[go: up one dir, main page]

CZ20013767A3 - Sloučenina, farmaceutický prostředek, pouľití sloučeniny a způsob léčení - Google Patents

Sloučenina, farmaceutický prostředek, pouľití sloučeniny a způsob léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ20013767A3
CZ20013767A3 CZ20013767A CZ20013767A CZ20013767A3 CZ 20013767 A3 CZ20013767 A3 CZ 20013767A3 CZ 20013767 A CZ20013767 A CZ 20013767A CZ 20013767 A CZ20013767 A CZ 20013767A CZ 20013767 A3 CZ20013767 A3 CZ 20013767A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
ocf
compound according
compound
Prior art date
Application number
CZ20013767A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Ling
Michael Bruno Plewe
Larry Kenneth Truesdale
Jesper Lau
Peter Madsen
Christian Sams
Carsten Behrens
Josef Vagner
Inge Thoger Christensen
Behrend Frederik Lundt
Ulla Grove Sidelmann
Henning Thogersen
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S, Agouron Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ20013767A3 publication Critical patent/CZ20013767A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/60—Y being an oxygen atom, e.g. allophanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/62—Y being a nitrogen atom, e.g. biuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/72—2-Mercaptobenzothiazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
    • C07C2603/68—Dicyclopentadienes; Hydrogenated dicyclopentadienes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Sloučenina, farmaceutický prostředek, použití sloučeniny a způsob léčení.
Oblast techniky
Předložený vynález se týká činidel, která působí proti účinku peptidového hormonu glukagonu. Zvláště se týká antagonistů glukagonu nebo inverzních agonistů.
Dosavadní stav techniky
Glukagon je klíčové hormonální činidlo, které v součinnosti s inzulínem zprostředkuje homeostatickou regulaci množství glukózy v krvi. Glukagon primárně působí tak, že stimuluje určité buňky (převážně buňky jaterní) k uvolňování glukózy v případě, že klesá hladina glukózy v krvi. Působení glukagonu je opačné k působení inzulínu, který stimuluje buňky k přijímání a ukládání glukózy, kdykoliv hladina glukózy v krvi stoupá. Jak glukagon tak inzulín jsou peptidové hormony.
Glukagon je vytvářen v buňkách alfa ostrůvků ve slinivce a inzulín je vytvářen v buňkách ostrůvků beta. Diabetes mellitus je běžná porucha glukózového metabolizmu. Nemoc je charakterizována hyperglykémií a může být klasifikována jako diabetes typu 1, což je forma závislá na inzulínu, nebo jako diabetes typu 2, který je charakterizován nezávislostí na inzulínu. Pacienti s diabetem typu 1 mají hyperglykémií a hypoinzulinémii, a běžným způsobem léčení této formy nemoci je podávání inzulínu.
Avšak u některých pacientů s diabetem typu 1 nebo 2 bylo ukázáno, že absolutně nebo relativně zvýšené hladiny glukagonu přispívají ke hyperglykemickému stavu. Jak u zdravých kontrolních živočichů, tak u živočišných modelů diabetů typu 1 a 2 se ukázalo, že když je pomocí selektivních a specifických protilátek z oběhu odstraněn glukagon, dojde ke snížení hladiny glykémie (Brand a kol., Diabetologia 37, 985 (1994); Diabetes 43, [dodatek 1], 172A (1994); Am. J. Physiol. 269, E469 až E477 (1995); Diabetes 44, [dodatek 1], 134A (1995); Diabetes 44, 1076 (1996)). Tyto studie naznačují, že potlačení glukagonu nebo antagonické působení proti němu, mohou být vhodným doplňkem ke běžnému léčení diabetů snižováním hyperglykémie. Působení glukagonu může být potlačeno podáním antagonisty nebo inverzního antagonisty, tj. látek, které potlačují nebo zabraňují projevům odpovědí, které jsou indukovány glukagonem. Antagonisté mohou být ve své podstatě buď peptidy nebo jiné látky nepeptidové povahy. Přirozený glukagon je peptid obsahující 29 aminokyselin, který má následující sekvenci:
His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GInAsp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NH2.
Glukagon působí tak, že se váže na svůj receptor a aktivuje jej, tento receptor je součástí podskupiny glukagon-sekretin v rámci rodiny receptorů 7-transmembránových G-proteinů (Jelínek a kol., Science 259, 1614 (1993)). Receptor funguje tak, že aktivuje adenylcyklázový systém a výsledkem je zvýšení hladiny cAMP.
