormethylbenzonitril (114 mg) získaný v Příkladu 2 b) . Směs byla dále míchána přes noc. Poté byla přidána voda k reakční směsi a směs byla extrahována ethyl-acetátem. Extrakt byl promyt postupně vodou a solankou a byl sušen sulfátem sodným. Sulfát sodný byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován. Získané residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (n-hexan:ethyl-acetát=6:1) za vzniku titulní sloučeniny (86 mg, 44 %) (Tabulka 1).
Příklad 3
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin
Stejným způsobem jako v Příkladu 1 byla získána titulní sloučenina (Tabulka 1).
Příklad 4
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydrochlorid
K roztoku (12 ml) N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminu (550 mg) získanému v Příkladu 3 v n-hexanu byl po kapkách přidán 1 M roztok chlorovodíku
107
9 9 9« • ·· • 9 v diethyletheru (0,76 ml) během míchání za teploty místnosti. Sražená pevná látka byla filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (332 mg) (Tabulka 1).
Příklad 5
N- [6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N- (2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amin
K roztoku (1 ml) sloučeniny získané stejným způsobem jako v Příkladu 1, N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(2-trife-nylmethyl2H-tetrazol-5-yl)aminu (75 mg), v ethyl-acetátu byl· po kapkách během míchání při teplotě místnosti přidán 4 M chlorovodík v ethyl-acetátu (3 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 1,5 h a poté byl přidán vodný hydroxid sodný a vodná kyselina citrónová. Reakční směs byla poté extrahována ethyl-acetátem a extrakt byl promyt postupně vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným. Síran sodný byl poté odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován. Získané residuum bylo přečištěno na preparátivní TLC desce (n-hexan:ethyl-acetát=2:1) za vzniku titulní sloučeniny (24 mg, 46 %) (Tabulka 1).
Příklad 6
N- [6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydrochlorid
a) N-cyklopentylmethyl-N-{6-[[3, 5-bis(trifluormethyl)benzylamino]methyl]indan-5-yl}ethylamin
K roztoku (20 ml) 6-(N-cyklopentylmethyl-N-ethylamino)indan-5-karbaldehydu (1,09 g) a 3,5-bis(trifluormethyl) benzylaminu (1,26 g) v dichlormethanu byl během míchání při teplotě místnosti přidán triacetoxyborohydrid sodný (1,70 g).
108
Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla postupně promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného, vodou a solankou a organická vrstva byla sušena síranem sodným. Síran sodný byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován. Získané residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografii (n-hexan:ethyl-acetát=6:1) za vzniku titulní sloučeniny (1,65 g, 83 %).
1HNMR(CDCl3, 300ΜΗζ)δ: 0,95(t, J=7,lHz, 3H) , 1,04 až l,22(m, 2H) ,
1,35 až l,78(m, 6H), 1,90 až 2,17 (m, 3H), 2,78(d, J=7,4Hz, 2H) , 2,75 až 2,95(m, 6H) , 3,84(s, 2H) , 3,88(s, 2H) , 7,07(s, 1H) , 7,12(s, 1H), 7,75(s,1H), 7,83 (s, 2H).
b) N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin
K roztoku (3 ml) N-cyklopentylmethyl-N-{6-[[3,5-bis(trifluormethyl ) benzylamino] methyl] indan-5-yl } -ethylaminu (150 mg) získanému v Příkladu 6 a) a 2-chlorpyrimidinu (69 mg) v toluenu byl během míchání při teplotě místnosti přidán triethylamin (0,17 ml). Reakční směs byla míchána za varu přes noc a poté byla zakoncentrována. Získané residuum bylo přečištěno na preparativní TLC desce (n-hexan:ethyl-acetát=6:1) za vzniku titulní sloučeniny (68 mg, 39 %).
1HNMR(CDC13, 400MHz) δ: 0, 92 (t, J=7.lHz, 3H) , 0,97 až l,12(m, 2H) , 1,30 až l,60(m, 6H), 1,83 až 2,08(m, 3H) , 2,80 až 2,93{m, 8H) , 4,86(s, 2H), 5,06(s, 2H), 6,59(t, J=4,7Hz, 1H), 6,91(s, 1H), 7,04(s, 1H), 7,66(s, 2H), 7,71(s, 1H), 8,36(d,J=4,7Hz,2H).
c) N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydrochlorid
Stejným způsobem jako v Příkladu 4 byla připravena titulní sloučenina (50 mg) z N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)109 indan-5-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)aminu (68 mg) získaného v Přikladu 6 b) (Tabulka 2).
Přiklad 7
N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amin
K roztoku (20 ml) of N-cyklopentylmethyl-N-{6-[[3,5-bis(trifluormethyl)benzylamino]methyl]indan-5-yl}ethylaminu (500 mg) získanému v Příkladu 6a) v dichlormethanu byl během míchání za chlazení ledem přidán diketen (85 μΐ ) . Reakční směs byla míchána 2 h. Reakční směs byla zakoncentrována a část (250 mg) získaného residua bylo rozpuštěno v dimethoxyethanu (0,7 ml) a poté byla po kapkách během míchání za chlazení ledem přidána methansulfonová kyselina (0,56 ml) a hydrazin hydrát (0,21 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 5 dní a poté byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného. Směs byla extrahována ethyl-acetátem a poté byla promyta postupně vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným. Síran sodný byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován. Získané residuum bylo přečištěno preparativní tenkovrstvou chromatografií (TLC) (n-hexan:ethyl-acetát=4:1) za vzniku titulní sloučeniny (58 mg) (Tabulka 2).
Příklad 8 hydrochlorid 5—{N—(6—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl·)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino}pentanové kyseliny
a) methyl 5-[N-(6—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanoát
K suspenzi (10 ml) methyl 5-(N-{6-[Ν'-(3,5-bis(trifluor·*· «φ • 9 ·
110 • Φ • 9 9 • 9 9 9« Φ » methyl)benzylamino)methyl]indan-5-yl}-N-ethylamino)pentanoátu {500 mg) získanému stejným způsobem jako v Příkladu 6 a) a hydrogenkarbonátu sodnému (160 mg) v methanolu byl přidán bromkyan (165 mg) za míchání při teplotě místnosti po dobu 2 h.
Reakční směs byla zředěna ethyl-acetátem a byla promyta postupně vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným. Síran sodný byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován. Získané residuum bylo rozpuštěno v 1,4-dioxanu (5 ml). Poté byl přidán vodný roztok hydroxylaminu (50 %, 0,14 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 5 h. Reakční směs byla zakoncentrována a získané residuum bylo rozpuštěno v pyridinu (10 ml). Za chlazení ledem byl přidán acetylchlorid (0,1 ml). Míchání pokračovalo při teplotě místnosti 30 min a poté při 130 °C 3 h. Reakční směs byla zakoncentrována a získané residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (n-hexan:ethyl-acetát=4:1) za vzniku titulní sloučeniny (178 mg, 31 %).
^NMRtCDCla, 300ΜΗζ)δ: 0,88(t, J=7,0Hz, 3H) , 1,25 až l,60(m, 4H) , 1,95 až 2,10(m, 2H), 2,20(t, J=7,3Hz, 2H), 2,49{s, 3H), 2,70 až 2,90(m, 8H), 4,56(s, 2H) , 4,72(s, 2H) , 6,99{s, 1H) , 7,02(s, 1H) ,
7,65(s, 2H), 7,72(s, 1H).
b) hydrochlorid kyseliny 5-{N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl }indan-5-yl)-N-ethylamino}pentanové
K roztoku (5 ml) methyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanoátu (178 mg) získanému v Příkladu 8 a) ve směsi tetrahydrofuran-methanol (THF-MeOH 4:1) byl během míchání při teplotě místnosti přidán vodný roztok hydroxidu sodného (4 M, 2 ml) . Reakční směs byla míchána přes noc a poté byla přidána voda. Směs byla extrahována ethyl-acetátem a extrakt byl promyt postupně vodou a solankou. Organická vrstva ** «···· ·· 4
111 ·«·· I • · • ···· • » byla sušena síranem sodným a sušidlo byla odfiltrováno. Filtrát byl zakoncentrován a získané residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografii (n-hexan:ethyl-acetát=2:1). K roztoku (7 ml) získané sloučeniny v n-hexanu byla během míchání při teplotě místnosti přidána po kapkách 1 M směs chlorovodíku v diethyl etheru (0,3 ml). Sražená pevná látka filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (158 mg, 86 %) (Tabulka 2).
Příklad 9 methyl trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylát
a) 5-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino]-2-methyl-2H-tetrazol
Roztok (70 ml) 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehydu (6,71 g) a 5-amino-2-methyltetrazolu (3,30 g) v toluenu byl zahříván za varu 4 h. Reakční směs byla koncentrována a získané residuum bylo rozpuštěno v ethanolu (70 ml) a poté byl během míchání při teplotě místnosti přidán borohydrid sodný (2,10 g) . Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min a poté byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Reakční směs byla extrahována ethyl-acetátem. Extrakt byl promyt postupně vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a poté bylo sušidlo odfiltrováno. Filtrát byl zakoncentrován a získané residuum bylo rekrystalizováno ze směsi isopropanol - voda (3:7, 50 ml) za vzniku titulní sloučeniny.
^NMRtCDCla, 300MHz)δ: 4,16(s,3H), 4,66(d,J=6,3 Hz 2H) , 4,92 (brs, 1H), 7,79(s,lH), 7,83(s,2H).
b) methyl trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl) -N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylát • ·· · **
112
K roztoku (5 ml) methyl trans-4-{[N-ethyl-N-(2-hydroxymethyl-4-trifluormethoxyfenyl)aminojmethyl[cyklohexyl-karboxylátu (330 mg) v chloroformu byl během míchání za chlazení ledem přidán thionylchlorid (0,074 ml) a míchání pokračovalo 10 min. Reakční směs byla upravena vodným roztokem hydrogenarbonátu sodného, extrahována ethyl-acetátem a byla promyta postupně vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a poté bylo rozpouštědlo odfiltrováno. Filtrát byl zakoncentrován a získané residuum bylo rozpuštěno v DMF (3 ml). Tento roztok byl po kapkách během míchání při teplotě místnosti přidán k roztoku (3 ml) 5- [ [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino]-2-methyl-2H-tetrazolu (331 mg) získanému v Příkladu 9 a) a hydridu sodnému (51 mg) v DMF Míchání pokračovalo dalších 15 min a poté byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Reakční směs byla extrahována ethyl-acetátem. Extrakt byl promyt postupně vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a poté byl síran sodný odfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován a získané residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (n-hexan:ethyl-acetát=4:1) za vzniku titulní sloučeniny (366 mg, 62%) (Tabulka 2).
Přiklad 169 ethyl trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl) -N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)acetát
a) 2-fluor-4-methyl-5-trifluormethylbenzaldehyd
K suspenzi (200 ml) 5-fluor-2-jodtoluenu (110,6 g) a jodidu měďnatého (76,2 g) v N-methylmorfolinu byl přidán po kapkách methyl fluorsulfonyl(difluor)acetát (150 g) během míchání při 120 °C 2 h. Míchání pokračovalo při stejné teplotě po dobu 3,5 h a reakční směs byla destilována za atmosferického tlaku za vzniku žluté kapaliny. Tato kapalina byla zředěna hexanem (300 ml) a poté
113 byla promyta solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a poté bylo sušidlo odfiltrováno. Získaný hexanový roztok byl přidán po kapkách během 1,5 h ke směsi tetrahydrofuranu (300 ml) a 1,0 M roztoku (600 ml) s-butyllithia v hexanu, který byl ochlazen na -78 °C a míchán. Míchání pokračovalo lha poté byl po kapkách přidán N,N-dimethylformamid (57 ml). Po ukončení přidávání byla dále přidána 2 M vodná kyselina chlorovodíková (600 ml) a směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs byla extrahována hexanem a promyta vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a poté byl síran sodný odfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován za vzniku titulní sloučeniny (61,54 g, 52 %) .
^NMRÍCDCla, 300ΜΗζ)δ= 2,56(s, 3H) , 7,14(d, J=10,7Hz, 1H) , 8,15(d, J=6,8Hz, 1H) , 10,32(s, 1H) .
b) ethyl trans-8{4-[(N-ethylamino)methyl]cyklohexyl}acetát b-1) trans-4-(ethoxykarbonylmethyl)cyklohexankarboxylové kyselina K roztoku (600 ml) ethyl 4-oxocyklohexankarboxylátu (150 g) v ethanolu byl během míchání při teplotě místnosti přidán hydroxid sodný (38,8 g) . Reakční směs byla míchána lha poté byl přidán ethyl diethylfosfonacetát (192 ml). K tomuto roztoku byl přidán po kapkách 21% roztok ethoxid sodný/ethanol (363 ml) během míchání za chlazení po dobu 1 h. Míchání pokračovalo po dobu lha poté byla přidána kyselina octová (126 ml). Poté byl ke směsi přidán amoniumformíát (111 g) a palladium na aktivovaném uhlíku (5%, 15 g) a směs byla míchána při 60 °C po dobu 6 h. Reakční směs byla ponechána zchladit na teplotu místnosti a nerozpustný materiál byl filtrován s pomocí Celitu. Filtrát byl koncentrován a získané residuum bylo zředěno ethyl-acetátem. Reakční směs byla postupně promyta 2 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a poté byl síran sodný
114 '·.· < « odfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován za vzniku zhruba přečištěného produktu (180,4 g) titulní sloučeniny.
b-2) ethyl trans-[4-(N-ethylkarbamoyl)cyklohexyl]acetát
K roztoku (200 ml) zhruba přečištěného produktu (180,4 g) trans-4-(ethoxykarbonylmethyl)cyklohexankarboxylové kyseliny získané v Příkladu b-1) v tetrahydrofuranu byl během míchání při teplotě místnosti přidán thionylchlorid (7 4 ml) . Reakční směs byla míchána 3 h a poté byla zakoncentrována za vzniku chloridu kyseliny. Roztok (80 ml) výše uvedeného chloridu kyseliny v tetrahydrofuranu byl během míchání za chlazení přidán po kapkách k tetrahydrofuranu (250 ml) a 70% vodnému ethylaminu (250 ml). Tento reakční roztok byl míchán 30 min a poté byla přidána voda (800 ml) Směs byla extrahována ethyl-acetátem a extrakt byl promyt postupně vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a síran sodný byl poté odfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován a získané residuum bylo rekrystalizováno ze směsi hexan-ethyl-acetát za vzniku titulní sloučeniny (78,9 g, výtěžek z ethyl 4-oxocyklohexankarboxylátu 37 %) .
^NMRÍCDCla, 300ΜΗζ)δ: 0,90 až 1,10 (m, 2H) , l,13(t, J=7,3Hz, 3H) , l,25(t, J«7,lHz, 3H), 1,40 až l,60(m, 2H) , 1,72 až l,95(m, 5H), l,99(m, 1H) , 2,19(d, J=6,8Hz, 2H) , 3,28(m, 2H) , 4,13(q, J=7,lHz,
2H), 5,39(brs, 1H).
b-3) ethyl trans-8{4-[(N-ethylamino)methyl]cyklohexyl}acetát
K suspenzi (800 ml) ethyl trans-[4-(N-ethylkarbamoyl)cyklohexyl]acetátu (100 ml) a borohydridu sodnému (75,2 g) v tetrahydrofuranu byla přidána po kapkách kyselina octová (114 ml). Suspenze byla míchána 1 h k varu a poté byla reakční směs míchána další 2 h. Reakce byla zastavena přídavkem vody po kapkách (200 ml) s mícháním za chlazení ledem. Poté byl přidán 1,5 M vodný roztok hydroxidu sodného (1000 ml) . Směs byla extrahována ethyl-acetátem a extrakt byl promyt postupně vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a síran sodný byl
115
• · • · · odfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován a získané residuum bylo rozpuštěno v ethanolu (500 ml) . 4 M směs chlorovodíku v ethyl-acetátu (125 ml) byla přidána po kapkách během míchání při teplotě místnosti a míchání následovalo dalších 20 h. Reakční směs byla zředěna ethyl-acetátem a promyta postupně 2 M vodným hydroxidem sodným, vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a síran sodný byl poté odfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován za vzniku titulní kyseliny (81,9 g, 87 %). ^NMRťCDCla, 300ΜΗζ)δ: 0,82 až l,08(m, 4H), l,10(t, J=7,lHz, 3H) , l,25(t, J=7,lHz, 3H), l,37(m, 1H), 1,66 až l,88(m, 5H), l,99(m,
1H), 2,18(d, J=6,8Hz, 2H) , 2,44(d, J=6,6Hz, 2H) , 2,62(q, J=7,lHz, 2H), 4,12(q, J=7,lHz, 2H) .
c) ethyl trans-(4—{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)acetát c-1) ethyl trans-(4-{[N-ethyl-N-(2-hydroxymethyl-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)amino]methylJcyklohexyl)acetát p-toluensulfonát
Roztok (470 ml) 2-fluor-4-methyl-5-trifluormethylbenzaldehydu (47,03 g) , ethyl trans-{4-[(N-ethylamino)methyl]cyklohexylJacetátu (57,05 g) a karbonátu draselného (94,5 g) v toluenu byl zahříván k varu po dobu 48 h. Reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a poté byla promyta postupně vodou, vodným hydrogensulfátem sodným a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým a poté bylo sušidlo odfiltrováno. K získanému roztoku byl za míchání při teplotě místnosti přidán ethanol (100 ml) a borohydrid sodný (4,31 g) . Reakční směs byla míchána lha poté byl pro rozdělení směsi přidán vodný roztok chloridu amoného (200 ml). Organická vrstva byla postupně promyta vodou, solankou a sušena síranem
116 sodným. Síran sodný byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován. Získané residuum bylo rozpuštěno v diethyletheru (1060 ml) a poté byl během míchání při teplotě místnosti přidán hydrát p-toluensulfonové kyseliny (43,4 g) . Míchání pokračovalo 2 h. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány a sušeny za vzniku titulní sloučeniny (120 g, 32%).
1HNMR(CDCl3, 300MHz)5: 0,70 až l,14(m, 4H) , l,21(t, J=7,lHz, 3H) ,
I, 23(t, J=7,lHz, 3H), l,42(m, 1H) , 1,50 až l,78(m, 4H) , l,93(m,
1H) , 2,09(d, J=6,7Hz, 2H), 2,36(s, 3H) , 2,54(s, 3H) , 3,10 až
4,15{m, 4H), 4,09(q, J=7,lHz, 2H) , 4,85 až 5,25(m, 2H) , 7,07(d,
J=8,0Hz, 2H) , 7,33(s, 1H), 7,54(s, 1H) , 7,77(d, J=8,0Hz, 2H) ,
II, 57(brs, 1H) .
c-2) ethyl trans-(4-{[N-(2-([Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)ben-zyl] Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cycklohexyl)acetát
Roztok ethyl trans-(4-{[N-ethyl-N-(2-hydroxymethyl-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)amino]methyl}cyklohexyl)acetát p-toluensulfonátu (120 g) a hydrogenkarbonátu sodného (32,3 g) ve směsi toluen-voda (480 ml a 480 ml) byl míchán při teplotě místnosti po dobu 30 min a poté byl rozdělen. Organická vrstva byla promyta postupně vodou a solankou a poté byla sušena síranem hořečnatým. Síran horečnatý byl odfiltrován a výsledná směs byla po kapkách přidána během míchání za chlazení ledem k roztoku (360 ml) thionylchloridu (17,65 ml) v toluenu. Míchání pokračovalo 30 min a poté byl k reakční směsi přidán pyridin (33 ml). Směs byla postupně promyta vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a síran sodný byl poté odfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován a poté byl během míchání při teplotě místnosti k roztoku (900 ml) získaného residua přidán t-butoxid draselný (27,5 g) a 5-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino]-2-methyl-2H-tetrazol (69,7 g) získaný v Příkladu 9 a) v Ν,Ν-dimethylformamidu. Míchání pokračovalo 2 h a poté byl
117 přidán nasycený vodný roztok chloridu amoného. Směs byla extrahována ethyl-acetátem a extrakt byl postupně promyt vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a poté bylo sušidlo odfiltrováno. Filtrát byl zkoncentrován a získané residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (n-hexan:ethyl-acetát=4:1) za vzniku titulní sloučeniny (118 g, 80 %) (Tabulka 34).
Příklad 170 trans-(4—{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylf enyl) -N-ethylamino]methylJcyklohexyl)octová kyselina
K roztoku (326 ml) ethyl trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl)-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)acetátu (118 g) v ethanolu byl během míchání za teploty místnosti přidán 4 M vodný roztok hydroxidu sodného (163 ml). Reakční směs byla míchána při 60 °C po dobu 2 h a poté byla pro neutralizaci během míchání za chlazení ledem přidána vodná kyselina citrónová. Směs byla extrahována ethyl-acetátem a exrakt byl postupně promyt vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a síran sodný byl poté odfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován a získané residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií (n-hexan:ethyl-acetát-2:1) za vzniku titulní sloučeniny (104 g, 92) (Tabulka 34).
Příklad 142 hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Nř-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové
K roztoku (1,5 ml) trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri118
fluormethyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methylJcyklohexyl)octové kyseliny (130 mg) v etheru byl během míchání při teplotě místnosti přidán roztok 1 M chlorovodíku v etheru (0,20 ml). Vysrážená pevná látka byla filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (128 mg, 94 %) (Tabulka 29).
Přiklad 168 methansulfonát kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl )octové
K roztoku (580 ml) trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové kyseliny (96,3 g) v ethyl-acetátu byla během míchání při teplotě místnosti přidána kyselina methansulfonová (13,56 ml). Reakční směs byla míchána dalších 15 h a sražená pevná látka byla filtrována a sušena za vzniku ethyl-acetátového solvátu methansulfonátu. Solvát byl suspendován ve směsi heptan-ethyl-acetát (3:1, 990 ml) a suspenze byla míchána při zahřívání na 80 °C po dobu 20 h a poté byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, poté byla filtrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (91,0 g, 83 %) (Tabulka 34).