V několika publikacích jsou popsány proteiny, u kterých bylo zjištěno, že působí jako antagonisté glukagonu. Pravděpodobné nejpodrobněji charakterizovaným antagonistou je DesHis^Glu^-glukagonamid (Unson a kol., Peptides 10, 1171 (1989); Post a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90,1662 (1993)). Dalšími antagonisty jsou např. DesHis1,Phe6[Glu9]-glukagonamid (Azizh a kol., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 16, 1849 (1995)) nebo NLeu9,Ala11,16-glukagonamid (Unson a kol., J. Biol. Chem. 269(17), 12548 (1994)).
Antagonisté-peptidy nebo peptidové hormony jsou často značně účinné; ví se o nich obecně, že je není možno podávat orálně kvůli degradaci způsobené fyziologickými enzymy a že u nich dochází in vitro ke špatné distribuci. Proto je dávána přednost nepeptidovým antagonistům peptidových hormonů, které je možno podávat orálně. Mezi nepeptidovými antagonisty glukagonu bylo zjištěno, že derivát chinoxalinu (2-styryl-3-[3-(dimethylamino)propylmethylamino]-6,7-dichlorchinoxalin vytěsňuje glukagon z receptorů v játrech krys (Collins, J. L. a kol., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2(9): 915 až 918 (1992)). West, R. R. WO 94/14 426 (1994) popisuje použití skyrinu, přirozeného produktu, který obsahuje pár vázaných 9,10-antracendionových skupin a jeho syntetických analogů, jako antagonistů glukagonu. Anderson, P. L., patent US 4 359 474 popisuje antagonistické vlastnosti vzhledem ke glukagonu u derivátů 1-fenylpyrazolu. Barcza, S., patent US 4 374 130 popisuje jako antagonisty glukagonu substituované disilacyklohexany. WO 98/04 528 (Bayer Corporation) popisuje jako antagonisty glukagonu substituované pyridiny a bifenyly. WO 97/16 442 a patent US 5 776 954 (Merck & Co. lne.) popisuje jako antagonisty glukagonu substituované pyridyl-pyrroly a WO 98/21 957, WO 98/22 108, WO 98/22 109 a patent US 5 880 139 (Merck & Co. lne.) popisují jako antagonisty glukagonu 2,4-diaryl-5-pyridylimidazoly. Dále WO 97/16 442, patent US 5 837 719 a patent US 5 776 954 (Merck & Co. lne.) popisují jako antagonisty glukagonu 2,5-substituované arylpyrroly. WO 98/24 780, WO 98/24 782, WO 99/24 404 a WO 99/32 448 (Amgen lne.) popisují substituované sloučeniny typu pyrimidinonu a pyridonu, popřípadě substituované sloučeniny typu pyrimidinu, u kterých je stanoveno, že vykazují antagonistickou aktivitu vůči glukagonu. Madsen a kol., (J. Med. Chem 1998 (41) 5151 až 7) popisuje série 2-(benzimidazol-2-ylthio)-1-(3,4-dihydroxyfenyl)-1-ethanonů, které jsou kompetitivními antagonisty pro receptor lidského glukagonu. WO 99/01 423 (Novo Nordisk A/S) popisuje série acylhydrazonů jako antagonisty/inverzní antagonisty glukagonu.
Tito známí antagonisté glukagonu se strukturálně odlišují od zde předložených sloučenin.
Následuje podrobná definice termínů, které jsou používány pro popisování sloučenin ve vynálezu:
„Halogen“ označuje atom vybraný ze skupiny sestávající z F, Cl, Br a I.
Termín „C^-alkyl“ v kontextu předloženého vynálezu označuje větvenou nebo nevětvenou uhlovodíkovou skupinu, která má od 1 do 6 uhlíkových atomů. Mezi reprezentativní příklady patří mimo jiné methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundární butyl, terciální butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, terciální pentyl, n-hexyl, isohexyl a podobně.
Termín „C2^-alkenyl“ jak je zde použit, představuje větvenou nebo nevětvenou uhlovodíkovou skupinu, která má od 2 do 6 uhlíkových atomů a alespoň jednu dvojnou vazbu. Příklady takových skupin zahrnují mimo jiné vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1,3-butadien, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl a podobně.
Termín „C^-alkinyl“ jak je zde použit, představuje větvenou nebo nevětvenou uhlovodíkovou skupinu, která má od 2 do 6 uhlíkových atomů a alespoň jednu trojnou vazbu. Příklady takových skupin zahrnují mimo jiné ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl,, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 5-hexynyl, 2,4-hexadiylnyl a podobné
Termín „C^-alkoxy“ jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, označuje radikál -O-Ci^-alkyl, kde Ci-e-alkyl je jak byl definován výše. Reprezentativními příklady jsou methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, sekundární butyloxy, terciální butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy a podobně.
• · • · • · t • · · · · · * · · · • · · ·
Termín „C^-alkanoyl“ jak je zde použit, označuje skupinu -C(O)H nebo -C(O)-Ci-5-alkyl. Reprezentativními příklady jsou formyl, acetyl, butyryl, valeryl, hexanoyl a podobně.
Termín „C^-cykloalkyl“ jak je zde použit, představuje cyklickou uhlíkovou skupinu, která má od 3 do 8 atomů uhlíku. Reprezentativními příklady jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobné.
Termín „C^-cykloalkenyl“ jak je zde použit, představuje cyklickou uhlíkovou skupinu, která má od 3 do 8 atomů uhlíku a obsahuje alespoň 1 dvojnou vazbu. Reprezentativními příklady jsou 1-cyklopentenyl, 2-cyklopentenyl, 3-cyklopentenyl, 1-cyklohexenyl, 2-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, 2-cykloheptenyl, 3-cykloheptenyl, 2-cyklooktenyl, 1,4-cyklooktandienyl a podobně.
Termín „C^-cykloalkenyl“ jak je zde použit, představuje cyklickou uhlíkovou skupinu, která má od 4 do 8 atomů uhlíku a obsahuje alespoň 1 dvojnou vazbu. Reprezentativními příklady jsou 1-cyklopentenyl, 2-cyklopentenyl, 3-cyklopentenyl, 1-cyklohexenyl, 2-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, 2-cykloheptenyl, 3-cykloheptenyl, 2-cyklooktenyl, 1,4-cyklooktandienyl a podobně.
Termín „heterocyklyl“ jak je zde použit, představuje nasycený nebo částečně nenasycený 3 až 10členný kruh, obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síra. Reprezentativními příklady jsou pyrrolidynyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, aziridinyl, tetrahydrofuranyl a podobně.
Termín „aryl“ jak je zde použit, je zamýšlen pro zahrnutí cyklických uhlíkových aromatických kruhových systémů, jako jsou fenyl, bifenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl a podobně. Aryl je také zamýšlen pro zahrnutí částečně hydrogenovaných derivátů cyklických uhlíkových systémů, které byly vyjmenovány výše. Mezi příklady takových částečně hydrogenovaných derivátů patří 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, 1,4-dihydronaftyl a podobně.
Termín „aryloxy“ jak je zde použit, označuje skupinu -O-aryl, přičemž aryl je definován výše.
Termín „aroyl“ jak je zde použit, označuje skupinu -C(O)-aryl, přičemž aryl je definován výše.
Termín „heteroaryl“ jak je zde použit, je zamýšlen pro zahrnutí heterocyklických aromatických kruhových systémů, které obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síra, jako jsou furyl, thienyl, pyrrolyl, · » * oxazolyl, thyiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiazolyl, 1,2,4-thiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiofenyl (thionaftenyl), indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisooxazolyl, purinyl, chinazolinyl, chinolizinyl, chinolinyl, isochinolinyl, chonoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, azepinyl, diazepinyl, akridinyl a podobně. Heteroaryl je také zamýšlen pro zahrnutí částečné hydrogenovaných derivátů heterocykl ických systémů, které byly vyjmenovány výše. Mezi příklady takových částečně hydrogenovaných derivátů patří 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazepinyl a podobně.
Termíny „aryl-C^-alkyl“, „heteroaryl-Ci-e-alkyl“, „aryl-C2-6-alkenyr atd., znamenají C^-alkyl nebo C2-6-alkenyl, které jsou definovány výše, substituované arylem nebo heteroarylem, které jsou definovány výše, například:
Termín „volitelně substituovaný“ jak je zde použit, znamená to, že skupiny o které se jedná, jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo více než jedním ze specifikovaných substituentů. Když jsou skupiny, o které se jedná, substituované více než jedním substituentem, substituenty mohou být stejné nebo odlišné.
Určité z výše definovaných termínů se mohou vyskytnout ve strukturním vzorci více než jednou a při takovémto výskytu bude každý termín definován nezávisle na ostatních.