Stejným způsobem jako v Příkladech 1 až 9, 142, 168, 169 a 170 byly získány sloučeniny z Příkladů 10 až 141 a 143 až 167. Jak je ukázáno v Tabulkách 1 až 34 společně s příklady 1 až 9, 142,
168, 169 a 170.
·· *«·· • · · « *
119 *
Tabulka 1
Přiklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
1 CF, N-NZ Λ V ď b.t. 98 až 100 °C CDCIy 0,90 (t,J=7,0Hz,3H), 0,98 až 1,10 (m,2H), 1,32 až 1,60 (m,6H), 1,67 až 1,82 (m,4H), 1,90 (m,1H), 2,53 až 2,63 (m,2H), 2.64 až 2,77 (m,2H), 2,74 (d,J=7,5Hz,2H), 2,81 (q,J=7,0Hz,2H), 4,17 (s,3H),4,67 (s,2H), 4,82(s,2H), 6,79(8,1H), 6,82 (s,1H), 7.65 (s,2H), 7,72 (s,1H)
2 / CF3 ,N-N I 3 <1 ' Λυ ď b.t. 116 až 119 °C CDCI3: 0,91 (t,J=7,0Hz,3H), 0,98 až 1,14 (m,2H), 1,33 až 1,62 (m,6H), 1,68 až 1,82 (m,4H), 1,92 (m,1H), 2,51 až 2,62 (m,2H), 2,65 až 2,77 (m,2H), 2,76 (d,J=7,5Hz,2H), 2,83 (q,J=7,0Hz,2H), 4,18(s,3H), 4,63 (s,2H), 4,81 (s,2H), 6,78 (s,1H), 6,83 (8,1 H), 7,64 (s,1H), 7,66 (s,1H), 7,74 (s,1H)
3 8 fe-<Q LL DMSO-de: 0,81 (t,J=6,9Hz,3H), 0,90 až 1,10 (m,2H), 1,20 až 1,53 (m,6H), 1,80 (m,1H), 1,96 (m,2H), 2,60 až 2,90 (m,8H), 4,17 (s,3H), 4,75 (s,2H), 4,76 (s,2H), 6,91 (s,1H), 7,07 (s,1H), 7,83 (s,2H), 7,97 <s,1H)
·· ·*··
120
Μη 4 CF, N-l/ i 3 n i A V ” A DMSO-d6: 0,70 až 1,10 (m,4,5H), 1,15 až 1,70 (m,6,5H), 1,70 až 2,14 (m,3H), 2,58 až 3,00 (m,6H), 3,35 až 4,00 (m,2H), 4,16 (s,3H), 4,76 (brs,2H), 4,75 až 5,10 (m,2H), 6,91 (brs,0,5H), 7,07 (brs,1H), 7,62 až 8,10 (m,3,5H)
5 H CF, N-N i 3 n ' A v FjCxa^ <n A^A-X & CDCI3: 1,06 (t,J=7,2Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H), 1,32 až 1,69 (m,4H), 1,71 až 1,90 (m,2H), 2,06 (m,2H), 2,19 (m,1H), 2,76 (t,J=7,3Hz,2H), 2,88 (t,J=7,4Hz,2H), 2,98 (d,J=6,8Hz,2H), 3,26 (q,J=7,2Kz,2H), 4,38 (s,2H), 5,04 (s,2H), 6,85 (s,1H), 7,10 (s,1H), 7,74 (s,2H), 7,81 (s,1H)
Tabulka 2
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
DMSO-de;
CF, I (A 0,83 (t,J=6,9Hz,3H), 0,92 až 1,23 (m,2H),
ΝγΝ 1,23 až 1,60 (m,6H), 1,86 (m,1H), 2,01
6 HCI (m,2H), 2,76 (t,J=7,3Hz,2H), 2,87 (t,J=7,4Hz, 2H), 3,00 až 3,80 (m,4H), 5,01 (s,2H), 5,08 (s,2H), 6,83 (t,J=4,7Hz,1H),
b. t. 83 až 85 °C 7,09 (s,1H), 7,52 (brs,1H), 7,83 (s,2H), 7,96 (s,1H), 8,50 (d,J=4,7Hz,2H)
• « « · * · •v ·«·* φ φ ·
121
7 CF, VH .co CDCI3: 0,90 (t,J=7,1Hz,3H), 1,00 až 1,15 (m,2H), 1,30 až 1,60 (m,6H), 1,88 (m,1H), 2,04 (m, 2H), 2,22 (s,1H), 2,70 až 2,91 (m,8H), 4,55 (s,2H), 4,59 (s,2H), 5,37 (s,1H), 7,03 (S,1H), 7,12 (s,1H), 7,71 (s,3H)
f3c^ / V
Γ3 P-^ DMSO-d6:
Xji ΝγΝ 0,65 až 1,05 (m,5H), 1,05 až 1,70 (m,4H),
8 -νί r 1,83 až 2,20 (m,4H), 2,60 až 3,00 (m,4H),
/k,N„ x-v zOH
jy O 2,46 (s,3H), 3,00 až 4,20 (m,4H),
Cr HCI 4,50 až 5,10 (m,4H), 6,80 až 8,10 (m,5H)
CDCI3:
0,70 až 0,85 (m,2H), 0,89 (t,J=7,2Hz,3H),
/ 1,10 až 1,50 (m,3H), 1,67 až 1,90 (m,4H),
CF, N-N 1/ \
9 NyN 'ý r 0 rk? 2,15 (m,1H), 2,69 (d,J=7,2Hz,2H), 2,83 (q,J=7,2Hz,2H), 3,64 (s,3H),
Λν 4,20 (S,3H), 4,68 (s,2H), 4,83 (s,2H),
F3CO'^^ 6,96 (s,1H), 7,06 (d,J=8,8Hz,1H),
7,13 (d,J=8,8Hz,1H), 7,65 (s,2H),
7,75 (s,1H)
. Ν-/ 3 tt \ CDCI3:
CF 0,91 (t,J=6,9Hz,3H), 0,95 až 1,18 (m,2H),
A ιΎ 1,30 až 1,60 (m,6H), 1,92 (m,1H),
10 NC^ Λ .Co 2,04 (m,2H), 2,70 až 2,92 (m,8H),
£j 4,19 (s,3H), 4,64 (s,2H), 4,85 (s,2H),
Cr 6,96 (s,1H), 7,04 (s,1H),
7,66 (s,2H), 7,75 (s,1H)
122 •9 «9··
9 9
Tabulka 3
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
11 cr n-n7 A v < ΓΛ ΛγΝ.Α-2 Cf CDCI3: 0,90 (t,J=6,9Hz,3H), 0,95 až 1,15 (m,2H), 1,30 až 1,62 (m,6H), 1,59 (t,J=7,2Hz, 3H), 1,91 (m,1H), 2,03 (m,2H), 2,75 (d, J=7,5Hz,2H), 2,70 až 2,93 (m,6H), 4,48 (q,J=7,2Hz,2H), 4,66 (s,2H), 4,86 (s,2H), 6,99 (s,1H), 7,04 (s,1H), 7,66 (s,2H), 7,71 (s,1H)
12 <?=3 Γ>( A v FjCxX-n r CDCI3: 0,88 (t,J=7,0Hz,3H), 0,95 až 1,10 (m,2H), 1,30 až 1,56 (m,6H), 1,90 (m,1 H), 2,02 (m,2H), 2,68 až 2,88 (m,8H), 3,76 (s,3H), 4,63 (s,2H), 4,81 (s,2H), 7,00 (s,1H), 7,04 (s,1H), 7,67 (s,2H), 7,69 (s,1H)
13 Γ3 O CDCI3: 0,75 až 0,95 (m,1H), 0,95 (t,J=7,0Hz,3H), 1,00 až 1,20 (m,2H), 1,30 až 1,60 (m,5H), 1,80 až 2,10 (m,3H), 2,70 až 2,93 (m,8H), 4,65 (s,2H), 4,70 (s,2H), 6,67 (d, J=8,2 Hz,2H), 6,76 (t,J=7,2Hz,1H), 7,04 (s,1H), 7,09 (s,1H), 7,20 (dd,J=7,2,8,2Hz,2H), 7,72 (s,2H), 7,79 (s,1H)
123 • ·* ·· · · » · a «
9 9 9 9 *
9 9 9 >
· a 9 ·#·
9 9
9 9 a
9 a 9 a 9
9>a
14 VF3 W Λ y ÚX , r n & DMSO-d6: 0,84 (t,J=6,9Hz,3H), 0,92 až 1,12 (m,2H), 1,25 až 1,58 (m,6H), 1,83 (m, 1H), 1,97 (m,2H), 2,04 (s,3H), 2,13 (s,3H), 2,62 až 2,90 (m,8H), 4,64 (s,2H), 4,76 (s, 2H), 6,91 (s,1H), 7,09 (s,1H), 7,91 (s, 1H), 7,93 (s,1H), 8,31 (s,1H)
15 ?F3 /=\ A V ρΛΧΝ'Ί f r-x 0 DMSO-d6: 0,79 (t,J=6,9Hz,3H), 1,02 až 1,12 (m,2H), 1,27 až 1,62 (m,6H), 1,86 až 2,05 (m,3H), 2,75 (t,J=7,3Hz,2H), 2,87 (t,J=7,3Hz, 2H), 3,00 až 3,70 (m,4H), 4,92 (s,2H), 5,02 (s,2H), 6,90 (d,J=3,5Hz,1H), 7,17 (s,1H), 7,34 (s,1H), 7,50 (brs,1H), 7,83 (s,1H), 8,00 (s,1H)
Tabulka 4
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
16 9f3 f=\ Λ stn ncAAx-n. /VAL HCI Π DMSO-de: 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H), 1.27 až 1,63 (m,6H), 1,80 až 2,10 (m,3H), 2,78 (t,J=7,3Hz,2H), 2,88 (t,J=7,3Hz, 2H), 3,00 až 3,70 (m,4H), 4,92 (brs,2H), 4,96 (s,2H), 6,91 (d,J=3,7Hz,1H), 7,20 (brs,1H), 7,35 (d,J=3,7Hz,1H), 7,54 (brs,1H), 7,83 (s,1H), 8,00 (s, 1H) 8.28 (s,1H)
124 • · 9 *· · * 99
17 ?f3 r=\ Αν DMSO-d6: 0,81 (t,J=7,0Hz,3H), 0,95 až 1,18 <m,2H), 1,20 až 1,60 (m,6H), 1,75 až 2,10 (m,3H), 2,75 (t,J=7,4Hz,2H), 2,84 (t,J=7,4Hz, 2H), 2,90 až 3,35 (m,4H), 4,79 (s,2H), 4,87 (s,2H), 7,04 (s,1H), 7,09 (s,1H), 7,36 (brs, 1H), 7,65 (s,1H), 7,86 (s,2H) 7,99 (s,1H)
18 Α· DMSO-de: 0,78 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H), 1.25 až 1,70 (m,6H), 1,85 až 2,10 (m,3H), 2.25 (s,3H), 2,75 (t,J=7,3Hz,2H), 2,88 (t,J=7,3Hz,2H), 3,16 až 3,62 (m,4H), 4,89 (S,2H), 4,99 (S,2H), 7,07 (s,1H), 7,19 (s,1H), 7,53 (brs,1H), 7,82 (s,2H), 8,02 (s,1H)
19 Va /=/ Αν Va < η DMSO-d6: 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 0,95 až 1,20 (m,2H), 1,20 až 1,60 (m,6H), 1,85 (m,1H), 2,02 (m,2H), 2,24 (s,3H), 2,77 (t,J=7,5Hz,2H), 2,88 (t,J=7,5Hz,2H), 3,10 až 3,60 (m,4H), 4,92 (s,2H), 4,99 (S,2H), 6,50 (s,1H), 7,17 (s,1H), 7,57 (brs,1H), 7,88 (s,2H), 8,02 (s,1H)
• r · « « • « « · « »
125
♦ * « « « * ♦ * « « * * · t * ' « ' « » ♦ ·
20 7% W ay DMSO-de: 0,79 (t,J=7,2Hz,3H), 0,97 až 1,20 (m,2H), 1,20 až 1,60 (m,6H),1,85 (m,1H), 2,02 (m,2H), 2,17 (s,6H), 2,77 (t,J=7,5Hz,2H), 2,87 (t,J=7,5Hz,2H), 3,05 až 3,60 (m,4H), 4,90 (s,2H), 4,98 (s,2H), 7,15 (s,1H), 7,54 (bre,1H), 7,89 (s,2H), 8,03 (s,1H)
Tabulka 5
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
21 <^3 )=\ Ay HCI xX DMSO-d6: 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H), 1,30 až 1,65 (m,6H), 1,82 až 2,10 (m,3H), 2,25 (s,3H), 2,78 (t,J=7,5Hz,2H), 2.88 (t,J=7,5Hz,2H), 3,10 až 3,60 (m,4H), 4.88 (s,2H), 4,92 (s,2H), 7,06 (s,1H), 7,20 (s, 1H), 7,52 (brs,1H), 7,83 (s,1H), 7,99 (s,1H), 8,27 (s,1H)
22 Á V HCI ff DMSO-de: 0,82 (t,J=6,9Hz,3H), 0,97 až 1,20(m,2H), 1,25 až 1,60 (m,6H), 1,84 (m,1 H), 2,03 (m,2H), 2,38 (s,3H), 2,80 (t,J=7,5Hz,2H), 2,88 (t,J=7,5Hz,2H), 3,00 až 3,60 (m,4H), 4,91 (s,4H), 6,50 (s,1H), 7,17 (s,1 H), 7,53 (brs,1H), 7,88 (s,1H), 8,02 (s,1H), 8,28 (s,1H)
• · v · · · ·
126 • · · ♦ · ♦ ·
23 <?F» r=( Ay rn DMSO-d6: 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 0,95 až 1,15 (m,2H), 1,20 až 1,60 (m,6H), 1,85 (m,1H), 2,00 (m,2H), 2,03 (s,3H), 2,76 (t,J=7,3Hz,2H), 2,84 (t,J=7,4Hz,2H), 2,90 až 4,00 (m,4H), 4,76 (s,2H), 4,84 (s,2H), 7,10 (s,1H), 7,39 (m,2H), 7,86 (s,2H), 8,00 (s,1H)
24 cf3 DMSO-ds: 0,70 až 1,15 (m,5H), 1,20 až 1,63 (m,6H), 1,73 až 2,12 (m,3H), 2,18 (s,3H), 2,56 až 3,00 (m,6H), 3,25 až 4,00 (m,2H), 4,50 až 5,00 (m,4H), 6,20 (s,1H), 6,97 (brs,1H), 7,11 (brs,1H), 7,60 až 8,10 (m,3H)
25 y. Vq DMSO-de: 0,70 až 1,15 (m,5H), 1,20 až 1,70 (m,6H), 1,71 až 2,13 (m,3H), 2,27 (s,3H), 2,55 až 3,00 (m,6H), 3,20 až 4,00 (m,2H), 4,40 až 5,00 (m,4H), 6,02 (brs,1H), 6,83 až 7,35 (m,2H), 7,85 (s,2H), 7,98 (s,1H)
127
Tabulka 6
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
26 CF. \=N A v FjC^n r hci í| ηύ <y CDCI3: 0,70 až 1,07 (m,4,5H), 1,18 až 1,80 (m, 6,5H), 1,82 až 2,10 (m,3H), 2,17 (s,3H), 2,80 až 3,00 (m,4H), 3,00 až 3,35 (m,2H), 3,45 až 4,05 (m,2H), 4,79 (s,1H), 4,65 až 5,70 (m,4H), 7,03 (s,1H), 7,32 (brs,1H), 7,65 (S,2H), 7,70 (s,1H)
27 ?f> h CDCI3: 1,05 (m,3H), 1,20 až 1,80 (m,8H), 2,00 (m,1H), 2,13 (m,2H), 2,80 až 3,30 (m,4H), 3,10 až 4,00 (m,4H), 3,93 (s,3H), 4,90 (s,2H), 5,24 (brs,2H), 5,46 (d,J=3,3Hz,1 H), 7,10 (brs,1H), 7,23 (d,J=3,3Hz,1H), 7,34 (s,1H), 7,70 (s,1H), 7,74 (s,2H)
28 \ CF3 N-N DMSO-d6: 0,93 (m,3H), 1,10 až 1,60 (m,8H), 1,84 (m,1H), 2,04 (m,2H), 2,60 až 3,00 (m,4H), 3,56 (m,2H), 3,67 (s,3H), 4,49 (m,2H), 4,52 (s,2H), 5,15 (m,2H), 7,06 (s,1H), 7,21 (s,1H), 7,30 (brs,1H), 7,71 (brs,1H), 7,96 (s,3H)
·· Μ··· ·· *
128
29 A v fJUxA f p HC, Af'^ čr DMS0”d6: 0,85 (t,J=6,9Hz,3H), 1,02 až 1,20 (m,2H), 1,30 až 1,62 (m,6H), 1,84 až 2,06 (m,3H), 2,50 (s,3H), 2,74 (t,J=7,3Hz,2H), 2,86 (t,J=7,3Hz,2H), 2,91 až 3,35 (m,4H), 4,82 (s,2H), 4,99 (s,2H), 7,07 (s, 1H), 7,38 (brs,2H), 7,89 (s,2H), 8,01 (s,1H)
30 9F3 Ví Ay FfWk r HCI O DMSO-de: 0,85 (t,J=6,9Hz,3K), 0,90 až 1,15 (m,2H), 1,24 až 1,56 (m,6H), 1,82 (m,1H), 2,00 (m,2H), 2,33 (s,3H), 2,77 (t,J=7,5Hz,2H), 2,84 (t,J=7,5Hz,2H), 2.92 až 3,25 (m,4H), 4,77 (s,2H), 4,82 (s,2H), 7,08 (s,1H), 7,36 (brs,1H), 7.92 (s,2H), 8,01 <s,1H)
Tabulka 7
Příklad Strukturní vzorec NMR (8 hodnota, 300 MHz)
CDCI3:
θΡ3 1,05 (m,3H), 1,30 až 1,80 (m,8H),
ril 1,87 až 2,22 (m,3H), 2,75 až 3,00 (m,4H),
31 F3CXX HCI A xAo 2.50 až 4,00 (m,4H), 4,93 (s,2H), 4.50 až 6,00 (m,2H), 6,93 (brs,1H),
<Y 7,15 (s,1H), 7,45 (m,1H), 7,60 (m,1H),
VJ 7,67 (S,2H), 7,82 (s,1H),
8,03 až 8,15 (m,2H)
129 « 4
32 7’ O Fř CDCI3: 1,08 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,80 (m,8H), 1.96 až 2,20 (m,3H), 2,87 (t,J=7,5Hz,2H), 2,94 (t,J=7,5Hz,2H), 3,20 až 3,90 (m,4H), 5,37 (s,2H), 5,70 (bre,2H), 6,69 (m,1H), 6.96 (m,1H), 7,14 (s,2H), 7,73 (S,2H), 7,75 (s,1H), 7,77 (m,1H), 8,34 (m,1H)
33 CF, N-NZ Λ v FjCaa^ r n pv CDCI3: 0,95 až 1,23 (m,5H), 1,30 až 1,70 (m,6H), 2,02 (m,1H), 3,05 až 3,40 {m,4H), 4,20 (s,3H), 4,80 <s,2H), 5,12 (s,2H), 7,30 (m,1H), 7,45 (s,1H), 7,56 (m,1H), 7,70 {s,1H), 7,76 (s,2H)
34 cf3 n-nz Λ v hc;sCu CDCI3: 0,90 až 1,25 {m,5H), 1,30 až 1,75 (m,6H), 2,00 (m,1H), 3,05 až 3,45 (m,4H), 4,19 (s,3H), 4,86 (s,2H), 5,13 (s,2H), 7,30 (m,1H), 7,47 (s,1H), 7,56 {m,1H), 7,71 (s,2H), 7,73 (s,1H)
35 / CF. N-N i 3 fr ' Λ V HCI ρτ T <y CDCI3: 0,92 až 1,25 (m,4H), 1,40 až 2,00 (m,3H), 2,00 až 2,40 (m,4H), 2,82 (t,J=7,4Hz,2H), 2,93 (t,J=7,2Hz,2H), 3,05 až 4,00 (m,4H), 3,60 (s,3H), 4,17 (s,3H), 5,01 (brs,2H), 5,39 (brs,2H), 7,06 (brs,1H), 7,25 (brs,1K), 8,02 (s,3H)
·· ·
Tabulka 8
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
36 / CF- N-N i 3 U \ áy CDCI3: 0,88 (m,3H), 1,25 (m,1H), 1,42 až 1,78 (m, 2H), 1,88 (m,1H), 2,12 (m,2H), 2,25 (m, 2H), 2,84 (t,J=7,5Hz,2H), 2,94 (t, J=7,4Hz,2H), 3,28 (m,2H), 3,61 (s,3H), 3,80 (m,2H), 4,17 (s,3H), 4,96 {s,2H), 5,41 (brs,2H), 7,06 (brs,1H), 7,24 (brs,1H), 7,71 (s,2H), 7,77 (s,1H)
37 FjaXX r HO, <y CDCI3: 1,08 (m,3H), 1,34 až 1,80 (m,4H), 2,12 (m,2H), 2,23 (m,2H), 2,86 (t, J=7,2Hz,2H), 2,94 (t,J=7,1Hz,2H), 3,10 až 4,00 (m,4H), 3,60 (s,3H), 3,86 (s,3H), 4,79 (brs,2H), 5,09 (brs, 2H), 5,46 (s,1H), 7,22 (s,1H), 7,24 (brs,1H), 7,30 (s,1 H), 7,70 (s,1H), 7,73 (s,2H)
38 PS ,MZ CDCI3: 1,07 (m,3H), 1,27 (m,1H), 1,42 až 1,70 (m, 2H), 1,82 (m,1H), 2,10 (m,2H), 2,28 (t, J=7,3Hz,2H), 2,81 (t,J=7,3Hz,2H), 2,93 (t,J=7,4Kz,2H), 3,10 až 3,45 (m,2H), 3,50 až 4,00 (m,2H), 4,17 (s,3H), 4,99 (s,2H), 5,33 (brs,2H), 7,06 (brs, 1H), 7,21 (s,1H), 7,70 (s,3H)
• · · *
131 ·· ·
39 Λ HCI / 0 CDCI3: 1,13 (m,3H), 1,30 (m,1H), 1,45 až 2,20 (m, 3H), 2,12 (m,2H), 2,31 (t,J=7,3Hz,2H), 2,84 (t,J=7,4Hz,2H), 2,95 (t,J=7,3Hz, 2H), 3,10 až 4,00 (m,4H), 4,17 (s,3H), 4,94 (s,2H), 5,35 (brs,2H), 7,08 (brs,1H), 7,21 (s,1H), 7,73 (s,2H) 7,79 <8,1 H)