Dále když budou použity termíny „nezávisle jsou“ a „nezávisle vybrány z“, je nutno mít na paměti, že skupiny o které se jedná mohou být stejné nebo odlišné.
Předložený vynález je založen na neočekávaném pozorování, že sloučeniny obecného vzorce I, uvedené níže, působí antagonisticky proti účinkům glukagonu.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:
Podstata vynálezu
(0
kde V je -C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -S(O)2OR2,
kde R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-e-alkyl,
R4 je vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR5, -NR5R6 nebo C^-alkyl, kde R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-e-alkyl,
A je
-NRR’ —ťV(CHA— n*’— (''ν'' ——4 i L—/fMJ <
<CHA kde b je 0 nebo 1, n je 0,1,2 nebo 3,
R7 je vodík, Ci-e-alkyl nebo C^-cykloalkyl-Ci^-alkyl,
R8 a R9 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl,
Y je -C(O)-, -S(O)2-, -O- nebo valenční vazba,
Z je fenylen nebo dvojmocný radikál odvozený od 5členného nebo 6členného heteroaromatického kruhu obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, vybrané z dusíku, kyslíku a síry, který může být volitelně substituován jednou nebo dvěma skupinami R46 a R47,
• · » · · · které jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR10, -NR10R11 a C^alkyl, kde R10 a R11 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-e-alkyl, nebo -A-Y-Z-jsou dohromady
R1 je vodík nebo C^-alkyl, Xje * β jL(CR”RV(ayr
-(CH,),—=^-(CR”r“),-(CH2)— ο
~JL(CH2)^—Ν—U—(CRVVíCH,),>12
9 s
-^(CH2)~N—fi-O-ÍCRV , ^(CH^N-ÍCRV4)—(CH^
R r“ o 9 oo
-^-(CH^NT^-NylCR^VfCHA- . -V-(CR«RV(CH2)r · r“ r« —N-J—(CRVVcCHjV- .
R’2 •O-tCR^V-ÍCH,).v
-^(CH2)—N-ÍCR^VWr
-^(cr^Vích,).- .
NH
-(CHJ-ÍCR^^^CH,),-JI-Ň—(CR”Rm)-(CH,),NH 0 O
-“-(^-^-(CR^VfCH^—O- . -^-(Chyj-tCRVVo-fCH,^o o o
-^-(CH,),—S-tCR^—ÍCH,)^- nebo -“-(CH,)—«—(CR^VfCH,),kde r je O nebo 1, q a s jsou nezávisle na sobě 0,1, 2 nebo 3,
R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-e-alkyl, D je • · » · • ·
9 • · · * · · · 4 · · · • · * · · · · • f · · ··«·· • í · ♦ « · ·
0-R 9 » R* R* -07’ -0-R ’ R* · N R1®
R* R* Κ’Μ r Rw
. X0-r , JL Y * L/-j— R* U 3-—R*
X R* ___X Pr -Ct/'· 0 R* R* • v R
->5 - R kde Wje -0-, -S-, -S(0)2- nebo -NR20-, Wje ^CR20’- nebo =N-, R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle na sobě • vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2 -cf3i -ocf3, -ochf2, -och2cf3,
-OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -scf3, -no2, -OR21, -NR^R22, -SR21, -NR21S(O)2R22,
-είΟ)^2^22, -s(O)nr21r22, -s(O)r21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21R22,
-OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22i -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -ch2or21, -CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21 nebo -C(O)OR21, • Ci-e-alkyl, C2^-alkenyl nebo C2^-alkinyl který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2l -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22,
-OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21, • C^-cykloalkyl, C^-cykloalkenyl, heterocyklyl, C3^-cykloalkyl-Ci^-alkyl, C^e-cykloalkyl-Ci-e-alkoxy, C^-cykloalkyloxy, C^-cykloalkyl-Ci^-alkylthio, C^-cyklo-alkylthio, C^e-cykloalkyl-C2^-alkenyl, C^-cykloalkyl-C^-alkinyl, C«-cykloalkenyl-
-Ci-e-alkyl, C^e-cykloalkenyl-C^-alkenyl, C4^-cykloalkenyl-C2-6-alkinylI heterocyklyl-Ci-€-alkyl, heterocyklyl-C2.6-alkenyl nebo heterocyklyl-C^-alkinyl, jehož cyklické složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými z
-CHF2, -CF3, -OCF3j -OCHF2i -OCH2CF3, -OCF2CHF2i -SCF3i -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21,
Ci-e-alkyl, C2^-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21, • aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-C^-alkoxy, aryl-C^-alkyl, aryl-C^-alkenyl, aryl-C2_6-alkinyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci^-alkyl, heteroaryl-C^-alkenyl nebo heteroaryl-C2-6-alkinyl, jejichž arylové a heteroarylové složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3i -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3i -SCF3, -NO2i -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22,
-CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2OR21, -CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21 a -C(O)OR21, • Ci^-alkyl, C2^-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3i -OCF3i -OCHF2i -OCH2CF3, -OCF2CHF2i -SCF3, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22,
-OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21, kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě vodík, -CF3| C^-alkyl, tri-Ci^-alkylsilyl, Cs^-cykloalkyl, C3^-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl nebo heteroaryl, nebo pokud jsou R21 a R22 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny • · zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo dvě ze skupin R16 až R19, pokud jsou umístěny na sousedních pozicích, mohou společné tvořit můstek -(CR16 R17 )a-O-(CR18 R19 )C-Okde a je 0, 1 nebo 2, c je 1 nebo 2,
R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle na sobě vodík, C^-alkyl nebo halogen,
R20 a R20 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, C^-cykloalkyl nebo C^e-cykloalkyl-Ci_6-alkyl,
E je 3 až 9členný jednokruhový nebo dvojkruhový systém, který může případně obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby a který může případně obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde jedna nebo dvě skupiny R23 a R24 mohou být připojeny k uhlíkovým atomům téhož kruhu nebo různých kruhů a kde skupina R31 může být připojena k dusíkovému atomu, pokud je v kruhu přítomen, nebo
R12
0°.
*n R»
-Rw
>£·
ST nebo
R* i-R» kde map jsou nezávisle na sobě 0, 1, 2, 3 nebo 4, za podmínky, že když jsou obé map přítomny v tomtéž obecném vzorci, pak alespoň jeden z m a p se liší od 0,
R23 a R24 jsou nezávisle na sobě • vodík, -CHF2, -CF3, -OCF3i -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2i -SCF3, -OR36, -NR^R37, -SR36, -SíOJR36, -SfOhR36, -0(0)^3^37 -00(0)^3^37 -NR^CfOJR37, -0^0(0)^3^37. -C(O)R36 nebo -CíOjOR36, • C^-alkyl, C2^-alkenyl nebo C2-6-alkinyl který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, • · β · « · * · «·«· ««·· * · · · « · · ♦ · · · »··«· • « * · · · · ···· · *···«·· « » ··,
-SCF3, -OR36. -NR^R237, -SR36. -SfOjR36, -S(O)2R36. -CíOjNR^R37,
-OC(O)NR36R37, -NR^CfOJR37, -OCH2C(O)NR36R37, -CfOJR36 a -CíOJOR36, • C3-8-cykloalkyl. C^-cykloalkyliden, C^-cykloalkenyl, heterocyklyl, C^-cykloalkyl-Ci. -fi-alkyl, C^-cykloalkyl-Ci-e-alkenyl. Cas-cykloalkyl-C^-alkinyl, C^-cykloalkenyl-C^-alkyi, C4-8-cykloalkenyl-C2-6-alkenyl. C4-e-cykloalkenyl-C2-6-alkinyl, heterocyklyl-Ci-e-alkyl, heterocyklyl-C2^-alkenyl nebo heterocyklyl-C2^-alkinyl, jehož cyklické složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty. vybranými z
-CHF2, -CF3i -OCF3, -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2i -SCF3i -OR36. -NR^R37, -SR36. -SfOJR36. -SíOhR36, -CÍOÍNR^R37, -00(0)^3^37. -NR^OJR37 -OCH2C(O)NR36R37, -CfOjR36 a -CfOjOR36, • Ci-e-alkyl, C2-e-alkenyl a C2-6-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3i -OCF3i -OCHF2, -OCH2CF3i -OCF2CHF2i -SCF3i -OR36, -NR^R37, -SR36, -SfOjR36, -SÍO^R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -ΟΟΗζΟίΟίΝΗΗ^37, -CfOjR36 a -CfOjOR36, • aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-e-alkoxy, aryl-Ci-e-alkyl, aryl-C2^-alkenyl, aryl-C^-alkinyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-e-alkyl, heteroaryl-C2^-alkenyl nebo heteroaryl-C2^-alkinyl, jejichž arylové a heteroarylové složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3i -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3i -SCF3i -N02i -OR36, -NR^R37, -SR36, -NR36S(O)2R37, -SíO^NR^R37, -SíOjNR^R37, -SfOJR36,
-SíOJzR36, -OS(O)2R36, -0(0^3^37. -OC(O)NR36R37, -NR36C(0)R37,
-0^0(0^3^37. -0CH2C(0)NR36R37, -CHsOR36, -C^NR^R37, -OC(O)R36, -CÍOJR36 a -CÍOJOR36,