N-N n \ ΝγΝ X .c
CDCI3:
1,04 (brt,J=6,6Hz,3H), 1,23 (m,1H),
CF, \=N
%z° 1,41 až 1,66 (m,2H), 1,79 (m,1H), 2,13 (m,
X) . .N. r 2H), 2,17 (s,3H), 2,24 (t,J=7,2Hz,2H),
40 f3ct^ Ί
/\ZOH 2,87 (t,J=7,3Hz,2H), 2,94 (t,J=7,4Hz,
HCI f 1
<v O 2H), 3,00 až 4,00 (m,4H), 4,82 (s,1 H),
V-/ 4,84 (s,2H), 5,22 (s,2H), 7,07 (s, 1H),
7,26 (s,1 H), 7,67 (s,2H), 7,70 (s,1H)
• *
132
Tabulka 9
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
41 Ar & CDCI3: 1,04 (brt,J=6,6Hz,3H), 1,18 až 1,73 (m, 4H), 2,12 (m,2H), 2,42 (m,2H), 2,85 (t,J=7,5Hz,2H), 2,98 (t,J=7,0Hz, 2H), 3,10 až 4,00 (m,4H), 3,89 (s,3H), 4,62 (s,2H), 4,76 (s,2H), 5,47 (d, J=2,2Hz,1H), 7,07 (s,1H), 7,30 (d, J=2,2Hz,1H), 7,45 (brs,1H), 7,66 (s,2H), 7,74 (s,1H)
42 ?F> A A γ o f.A^W f <>-'V A„ DMSO-de: 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 0,80 až 0,97 (m,2H), 1,02 až 1,20 (m,2H), 1,34 (m,1H), 1,58 až 1,80 (m,8H), 2,13 (m,1H), 2,56 (m, 2H), 2,71 (m,2H), 2,90 až 3,70 (m,4H), 3,55 (s,3H), 3,73 (s,3H), 4,58 <s,2H), 4,69 (s,2H), 5,63 (s,1H), 6,97 (s, 1H), 7,30 (brs,1H), 7,53 (s,1H), 7,78 (s,2H), 7,93 (s,1H)
43 ÍF3 A V NCAA^ r pXox áí DMSO-de: 0,82 (t,J=6,9Hz,3H), 0,80 až 1,00 (m,2H), 1,04 až 1,22 (m,2H), 1,36 (m, 1H), 1,60 až 1,84 (m,8H), 2,16 (m,1H), 2,58 (m, 2H), 2,72 (m,2H), 2,90 až 3,70 (m,4H), 3,56 (s,3H), 3,73 (s,3H), 4,58 (s,2H), 4,62 (s,2H), 5,61 (s,1H), 6,99 (s,1H), 7,30 (brs,1H), 7,53 (s,1H), 7,76 (s,1H), 7,87 (s,1H), 8,19 (s,1H)
133
44 íFj A A y F,cMA/N pA0H U HCI DMSO-de: 0,79 (t,J=6,9Hz,3H), 0,80 až 1,01 (m,2H), 1,03 až 1,21 (m,2H), 1,37 (m,1H), 1,60 až 1,84 (m,8H), 2,04 (m,1H), 2,55 (m, 2H), 2,71 (m,2H), 3,00 až 3,60 (m,4H), 3,74 (s,3H), 4,59 (s,2H), 4,70 (s,2H), 5,63 (S,1H), 6,97 (S,1H), 7,32 (brs,1H), 7,54 (s,1H), 7,78 (s,2H), 7,93 (s,1H)
45 íFj /NY\ A γ 1 f YY’ °H ( 'l HCI DMS0-d6: 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 0,80 až 1,01 (m,2H), 1,04 až 1,21 (m,2H), 1,37 (m,1H), 1,60 až 1,85 (m,8H), 2,05 (m,1H), 2,58 (m, 2H), 2,72 (m,2H), 3,00 až 3,60 (m,4K), 3,74 (s,3H), 4,59 (s,2H), 4,63 (s,2H), 5,62 (s,1 H), 7,00 (s,1H), 7,33 (brs,1H), 7,55 (s,1H), 7,75 (s,1H), 7,87 (s.1H), 8,19 (s,1H)
Tabulka 10
Příklad Strukturní vzorec NMR {δ hodnota, 300 MHz)
<?f3 Vs NyN CDCI3:
A
N / ___ 0,70 až 2,20 (m,14H), 2,49 (brs,3H),
46 f3c^^ A JYY 2,60 až 4,20 (m,8H), 4,40 až 6,00 (m,4H),
HCI σ 6,70 až 7,50 (m,2H), 7,68 (s,3K)
··· *
134
47 9F3 ΙΓ\ Λ W Γι) Τ ° ..hL / F3C > f <]' Ο HCI ff DMSO-d6: 0.80 (t,J=7,3Hz.3H), 0,70 až 1,00 (m,2H). 1.00 až 1.20 <m,2H), 1,34 (m.1H), 1,60 až 1,80 (m,4H), 1,99 (m,2H), 2,12 (m,1H), 2,73 (t,J=7,4Hz,2H), 2,84 (t,J=7,3Hz,2H), 2,90 až 3,70 (m,4H), 3,54 (s,3H), 3,69 (s,3H), 4,58 (s,2H), 4,66 (s,2H), 5,58 (s,1H), 7,12 (s,1H), 7,36 (brs,1H), 7,49 (s,1H), 7,80 (s,2H), 7,92 (s.1H)
48 V Τ Π'^ΟΗ hci 12 DMSO-d6: 0,70 až 1,00 (m,5H), 1,00 až 1,20 (m,2H), 1,34 (m,1H), 1,60 až 1,80 (m,4H), 1,90 až 2,10 (m,3H), 2,73 (t,J=7,3Hz,2H), 2,85 (t,J=7,4Hz,2H), 2,90 až 4,20 (m,4H), 3,70 (s,3H), 4,59 (s,2H), 4,67 (s,2H), 5,59 (s,1H), 7,12 (s,1H), 7,40 (brs,1H), 7,50 (s,1H), 7,80 (s,2H), 7,92 (s,1H)
49 j· 9 ncXX-n r n-V ΑγΝ-ΑΑ <y CDCI3: 0,63 až 0,93 (m,2H), 0,89 (t,J=7,0Hz,3H), 1.12 až 1,42 (m,3H), 1.70 až 1,93 (m,4H), 2,04 (m,2H), 2,14 (m,1H), 2,68 (d,J=7,3Hz,2H), 2.70 až 2,92 (m,6H), 3,64 (s,3H), 3,73 (s,3H), 4,52 (s,2H), 4,54 (s,2H), 5,43 (s,1H), 7,01 (s,1H), 7.12 (s,1H), 7,13 (s,1H), 7,72 (s,2H), 7,75 (s,1H)
135
DMSO-dg:
0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 0,80 až 1,00 (m,2H), 1,00 až 1,22 (m,2H), 1,37 (m,1H),
1,57 až 1,84 (m,4H), 1,92 až 2,12 (m,3H),
2.77 (t,J=8,0Hz,2H), 2,87 (t,J=7,3Hz,
2H), 3,00 až 3,55 (m,4H),
3,72 (s,3H), 4,63 (s,4H), 5,60 (s, 1H),
7,16 (s,1H), 7,49 (brs,1H), 7,52 (s,1H),
7.77 (s,1H), 7,89 (s,1H), 8,19 (s,1H)
Tabulka 11
Přiklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
51 <řF3 W Λ v hci fy DMSO-de: 0,55 až 2,20 (m,15H), 2,40 až 3,80 (m,8H), 4,16 (s,3H), 4,50 až 5,20 (m,4H), 6,91, 7,07, 7,60 až 8,12 (m,5H)
52 NCA^ r - DMSO-de: 0,60 až 2,20 (m,15H), 2,40 až 3,80 (m,8H), 4,15 (s,3H), 4,00 až 5,20 (m,4H), 6,70 až 7,30, 7,60 až 8,40 (m,5H)
53 Λ V pr J1'OH A HCI ff DMSO-de: 0,60 až 1,40 (m,8H), 1,60 až 1,85 (m,4H), 1,85 až 2,15 (m,3H), 2,05 (s,3H), 2,50 až 3,00 (m,8H), 4,62 (s,2H), 4,68 (s,2H), 5,11 (s,1H), 6,93 (s,1H), 7,08 (s,1 H), 7,83 (s,2H), 7,99 (s, 1H)
136 • *
54 cf3 \=n A v A.Aznx m ΧΟΛ DMSO-de: 0,60 až 1,22 (m,7H), 1,30 (m,1H), 1,60 až 1,84 (m,4H), 1,87 až 2,15 (m,3H), 2,05 (s,3H), 2,40 až 3,00 (m,8H), 4,62 (s,4H), 5,10 (s,1H), 6,93 (S,1H), 7,08 (s,1H), 7,84 (s,1H), 7,93 (s,1H), 8,24 (s,1H)
55 9F3 ϊΑ A v NCAAVp r CDCI3: 1,11 (brt,J=6,9Hz,3H), 1,30 až 1,90(m, 4H), 2,13 (m,2H), 2,25 (m,2H), 2,83 až 3,0 (m,4H), 3,20 až 3,80 (m,4H), 3,60 (s,3H),
hci jÓ 3,81 (s,3H), 4,77 (s,2H), 5,08 (brs,2H),
<y 0 5,44 (s,1H), 7,16 (brs,1H), 7,17 (s,1H), 7,33 (s,1H), 7,7 3(s,1H), 7,77 (s,1H), 7,81 (s,1H)
Tabulka 12
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
CF- /=N CDCI3: 1,05 (m,3H), 1,05 až 1,40 (m,2H),
Λ v 1,42 až 1,96 (m,2H), 2,16 (s,3H),
Γ H T nc^n 2,16 (m,2H), 2,27 (m,2H), 2,70 až 3,05
56
A/v/X/VH HCI Of (m,4H), 3,00 až 4,00 (m,4H),
<y ° 4,79 (s,3H), 5,22 (s,2H), 7,08 (s,1H), 7,26 (s,1H), 7,70 (s,1H), 7,76 (s,2H)
137
57 \ ?ρ3 /¼ A Νγ Λ^Ν./^.'-γΟΗ HCI II CDCI3: 1,08 (brt,J=6,9Hz,3H), 1,25 až 1,70 (m, 4H), 2,14 (m,2H), 2,38 (m,2H), 2,89 (t, J=7,3Hz,2H), 2,98 (t,J=7,0Hz,2H), 3,30 až 4,00 (m,4H), 3,90 (s,3H), 4,71 (s,2H), 4,92 (s,2H), 5,49 (s,1H), 7,15 (s,1H), 7,36 (s,2H), 7,73 (s,1H), 7,77 (s,1H), 7,81 (s,1H)
58 ÍF3 Ά Á v vÁX; r HC, jfV-^Y0H CDCI3: 0,97 (m,3H), 1,27 až 1,80 (m,4H), 2,13 (m,2H), 2,20 až 2,75 <m,2H), 2,82 (t, J=7,3Hz,2H), 2,97 (t,J=7,3Hz,2H), 3,10 až 4,00 (m,4H), 3,86 (s,3H), 4,80 (s,4H), 6,90 (s,1H), 7,30 (s, 1H), 7,67 (s,2H), 7,73 <s,1 H), 8,88 (s,1H)
59 9f3 (T^ Λ v F,cYYN> < pYoH HCI kJ DMSO-d6: 0,80 (t,J=7,0Hz,3H), 0,70 až 1,00 (m, 2H), 1,00 až 1,23 (m,2H), 1,40 (m,1 H), 1,58 až 1,82 (m,4H), 1,92 až 2,12 (m,3H), 2,74 (t,J=7,0Hz,2H), 2,86 (t,J=7,3Hz, 2H), 3,14 (m,2H), 3,31 (m,2H), 3,71 (s, 3H), 4,75 (s,2H), 4,80 <s,2H), 7,09 (s,1H), 7,46 (s, 1H), 7,82 (s,2H), 7,93 (s,1H), 8,26 (s,1H)
*
138
60 / CF- /r-N Y Y 0 ncAXn. /\Aoh CDCI3: 0,63 až 0,90 (m,2H), 0,87 (t,J=7,0Hz,3H), 1,15 až 1,55 (m,3H), 1,70 až 1,95 (m,4H), 2,03 (m,2H), 2,16 (m,1H), 2,66 (d,J=7,0Hz,2H), 2,67 až 2,92 (m,6H), 3,77 (s,3H), 4,56 (s,2H), 4,79 (s,2H), 7,00 (s,2H), 7,67 (s,2H), 7,72 (s,1H), 7,75 (s,1H)
Tabulka 13
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
61 <?f> Ví Λ v CDCI3: 0,90 (m,3H), 0,90 až 1,20 (m,2H), 1,32 až 1,70 (m,6H), 1,90 (m,1H), 2,06 (t,J=7,2Hz,2H), 2,46 (s,3H), 2,65 až 3,00 (m,8H), 4,68 (s,2H), 4,80 (s,2H), 6,94 <s,1H), 7,06 (s,1H), 7,67 (s,2H), 7,76 (s,1H)
62 ÍF3 X NyN ncJ^n r HC, <y CDCI3: 1,02 (m,3H), 1,30 až 1,74 (m,4H), 2,15 (m,2H), 2,26 až 2,68 (m,2H), 2,88 (t, J=7,4Hz,2H), 2,98 (t,J=7,7Hz,2H), 3,20 až 4,40 (m,4H), 3,86 (s,3H), 4.79 (s,2H), 4,95 (s,2H), 7,02 (s,1H), 7,31 (s,1H), 7,72 (s,1H), 7,78 (S,1H), 7.80 (s,1H), 8,90 (s,1H)
139
63 F3ď <?f3 o 9 č HCI /Xr'°x 0 CDCI3: 1,12 (t,J=6,6Hz,3H), 1,30 až 2,00 (m,8H), 2,25 (m,2H), 2,67 (m,2H), 2,76 (m,2H), 3,20 až 3,80 (m,4H), 3,60 (s,3H), 3,95 (s,3H), 4,86 (s,2H), 5,33 (brs, 2H), 5,51 (d,J=2,3Hz,1H), 6,98 (brs, 1H), 7,11 (s,1 H), 7,23 (d,J=2,3Hz,1H), 7,72 (s,3H)
CDCI3:
\ 1,15 (t,J=6,9Hz,3H), 1,30 až 2,00 (m,8H),
CF, 'ΝΛ
HCi 2,27 (m,2H), 2,69 (m,2H), 2,77 (m,2H),
64 NC' Ca < 3,20 až 3,80 (m,4H), 3,61 (s,3H),
f 3,93 (s,3H), 4,86 (s,2H), 5,22 (brs,
Λ ( 0 2H), 5,52 (d,J=2,5Hz,1H), 6,99 (brs,
kx 1H), 7,08 (s,1H), 7,24 (d,J=2,5Hz,1H),
7,74 (s,1H), 7,76 (s,1H), 7,82 (s,1H)
CDCI3:
cf3 \ > HCI 1,04 (m,3H), 1,30 až 1,88 (m,8H),
A 2,42 (m,2H), 2,65 (m,2H), 2,80 (m,2H),
65 f3c' 1 r 3,30 až 4,00 (m,4H),
C zN^\ χ^χοη
č ? 0 3,96 (s,3H), 4,70 (s,2H), 4,85 (s,2H), 5,52 (s,1H), 6,89 <s,1H), 7,26 (s,1H), 7,41 (s,1H), 7,67 (s,2H), 7,75 (s, 1H)
• · ·* ·«·· *· ·
140
Tabulka 14
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
66 A 9 HC, ncÁJL-n σ ° CDCI3: 1,08 (m,3K), 1,30 až 1,88 (m,8H), 2,38 (m,2H), 2,69 (m,2H), 2,81 (m,2H), 3,30 až 4,00 (m,4H), 3,94 (s,3H), 4,74( s,2H), 4,90 (s,2H), 5,52 (s,1H), 6,94 (S,1H), 7,26 (s,1H), 7,44 (s,1H), 7,73 (s,1H), 7,78 (s,1H), 7,79 (s,1H)
67 ?f3 a A v va.Xn rnA°n DMSO-de: 0,60 až 0,90 (m,2H), 0,80 (m,3H), 1,00 až 1,20 (m,2H), 1,26 (m,1H), 1,55 až 1,80 (m,8H), 1,99 (m,1H), 2,40 až 3,80 (m,8H), 4,16 (s,3H), 4,74 (s,4H), 6,73 (s, 1K), 6,85 (S,1H), 7,80 (s,2H), 7,95 (s,1H)
68 ?f> A JÍT rrA. A- DMSO-de: 0,60 až 0,90 (m,2H), 0,82 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,40 (m,3H), 1,58 až 1,85 (m,8H), 2,02 (m,1K), 2,40 až 3,80 (m,8H), 4,16 (s,3H), 4,68 (s,2H), 4,73 (s,2H), 6,72 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) 8,19 (s,1H)
·* ·«♦·
141 • · • · · * ···« • ·
69 CF, HCI /rV V o DMSO-de: 0,80 (m,3H), 0,80 až 1,00 (m,2H), 1,01 až 1,23 (m,2H), 1,42 (m,1H), 1,57 až 1,804 (m,8H), 2,04 (m,1H), 2,54 (m,2H), 2,71 (m,2H), 3,23 (m,2H), 3,43 (m,2H), 3,71 (s,3H), 4,73 (s,2H), 4,82 (s,2H), 6,93 (s,1H), 7,36 <s,1H), 7,81 (s,2H), 7,93 (s,1H), 8,30 (s,1H)
W ^OH
9F3 / /ΓΊ CDCI3: 0,65 až 1,00 (m,2H), 0,87 (t,J=7,0Hz,3H), 1,15 až 1,50 (m,3H),
Λ NyN s 1,65 až 2,00 (m,8H), 2,17 (m,1H),
70 ncAa-A AO KOH 2,58 (m,2H), 2,66 (d,J=7,3Hz,2H), 2,69 (m,2H), 2,80 (q,J=7,0Hz,2H), 3,77 (S,3H), 4,56(s,2H), 4,73 (s,2H), 6,79 (s,1H), 6,82 (s,1H), 7,66 (s,2H), 7,72 (s,1H), 7,74 (s,1H)
Tabulka 15
Příklad Strukturní vzorec NMR (6 hodnota, 300 MHz)
71 f 3 \=N co1» Ať DMSO-de: 0,65 až 0,90 (m,2H), 0,81 (t,J=7,0Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H), 1,25 (m,1H), 1,58 až 1,80 (m,8H), 2,00 (m,1H), 2,05 (s,3H), 2,40 až 2,80 (m,8H), 4,5 9(s,2H), 4,68 (s,2H), 5,11 (s,1H), 6,75 (s,1H), 6,86 (s,1H), 7,82 (s,2H), 7,99 (s,1H)
142
72 <?f3 \=ř{ Αν zc/~ HCI DMSO-d6: 0,65 až 0,90 (m,2H), 0,82 (brt,J=6,9Hz, 3H), 1,00 až 1,30 (m,2H), 1,30 (m,1H), 1,60 až 1,82 (m,8H), 2,04 (m,1H), 2,05 (s,3H), 2,40 až 2,80 (m,8H), 4,59 (S,2H), 4,61 (s,2H), 5,09 (s, 1H), 6,73 (s,1H), 6,85 (s,1K), 7,82 (s,1H), 7,90 (s,1H), 8,23 (s,1H)
\^,.0H DMSO-d6:
Λχ 1 0,70 až 1,70 (m, 11H), 1,70 až 2,11 (m,3H),
73 USo 2,60 až 3,00 (m,6H), 3,30 až 4,60 (m,6H), 4,71,4,77, 4,88, 4,97 (s,4H),
HCI Λ J 6,93, 7,06, 7,11, 7,74 (s,2H),
\J 7,83, 7,97, 8,00, 8,03 (s,3H)
CDCI3:
?F3 1,03 (m,3H), 1,20 až 1,86 (m,8H),
Y HCI 2,23 (m,2H), 2,62 (m,2H), 2,77 (m,2H),
74 F]CX^n r 3,10 až 4,00 (m,4H), 3,59 (s,3H),
r<VN
jcx 0 3,80 (s,3H), 4,88 (s,2H), 5,02 (brs,2H),
u 6,96 (s,1H), 7,01 (brs,1 H), 7,69 (s,3H),
8,39 (brs,1H)
ÍFa CDCI3:
1,10 (m,3H), 1,20 až 1,86 (m,8H),
N^/N Γ ll I hci 2,26 (m,2H), 2,65 (m,2H), 2,78 (m,2H),
75 ncA^^N 3,10 až 4,00 (m,4H), 3,61 (s,3H),
ΥνΝ
11 0 3,80 (s,3H), 4,87 (s,2H), 5,16 (brs,2H),
u 7,02 (brs, 1H), 7,02 (s,1H), 7,72 (s,2H),
7,79 (s,1H), 8,28 (bre,1H)
143 ···· «9 • 9 «
9999 • 99 9 99*9
Tabulka 16
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
CDCI3:
<?>/ 0,97 (m,3H), 1,30 až 1,90 (m,8H),
Ml ΝγΝ HCl 2,25 až 2,95 (m,2H), 2,60 (m,2H),
76 f3c' AA' A r ^x°H 2,80 (m,2H), 3,20 až 4,50 (m,4H),
ó3 0 3,8 6(s,3H), 4,77 (s,2H), 4,78 (s,2H), 6,68 (s,1H), 7,13 <s,1 H), 7,66 (s,2H), 7,75 (s,1H), 8,90 (brs, 1H)
\ ÍA CDCI3:
1,03 <m,3H), 1,30 až 1,90 (m,8H),
NyN HCl 2,20 až 2,70 (m,2H), 2,66 (m,2H),
77 NC^ AA A r _OH 2,81 (m,2H), 3,20 až 4,40 (m,4H),
ď o 3,88 (s,3H), 4,78 (s,2H), 4,93 (s,2H), 6,81 (s,1H), 7,12 (S,1H), 7,71 (s,1H), 7,79 (s,2H), 9,01 (brs,1H)
CDCI3:
íFí HCl 1,05 (m,3H), 1,12 až 1,90 (m,8H), 2,16 (s,
lil v 3H), 2,25 (m,2H), 2,67 (m,2H), 2,76 (m,
78 Fjc' AA A r +ť0H 2H), 3,25 (m,2H), 3,45 až 4,00 (m,2H),
ó3 0 4,82 (s,3H), 5,17 (brs,2H), 6,91 (brs,1H), 7,07 (s,1 H), 7,67 (s,2H), 7,72 (s,1H)
CDCI3:
9F3 )=Ni 1,10 (m,3H), 1,13 až 1,90 (m,8H), 2,16 (s,
A HCl
ÍM T 3H), 2,28 (m,2H), 2,69 (m,2H),
79 NCX aa A r 2,77 (m,2H), 3,00 až 4,00 (m,4H),
A<v OH
A 0 4,78 (s,2H), 4,82 (s,1H), 5,16 (brs,2H), 6,93 (brs,1H), 7,05 (s,1H), 7,70 (s,1H), 7,77 (s,2H)
Β ·· β
144 ·· βββ· • Β Β * Β · • · Β ·* «Β
ΒΒ Β
Β Β * Β Β • Β Β ·· «
80 Λ. Ν<γ,Ν HCI y jl η η f σ 0 CDCI3: 1,09 (m,3H), 1,27 (m,1H), 1,40 až 1,95 (m,7H), 2,28 (t,J=7,3Hz,2H), 2,60 (m,2H), 2,76 (m,2H), 3,30 (m,2H), 3,50 až 3,90 (m,2H), 4,17 (s,3H), 4,98 (brs,2H), 5,28 (brs,2H), 6,91 (brs,1H), 7,02 (s,1 H). 7,71 (s,3H)
Tabulka 17
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
81 f. n hci Av r σ 0 CDCI3: 1,00 až 1,43 (m,4H), 1,43 až 1,96 (m,7H), 2,30 (t,J=7,3Hz,2H), 2,63 (m,2H), 2,77 (m,2H), 3,32 (m,2H), 3,55 až 3,95 (m,2H), 4,17 (s,3H), 4.93 (s,2H), 5,29 (brs,2H), 6.94 (brs,1H), 7,02 (s,1 H), 7,74 (s,2H), 7,80 (s,1H)
82 y. ?Ύ ,1 Nx\ ZN ti V o 1 0 T II m °h y CDCI3: 0,62 až 0,92 (m,2H), 0,86 <t,J=7,0Hz,3H), 1,20 až 1,94 (m,7H), 2,07 <m,2H), 2,17 (m,1H), 2,49 (s,3H), 2,64 (d,J=7,0Hz,2H), 2,70 až 2,90 (m,6H), 4,58 (s,2H), 4,77 (s,2H), 6,98 (s,1H), 7,02 (s,1H), 7,62 (s,2H), 7,73 (s,1H)
145 • ·
- · · · *· ·· • 9 • 9 9 «99« • 9
83 LC' Λ9 kV HCI CDCI3: 1,08 (m,3H), 1,40 až 1,80 (m,4H), 2,32 (m,2H), 3,30 až 4,00 (m,4H), 3,90 (s,3H), 4,78 (s,2H), 5,12 (bre.2H), 5,54 (s,1H), 7,16 (s,1H), 7,33 (m,1H), 7,35 (s,1H), 7,63 (m,1H), 7,73 (s,3H)
A\y0H 0
j! f3co^
CDCI3:
VF3 ^3 Λ Ύ HCI 1,01 (m,3H), 1,33 až 1,70 (m,4H),
) 2,31 (t,J=7,0Hz,2H), 2,70 až 4,00 (m,4H),
84 f3c' 1 r 3,87 (s,3H), 4,68 (s,2H), 4,84 (s,2H),
jf J AAx0H 5,53 (s,1H), 7,26 (s,1 H), 7,46 (m,1H),
f3<A 0 7,54 (s,1H), 7,60 (m,1H), 7,70 (s,2H),
7,74 (s,1H)
CDC!3:
?F’ /N3k Λ r 1,05 (m,3H), 1,36 až 1,70 (m,4H),
HCI 2,31 (t,J=7,0Kz,2H), 2,60 až 4,00 (m,4H),
85 NCX r 3,84 (s,3H), 4,68 (s,2H), 4,82 (s,2H),
j? j 5,49 (d,J=2,3Hz,1H), 7,23 (d,J=2,3Hz,
f3<A A 0 1H), 7,39 (m,1H), 7,56 (s,1H), 7,58 (m,
1H), 7,73 (s,1H), 7,78 (s,2H)
ι ι > >
146
Tabulka 18
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300MHz)
\ CF, N-N 1 3 / v CDCI3: 1,08 (m,3H),1,40 až 1,70 (m,4H),
A.V HCI
2,29 (m,2H), 3,10 až 3,80 (m,4H),
86 F,C'
A >x0H 4,18 (s,3H), 4,90 (s,2H), 5,19 (s,2H),
AU 0 7,34 (m,1K), 7,49 (s,1H), 7,60 (m,1H),
f3c-
7,74 (s,3H)
PF. If->C A v HCI r DMSO-d6: 0,80 až 1,70 (m,7H), 1,42 (t,J=7,3Hz,3H), 1,80 až 2,24 (m,4H), 2,60 až 3,05, 3,30 až
87 f3c'
ΓΪ1 /A/XX' ,ΌΗ 4,20 (m,8H), 4,48 (q,J=7,3Hz,2H),
<9 o 4,55 až 5,10 (m,4H), 6,85 až 7,20, 7,60 až
VJ 8,13 (m,5H)
ÍF3 ^,ΟΗ DMSO-d6:
A v HCI 0,70 až 1,70 (m,7H), 1,84 až 2,22 (m,4H),
88 r 2,60 až 3,00, 3,30 až 4,40 (m,8H),
A 0 4,48 (t,J=5,4Hz,2H), 4,60 až 5,10 (m,4H), 6,86 až 8,13 (m,5H)
DMSO-d6:
<?f, y^ 0,85 (brt,J=6,6Hz,3H), 1,18 až 1,50 {m,
JA ΝγΝ HCI 4H), 2,10 (t,J=7,0Hz,2H),
89 άα-. A 2,65 až 3,10 (m,4H), 4,14 (s,3H),
A ch 4,60 až 4,98 (m,4H), 6,90 (s, 1H),
yL 0
f3co^^ 7,05 až 7,45 (m,2H), 7,86 (s,2H),
7,94 (8.1 H)
• 4 44
147 *· ·4 4 4
4
4
4 4 *
4 φ •· 4
90 ?F> Y A Y «Cl pY CDCi3: 1,05 (s,9H), 1,15 až 1,60 (m,3H), 1,86 (m, 1H), 2,10 (m,2H), 2,81 (t,J=7,5Hz,2H), 2,92 (t,J=7,5Hz,2H), 3,28 (m,2H), 3,30 až 4,00 (m,2H), 4,17 (s,3H), 5,00 <s,2H), 5,37 (s,2H), 7,07 <s, 1H), 7,19 (s,1H), 7,70 (s,3H)
Tabulka 19
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
91 X .N ril T HCI r o CDCI3: 1,06 (m,3H), 1,00 až 1,70 (m,5H), 1,86 (m, 1H), 2,11 (m,2H), 2,26 (t,J=6,9Hz,2H), 2,81 (t,J=7,2Hz,2H), 2,92 (t,J=7,5Hz, 2H), 3,00 až 3,40 (m,2H), 3,50 až 3,90 (m, 2H), 4,17 (s,3H), 4,98, 5,03 (brs,2H), 5,37 (brs,2H), 7,03 (brs, 1H), 7,22 (s,1H), 7,67 (s,1H), 7,69 (s,2H)
92 <?F, Y. ΝγΝ HCI y>,jl .n. CDCI3: 0,96 (brs, 6H), 1,10 (m,3H), 1,28 (m,1H), 1,86 (m,1H), 2,10 (m,2H), 2,18 (s,2H), 2,81 (t,J=7,4Hz,2H), 2,93 (t,J=7,4Hz,2H), 3,38 (m,2H), 3,78 (m,2H), 4,16 (s,3H), 4,99 (s,2H), 5,35 (s,2H), 7,10 (s,1H), 7,21 (s,1H), 7,69 (s,3H)
«···
148
93 ?F3 X ΝγΝ HCI DMSO-d6: 0,56 až 1,45 (m,8H), 1,44 (t,J=7,2Hz,3H), 1,52 až 2,10 (m,7H), 2,50 až 3,80 (m,8H), 4,49 (q,J=7,2Hz,2H), 4,71 (s,2H), 4.79 (s,2H), 6,92 (s,1 H), 7,08 (s,1H), 7.80 (s,2H), 7,95 (s,1H)
94 <?·% N<y-N HCI CDCl3: 1,00 až 2,00 (m,12H), 2,10 (m,1H), 2,00 až 2,70 (m,3H), 2,80 (t,J=7,0Hz,2H), 2,93 (t,J=7,7Hz,2H), 3,10 až 4,00 (m,4H), 4,16 (s,3H), 5,00 (s,2H), 5,34 (brs,2H), 7,13 (s.1 H), 7,22 (brs,1H), 7,67 (s,3H)
95 _ _,OH CF. N-N T 3 n \ Av a FiA©\ < Γύ 'οη cr CDCI3: 0,67 až 0,90 (m,2H), 0,88 (t,J=7,0Hz,3H), 1,15 až 1,96 (m,7H), 2,04 (m,2H), 2,20 (m, 1H), 2,66 (d,J=6,8Hz,2H), 2,70 až 2,92 (m,6H), 4,12 (m,2H), 4,59 (m,2H), 4,69 (s,2H), 4,86 (s,2H), 6,96 (s,1H), 7,04 (s, 1H), 7,64 (s,2H), 7,73 (s,1H)
Tabulka 20
Přiklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
96 A γ hc| DMSO-de·' 0,68 až 0,95 (m,2H), 0,90 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,24 (m,2H), 1,32 (m,1H), 1,63 až 1,85 (m,4H), 2,02 (m,1H), 2,80 (d,J=6,9Hz,2H), 2,89 (q,J=6,9Hz, 2H), 4,17 (s,3H), 4,80 (s,2H), 4,82 (s, 2H), 7,22 (s,1H), 7,31 (d,J=8,0Hz, 1H), 7,45 (d,J=8,0Hz,1H), 7,83 (s,2H), 7,95 (s,1H)
149 ···· « · ·· ···· ·· » : · · · • · ···>
• · · ·· ·
97 / CF, n-n Λ v F>cAAp CDCI3: 0,91 (t,J=7,0Hz,3H), 1,30 až 1,46 (m,2H), 1,46 až 1,65 (m,10H), 1,68 až 1,85 (m,4H), 2,23 (s,2H), 2,59 (m,2H), 2,71 (m,2H), 2,80 až 2,98 (m,4H), 4,18 (s,3H), 4,66 (s,2H), 4,76 (s,2H), 6,81 (s,1H), 6,83 (s,1H), 7,67 (s,2H), 7,73 (s,1H)
98 y^ aX ΝψΝ HCI o FjCXy\ OH f3co DMSO-de: 0,66 až 0,90 (m,2H), 0,85 (t,J=7,0Hz,3H), 1,00 až 1,40 (m,3H), 1,60 až 1,80 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 2,69 (m,2H), 2,81 (m,2H), 4,16 (s,3H), 4,80 (s,2H), 4,84 (s,2H), 6,90 (s,1H), 7,17 (m,1H), 7,29 (m,1H), 7,88 (s,2H), 7,96 (s,1H)
99 7. ί'-Ά áy 9 FjCÁJ^n <pA» HC| Xr DMSO-de: 0,55 až 2,15 (m,17H), 1,44 (m,3H), 2,40 až 2,90 (m,6H), 3,36, 3,58 (m,2H), 4,49 (q,J=7,3Hz, 2H), 4,74 (s,2H), 4,93, 4,95 (s,2H), 6,74, 6,85, 6,90, 7,55 (s,2H), 7,79 (s,1H), 7,95 (s,2H)
100 cf3 Γν^0Η I Ν·,Α DMSOde: 0,55 až 2,15 (m,17H), 2,40 až 2,90 (m,6H), 3,34, 3,57 (m,2H), 3,83 (m,2H), 4,49 (m,2H), 4,72, 4,73 (s,2H), 4,91, 4,98 (s,2H), 6,75, 6,83, 6,92, 7,55 (s,2H), 7,80 (8,1 H), 7,95 (s,2H)
* *
150 • «
Tabulka 21
Příklad Strukturní vzorec NMR {δ hodnota, 300 MHz)
101 cf3 X ΝγΝ HCI Ck CDCI3: 0,90 až 1,65 (m,14H), 1,70 až 2,00 (m,3H), 2,10 (m,2H), 2,81 (t,J=7,3Hz, 2H), 2,93 (t,J=7,4H,2H), 3,00 až 4,00 (m,4H), 4,18 (s,3H), 4,98 (brs,2H),5,37 (brs, 2H), 7,09 (brs, 1H), 7,18 (s,1H), 7,68 (s,1H), 7,70 (s,2H)
102 Λυ CDCI3: 0,88 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 (s,6H), 1.52 (m,2H), 2,04 (m,2H), 2,13 (s,2H), 2,73 až 2,97 (m,8H), 3,77 (s,3H), 4.52 (s,2H), 4,57 (s,2H), 5,44 (8,1 H), 7,01 (s,1H), 7,08 (s,1H), 7,11 (s,1H), 7,71 (s,3H)
103 v<? Á v - CDCI3: 0,98 (s,6H), 1,08 (m,3H), 1,31 (m,1H), 1,83 (m,1H), 2,10 (m,2H), 2,17 (s,2H), 2,50 (s,3H), 2,82 (m,2H), 2,93 (m,2H), 3,05 až 4,10 (m,4H), 4,94 (s,2H), 5,30 (s,2H), 7,07 (s,1H), 7,18 (brs,1H), 7,66 (s,3H)
104 \ « HCI Λ v f.c'^^ η r f3co DMSO-de: 0,88 (s,6H), 0,88 (m,3H), 1,32 (m,2H), 2,04 (s,2H), 2,60 až 3,70 (m,4H), 4,16 (s,3H), 4,84 (brs,2H), 4,86 (s,2H), 6,97 (s,1 H), 7,07 až 7,60 (m,2H), 7,87 (S,2H), 7,97 (8,1 H)
151 \
DMSO-ds:
0,89 (s,6H), 0,89 (m,3H), 1,35 (m,1H), 2,05 (s,2H), 2,82 až 3,20 (m,4H),
4,17 (s,3H), 4,77 (s,2H), 4,82 (s,2H),
7,28 (s,1H), 7,29 (m,1H), 7,50 (d, J=8,4Hz,1H), 7,81 (s,2H), 7,94 (s,1H)
Tabulka 22
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
CDCI3:
v. A Λ v 0,75 až 1,10 (m,5H), 1,10 až 1,55 (m,3H),
HCI j? 1,60 až 2,00 (m,4H), 2,18 (m,1H),
106 A A <XT0H 2,80 až 3,60 (m,4H), 3,84 (s,3H), 4,73 (s,2H), 4,77 (s,2H), 5,42 (s,1H),
f3co 7,06 až 7,30 (m,3H), 7,19 (d,J=2,1Hz,1H),
7,73 (S.2H), 7,74 (S,1H)
DMSO-d6:
\ 0,86 (s,6H), 0,91 (t,J=6,9Hz,3H),
ÍF· %\ HCI 1,33 (m,2H), 2,04 (s,2H), 3,20 až 3,55 (m,
107 A f 1 Y A f3co Αχγ0Η 4H) ,3,71 (S,3H), 4,70 (s,2H), 4,74 (s, 2H), 5,61 (d,J=2,1Hz,1H), 7,24 (s,1H), 7,39 (d,J=8,1Hz,1H), 7,53 (d,J=2,4Hz, 1H), 7,72 (m,1H), 7,83 (s,2H), 7,92 (s,1H)
/ CDCI3:
108 F3C A v A HCI A<Yoh 1,00 (s,6H), 1,15 (m,3H), 1,20 až 2,00 (m, 2H), 2,19 (s,2H), 2,48 (s,3H), 3,00 až 4,00 (m,4H), 4,94 (s,2H),
f3co^ 5,32 (s,2H), 7,10 (s,1H), 7,20 až 7,60 (m, 2H), 7,74 (s,1H), 7,77 (s,2H)
152
109 <řF· (X, NVN HC' Q A pr 0H XP F,CO DMSO-d6: 0,62 až 0,90 (m,2H), 0,84 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H), 1,28 (m,1H), 1,60 až 1,83 (m,4H), 2,00 (m,1H), 2,50 (s,3H), 2,67 {d,J=6,6Hz,2H), 2,80 (q,J=6,9Hz,2H), 4,73 (s,2H), 4,74 (s,2H) ,6,90 (s,1H), 7,18 (d, J=8,7Hz,1H), 7,29 (d,J=8,7Hz,1H), 7,86 (s,2H), 7,97 (s,1H)
110 ΝγΝ HC| X-r—t f3co-M DMSO-de: 0,85 (m,6H), 1,06 až 1,35 (m,4H), 1,40 (m,2H), 2,09 (t,J=7,2Hz,2H), 2,60 až 3,60 (m,4H), 4,16 (s,3H), 4,78 (s,2H), 4,84 (s,2H), 6,93 (s,1H), 7,08 až 7,40 (m,2H), 7,87 (s,2H), 7,95 (s,1H)
Tabulka 23
Příklad Strukturní vzorec NMR (8 hodnota, 300 MHz)
111 Γ* ΝγΝ HCI O Cf DMSO-de: 0,57 až 2,14 (m,15H), 1,97 (d,J=6,6Hz, 2H), 2,40 až 3,80 (m,8H), 4,16 (s,3H), 4,60 až 5,20 (m,4H), 6,91, 7,07, 7,60 až 8,10 (m,5H)
112 V·* Νγ,Ν HC| DMSO-de: 0,60 až 1,65 (m,13H) ,1,80 až 2,16 (m,4H), 2.60 až 4,30 (m,8H), 4,15 (s,3H), 4.60 až 5,10 (m,4H), 6,86 až 7,10, 7,64 až 8,10 (m,5H)
• ·· ·
153
·· ·· *·
113 \ A ,NA A NvN HCI 'nx/\AAoh DMSO-de. 0,79 (s,6H), 0,96 (m,3H), 0,83 až 1,74 (m, 4H) ,1,82 až 2,16 (m,4H), 2,60 až 3,00 (m,6H), 3,40 až 3,78 (m,2H), 4,14 (s,3H), 4,60 až 5,10 (m.4H), 6,90 až 7,20, 7,60 až 8,07 (m,5H)
kA A
/ CDCI3:
CF, N-N
i u \ N 0,69 (brs,6H), 0,95 (m,3H), 1,44 (m,2H),
rn
2,07 (brs,2H), 2,18 (m,2H),
114 F3C HC) Λ AJCy* 2,50 až 3,40 (m,8H), 4,19 (s,3H),
<v 0 4,81 (s,2H), 4,97 (bre,2H), 6,98 (s,1H),
vJ 7,10 (s,1H), 7,71 (s,1H), 7,73 (s,2H)
DMSO-d6:
0,63 až 0,85 (m,4H), 0,83 (t,J-6,9Hz,3H),
\ 1,22 (m,1H), 1,47 (m,1K),
9F3
rit NyN HCI 1,45 až 1,73 (m,4H), 1,98 (d,J=6,7Hz,
115 A r ρ<γ0Η 2H), 2,67 (d,J=6,5Hz,2H), 2,79 (q,
A Aa o J=6,9Hz,2H), 4,15 (s,3H), 4,77 (s,2H),
F^CO^^ 4,81 (s,2H), 6.87 (s,1H), 7,15 (d,
J=8,7Hz,1H), 7,26 (d,J=8,7Hz,1H),
7,84 (s,2H), 7,95 (s,1H)
Tabulka 24
Přiklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
116 \ CF, N-N A v F3C0Z''í^ CDCI3: 0,85 (s,6H), 1,11 (m,3H), 1,27 (m,2H), 1,55 <m,2H), 2,27 (m,2H), 3.10 až 3,90 (m,4H), 4,18 (s,3H), 4,97 (s,2H), 5,33 (s,2H), 7,12 (s,1 H), 7.10 až 7,40 (m,2H), 7,74 (s,1H), 7,78 (s,2H)
154
117 \ CF, N-N A v r F3C CDCI3: 0,88 (s,6H),1,12 (m,3H), 1,27 (m,2H), 1,57 (m,2H), 2,29 (m,2H), 3,00 až 4,00 (m,4H), 4,19 (s,3H), 4,99 (s,2H), 5,36 (s,2H), 7,26 (m,1H), 7,52 (s,1H), 7,70 (m,1H), 7,74 (s,1H), 7,77 (s,2H)
118 \ cf3 n-n 1 Nx N HCl ,,cXXi r π a Λ ° DMSO-de: 0,63 až 0,85 (m,4H), 0,87 (t,J=6,9Hz,3H), 1,24 {m,1H), 1,47 (m,1H), 1,40 až 1,73 (m,4H), 1,97 (d,J=6,9Hz, 2H), 2,76 <d,J=6,7Hz,2H), 2,86 (q, J=6,9Hz,2H), 4,14 (s,3H), 4,77 (s,2H), 4.78 (s,2H), 7,18 (s,1H), 7,29 (d, J=8,2Hz,1H), 7,45 (d,J=8,2Hz,1H), 7.78 (s,2H), 7,92 (s,1H)
119 Ά HCl Av f,cA-'A~-'% y yy-OH ΧΆζ1 Ρ,οοΧΑ CDCI3: 0,70 až 2,00 (m,13H), 3,00 až 3,85 (m,4H), 3,36 (d,J=6,1Hz,2H), 4,17 (s,3H), 4,98 (s,2H), 5,37 (brs,2H), 7,05 až 7,45 (m,2H), 7,14 (s,1H), 7,74 (S,1H), 7,76 (s,2H)
120 ΝγΝ hci F(AJXy / o LíxAm CDCI3: 0,82 (brs,6H), 0,94 (m,3H), 0,80 až 1,75 (m,4H), 2,09 (m,2H), 2,21 (m,2H), 2,81 (m,2H), 2,90 (m,2H), 2,88 až 3,80 (m, 4H) ,4,19 (s,3H), 4,60 až 5,90 (m,4H), 7,14 (brs,2H), 7,70 (s,3H)
• ·
155
Tabulka 25
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
121 \ ,NY HCI fjCX)vZ» qA, aV-AA F,COJY DMSO-d6: 0,65 až 0,85 (m,2H), 0,71 (t,J=7,2Hz,3H), 1,04 až 1,18 (m,2H), 1,18 až 1,37 (m,3H), 1.60 až 1,78 (m,4H), 1,99 (m, 1H), 2.60 až 2,80 (m,4H), 4,14 (s,3H), 4,77 (s,2H), 4,82 (s,2H), 6,87 (s,1H), 7,15 (d,J=8,9Hz,1H), 7,29 (d,J=8,9Hz, 1H), 7,86 (s,2H), 7,96 (s,1H)
122 \ CF, N-N HCI t 3 t \\ „JXÍ, An1 F3CO'^xíí^ DMSO-d6: 0,65 až 0,85 (m,2H), 0,74 (t,J=6,5Hz,3H), 1,05 až 1,20 (m,2H), 1,58 (m,1H), 1,60 (m, 1H), 1,62 až 1,80 (m,4H), 1,98 (m,1H), 2,57 (d,J=7,1Hz,2H), 2,59 (d,J=7,9Hz, 2H), 4,14 (s,3H), 4,77 (s,2H), 4,85 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,16 <d,J=8,8Hz,1H), 7,34 (d,J=8,8Hz,1H), 7,89 (s,2H), 7,98 (s,1H)