C^-alkyl, C2^-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3i -0CF3i -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2i -SCF3i -OR36, -NR^R37, -SR36, -S(O)R36, -SÍO^R36, -C^NR^R37, -OCřOjNR^R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(0)R36 a -CfOjOR36, kde R36 a R37 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-e-alkyl nebo aryl, jehož arylová složka může být substituována jedním nebo více substituenty, vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR36, -NR^R37 a C^-alkyl, kde R36 a R37 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl, nebo pokud jsou R36 a R37 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo pokud jsou R23 a R24 připojeny k témuž atomu uhlíku v kruhu nebo k různým atomům uhlíku v kruhu, mohou společně tvořit radikál -O-(CH2)rCR40R41-(CH2)t-0-, -(CH2)t-CR4OR41-(CH2)t- nebo -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2}t-S-, kde t a I jsou nezávisle na sobě O, 1, 2, 3, 4 nebo 5,
R^a R41 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl,
R25 až R30 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -CF3, -N02, -OR42,
-NR^R43, Ci-e -alkyl, C3-8-cykloalkyl nebo C4-8-cykloalkenyl, kde R42a R43jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl, nebo nebo pokud jsou R42 a R43 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby,
R31, R32a R33 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci^-alkyl,
R34 a R35 jsou nezávisle na sobě . vodík, Ci-6-alkyl, C^alkoxy, C^-alkanoyl, -OCjOjNR^R45 nebo -S(O)2R45, • aryl, aroyl, aryl-C^-alkoxy, aryl-C^-alkanoyl nebo aryl-Ci-e-alkyl, jejichž arylové složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR44R45 a Ci-e-alkyl, kde R^a R^jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci_e-alkyl, nebo pokud jsou R34 a R35 připojeny k atomu uhlíku, mohou společně s tímto atomem uhlíku tvořit 3 až 8členný kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo pokud jsou R34 a R35 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně • « « · « · * · I obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelné může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, a rovněž jakýkoli jejich optický nebo geometrický isomer nebo tautomerní formu, včetně jejich směsí nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mají s výhodou hodnotu IC50 ne větší než 5 μΜ, určováno pomocí Testu vazby glukagonu I, Testu vazby glukagonu II nebo Testu vazby glukagonu III, které jsou zde popsány.
Výhodnější je, když sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mají antagonistickou aktivitu vůči glukagonu, určenou pomocí testu vazby glukagonu I, testu vazby glukagonu II nebo testu vazby glukagonu III, které jsou zde popsány, odpovídající hodnotě IC50 menší než 1 μΜ, výhodněji méně než 500 nM a ještě výhodněji méně než 100 nM.
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou vhodné pro léčení a/nebo prevenci stavů vybraných ze skupiny zahrnující hyperglykémii, IGT (snížená snášenlivost glukózy), diabetes typu 2, diabetes typu 1 a obezitu.
Z dalšího hlediska se vynález týká sloučenin, které mají obecný vzorec I':
(f) kde V je -C(O)OR2, -C(O)O R2R3, -C(O)O R2OR3,
nebo
kde R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci^-alkyl,
R4 je vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR5, -NR5R6 nebo C^-alkyl, kde R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl;
A je
kde b je O nebo 1, n je O, 1,2 nebo 3,
R7 je vodík, Ci^-alkyl nebo C^-cykloalkyl-Ci-e-alkyl,
R8 a R9 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci^-alkyl;
Y je -C(O)-, -S(O)2- nebo -O-;
Z je fenylen nebo dvojmocný radikál odvozený z 5 nebo 6členného heteroaromatického kruhu obsahujícího 1 nebo 2 heteroatomy, vybrané ze skupiny dusík, kyslík a síra, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -ORW, -NR10R11 a C^-alkyl, kde R10a R11 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci^-alkyl;
nebo -A-Y-Z- společně jsou
R1 je vodík nebo Cve-alkyl; Xje —^-(CR13R14)—(CH2)s— o 9
N-«-(CR^VíCH,)R12 θ 9 ^(Ch^n-Lo-ícr^VíchaŘ12
-S-rfCHJj-N—í-frl-ÍCR^V-ÍOy; R12 R13 —N-2-(CR,3R1\-(CH2)r .