123 Ά A Y ,/Aa. f /sX f3co^Y CDCI3: 0,70 až 0,90 (m,2H), 0,89 (t,J=7,0Hz,3H), 1,27 až 1,52 (m,3H), 1,71 až 1,86 (m,4H), 2,02 (m,1H), 2,69 (d,J=7,0Hz,2H), 2,84 (q,J=7,0Hz,2H), 4,20 (s,3H), 4,69 (s,2H), 4,83 (s,2H), 5,19 (s,1H), 5,33 (s,1H), 6,96 (s,1H), 7,06 (d, J=8,8Hz,1H), 7,13 (d,J=8,8Hz,1H), 7,66 (s,2H), 7,76 (s,1H)
156
124 ÍF3 V»* CDCI3: 0,67 až 0,90 (m,2H), 0,89 (t,J=7,0Hz,3H), 1,22 až 1,50 (m,3H), 1,72 až 1,82 (m,4H), 1,92 (m,1H), 2,68 (d,J=7,0Hz,2H), 2,79 (d,J=4,7Hz,3H), 2,83 (q,J=7,0Hz, 2H), 4,20 (s,3H), 4,68 (s,2H), 4,82 (s,2H), 5,34 (m,1H), 6,96 <s,1H), 7,06 (d,J=8,6Hz,1H), 7,12 (d,J=8,6Kz, 1H), 7,65 (s,2H), 7,75 (s,1H)
A V λ F;coA .co1'
125 íf> a Áy f,c2^n ,CO'V CDCI3: 0,70 až 0,85 (m,2H), 0,88 (t,J=7,0Hz,3H), 1,30 až 1,70 (m,5H), 1,70 až 1,82 (m,2H), 2,38 (m,1H), 2,67 (d,J=7,0Hz,2H), 2,85 (q,J=7,0Hz,2H), 2,92 (s,3H),
Λ 3,00 (s,3H), 4,20 (s,3H), 4,67 (s,2H),
f3cqAA 4,82 (s,2H), 6,96 (s,1H), 7,07 (d, J=8,8Hz,1H), 7,13 (d,J=8,8Hz,1H), 7,66 (s,2H), 7,74 (s,1H)
Tabulka 26
Příklad Strukturní vzorec NMR {6 hodnota, 300 MHz, DMSO-dg)
0,70 až 1,00 (m,2H), 0,91 (t,J=6,9Hz,3H), 1,05 až 1,30 (m,2H), 1,36 (m,1H),
o 1,65 až 1,90 (m,4H), 2,04 <m,1H), 2,76 (d, J=6,6Hz,2H), 2,88 (q,J=6,9Hz,2H),
126 Y COX 4,72 (s,2H), 4,91 (s,2H), 6,64 (d, J=9,0Hz,2H), 6,94 (s,1H), 7,13 (d,
f3cqAA HCI J=9,0Hz,2H), 7,13 (d,J=9,0Hz,1H), 7,32 (d,J=9,0Hz,1H), 7,89 (s,2H), 7,99 (s,1H)
157
127 f3c' λΦ Αν^ o T%H 0,75 až 0,95 (m,2H), 0,90 (t,J=7,0Hz,3H), 1,06 až 1,25 (m,2H), 1,34 (m,1H), 1,70 až 1,83 (m,4H), 2,02 (m,1H), 2,12 (s, 3H), 2,74 (d,J=7,0Hz,2H), 2,89 (q, J=7,0Hz,2H), 4,65 (s,2K), 4,84 (s,2H), 6,52 (d,J=8,6Hz,2H), 6,90 (d,J=8,6Hz, 2H), 6,96 (s,1H), 7,16 (d,J=8,8Hz,1H), 7,29 (d,J=8,8Hz,1H), 7,88 (s,2H), 7,96 (s,1H)
0,75 až 0,95 (m,2H), 0,90 (t,J=6,9Hz,3H),
1,06 až 1,25 (m,2H), 1,33 (m,1H),
9L ííY 1,66 až 1,82 (m,4H), 2,01 (m,1H), 2,12 (s,
Á τ , X Y OH 3H), 2,74 (d,J=5,3Hz,2H), 2,86 (q,
128 m-a < r J=6,9Hz,2H), 4,67 (s,2H), 4,86 (s,2H),
f3co^^ hci ) 6,41 (m,1H), 6,46 (s,1H), 6,47 (m,1H), 6,95 (s,1H), 6,97 (m,1H), 7,17 (d, J=8,3Hz,1H), 7,30 (d,J=8,3Hz,1H), 7,88 (s,2H), 7,96 (s,1H)
0,68 až 0,90 (m,2H), 0,86 (t,J=6,9Hz,3H),
/ 1,07 až 1,23 (m,2H), 1,31 (m,1H),
129 cr Cl N-N Τ Ί \ Áy / /X. 0 -jA„ 1,62 až 1,85 (m,4H), 2,03 (m,1H), 2,69 (d, J=5,1Hz,2H), 2,82 (q,J=6,9Hz,2H), 4,14 (s,3H), 4,61 (s,2H), 4,72 <s,2H),
Π Ρ,οο^ Hct 6,90 (s,1H), 7,17 (d,J=8,3Hz,1H), 7,22 (s,2H), 7,28 (d,J=8,3Hz,1H), 7,46 (s,1H)
158
0,62 až 0,85 (mr2H), 0,83 <t,J=6,7Hz,3H), 1,03 až 1,19 (m,2H), 1,27 (m,1H),
1,60 až 1,78 (m,4H), 2,00 (m,1H), 2,30 (s, 3H), 2,66 (d,J=6,1Hz,2H), 2,78 (q, J=6,7Hz,2H), 4,14 <s,3H), 4,66 (s,2H), 4,71 (s,2H), 6,89 (s,1H), 7,16 (d, J=8,1Hz,1H), 7,27 (d,J=8,1Hz,1 H),
7,29 (s,1H), 7,31 (s,1H), 7,39 (s,1H)
Tabulka 27
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz, DMS0-d6)
Cl o ΝγΝ 0,67 až 0,85 (m,2H), 0,85 (t,J=6,9Hz,3H), 1,05 až 1,22 (m,2H), 1,30 (m,1H), 1,60 až 1,80 (m,4H), 2,01 (m,1H),
OL 2,68 (m,2H), 2,81 (q,J=6,9Hz,2H),
131 Uc O o™ 4,14 (s,3H), 4,71 (s,2H), 4,74 (s,2H),
HCl 6,89 (s,1 H), 7,18 (d,J=8,4Hz,1H),
7,28 (d,J=8,4Hz,1H), 7,50 (s,1H), 7,56 (s,1H), 7,70 (s,1H)
0,67 až 0,85 (m,2H), 0,85 (t,J=6,9Hz,3H),
/ 1,02 až 1,20 (m,2H), 1,29 (m,1H),
?F’ rN 1,62 až 1,80 {m,4H), 2,00 (m,1H),
132 6 N^N 2,79 (d,J=6,3Hz,2H), 2,81 {q,J=6,9Hz,
o3n^ 7, .CO “ 2H), 4,14 (s,3H), 4,79 (s,2H), 4,85 (s,
X ji 2H), 6,90 (s, 1H), 7,16 (d,J=8,8Hz,1H),
FaCO HCl
7,27 (d,J=8,8Hz,1H), 8,02 (s,1H), 8,33 (s,1H), 8,35 (s,1H)
159
133 ÍF, V1» Λ v 7 F HCI r.CO- 0,55 až 0,80 (m,4H), 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 1,02 až 1,32 (m,2H), 1,47 až 1,78 (m,4H), 2,61 (d,J=6,6Hz,2H), 2,75 (q,J=6,9Hz, 2H), 3,11 (d,J=6,3Hz,2H), 4,17 (s,3H), 4,78 (S,2H), 4,81 (s,2H), 7,01 (s,1H), 7,35 (S.1 H). 7,81 (s,2H), 7,95 (s,1H)
íf. V1» A v Λ 0,60 až 0,80 (m,4H), 0,78 (t,J=6,9Hz,3H),
134 f3c' HCI r ryv“ 1,15 (m,1H), 1,45 (m,1H), 1,45 až 1,68 {m, 4H), 1,97 (d,J=6,8Hz,2H), 2,58 (d, J=6,5Hz,2H), 2,72 (q,J=6,9Hz,2H),
oV 4,15 (s,3H), 4,75 (s,2H), 4,79 (s,2H),
fA'0 c 7,00 (s,1H), 7,34 (s,1H), 7,79 (s,2H),
7,93 (S,1H)
cf3 \|-N[ HCI co™ 0,56 až 0,75 (m,4H), 0,84 (t,J=6,9Hz,3H), 1,02 (m,1H), 1,22 (m,1H), 1,30 <m,2H), 1,45 až 1,70 (m,4H), 2,12 (d,J=7,6Hz,2H),
135 f3c 2,65 (m,2H), 2,79 (m,2H), 4,15 (s,3H),
FlCOA 4,77 (s,2H), 4,80 (s,2H), 6,89 (s,1H), 7,15 (d,J=8,1Hz,1H), 7,26 (d,J=8,1Hz, 1H), 7,84 (s,2H), 7,96 (s,1H)
Tabulka 28
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
juCC or CDCI3: 0,70 až 0,92 (m,2H), 1,06 (m,3H), 0,94 až 1,17 (m,2H), 1,36 (m,1H), 1,47 (m,
136 F‘ A 1H), 1,61 až 1,82 (m,4H), 3,19 (m,2H),
oxj 3,37 (m,2H), 3,38 (d,J=6,0Hz,2H),
Af° HCI 4,19 (s,3H), 4,94 (s,2H), 5,22 (brs,2H),
h F F 7,06 (brs,1H), 7,08 <s,1 H), 7,73 (s,3H)
·· ··*!
160
137 ?f3 rA A N xgN CDCI3: 0,70 až 1,18 (m,4H), 1,03 (m,3H), 1,45 (m,1H), 1,55 až 1,82 (m,5H), 2,16 (d, J=6,7Hz,2H), 3,07 (m,2H), 3,24 (m,2H), 4,19 (s,3H), 4,89 (s,2H), 5,11 (s,2H), 7,02 (brs,1H), 7,03 (s,1 H), 7,72 (s,2H), 7,75 (s,1H)
f 1 ‘ A .eo'T HCI
<řFa rA Á NAN CDCI3: 0,70 až 1,20 (m,4H), 1,00 (m,3H),
138 f3c' AAA/<K JU A NH* 'Nx^AA ° 1,30 až 2,40 (m,8H), 2,97 (m,2H), 3,14 (m, 2H), 4,20 (8,314), 4,85 (s,2H), 5,04 (s,
fA° r F F HCI 2H), 5,39 (s,2H), 6,98 (brs,1H), 6,99 (s,1H), 7,70 (s,2H), 7,75 (s,1H)
CDCI3:
?f3 A ΝγΝ HCI 0,70 až 1,10 (m,4H), 1,00 (m,3H), 1,33 až 1,82 (m,6H), 2,75 až 3,40 (m,4H),
139 f3c' r Π'0 3,10 (d,J=6,0Hz,2H), 3,28 (s,3H),
A 4,18 (s,3H), 4,82 (s,2H), 5,08 (brs,2H),
f3coAA 7,04 (s,1H), 7,06 až 7,30 (m,2H),
7,70 (s,2H), 7,74 (s,1H)
DMSO-de:
0,55 až 0,85 (m,4H), 0,85 (t,J=6,9Hz,3H),
140 f3c VF3 M á v HCI íjT‘ 1,05 až 1,35 (m,4H), 1,40 až 1,80 (m,4H), 2,68 (d, J=6,6Hz,2H), 2,81 (q,J=6,9Hz, 2H), 3,36 (d,J=6,9Hz,2H), 4,17 (s,3H),
XJ F,CO 4,79 (s,2H), 4,81 (s,2H), 6,89 (s,1H), 7,16 (d,J=8,7Hz,1H), 7,28 (d,J=8,7Hz, 1H), 7,86 (s,2H), 7,97 (s,1H)
« 4 *
161 « «
Tabulka 29
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
141 / cf, T 3 H \ Λ v FjC^^n r/~y-0„ H,cX^ “ Of, CDCI3: 0,65 až 0,95 (m,2H), 0,95 až 1,25 (m,2H), 1,06 (m,3H), 1,25 až 1,95 (m,6H), 2,38 (s,3H), 3,05 až 3,70 (m,4H), 3.35 (m,2H), 4,19 (s,3H), 4,96 (s,2H), 5,34 (brs,2H), 7,26 (s,1H), 7.36 (brs, 1H), 7,74 (s,3H)
142 ?f3 y^ hci A v F3c^Wn. < <yVH ch3 DMSO-de: 0,63 až 0,90 (m,4H), 0,89 (t,J=6,9Hz,3H), 1,29 (m,1H), 1,50 (m,1H), 1,45 až 1,80 (m, 4H), 2,00 (d,J=6,6Hz,2H), 2,33 (s,3H), 2,77 (d,J=6,6Hz,2H), 2,88 (q,J=6,9Hz, 2H), 4,17 (s,3H), 4,77 (s,4H), 7,14 (s,1H), 7,16 (s,1H), 7,78 (s,2H), 7,93 (s,1H)
143 y A ΝγΝ FjCyU r Q''Vh /VA 0 H,cV θ' cf3 CDCI3: 0,70 až 0,95 (m,2H), 0,95 až 1,32 (m,2H), 1,07 (m,3H), 1,35 až 1,95 (m,6H), 2,12 (d,J=6,7Hz,2H), 2,38 (s,3H), 3,34 (m,2H), 3,50 (m,2H), 4,18 (s,3H), 4,99 (s,2H), 5,36 (s,2H), 7,22 (s,1H), 7,38 (brs, 1H), 7,73 (s,1H), 7,76 (s,2H)
·· ···9
162 ·«* · · 9 · * · «9 99 « · « ·
9*9 9 9 99 *«999 ··· 9 9 · * · 9 ·· ·9 9 9« 9
14 4 '•^Αίχι'ΐ f3coAJ CDCI3: 0,68 az 0,95 (m,4H), 0,87 (t,J=6,9Hz,3H), 1,27 (m,1H),1,50 až 1,85 (m,7H), 2,67 (d,J=6,5Hz,2H), 2,81 (q,J=6,9Hz, 2H), 4,17 (s,3H), 4,67 (s,2H), 4,81 (s.2H). 6,92 (s,1H), 7,03 (d, J=8,4Hz,1H), 7,10 (d,J=8,4Hz,1H), 7,62 (s,2H), 7,73 (s,1H)
145 ΒΓ Α ΝγΝ 0 f3cAAn-. rjQ’x°H F3coAJ hc. DMSO-d6: 0,66 až 0,85 (m,2H), 0,83 (t,J=6,9Hz,3H), 1,04 až 1,22 (m,2H), 1,29 (m, 1H), 1,60 až 1,82 (m,4H), 2,00 (m,1H), 2,66 (d,J=6,7Hz,2H), 2,79 (q,J=6,9Hz, 2H), 4,13 (s,3H), 4,69 (s,2H), 4,72 (s,2H), 6,87 (s,1H), 7,15 (d, J=8,3Hz,1H), 7,26 (d,J=8,3Hz,1H), 7,52 (s,1H), 7,68 (s,1H), 7,80 (s,1H)
Tabulka 30
Příklad Strukturní vzorec NMR {δ hodnota, 300 MHz)
N^N HC! DMSO-de: 0,57 až 0,80 (m,4H), 0,84 (t,J=7,2Hz,3H), 1,05 až 1,35 (m,2H), 1,47 až 1,75 (m,4H), 2,67 (d,J=6,6Hz,2H), 2,79 (q,J=7,2Hz,
146 f3c'^<-nA f PA™ 2H), 3,11 (d,J=6,0Hz,2H), 4,17 (s,3H), 4,76 (s,2H), 4,82 (s,2H), 7,11 (s,1H), 7,12 (d,J=8,4Hz,1H), 7,35 (d,J=8,4Hz, 1H), 7,86 (s,2H), 7,99 (s,1H)
163
147 f3c fF. v** γλ V A HCI r Π'Ά DMSO-d6: 0,60 až 0,90 (m,4H), 0,84 (t,J=6,9Hz,3H), 1,23 (m,1H), 1,40 až 1,75 (m,5H), 1,99 (d,J=6,9Hz,2H), 2,66 (d,J=6,6Hz, 2H), 2,78 (q,J=6,9Hz,2H), 4,17 (s,3H), 4,76 (s,2H), 4,82 (s,2H), 7,11 (s,1H), 7,13 (d,J=8,4Hz,1H), 7,36 (d,J=8,4Hz, 1H), 7,86 (s,2H), 7,98 (s,1H)
DMSO-de:
\ CF, T 3 f w Λ V ό HCI 0,55 až 0,75 0,81 (t,J=6,7Hz,3H), 1,09 (t,J=7,5Hz,3H), 1,15 (m,1H),
148 f3c .eo^ 1,22 (m,1H),1,50 až 1,69 (m,4H), 2,53 až 2,68 (m,4H), 2,76 (q,J=6,7Hz,2H),
3,08 (d,J=6,1Hz,2H), 4,14 (s,3H), 4,70 (s,2H), 4,77 (s,2H), 6,92 (s,1H), 7,08 (s,1H), 7,80 (s,2H), 7,94 (s,1H)
DMSO-d6:
0,72 až 1,00 (m,2H), 0,91 (t,J=6,9Hz,3H),
OMe 1,02 až 1,35 (m,2H), 1,33 (m,1H),
p fj 1,69 až 1,87 (m,4H), 2,03 (m,1H),
149 f3cx óčy r n A» 2,76 (d,J=6,6Hz,2H), 2,86 (q,J=6,9Hz, 2H), 3,62 (s,3H), 4,61 (s,2H), 4,82 (s,
HCI 2H), 6,60 (d,J=9,0Hz,2H), 6,73 (d,
n- FjCO J=9,0Hz,2H), 7,06 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4Hz,1H), 7,31 (d,J=8,4Hz,1H), 7,91 (s,2H), 7,97 (s,1H)
·· 9·9·
164
<?f3 rA Λχ CDCI3: 0,60 až 1,80 (m,13H), 2,12 (s,3H), 2,60 až 4,00 (m,4H), 3,05 (m,2H),
150 λ CO “ 3,84 (S.3H), 4,16 (s,3H), 4,17 (s,2H),
HCI 4,87 (brs,2H), 6,56 (brs,1H),
OMe 7,10 (brs,1H), 7,67 (s,3H)
Tabulka 31
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
151 Λ v FiCav. r <yv0H o xAx HCI CDCI3: 0,65 až 1,85 (m,10H), 1,03 (m,3H), 2,09 (m,2H), 2,15 (s,3H), 2,27 (s,3H), 3,00 až 4,00 (m,4H), 4,15 (s,3H), 4,93 (s,2H), 5,34 (s,2H), 6,90 (s, 1H), 7,10 (s,1H), 7,69 (s,3H)
152 íF· H “ Λ Ύ f.c-x^s < xyv* 0 F.CS^Y DMSO-de: 0,60 až 0,90 (m,4H), 0,89 (t,J=6,9Hz,3H), 1,27 (m,1H), 1,35 až 1,75 (m,5H), 1,99 (d,J=6,6Hz,2H), 2,77 (d,J=6,9Hz, 2H), 2,88 (q,J=6,9Hz,2H), 4,16 (s,3H), 4,77 (s,2H), 4,80 (s,2H), 7,26 (d, J=7,8Hz,1H), 7,28 (s,1H), 7,49 (d, J=7,8Hz,1H), 7,85 (s,2H), 7,97 (s,1H)
153 \ CF N-N T J / ϋ N<yN HCI FjCXJCn r J^yv0*1 DMSO-de: 0,61 až 0,80 (m,4H), 0,81 (t,J=6,3Hz,3H), 1,09 (t,J=7,4Kz,3H), 1,22 (m,1H), 1,45 (m,1H), 1,45 až 1,67 (m,4H), 1,96 (d,J=6,7Hz,2H), 2,52 až 2,67 (m,4H), 2,76 (q,J=6,3Hz,2H), 4,14 (s,3H), 4,70 (s,2H), 4,77 (s,2H), 6,93 (s,1H), 7,08 (s,1H), 7,80 (s,2H), 7,93 (S,1H)
· *44 4
165 • * 4 * • 4 4 4 • 4 4 4 4 ••4 4
4 4
154 9Ρ3 íN HC) Ay i rfYY DMSO-de: 0,66 až 0,83 (m,4H), 0,71 (t,J=7,4Hz,3H), 1,20 až 1,38 (m,3H), 1,47 (m,1 H), 1,45 až 1,70 (m,4H), 1,97 (d,J=6,7Hz,2H), 2,70 až 2,83 (m,4H), 4,14 (s,3H), 4,76 (s,2H), 4,79 (s,2H), 7,19 (s,1H), 7,30 (d,J=8,3Hz,1H), 7,45 (d,J=8,3Hz, 1H),7,79(s,2H), 7,93 (s,1H)
155 Ά jm Á V FjCW. r ζ%,Ύοη o X/ HO OMe CDCI3: 0,66 až 1,87 (m,10H), 1,04 (m,3H), 2.11 (s,3H), 2,15 (m,2H), 3,00 až 3,80 (m, 4H), 3,85 (s,3H), 4,16 (s,3H), 4,93 (s,2H), 5,30 (s,2H), 6,55 (s,1 H), 7.11 (s,1H), 7,66 (s,3H)
Tabulka 32
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
156 \ CF, N-N A v a FiClX-K r faJU DMSO-de: 0,60 až 0,85 (m,2H), 0,83 (m,3H), 1,00 až 1,18 (m,2H), 1,28 (m,1H), 1,58 až 1,80 (m,4H), 1,99 (m,1H), 2,65 (m,2H), 2,79 (m,2H), 3,47 (m,2H), 4,16 (s,3H), 4,76 (s,2H), 4,78 (s,2H), 7,08 (s,1 H), 7,19 (s,2H), 7,85 (s,2H), 7,97 (s,1H)
999* «· • · * ·
166 « 9 9 9 ·
99 · 9 · ·
157 \ N-N DMSO-d6: 0,65 až 0,83 (m,4H), 0,70 (t,J=7,4Hz,3H), 1,22 až 1,38 (m,3H), 1,41 až 1,73 (m,5H), 1,97 (d,J=6,9Hz,2H), 2,30 (s,3H), 2,68 až 2,83 (m,4H), 4,14 (s,3H), 4,73 (s,2H), 4,75 (s,2H), 7,12 (s,2H), 7,75 (s,2H), 7,91 (s,1H)
,,to fJ r j'V
DMSO-d6:
a y^ hci άτ 0,60 až 0,85 (m,4H), 0,73 (t,J=7,1Hz,3H),
1,15 až 1,38 (m,3H), 1,40 až 1,73 (m,5H),
158 F,CX ..v. OH 1,99 (d,J=6,7Hz,2H),
' 3 J O 2,57 až 2,80 (m,4H), 4,16 (s,3H),
f3c(M 4,79 (s,2H), 4,83 (s,2H), 6,90 (s,1H),
7,16 (d,J=8,1Hz,1H), 7,32 (d,J=8,1Hz,
1H), 7,87 (s,2H), 7,98 (s,1H)
DMSO-de: 0,70 až 0,98 (m,2H), 0,91 (t,J=6,9Hz,3H), 1,09 (t,J=7,5Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H), 1,34 (m,1H), 1,66 až 1,88 (m,4H),
<?F3 Ι|Ί HCI A V 0 2,04 (m,1H), 2,44 (q,J=7,5Hz,2H),
159 2,76 (d,J=6,1Hz,2H), 2,88 (q,J=6,9Hz,
>- OH
ΑχΑ J 2H), 4,67 (s,2H), 4,86 (s,2H),
f3co'^J 6,56 (d,J=8,7Hz,2H), 6,95 (d,J=8,7Hz, 2H), 6,99 (s,1H), 7,18 (d,J=8,4Hz,1H), 7,31 (d,J“8,4Hz,1H), 7,91 (s,2H), 7,97 (s,1H)
167 • φφφ ·· • φ • φ φ φ φφ φφ φ • φ φ φ • φ φφφφ • φ φφ φφφφφ φ φ φφφ φ φφ φ • φ φ ·* ·
DMSO-de:
0,67 až 0,90 (m,2H), 0,86 (t,J=6,9Hz.3H), 1,05 až 1,30 (m,2H), 1,30 (m,1H),
1,64 až 1,85 (m,4H), 2,03 (m,1H),
2,70 (d,J=6,6Hz,2H), 2,83 (q,J=6,9Hz, 2H), 4,15 (s,3H), 4,77 (s,4H),
6,92 (s,1H), 7,18 (d,J=8,4Hz,1H),
7,29 <d,J=8,4Hz,1H), 7,88 (s,1H),
7,98 <s,1H), 8,23 (s,1H)
Tabulka 33
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
161 COA CDCI3: 0,70 až 1,00 (m,2H), 0,95 (t,J=7,2Hz,3H), 1.10 až 1,50 (m,3H), 1,70 až 2,00 (m,4H), 2.10 (s,3H), 2,19 (m,1H), 2,74 (d, J=6,9Hz,2H), 2,86 (q,J=7,2Hz,2H), 4,68 (s,2H), 4,70 (s,2H), 4,93 (s, 1H),
5,25 (s,1H), 6,60 (d,J=8,7Hz,2H), 7,06 (s,1H), 7,08 (d,J=8,7Hz,1H), 7,18 (d,J=8,7Hz,1H), 7,34 (d,J=8,7Hz, 2H), 7,70 (s,2H), 7,79 (s,1H)
168
162 CFa ífS yy ,y 2 HCI DMSO-d6: 0,70 až 0,95 (m,4H), 0,91 (t,J=6,9Hz,3H), 1,27 (m,1H), 1,42 až 1,80 (m,5H), 2,02 (d,J=6,9Hz,2H), 2,14 (s,3H), 2,76 (d,J=6,1Hz,2H), 2,87 (q,J=6,9Hz, 2H), 4,66 (s,2H), 4,86 (s,2H), 6,54 (d, J=8,7Hz,2H), 6,92 (d,J=8,7Hz,2H), 6,98 (s,1H), 7,17 (d,J=8,1Hz,1H), 7,31 (d,J=8,1Hz,1H), 7,89 (s,2H), 7,97 (s,1H)
A Ύ*Ύ° A OH
DMSO-d6:
íF> pY π v X\ 0,62 až 0,84 (m,4H), 0,83 (t,J=6,9Hz,3H),
163 x-N^X-· .„.'X/IH ) 0 1,22 (m, 1H), 1,39 až 1,73 (m,5H), 1,99 (d,J=6,7Hz,2H), 2,47 (s,3H), 2,67 (d,J=6,1Hz,2H), 2,79 (q,J=6,9Hz,
HCI 2H),4,73 (s,4H), 6,90 (s,1H),7,17 (d, J=8,4Hz,1H), 7,29 (d,J=8,4Hz,1H), 7,85 (s,2H), 7,98 (s,1H)
DMSO-de:
íF> ?V A v X 0,65 až 0,90 (m,4H), 0,88 (t,J=6,9Hz,3H),
164 f3X HCI XX . ,OH ) 0 1,29 (m,1H), 1,42 až 1,78 (m,5H), 2,00 (d,J=6,7Hz,2H), 2,34 (s,3H), 2,50 (s,3H), 2,76 (d,J=6,9Hz,2H),
2,85 (q,J=6,9Hz,2H), 4,68 (s,4H),
1 7,12 (s,1H), 7,14 (s,1H), 7,75 (s,2H),
7,94 (s,1H)
169
DMSOde:
0,65 až 0,83 (m,4H), 0,70 (t,J=7,5Hz,3H), 1,22 až 1,37 (m,3H), 1,40 až 1,70 (m,5H), 1,97 (d,J=6,7Hz,2H), 2,31 (s,3H),
2,46 (s,3H), 2,67 až 2,80 (m,4H),
4,66 (s,4H), 7,11 (s,2H), 7,73 (s,2H),
7,92 (s,1H)
Tabulka 34
Příklad Strukturní vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
166 A v i O F,cY CDCI3: 0,76 (t,J=7,4Hz,3H), 0,77 až 0,90 (m,4H), 1,30 až 1,42 (m,4H), 1,42 až 1,75 (m,5H), 2,17 (d,J=6,4Hz,2H), 2,38 (s,3H), 2,74 (d,J=7,0Hz,2H), 2,77 (m,2H), 4,19 (s,3H), 4,62 (s,2H), 4,79 (s,2H), 6,92 (s,1H), 7,25 (s,1 H), 7,57 (s,2H), 7,70 (s,1H)
167 A v f/Xn Υ/ΝΎ7 0 y cf3 CDCl3: 0,65 až 1,00 (m,4H), 0,88 (t,J=7,0Hz,3H), 1,31 (m,1K), 1,57 až 1,77 (m,5H), 2,17 (d,J=6,7Hz,2H), 2,30 (s,3H), 2,68 (d,J=7,0Hz,2H), 2,83 (q,J=7,0Hz, 2H),4,20(s,3H), 4,68 (s,2H), 4,85 (S,2H), 6,98 (s,1H), 7,33 (s,1H), 7,63 (s,2H), 7,74 (s,1H)
170
168 A A A v A r A γ-ΝΧ>χ> ° -J MsOH CDCI3: 0,75 až 1,30 (m,4H), 1,05 (m,3H), 1,32 až 1,85 (m,6H), 2,13 (d,J=6,5Hz,2H), 2,50 (s,3H), 2,80 (s,3H), 3,00 až 4,00 (m,4H), 4,18 (s,3H), 4,92 (s,2H), 4,97 (s,2H), 7,20 (s,1H), 7,38 (s,1H), 7,77 (s,3H)
CDCI3:
0,70 až 1,00 (m,4H), 0,92 (t,J=7,0Hz,3H),
/ 1,24 (t,J=7,1Hz,3H), 1,36 (m,1H),
A
í A v 1,45 až 1,85 (m,5H), 2,12 (d,J=6,6Hz,2H),
179 1 χχ f Π'Ύ°^ 2,39 (s,3H), 2,75 (d,J=7,0Hz,2H),
A 2,88 (q,J=7,0Hz,2H), 4,11 (q,J=7,1Hz,
f3c y 2H), 4,20 (s,3H), 4,63 (s,2H),
4,80 (s,2H), 6,93 (s,1H), 7,26 (s,1 H),
7,59 (s,2H), 7,72 (s,1H)
CDCI3:
/ 0,68 až 1,05 (m,4H), 0,92 (t,J=7,0Hz,3H),
<?f3 ri 1 N >N 1,36 (m,1H), 1,57 až 1,81 (m,5H),
η V 2,18 {d,J=6,6Hz,2H), 2,40 (s,3H),
170 A yxyr 2,76 {d,J=7,0Hz,2H), 2,88 (q,J=7,0Hz,
ii 2H), 4,20 (s,3H), 4,63 (s,2H), 4,80 (s,2H), 6,93 (s,1H), 7,27 (s,1H), 7,59 (s,2H), 7,72 (s,1H)
Sloučeniny uvedené v Tabulce 35 byly vyrobeny stejným způsobem.
171
Tabulka 35
Strukturní vzorec Název sloučeniny
A' i A A y λ r Π A trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -(3-methyl- -5-trifluormethylbenzyl)-N'-(2- -methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino] methyl }-5-methyl-4-trifluor-
methylfenyl)-N-ethylamino]met-
3 1 hylJcyklohexyl)octová kyselina
trans-(4-([N-(2-{[Ν'-(3-methyl-
-5-trifluormethylbenzyl)-N' -(5-
Ať -methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-
A A r m“ O amino]methyl}-5-methyl-4-tri- fluormethylfenyl)-N-ethylami-
f3c>Y no]methylJcyklohexyl)octová
kyselina
J r/ Λ v \Aa A rAAf0H ethyl cis-(4-{[N-(2-{[Ν' - [3,5- -bis(trifluormethyl)benzyl]-N'- -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-
r3V A aaa amino]methyl}-5-methyl-4-tri-
f3cA fluormethylfenyl)-N-ethylami-
no]methylJcyklohexyl)acetát
A A ri7 ČiX Útl xA/AA ° {4-[2-(2-{[N-[3,5-bis(trifluor- methyl)benzyl]-N-(2-methyl-2H- -tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5- -methyl-4-trifluormethylfenyl)-
F3cA butyl]cyklohexyl}octová
kyselina
172
5-[2-({N-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N-[2-methyl-2H-tetrazol-5-yl]aminojmethyl)-5-methyl-4-trifluormethylfenoxy]heptanová kyselina
Experimentální příklady
Následující testy ukázaly CETP inhibiční aktivitu sloučeniny předkládaného vynálezu.
Příprava donoru llpoproteinu
Bromid draselný (KBr) byl přidán k plazmě (40 ml) zdravého objektu a směs byla upravena na konkrétní hustotu d=l,125 g/ml. Směs byla předložena hustotní gradientově centrifugaci (227 OOOxg, °C, 17 h) a poté byla oddělena frakce vykazující konkrétní hustotu d>l,125 g/ml (HDL3 frakce). Získaná frakce byla dialyzována proti PBS roztoku [10 mmol/1 Na2HPO4; 10 mmol/1 NaH2PO4; 0,15 mol/1 NaCl; 1 mol/1 EDTA (pH 7,4)]. Poté byl tritiem označený cholesterol (37 MBq) rozpuštěn v 95% ethanolu a během míchání byl pozvolna přidán k výše uvedené HDL3 frakci a poté byl inkubován při 37 °C po dobu 18 h. [Touto operací byl tritiem označený cholesterol esterifikován pomocí působení lecitin acyl transferázy (LCAT) přítomné na povrchu HDL3. Byl připraven HDL3 jako tritiem značený cholesteryl ester {[3H]CE)]. Po inkubaci byl přidán KBr a směs byla upravena na konkrétní hustotu d=l,21 g/ml a poté byla směs předložena hustotní gradientově centrifugaci (288 OOOxg, 4 °C, 17 h) a byla oddělena frakce s konkrétní hustotou d>l,21 g/ml. Získaná frakce byla dialyzována proti výše uvedenému roztoku PBS za vzniku HDL3 obsahující [3H]CE ([3H]CE-HDL3,
•. . ...........
·· · * · ! * · ··· ··♦· · : ; · ; · ····
173 ....... ..· :
konkrétní hustota: 1,125<d<l,21, konkrétní aktivita:
000 dpm/μΐ), která byla použita jako donor lipoproteinu.
Experimentální příklad 1: Inhibiční efekt in vitro na CETP aktivitu v plazmě
Výše získaný donor lipoproteinu byl přidán k plazmě zdravého objektu, čímž byla připravena [3H] CE-HDL3-obsahující plazma (1 000 dpm/μΐ). Sloučenina byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu. Roztok sloučeniny nebo samotného rozpouštědla (2 gL) a [3H] CE-HDL3-obsahující plazma (100 gL) byly přidány do mikrotrubičky, která byla inkubována při 37 °C nebo při 4 °C po dobu 4 h. Po ochlazení ledem byl přidán do každé mikrotrubičky roztok TBS [100 gl, 20 mmol/1 Tris; 0,15 mol/1 NaCl (pH 7,4)] obsahující 1 mol/1 chloridu hořečnatého a 2% dextran sulfát a směs byla důkladně míchána. Teplota byla udržována při 4 °C po dobu 30 min, směs byla centrifugována (10 OOOxg, 4 °C, 10 min) a poté byla měřena radioaktivita v získaném supernatantu (HDL frakce) scintilačním počítačem. Rozdíl mezi změřenými hodnotami získanými inkubací samotného rozpouštědla při 4 °C a 37 °C byl označen jako CETP aktivita a podíl v úbytku rozdílu u změřených hodnot vzorku byl označen jako procentuelní inhibice CETP aktivity. Koncentrace sloučeniny, která je nutná pro inhibici 50 % CETP activity byla označena jako IC50 hodnota. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 36.
Tabulka 36
Příklad číslo IC50 (μΜ) Příklad číslo IC50 (μΜ)
1 0,23 2 0,08
3 0,24 4 0,18
7 0,27 8 0,63
10 0,23 11 0, 63
12 0,25 13 0,58
26 0, 47 27 0, 58
28 0, 44 33 0,56
34 0,22 35 0,35
36 0,34 37 0,80
38 0,47 39 0,88
40 0,39 41 0,51
42 0,70 43 0,55
44 0,36 45 0,49
46 0,39 51 0,41
52 0, 37 53 0,70
54 0,79 55 0,77
58 0,715 59 0,43
60 0,78 63 0,64
64 0,75 65 0,29
66 0, 87 67 0,26
68 0,28 69 0,34
70 0,54 71 0,44
72 0,39 73 0,19
74 0,40 75 0,41
175
Hodnota IC50 v tabulce ukazuje průměrné hodnoty.
Tabulka 37
Příklad číslo IC50 (μΜ) Příklad číslo IC50 (μΜ)
76 0,29 77 0,54
78 0,32 79 0,89
80 0,43 81 0,33
82 0,59 86 0, 941
89 0,69 91 0,56
92 0,19 93 0,76
96 0,31 98 0,30
99 0, 53 102 0,59
103 0, 43 104 0,35
105 0, 60 107 0,56
108 0,25 109 0,16
111 0,19 114 0,28
115 0, 09 118 0,09
119 0,13 120 0,28
121 0,23 122 0,24
127 0,37 129 0, 61
131 0,17 135 0,22
137 0,14 138 0, 16
140 0,12 141 0,12
142 0,06 143 0,10
Hodnoty IC50 v tabulce uvádějí průměrnou hodnotu.
176
Experimentální Příklad 2: Inhibiční efekt exo vivo na CETP aktivitu v plazmě u normálního křečka
Sloučenina předkládného vynálezu byla suspendována v 0,5% methylcelulóze a byla orálně podána najednou zdravému křečkovi. Křečkovi byla debrána krev 2 nebo 4 h po podání a byla měřena CETP aktivita v plazmě následující metodou.
Donor lipoproteinu získaný výše byl přidán do křečkovy plazmy (100 gL) . Byla připravena [3H] CE-HDL3-obsahující plazma (cca. 1 000 dpm/μΐ) . [3H] CE-HDL3-obsahující plazma byla rozdělena do dvou mikrotrubiček po 25 μΐ každá a jedna byla inkubována při 37 °C a další byla inkubována při 4 °C každá po dobu 4 h. Po ochlazení ledem byl přidán roztok TBS (25 gl) obsahující 1 mol/1 chloridu hořečnatého a 2% dextran sulfát do každé mikrotrubičky a směs byla řádně míchána. Teplota 4 °C byla udržována 30 min a poté byla směs centrifugována (10 OOOxg, 4 °C, 20 min) a poté byla v získaném supernatantu (HDL frakce) měřena radioaktivita scintilačním počítačem. Radioktivita [3H] CE-HDL3-obsahující plazmy byla měřena scintilačním počítačem a byla zavedena jako celková radioaktivita. Přenášecí rychlost [3H]CE byla vypočítána z následujícího vzorce s použitím celkové radioaktivity (celková hodnota), radioaktivity při inkubaci při 37 °C (37 °C hodnota) a radioaktivity při inkubaci při 4 °C (4 °C hodnota) každého jednotlivého vzorku a byla uvedena jako CETP aktivita.
CETP aktivita (přenášecí poměr (%) ) = {[(4 °C hodnota)-(37 °C hodnota)]/(celková hodnota)}χ100
CETP inhibice každé sloučeniny podané skupiny založené na CETP aktivitě rozpouštědla podané skupiny (jako 100 %) byla vypočtena z následujícího vzorce a byla vyjádřena v %.
CETP inhibice (%) = 100-[(CETP aktivita každé sloučeniny podané skupiny)/(CETP aktivita rozpouštědla podané skupiny)xl00]
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
177
Tabulka 38
Sloučenina Dávka (mg/kg) CETP inhibice (%)
po 2 hodinách po 4 hodinách
35 30 37,8 -
36 30 33,3 -
37 30 45,4 -
38 30 79, 4 -
39 30 49, 6 -
40 30 59, 5 -
41 30 36,0 -
89 10 77,7 -
91 10 44,7 -
92 10 46, 9 -
96 10 41,1 -
98 10 43, 3 -
107 10 41,9 -
108 10 53, 8 -
109 10 42,8 -
115 3 - 62,1
118 3 - 55,4
142 3 - 71,6
143 3 - 42,2
154 3 - 64,2
157 3 - 80,4
158 3 - 55,6
CETP inhibice jsou uvedeny v průměrných hodnotách.
····
178
Experimentální příklad 3: Efekt zvyšující krevní HDL cholesterol u normálního křečka
K plazmě {40 μΐ) získané z výše uvedeného zvířete po 4 nebo 8 h po podání byl přidán 15% polyethylenglykolový roztok (40 μΐ). Směs byla řádně míchána při teplotě místnosti po dobu 10 min, poté byla směs centrifugována (10 OOOxg, 4 °C, 20 min) a poté byl měřen obsah cholesterolu (obsah HDL cholesterolu) v získaném supernatantu (HDL frakce). Nárůst poměru obsahu HDL cholesterolu každé sloučeniny podané skupiny, pokud byl obsah HDL cholesterolu v rozpouštědle podané skupiny 100%, byl vypočten z následujícího vzorce, vyjádřeno v %.
Nárůst poměru HDL cholesterolu (%)= [(obsah HDL cholesterolu každé sloučeniny podané skupiny/obsah HDL cholesterolu rozpouštědla podané skupiny)xl00]-100
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 39.
Tabulka 39
Sloučenina Dávka (mg/kg) Nárůst poměru HDL cholesterolu (%)
po 4 hodinách po 4 hodinách
115 3 23, 3 30,7
118 3 21,1 31,7
142 3 20,3 31,9
143 3 17,0 21,3
154 3 13, 3 22,4
157 3 17,9 27,1
158 3 14,8 23,7
Poměry HDL cholesterolu uvedené v tabulce jsou průměrné.