R’2
O
R'2 “ (CHp-ÍCR^^V-CCHjJ;—
-2-C=g-(CR13R14)-(CH2)s— .
-^-(CR^^-fCHj)— ,
S
N-(CR1’R14)—(CH2)~ t R’2 °kz° —s—(CR13RuV-(CH2)t- ,
O JL-O-(CR,3Rm)^(CH2)— , “|j~(CRi3R14)—(CH2)— t
NH
R12 j—N—(CRt3RV(CH2)r NH
kde rje 0 nebo 1, q a s jsou nezávisle na sobě 0,1, 2 nebo 3,
R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-e-alkyl, D je
kde W je -0-, -S- nebo -NR20-, kde R20 je vodík nebo Ci^-alkyl,
R16, R17, R18a R19 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2i -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3i -N02i -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2OR21, -ΟΗζΝΗ2^22,
-OC(O)R21, -C(O)R21 nebo -C(O)OR21,
Ci-s-alkyl, C2^-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3i -OCF3i -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2i -SCF3i -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21,
C^-cykloalkyl, C^-cykloalkenyl, heterocyklyl, C^e-cykloalkyl-C^-alkyl, C^-cykloalkyl-C2-6-alkenyl, C^-cykloalkyl-C^ alkinyl, C^-cykloalkenyl-Ci-e-alkyl, C^-cykloalkenyl-C2_6-alkenyl, C^-cykloalkenyl-C^-alkinyl, heterocyklyl-C^-alkyl, heterocyklyl-C2^-alkenyl nebo heterocyklyl-C^-alkinyl, jehož cyklické složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2i -CF3i -OCF3i -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2i -SCF3i -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21,
-C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21,
C^-alkyl, C^-alkenyl a C2_6-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21, aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci^-alkoxy, aryl-C^-alkyl, aryl-C2^-alkenyl, aryl-C2^-alkinyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci^-alkyl, heteroaryl-C2^-alkenyl nebo heteroaryl-C2-e-alkinyl, jejichž arylové a heteroarylové složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3i -OCHF2, -OCH2CF3i -OCF2CHF2i -OS(O)2CF3i -SCF3i -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22,
-OCH2C(O)NR21R22, -CH2OR21, -CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21 a -C(O)OR21, Ci-e-alkyl, C2^-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3i -OCF3i -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2, -SCF3i -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22,
-OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21, kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-e-alkyl, nebo pokud jsou R21 a R22 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo dvě ze skupin R16 až R19, pokud jsou umístěny na sousedních pozicích, mohou společně tvořit můstek -OCH2O- nebo -O-CH2CH2O-;
E je 3 až 9členný jednokruhový nebo dvojkruhový systém, který může případně obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby a který může volitelně obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde jedna nebo dvě skupiny R23 a R24 mohou být připojeny k témuž nebo k různým atomům uhlíkového kruhu a kde skupina R31 může být připojena k atomu dusíku, pokud je přítomen, nebo • ·
kde man jsou nezávisle na sobě 0,1, 2, 3 nebo 4
R23 a R24 jsou nezávisle na sobě vodík, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3i -OR36, -NR^R37, -SR36, -SfOjR36, -SfOJzR36, -0(0)^3^37 -OC(O)NR36R37, -NR^CCOjR37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 a -CfOjOR36,
Ci-e-alkyl, C2^-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3i -OCF3i -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2, -SCF3i -OR36, -NR^R37, -SR36, -SfOjR36, -SíOfeR36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR^CfOjR37, -OCH2C(O)NR36R37, -CXOjR36 a -CfOjOR36,
C«-cykloalkyl, C^-cykloalkenyl, heterocyklyl, C^-cykloalkyl-C^-alkyl, C^e-cykloalkyl-C2_6-alkenyl, C>e-cykloalkyl-C2^-alkinyl, C3^-cykloalkenyl-Ci^-alkyl, C^-cykloalkenyl-C2-e-alkenyl, C^-cykloalkenyl-C^-alkinyl, heterocyklyl-Ci^-alkyl, heterocyklyl-C2^-alkenyl nebo heterocyklyl-C2^-alkinyl, jehož cyklické složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3) -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3i -OR36, -NR^R37, -SR36, -SfOjR36, -SíO^R36,