179 • · * ♦ ♦
• « * • · φ >
• · « φ · • · φφ ·
Experimentální příklad 4: Průvodní test použití
Pro experimet byly použity 10 týdnů staří samci japonských bílých králíků (KITAYAMA LABES Co., Ltd.). Zvíře bylo aklimatizováno na normální potravu (RC-4, vyráběný v Oriental Bio-Service Co.) a poté mu byla potrava odepřena po dobu 24 h. Poté byla každému zvířeti podávána strava s vysokým obsahem cholesterolu (0,25 % cholesterol-RC-4, vyráběný v Oriental Bio-Service Co.) a to 100 g/den na zvíře po dobu 3 dnů (předběžné krmení). Další den předběžného krmení byla zvířeti před krmením odebrána krev z ušní arterie a zvířata byla rozdělena do skupin po 6 podle parametrů (obsah HDL cholesterolu, celkový obsah cholesterolu, obsah triglyceridu) plazmy a tělesné hmostnosti.
Potrava (Oriental Bio-Service Co.) byla připravena přídavkem simvastatinu (0,002 %), sloučeniny (0,2 %) z Příkladu 168 nebo simvastatinu (0, 002 %) + sloučeniny (0,2 %) z Příkladu 168 k potravě s vysokým obsahem cholesterolu. Potrava byla podána skupinám křečků po 100 g/den na zvíře po dobu 15 dní. 8 hodin po krmení 15 den byla odebrána krev z krční tepny a byl měřen obsah HDL cholesterolu, celkový obsah cholesterolu a obsah ApoA-I v plazmě. Index arteriosklerózy byl vypočten z [(celkový obsah cholesterolu -obsah HDL cholesterolu)/obsah HDL cholesterolu]. Dále byla od plazmy ultracentrifugací oddělena HDL3 frakce a byl měřen obsah cholesterolu ve frakci. V tabulce jsou uvedeny index arteriosklerózy, ApoA-I a obsah HDL3 cholesterolu založené na hodnotě kontrolní skupiny jako 100 %.
180
Tabulka 40
Skupina Index arteriosklerózy (%) Obsah ApoA-I (%) Obsah HDL3 cholesterolu (%)
kontrolní 100 100 100
simvastatin 53 114 128
sloučenina příkladu 168 82 114 124
simvastatin+ sloučenina příkladu 168 37 150 170
Průmyslová využitelnost
Z výsledků předcházejících testů je jasné, že sloučenina předkládaného vynálezu a její sůl vykazují významný efekt inhibice CETP aktivity. Tyto sloučeniny mohou snížit IDL, VLDL a LDL, které podporují arteriosklerózu a zvyšují HDL, který ji potlačuje. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou použitelné jako profylaktická nebo terapeutická činidla pro hyperlipidemii. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou použitelné jako profylaktická nebo terapeutická činidla pro arteriosklerotická onemocnění apod.
Současné použiti sloučeniny předkládaného vynálezu s jiným terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii (statinová farmaceutická činidla) podporuje vzrůst HDL cholesterolu, obzvláště výzmaně podporuje pokles indexu arteriosklerózy a vykazuje extrémně vyšší synergický efekt. Je zřejmé, že sloučenina předkládaného vynálezu může být současně použita s jiným farmaceutickým činidlem,
181
• 4 • · 4 • · « · 4 » 4 obzvláště jiným farmaceutickým činidlem pro hyperlipidemii, arteriosklerózu, koronární arteriové onemocnění, obezitu, diabetes nebo hypertenzi.
Tato přihláška je založena na patentové žádosti číslo 255 604/2002 a 1 071 610/2003 podané v Japonsku, jejichž obsah je začleněn do literatury.

Claims (70)

1. Dibenzylaminová sloučenina reprezentovaná vzorcem I
R2 [I] přičemž
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina nebo Ci_6 alkylová skupina, případně substituovaná atomy halogenu;
R3, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, halogenu, Ci-e alkylová skupina, případně substituovaná atomy halogenu, Ci_6 alkylthioskupina případně substituovaná atomy halogenu nebo nebo Ci-g alkoxylová skupina případně substituovaná atomy halogenu nebo R3 a R4 nebo R4 a R5 mohou tvořit, společně s atomy uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbocyklický kruh případně obsahující substituent(y) nebo heterocyklický kruh případně obsahující substituent(y);
A představuje -N(R7) (R8) (přičemž R7 a R8 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, Ci-g alkylová skupina (přičemž Ci-6 alkylová skupina je případně substituována fenylovou skupinou nebo - {CH2)m -COOR9 (přičemž R9 představuje atom
183 ·*»· *· 4 * · · · • ♦ · · . ϊ · · · · • * · · · ····
9 9 9 9 9
9 999i halogenu nebo CL_6 alkylová skupina a m je 0 nebo celé číslo 1 až 5) ) nebo C4-10 cykloalkylalkylová skupina (přičemž
C4-10 cykloalkylalkylová skupina je případně substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny obsahující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, acylovou skupinu, Ci_g alkoxylovou skupinu, C1-6 alkylovou skupinou (přičemž Ci-6 alkylová skupina je případně substituována hydroxylovou skupinou, Ci-e alkoxylovou skupinou nebo fosfonovou skupinou), - (CH2) q-CON (R20) (R21) (přičemž R20 a R21 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku nebo C1-6 alkylová skupina a q je 0 nebo celé číslo 1 až 5) nebo - (CH2) r-COOR10 (přičemž R10 je atom vodíku nebo
Ci-e alkylová skupina a r je 0 nebo celé číslo 1 až 5), -C(RX1) (R12) (R13) (přičemž R11, R12 a R13 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, Ci-e alkylová skupina (přičemž Ci_e alkylová skupina je případně substituovaná fenylovou skupinou nebo -COOR9 (přičemž R9 je definováno výše)) nebo C4-10 cykloalkylalkylová skupina (přičemž
C4-10 cykloalkylalkylová skupina je případně substituována 1 až 3 substituenty za skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, acylovou skupinu, Ci_6 alkoxylovou skupinu, Ci-g alkylovou skupinu (přičemž Ci-e alkylová skupina je případně substituována hydroxylovou skupinou, Ci_6 alkoxylovou skupinou nebo fosfonovou skupinou), - (CH2) q-CON (R20) (R21) (přičemž R20, R21 a q jsou definovány výše) nebo - (CH2) r-COOR10 (přičemž R10 a r jsou definovány výše))) nebo -O-C(RU) (R12) (R13) (přičemž R11, R12 a R13 jsou definovány výše) ;
kruh B představuje arylová skupina nebo heterocyklický zbytek;
R6 představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, acylová akupina a Ci_6 alkoxylová akupina, C2-6 alkenylová skupina nebo
184
Ci-6 alkylová skupina (přičemž Ci-6 alkylová skupina je případně substituována hydroxylovou skupinou nebo -COOR14 (přičemž R14 je atom vodíku nebo Ci-6 alkylová skupina) ) ; a n je celé číslo 1 až 3;
nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Dibenzylaminová sloučenina podle nároku 1, přičemž R3, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, halogenu, Ci-6 alkylová skupina, případně substituovaná atomy halogenu nebo Ci-6 alkoxylová skupina, případně substituovaná atomy halogenu nebo R3 a R4 nebo R4 a R5 mohou tvořit, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbocyklický kruh, případně obsahující substituenty nebo heterocyklický kruh, případně obsahující substituent(y);
R7 a R8 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, Ci-6 alkylová skupina (přičemž Ci-e alkylová skupina je případně substituována fenylovou skupinou nebo -COOR9 (přičemž R9 je atom vodíku nebo Ci-e alkylová skupina) ) nebo C4-10 cykloalkylalkylová skupina (přičemž
C4-10 cykloalkylalkylová skupina je případně substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, acylovou skupinu, Ci-s alkoxylovou skupinu, C1-6 alkylovou skupinu nebo -COOR10 (přičemž R10 je atom vodíku nebo Ci-e alkylová skupina)) ;
R11, R12 a R13 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, C1-6 alkylová skupina (přičemž Ci-e alkylová skupina je případně substituována fenylovou skupinou nebo -COOR9 (přičemž R9 je definováno výše) ) nebo C4-10 cykloalkylalkylová
185 skupina (přičemž C4_10 cykloalkylalkylová skupina je případně substituována 1 až 3 substituenty za skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, acylovou skupinu, Ci-6 alkoxylovou skupinu, Ci-6 alkylovou skupinu nebo -COOR10 (přičemž R10 je definováno výše));
R6 představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, acylová skupina, Ci-6 alkoxylová skupina nebo Ci_6 alkylová skupina (přičemž Ci-6 alkylová skupina je případně substituována hydroxylovou skupinou nebo -COOR14 (přičemž R14 je atom vodíku nebo Ci-6 alkylová skupina) ) ;
nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Dibenzylaminová sloučenina podle nároku 1 nebo 2, přičemž R1 je Ci-6 alkylová skupina substituovaná atomy halogenu; nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Dibenzylaminová sloučenina podle nároku 3, přičemž R1 je trifluormethylová skupina; nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Dibenzylaminová sloučenina podle nároku 1, 3 nebo 4, přičemž kruh B a (R5 6)n jsou každé ♦ · · · * · · · ♦ • · · · · · · ·« ····· přičemž R60, R61 a Re2 jsou stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, acylová skupina, Ci-6 alkoxylová skupina, C2-e alkenylová skupina nebo Ci-6 alkylová skupina (přičemž Ci_6 alkylová skupina je případně substituovaná hydroxylovou skupinou nebo -COOR14 (přičemž R14 je • · · *
187 definováno výše)); nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Dibenzylaminová sloučenina podle nároku 5, přičemž kruh B a (R6)n jsou každé přičemž R60, R61 a R62 jsou definovány výše; nebo její proléčivo nebo farmakologicky přijatelná sůl.
7. Dibenzylaminová sloučenina podle nároku 6, přičemž kruh B a {R6)n jsou každé přičemž R60 a R61 jsou definovány výše; nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
188
8. Dibenzylaminová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 a 3 až 7, přičemž A je -N (R7) (R8) (přičemž R7 a R8 jsou definovány v nároku 1); nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Dibenzylaminová sloučenina podle nároku 8, přičemž R7 je Ci-6 alkylová skupina; nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Dibenzylaminová sloučenina podle nároku 9, přičemž R6 je Ci_6 alkylová skupina; nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Dibenzylaminová sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny zahrnující
N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
3-{[N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-ylmethyl] -N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amin,
N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydrochlorid,
189 • ·· ·· ··· ·· · ♦ ·· ·· * · * * • · · · · 99·· ·· 9·· 9 9 99 9 9 99 9 ·9· ♦ 9 9 · · · •9 99 9 99 9
N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-[3,5-bís(trifluormethyl)benzyl)-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amin, hydrochlorid kyseliny 5-{N-(6-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl }indan-5-yl)-N-ethylamino}pentanové, methyl trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylát,
3-{[N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amin,
3-{{N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-fenylamino]methyl)-5-trifluormethylbenzonitril,
3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril ,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(thiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
3-({N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(thiazol-2-yl)amino}methyl)-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(oxazol-2-yl)amin hydrochlorid, N-[3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl190
-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4-methylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
3-{ [N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(5-methylthiazol-2-yl)aminojmethyl}-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)índan-5-ylmethyl]-N-(4-methylthiazol-2-yl)amino]methyl)-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4-methyloxazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(3-methylisothiazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methylisoxazol-3-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(3-methylisoxazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)amin hydrochlorid, * · 4
191
4 4··*
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl_N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yljamin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-pyridin-3-ylamin hydrochlorid, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-pyridin-2-ylamin hydrochlorid, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[2-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5-trifluormethylbenzyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydrochlorid,
3-{[N-[2-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5-trifluormethylbenzyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid, methyl 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-met hyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid, methyl 5-[N-(6-{[Ν' -(3-kyano-5~trifluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-ylmethyl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid, methyl 5-[N-(6-([Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(1-met hyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid, hydrochlorid 5-[N-{6—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino] pentanové kyseliny, hydrochlorid 5—[N—(6—{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino] pentanové kyseliny, hydrochlorid 5-[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)aminojmethyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové kyseliny, hydrochlorid 5-[N-(6-{[Ν' - [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'192 ·*· Β Β Β· • Β * * Β
Β Β Β Β «
Β Β Β Β Β Β
Β Β Β Β Β Β • Β Β Β Β Β
Β Β Β Β Β Β «·Β ·
-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino] pentanové kyseliny, hydrochlorid methyl trans-4-{[N-(3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylátu, hydrochlorid methyl trans-4-{[N-(3—{[Ν'-{3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylátu, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové , hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3 —{[Ν' -(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové ,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amin hydrochlorid, hydrochlorid methyl trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylátu, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, methyl trans-4-{[N-(6—{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylát, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6—{[Ν' -(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methylJindan193 ·· «·«· ·* * • · · • 9 9 9
9 9 9 9999
9 9 9
-5-yl)-N-ethylamino] methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(6-{[Ν' -(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-l)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid methyl 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethyl benzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)aminojmethyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanoátu, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(3-methyl-isoxazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethyl benzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3, 5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}in-dan5-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl]indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, trans-4-{[N-(6-{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové kyselina,
N-[3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl194
-Ν'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-yl)amin, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl) -Ν' -(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid methyl 5-[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanoátu, hydrochlorid methyl 5-[N-(3-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanoátu, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3 —{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové , hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyljcyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν' -[3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl }-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, trans-4-í[N-(3—{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(1-methyl-ΙΗ-[1,2,4]triazol-3-yl) amino]methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové
111 « 1
195 kyselina, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3—{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(3-methylisoxazol-5-yl) amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové,
2- (5-{N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl] amino}tetrazol-2-yl)ethanol hydrochlorid, methyl 5-[N-(3-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(1-met hyl-ΙΗ-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid, methyl 5—[N—(3—{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanoát hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4] triazol-3-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylaminojpentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3—{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)aminojmethyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3 —{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(3-methylisoxazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[Ν-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl·) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl·}196
-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]pentanové, trans-4-{[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino] methyl }cyklohexankarboxylová kyselina, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-{1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2—{[Ν' -(3-kyano-5-trifluormethylbenzyl)-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl]-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5- [N-(6-{ [Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N' -(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-{N-[6-{{Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-[2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino]methyl)indan-5-yl]-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2—{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]pentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-2,2-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny 6- [N- (6—{ [Ν' -[3,5-bis(trifluor197 methyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]hexanové, hydrochlorid kyseliny 5-[Ν-(6-}[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-Ν'-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl[cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny (l-{2-[Ν-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]ethyl}cyklopentyl)octové, trans-4-({N-[6-({Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl] amino[methyl)indan-5-yl]-N-ethylamino}methyl)cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2 —{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl[-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, (1—{2—[N-(3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]ethyl}cyklopentyl)octová kyselina, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové , hydrochlorid kyseliny trans-4-{{N-[3-{{Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}methyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]-N-ethylamino[methyl)cyklohexankarboxylové,
198 hydrochlorid kyseliny l-{3-[Ν-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]propyl}cyklohexankarboxylové,
5-[Ν-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanová kyselina, hydrochlorid kyseliny 5-[Ν- (6-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N' -(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl} indan-5-yl) -N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]-3, 3-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2—{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amino] methyl}-4-trífluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny 5-[Ν-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N' -(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl]-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N' -(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny 6-[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-4-
199 ·· ··
9 9 ·
-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]hexanové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl ) benzyl ] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-4,4-dimethylhexanové, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-3,3-dimethylhexanové, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-4,4-dimethylpentanové, hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methylJ-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]-4,4-dimethylhexanové, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(2 —{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]-4,4-dimethylhexanové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl[cyklohexyl)octové, trans-(4-{[N—(2—{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifiuormethoxy-fenyl)N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}indan-5-yl)-N-ethylamino]-5,5-dimethylhexanové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor-
200 methyl)benzyl]-Ν' -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-4-trifluormethoxyfenyl)-N-isobutylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, amid kyseliny trans-4-{[Ν-(2-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, methylamid kyseliny trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methylJcyklohexankarboxylové, dimethylamid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(4-chlorfenyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl )-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[Ν-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N' -(p-tolyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl )-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2 —{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(m-tolyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl )-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[Ν-(2-{[Ν' -(3,5-dichlorbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl) -N-ethylamino]methyl]cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-ethyl-N-(2—{[Ν'-(2-methyl-
201 * · • »
-2H-tetrazol-5-yl)-Ν' -(3-methyl-5-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)aminojmethyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N- (2-{ [Ν'-(3-chlor-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-ethyl-N-(2-{[Ν'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-nitro-5-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)aminojmethyl}cyklohexankarboxylové, trans-(4 — {[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl)-2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-(4—{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) octové, hydrochlorid kyseliny trans-3-(4 —{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)propionové, trans-(4-{[N-(7—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-ethylamino]methyl]cyklohexyl) methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(7-{ [Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl )-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, trans-2-(4-{[N-(7-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2202
-methyl-2H-tetrazol-5-yl}amino]methyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) acetamid hydrochlorid, trans-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{2-[Ν'-ethyl-N'-(4-(methoxymethyl)cykiohexylmethyl)amino]-5-trifluormethoxybenzyl}-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydrochlorid, trans-2-(4 — {[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl·}cyklohexyl)ethanol hydrochlorid, trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-methyl-5-trifluormethylf enyl) -N-ethylamino]methy1}cyklohexyl)methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methy1-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4—{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) octové, trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cykiohexylmethyl)fosfonová kyselina, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-(3-brom-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, trans-(4 — {[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-bromfenyl)-N-ethylamino] methyl } cyklohexyl) methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor
203 methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-bromfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-chlor-5-ethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(4-methoxyfenyl) amino]methyl}-4-trifluormethoxyf enyl )-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-5-methoxy-4-methylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)methanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4,5-dimethylfenyl)-N-ethylamino]methyl]cyklohexyl)octové, trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylthiofenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4—{ [N-(2-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-4-chlor-5-ethylfenyl)-N-ethylamino ] methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-{2—{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methoxy-4-methylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-4-([N-[2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-4-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]-N-ethylamino}methyl)cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5204 ··· ·
-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylaminoJmethyl}cyklohexyl) octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4—{[N-(2—{ [Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-propylamino] methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2—{[Ν'-[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-Ν' -(4-ethylfenyl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl) -N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2—{[Ν'-(3-kyano-5-trifluor methylbenzyl)-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexankarboxylové, trans-4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-Ν' -(4-isopropenylfenyl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethyl-amino]methyl}cyklohexankarboxylové kyselina, dihydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)aminojmethyl}-4-trifluormethoxyfenyl) -N-ethylamino]methylJcyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)aminojmethyl} -4 -trif luormethoxyf enyl) -N-ethylaminoJmethylJcyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)aminojmethyl }-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluor methyl)benzyl]-N'-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)aminojmethyl }-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl )octové, trans-(4 — {[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluor205 • · « *··· methylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina, trans-(4—{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina, methansulfonát kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) octové, ethyl trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)acetát a trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octová kyselina;
nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Dibenzylaminová sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny zahrnující hydrochlorid kyseliny trans-(4—{[N-(2—{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl )benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl} - 4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl)cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl·) octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) octové,
206 «*»« * ♦ · • ···« hydrochlorid kyseliny trans-{4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl] -N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4—{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl) octové, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2—{[Ν'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethoxyfenyl)-N-propylamino]methyl}cyklohexyl)octové, trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-propylamino]methyl[cyklohexyl)octová kyselina, trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl}-4-methyl-5-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl[cyklohexyl)octová kyselina a methansulfonát kyseliny trans-(4-{[N-(2 —{[Ν' -[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-N'-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmethyl }-5-methyl-4-trifluormethylfenyl)-N-ethylamino]methyl}cyklohexyl) octové; nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Dibenzylaminová sloučenina podle nároku 2, která je vybrána ze skupiny zahrnující
N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
3-{[N-[3-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)207 « · * · • · • · amin,
N-[3,5-bis{trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amin,
N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluorkomethyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydro chlorid,
N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amin,
3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amin,
3-{{N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-fenylaminoJmethyl)-5-trifluormethylbenzonitril,
3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(thiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
3-({N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(thiazol-2-yl)aminojmethyl)-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
208
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(oxazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4-methylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(5-methylthiazol-2-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)indan-5-ylmethyl]-N-(4-methylthiazol-2-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(4-methyloxazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(3-methylisothiazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methylisoxazol-3-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(3-methylisoxazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)209 ·* ··· • 9 ·9·| amin hydrochlorid,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl_N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-pyridin-3-ylamin hydrochlorid, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[6-(Ν' -cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)indan-5-ylmethyl]-pyridin-2-ylamin hydrochlorid, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[2-(Ν'-cyklopentylmethyl-N'-ethylamino)-5-trifluormethylbenzyl]-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydrochlorid a
3-{[N-[2-(Ν'-cyklopentylmethyl-N' -ethylamino)-5-trifluormethylbenzyl] -N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl}-5-trifluormethylbenzonitril hydrochlorid; nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje dibenzylaminovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 nebo její proléčivo nebo farmaceuticky
přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič. Inhibitor CETP aktivity, obsahuj ící dibenzylaminovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku.
210 ·· ···* • · • · * * ···
16. Terapeutické nebo profylaktické činidlo pro hyperlipidemii, vyznačující se tím, že obsahuje dibenzylaminovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku.
17. Způsob ošetření nebo prevence hyperlipidemie, vyznačující se tím, že obsahuje podáni dibenzylaminové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 nebo jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli savcům.
18. Použití dibenzylaminové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 nebo jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu terapeutického nebo profylaktického činidla pro hyperlipidemii.
19. Terapeutické nebo profylaktické činidlo pro arteriosklerózu, vyznačující se tím, že obsahuje dibenzylaminovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 nebo její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku.
20. Způsob ošetření nebo prevence arteriosklerózy, vyznačující se tím, že obsahuje podání dibenzylaminové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 nebo jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli savcům.
21. Použití dibenzylaminové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 nebo jejího proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu terapeutického nebo profylaktického činidla
211 •4·· 4«
4 4 •·4· • 4
4 4
444 4 pro arteriosklerózu.
Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, o -íinwm řoror>QiTt· i c-Vvw <^ϊ_η ΐ_/1 1_jam nrn podle nároku 14, že se použije v kombinaci biunav 1_ t_r>S_θ2_ 2 .
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro hyperlipidemii je statinové farmaceutické činidlo.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že statinové farmaceutické činidlo je alespoň jedno farmaceutické činodlo vybrané ze skupiny zahrnující lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro obezitu.
26. Farmaceutický prostředek podle vyznačující se tím, že činidlo pro obezitu je mazindol.
nároku 25, jiné terapeutické
Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, s jiným terapeutickým činidlem pro podle nároku 14, že se použije v kombinaci diabetes.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové preparáty, • ···
212 φφ Φ· »« φ « φ φ • · φ · • φφφφ • φ φ • φ φ sulfonylmočovinu, insulinové látky podněcující sekreci, sulfonamid, biguanid, a glukosidázový inhibitor a insulinový senzibilizátor.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliklazid, nateglinid, glybuzol, metformin hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazon hydrochlorid.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hypertenzi.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující diuretika, inhibitor enzymu konvertujíčího angiotensin, antagonist receptoru angiotensinu II, antagonist Ca, β blokátor, α,β blokátor a a blokátor.
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující preparát podporující uvolňování furosemidu, kaptopril, preparát podporující uvolňování kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid,
213 ·· ·· • · · > · · ·· ·· » ·
1 · · . · · ♦ · • · · ···<
• · · ·· · atenolol, preparát nipradilol, karvedilol, celiprolol trandrapril, perindopril erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, nikardipin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování nikardipin hydrochloridu, nilvadipin, nifedipin, preparát podporující uvolňování nifedipinu, benidipin hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát podporující uvolňování diltiazem hydrochloridu, nisoldipin, nitrendipin, manidipin hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, efonidipin hydrochlorid, amlodipin besylát, felodipin, cilnidipin, aranidipin, propranolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování propranolol hydrochloridu, pindolol, preparát podporující uvolňování pindololu, indenolol hydrochlorid, karteolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování karteolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňováni bunitrolol hydrochloridu, acebutolol hydrochlorid, metoprolol tartrát, podporující uvolňování metoprolol tartrátu, sulfát, tilisolol hydrochlorid, fumarát, betaxolol hydrochlorid, bopindolol malonát, bevantolol penbutolol bisoprolol hydrochlorid, hydrochlorid, labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
33.Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 16, vyznačující se tím, že se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a které se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii.
34. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 33, vyznačující se tím, že jiné terapeutické *· 4
214 činidlo pro hyperlipidemii je statinové farmaceutické činidlo.
35.Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 34, vyznačující se tím, že statinové farmaceutické činidlo je alespoň jedno činilo vybrané ze skupiny zahrnující lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
36.Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 16, vyznačující se tím, že se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a které se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro obezitu.
37.Terapeutické nebo vyznačuj i c činidlo pro obezitu profylaktické činidlo í se tím, že je mazindol.
podle nároku 36, jiné terapeutické
Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle vyznačující se tím, že se zaměřuje nebo profylaxi hyperlipidemie a které se použije s terapeutickým činidlem pro diabetes.
nároku 16, na ošetření v kombinaci
39. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 38, vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, insulinové látky podporující sekreci, sulfonamid, biguanid, a glukosidázový inhibitor a insulinový senzibilizátor.
40.Terapeutické nebo profylaktické činidlo vyznačující se tím, že podle j iné nároku 39, terapeutické
215 činidlo pro diabetes je alesoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliklazid, nateglinid, glybuzol, metformin hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazon hydrochlorid.
41. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 16, vyznačující se tím, že se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a které se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hypertenzi.
42. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 41, vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující diuretika, inhibitor enzymu konvertující angiotensin, antagonist receptoru angiotensinu II, antagonist Ca, β blokátor, α,β blokátor a a blokátor.
43. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 42, vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alesoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující preparát podporující uvolňování furosemidu, kaptopril, preparát podporující uvolňování kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, nikardipin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování nikardipin hydrochloridu, nilvadipin, nifedipin, preparát podporující uvolňování nifedipinu, benidipin hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát
216 ·· · · ·· · · efonidipin cilnidipin, podporující uvolňování diltiazem hydrochloridu, nisoldipin, nitrendipin, manidipin hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, hydrochlorid, amlodipin besylát, felodipin, aranidipin, propranoiol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování propranoiol hydrochloridu, pindolol, preparát podporující uvolňování pindololu, indenolol hydrochlorid, karteolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování karteolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunitrolol hydrochloridu, acebutolol hydrochlorid, metoprolol tartrát, podporující uvolňování metoprolol tartrátu, sulfát, tilisolol fumarát, betaxolol bopindolol malonát, bevantolol hydrochlorid, labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
atenolol, preparát nipradilol, karvedilol, celiprolol hydrochlorid, hydrochlorid, penbutolol bisoprolol hydrochlorid,
44.Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a který se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii.
45. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že se jako jiné terapeutické činidlo pro hyperlipidemii použije statinové farmaceutické činidlo.
46. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím, že se jako statinové farmaceutické činidlo požije alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující lovastatin
217
•......· · ; · · • · · · » * * ··«·· • · >« » _ · · simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
47. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a který se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro obezitu.
48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že se jako jiné terapeutické činidlo pro obezitu použije mazindol.
49. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a který se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro diabetes.
50. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že se jako jiné terapeutické činidlo pro diabetes použije alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, insulinové látky podněcující sekreci, sulfonamid, biguanid, a glukosidázový inhibitor a insulinový senzibilátor.
51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že se jako jiné terapeutické činidlo pro diabetes použije alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliklazid, nateglinid, glybuzol, metformin hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazon hydrochlorid.
52. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že
218 se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi hyperlipidemie a který se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hypertenzi.
53. Způsob podle nároku 52, vyznačující se tím, že se jako jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi použije alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující diuretika, inhibitor enzymu konvertující angiotensin, antagonist receptoru angiotensinu II, antagonist Ca, β blokátor, α,β blokátor a « blokátor.
furosemidu, kaptoprilu,
54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že se jako jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi použije alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující preparát podporující uvolňování kaptopril, preparát podporující uvolňování enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril lisínopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, nikardipin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování nikardipin hydrochloridu, nilvadipin, nifedipin, preparát podporující uvolňování nifedipinu, benidipin hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát diltiazem hydrochlorid, nisoldipin, hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, hydrochlorid, amlodipin besylát, felodipin, aranidipin, propranolol hydrochlorid, preparát hydrochloridu, pindolol, podporující uvolňování nitrendipin, manidipine efonidipine uvolňování podporující karteolol propranolol uvolňování hydrochlorid, cilnidipin, podporuj ící preparát pindololu, preparát indenolol hydrochlorid, podporující uvolňování karteolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát • * • · · • ·· · *
219 *· « podporuj ící acebutolol podporuj ící penbutolol bisoprolol uvolňování bunitrolol hydrochloridu, hydrochlorid, metoprolol tartrát, uvolňování metoprolol tartrátu, atenolol, preparát nipradilol, karvedilol, celiprolol sulfát, tilisolol hydrochlorid, fumarát, betaxolol hydrochlorid, hydrochlorid, bopindolol malonát, bevantolol hydrochlorid, labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
Terapeutické nebo profylaktické vyznačující se tím, nebo profylaxi arteriosklerózy a s jiným terapeutickým činidlem pro činidlo podle že se zaměřuje které se použije hyperlipidemií.
nároku 19, na ošetření v kombinaci
56.Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 55, vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro hyperlipidemií je statinové farmaceutické činidlo.
57. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 56, vyznačující se tím, že statinové farmaceutické činidlo je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
58. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 19, vyznačující se tím, že se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a které se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro obezitu.
220
59. Terapeutické nebo profylaktické činidlo vyznačující se tím, že činidlo pro obezitu je mazindol.
podle nároku 58, jiné terapeutické
Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle vyznačující se tím, že se zaměřuje nebo profylaxi arteriosklerózy a které se použije s jiným terapeutickým činidlem pro diabetes.
nároku 19, na ošetření v kombinaci
61.Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 60, vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, insulinové látky podněcující sekreci, sulfonamid, biguanid, a glukosidázový inhibitor a insulinový senzibilátor.
62. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 61, vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro diabetes je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliklazid, nateglinid, glybuzol, metformin hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazon hydrochlorid.
63. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 19, vyznačující se tím, že se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a které se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hypertenzi.
64. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 63, * ····
4« ·
221 vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující diuretika, inhibitor enzymu konvertující angiotensin, antagonist receptoru angiotensinu II, antagonist Ca, β blokátor, α,β blokátor a a blokátor.
65. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 64, vyznačující se tím, že jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi je alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující preparát podporující uvolňování furosemidu, kaptopril, preparát podporující uvolňování kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, nikardipin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování nikardipin hydrochloridu, nilvadipin, nifedipin, preparát podporující uvolňování nifedipinu, benidipin hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát podporující uvolňování diltiazem hydrochloridu, nisoldipin, nitrendipin, manidipin hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, efonidipin hydrochlorid, amlodipin besylát, felodipin, cilnidipin, aranidipin, propranolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování propranolol hydrochloridu, pindolol, preparát podporující uvolňování pindolol, indenolol hydrochlorid, karteolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování karteolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunitrolol hydrochloridu, acebutolol hydrochlorid, metoprolol tartrát, podporující uvolňování metoprolol tartrátu, sulfát, tilisolol hydrochlorid, fumarát, betaxolol hydrochlorid, atenolol, preparát nipradilol, carvedilol, penbutolol bisoprolol
222 ♦ » • · · · · · 1 * · · celiprolol hydrochlorid, bopindolol malonát, bevantolol hydrochlorid, labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
66. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a který se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hyperlipidemii.
67. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že se jako jiné terapeutické činidlo pro hyperlipidemii použije statinové farmaceutické činidlo.
68. Způsob podle nároku 67, vyznačující se tím, že se jako statinové farmaceutické činidlo použije alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující lovastatin, simvastatin, pravastatín, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
69. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a který se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro obezitu.
70. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že se jako jiné terapeutické činidlo pro obezitu použije mazindol.
71. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a který
223 ·· ··*·
99 9 • · ·· · 2 * · • · ·«· · . . · *·· ·· · · ,; ·· ·**·· ·· ·· - · · · se použije v kombinaci s jiným diabetes.
terapeutickým činidlem pro
72. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že se jako jiné terapeutické činidlo pro diabetes použije alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, insulinové látky podporující sekreci, sulfonamid, biguanid, a glukosidázový inhibitor a insulinový senzibilizátor.
73.Způsob podle nároku 72, vyznačující se tím, že se jako jiné terapeutické činidlo pro diabetes použije alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliklazid, nateglinid, glybuzol, metformin hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazon hydrochlorid.
74. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se zaměřuje na ošetření nebo profylaxi arteriosklerózy a který se použije v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem pro hypertenzi.
75. Způsob podle nároku 74,vyznačující se tím, že se jako jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi použije alespoň jedno farmaceutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující diuretika, inhibitor enzymu konvertující angiotensin, antagonist receptorů angiotensinu II, antagonist Ca, β blokátor, α,β blokátor a a blokátor.
76. Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že se jako jiné terapeutické činidlo pro hypertenzi použije
224 · • · * · propranolol propranolol uvolňování alespoň jeno terapeutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující preparát podporující uvolňování furosemidu, kaptopril, preparát podporující uvolňování kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, nikardipin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování nikardipin hydrochloridu, nilvadipin, nifedipin, preparát podporující uvolňování nifedipinu, benidipin hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát podporující uvolňování diltiazem hydrochloridu, nisoldipin, nitrendipin, manidipin hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, efonidipin hydrochlorid, amlodipin besylát, felodipin, cilnidipin, aranidipin, hydrochlorid, preparát podporující hydrochloridu, pindolol, preparát pindololu, indenolol hydrochlorid, uvolňování podporující karteolol acebutolol podporuj ící hydrochlorid, preparát podporující uvolňování karteolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunitrolol hydrochloridu, atenolol, hydrochlorid, metoprolol tartrát, preparát uvolňování metoprolol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilisolol hydrochlorid, carvedilol, bisoprolol fumarát, betaxolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, bopindolol malonát, bevantolol hydrochlorid, labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporující uvolňování bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
CZ2004627A 2002-08-30 2003-08-29 Dibenzylaminové sloučeniny a jejich farmaceutické použití CZ2004627A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002255604 2002-08-30
JP2003107161 2003-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004627A3 true CZ2004627A3 (cs) 2004-10-13

Family

ID=31980551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004627A CZ2004627A3 (cs) 2002-08-30 2003-08-29 Dibenzylaminové sloučeniny a jejich farmaceutické použití

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7332514B2 (cs)
EP (2) EP1533292B1 (cs)
KR (1) KR100634195B1 (cs)
CN (1) CN1289467C (cs)
AT (1) ATE353870T1 (cs)
AU (1) AU2003261826B2 (cs)
BR (1) BR0306208A (cs)
CA (1) CA2464846C (cs)
CY (1) CY1106425T1 (cs)
CZ (1) CZ2004627A3 (cs)
DE (1) DE60311821T2 (cs)
DK (1) DK1533292T3 (cs)
ES (1) ES2277142T3 (cs)
IL (2) IL161559A0 (cs)
MX (1) MXPA04005350A (cs)
NO (1) NO328886B1 (cs)
NZ (1) NZ532494A (cs)
PT (1) PT1533292E (cs)
RU (1) RU2293078C2 (cs)
SI (1) SI1533292T1 (cs)
SK (1) SK2332004A3 (cs)
TR (1) TR200401413T1 (cs)
WO (1) WO2004020393A1 (cs)
ZA (1) ZA200403137B (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
KR100634195B1 (ko) * 2002-08-30 2006-10-16 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 디벤질아민 화합물 및 그 의약 용도
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
AU2004220548A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 The Trustees Of Columbia University, In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
AU2008201550B2 (en) * 2003-09-26 2011-02-10 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
MXPA06003357A (es) * 2003-09-26 2006-06-08 Japan Tobacco Inc Metodo para inhibir la produccion de lipoproteina remanente.
PL1670768T3 (pl) * 2003-10-08 2010-01-29 Lilly Co Eli Związki i sposoby leczenia dyslipidemii
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
JP4587685B2 (ja) * 2004-03-23 2010-11-24 セントラル硝子株式会社 ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法
CA2557010A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-20 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
JP4922924B2 (ja) * 2004-04-13 2012-04-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｅｔｐ阻害薬
EA200700119A1 (ru) 2004-06-24 2007-10-26 Эли Лилли Энд Компани Соединения и способы лечения дислипидемии
CN1993323B (zh) * 2004-08-05 2011-04-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吲哚，吲唑或二氢吲哚衍生物
US8604055B2 (en) * 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
JP5096927B2 (ja) 2004-12-31 2012-12-12 レディ ユーエス セラピューティックス， インコーポレイテッド Ｃｅｔｐインヒビターとしての新規ベンジルアミン誘導体
EP1844078B1 (en) 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
WO2007041494A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors
CA2625988A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
AR058605A1 (es) * 2005-12-22 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
CN101448397B (zh) * 2005-12-28 2013-04-24 雷迪博士实验室有限公司 选择性的苄胺衍生物和其作为胆固醇酯转运蛋白抑制剂的应用
AU2006331032A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Novartis Ag Pyridinyl amine derivatives as inhibitors of cholesteryl ester transfer protein (CETP)
UY30118A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
UY30117A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
US7572823B2 (en) 2006-02-07 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl carboxamide compounds
US8030359B2 (en) * 2006-02-09 2011-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Polymer formulations of CETP inhibitors
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
TW200808731A (en) 2006-03-30 2008-02-16 Tanabe Seiyaku Co A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives
EP2024356A1 (en) 2006-05-10 2009-02-18 Novartis AG Bicyclic derivatives as cetp inhibitors
GB0609268D0 (en) * 2006-05-10 2006-06-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2007132906A1 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Novartis Ag Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
WO2008059513A2 (en) * 2006-07-31 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Compounds suitable as modulators of hdl
KR100821688B1 (ko) 2006-08-10 2008-04-11 (주)유케이케미팜 암로디핀 라셈화물의 입체이성질체의 분리방법과 그의친수성 약물 및 그의 제조방법
US7750019B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
DK2149563T3 (en) 2007-04-13 2015-02-02 Kowa Co Novel pyrimidine compound with dibenzylaminstruktur, and medicine comprising the compound
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP5319457B2 (ja) * 2008-08-25 2013-10-16 興和株式会社 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
JP5478508B2 (ja) * 2008-11-28 2014-04-23 興和株式会社 ｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法
TWI450896B (zh) * 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
ES2683350T3 (es) 2011-07-08 2018-09-26 Novartis Ag Método para tratar la aterosclerosis en sujetos con alto nivel de triglicéridos
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
HK1197238A1 (en) 2011-09-27 2015-01-09 雷迪博士实验室有限公司 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
US9682942B2 (en) 2013-05-31 2017-06-20 Kowa Company, Ltd. Form of pyrimidine compound having dibenzylamine structure
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
EP3490579B1 (en) 2016-07-27 2025-09-10 Hartis-Pharma SA Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576830A (en) * 1966-08-12 1971-04-27 Sumitomo Chemical Co Amides containing sulfur
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4473579A (en) * 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US5446207A (en) 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
CA2189036A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 Roland E. Dolle Halomethyl amides as il-1.beta. protease inhibitors
AU3577995A (en) 1994-10-04 1996-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5834514A (en) * 1995-05-30 1998-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Halomethyl amides as IL-1β protease inhibitors
GB9526560D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
NZ503712A (en) * 1997-10-02 2003-07-25 Sankyo Co Amidopropionic acid derivatives
SI20424A (sl) 1998-03-05 2001-06-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Nepeptidna GnRH sredstva
SE9802209D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
JP2002525350A (ja) * 1998-09-25 2002-08-13 モンサント カンパニー コレステロールエステル輸送タンパク質活性阻害に有効な置換されたｎ−脂肪族−ｎ−芳香族第三級ヘテロアルキルアミン
ES2286909T3 (es) * 1998-09-25 2007-12-01 Monsanto Company Aril y heteroaril-heteroalquilamidas terciarias policiclicas sustituidas como inhibidoras de la actividad de la proteina de transferencia de ester de colesterol.
CZ20013767A3 (cs) 1999-05-17 2002-04-17 Novo Nordisk A/S Sloučenina, farmaceutický prostředek, pouľití sloučeniny a způsob léčení
UA73307C2 (uk) 1999-08-05 2005-07-15 Куміаі Кемікал Індастрі Ко., Лтд. Похідна карбамату і фунгіцид сільськогосподарського/садівницького призначення
CO5271716A1 (es) 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
WO2004005266A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers
KR100634195B1 (ko) * 2002-08-30 2006-10-16 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 디벤질아민 화합물 및 그 의약 용도

Also Published As

Publication number Publication date
EP1533292A4 (en) 2005-11-02
SK2332004A3 (en) 2004-12-01
ZA200403137B (en) 2005-06-29
HK1077567A1 (en) 2006-04-13
CA2464846C (en) 2010-04-06
BR0306208A (pt) 2004-10-13
US20050059810A1 (en) 2005-03-17
EP1829858A3 (en) 2007-10-03
EP1533292A1 (en) 2005-05-25
EP1533292B1 (en) 2007-02-14
RU2293078C2 (ru) 2007-02-10
AU2003261826B2 (en) 2006-02-02
CN1617850A (zh) 2005-05-18
MXPA04005350A (es) 2004-09-27
IL161559A0 (en) 2004-09-27
NZ532494A (en) 2006-03-31
CN1289467C (zh) 2006-12-13
US20080146620A1 (en) 2008-06-19
AU2003261826A1 (en) 2004-03-19
DE60311821D1 (de) 2007-03-29
RU2004119546A (ru) 2005-08-10
KR20040075908A (ko) 2004-08-30
WO2004020393A1 (ja) 2004-03-11
EP1829858A2 (en) 2007-09-05
CY1106425T1 (el) 2011-10-12
PT1533292E (pt) 2007-05-31
KR100634195B1 (ko) 2006-10-16
IL161559A (en) 2009-12-24
DE60311821T2 (de) 2007-10-31
TR200401413T1 (tr) 2005-06-21
ES2277142T3 (es) 2007-07-01
US7807701B2 (en) 2010-10-05
ATE353870T1 (de) 2007-03-15
US7332514B2 (en) 2008-02-19
CA2464846A1 (en) 2004-03-11
NO20042584L (no) 2004-06-18
DK1533292T3 (da) 2007-06-04
NO328886B1 (no) 2010-06-07
SI1533292T1 (sl) 2007-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004627A3 (cs) Dibenzylaminové sloučeniny a jejich farmaceutické použití
CA2722075C (en) Long-chain fatty acyl elongase inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
CA2693588C (en) Sodium channel inhibitors
JP5470043B2 (ja) ベンゾオキサジノン誘導体
KR101302796B1 (ko) 시클로헥실 아미드 유도체 및 ｃｒｆ－１ 수용체 길항제로서의 그의 용도
KR101321728B1 (ko) １１-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 １ 효소의 억제제로서의 아다만틸-아세트아미드 유도체
JP5423675B2 (ja) アゾール化合物
AU2007318092B2 (en) Calcium receptor modulating agents
CZ315196A3 (en) Sulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
US20130045948A1 (en) Azocyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase
CA2953885A1 (en) Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US20180111932A1 (en) Novel naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia
WO2006098394A1 (ja) 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
JP3630676B2 (ja) ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
JPH1149762A (ja) チアゾール化合物
WO2021049628A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
HK1077567B (en) Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
CA3185263A1 (en) Pyrazolone formyl peptide 2 receptor agonists
KR20120108999A (ko) 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물