-C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR^CíOjR37, -ΟΟ-Ι^Ο)^3^37, -CfOjR36 a -CíOjOR36,
Ci-e-alkyl, C^-alkenyl a C2^-alkinylt ·«·»«« φ *« ·· · • · · ♦► · « «··· • · · * « · · • · » · · · · • «·· · ·»··«·· · « ·♦* který může být volitelné substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR^R37, -SR36, -SfOjR36, -SÍO^R36, -CjOjNR^R37, -OCíONR^R37, -NR^CjOjR37, -0CH2C(0)NR36R37, -CfOjR36 a -CíOjOR36, aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci^-alkoxy, aryl-C^-alkyl, aryl-C2^-alkenyl, aryl-C2^-alkinyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-e-alkyl, heteroaryl-C2^-alkenyl nebo heteroaryl-C^-alkinyl, jejichž arylové a heteroarylové složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -cf3, -ocf3, -ochf2, -och2cf3, -OCF2CHF2, -os(O)2cf3, -scf3, -no2, -OR36, -NR^R37, -SR36, -NR^CÍOhR37, -SÍO^NR^R37, -SjOjNR^R37, -SfOjR36,
-SíO^R36, -OSfO^R36, -C(0)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR^CCOjR37,
-0^0(0^3¾37. -CH2C(O)NR36R37, -CFbCOR36, -CH2NR36R37, -OCtOjR36, -CíOjR36 a -CfOjOR36,
Ci_6-alkyl, C^-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3i -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3i -OR36, -SR21, -NR^R37, -SíOjR36, -SfOjzR36, -SíOjzNR36, -CjOjNR^R37, -00(0^3^37. -NR^CjOjR37, -OCH2C(O)NR36R37, -CfOjR36 a -CíOJOR36, kde R36 a R37 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl nebo aryl, jejichž arylová složka může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR38, -NR^R^a Ci^-alkyl, kde R38 a R39 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci_6-alkyi, nebo pokud jsou R36 a R37 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo pokud jsou R23 a R24 připojeny k témuž atomu uhlíku v kruhu nebo k různým atomům uhlíku v kruhu, mohou společně vytvářet radikál -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)i-O-, -(CH2X-CR40R41-(CH2)r nebo -S-(CH2)t-CR4OR41-(CH2),-S-, kde t a I jsou nezávisle na sobě O, 1,2, 3, 4 nebo 5,
R40 a R41 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl, • · · • ·
R25 až R30 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR42, -NR42R43, C^-alkyl nebo C^-cykloalkenyl, kde R42 a R43 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci^-alkyl,
R31, R32 a R33 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci^-alkyl,
R34 až R35 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, C^-alkyl, Ci ^-alkoxy, Ci-e-alkanoyl, -qOjNR^R45 nebo -SíO^R45, aryl, aroyl, aryl-Ci^-alkoxy, aryl-Ci^-alkanoyl nebo aryl-Ci^-alkyl, jejichž arylové složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR^R45 nebo Ci-e-alkyl, kde R44 a R45 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl, nebo pokud jsou R34 a R35 připojeny k atomu uhlíku, mohou společně s tímto atomem vytvářet 3 až 8členný kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo pokud jsou R34 a R35 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby;
a rovněž jakýkoli jejich optický nebo geometrický isomer nebo tautomemí formu, včetně jejich směsí nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
které nemají hodnotu ICso vyšší než 5 μΜ, určováno pomocí testu vazby glukagonu I, testu vazby glukagonu II nebo testu vazby glukagonu III, které jsou zde popsány.
Sloučeninou obecného vzorce Γ, která nemá hodnotu IC50 vyšší než 5 μΜ, určováno pomocí testu vazby glukagonu I, testu vazby glukagonu II nebo testu vazby glukagonu III, je míněna jakákoli sloučenina definovaného vzorce, která má tuto aktivitu, bez ohledu na jejich užitečnost nebo výhodnost pro léčení jakéhokoli specifického stavu.
V dalším ohledu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I:
0”)
kde V je -C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3 nebo -S(O)2OR2,
kde R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl,
R4 je vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR5, -NR5R6 nebo Ci^-alkyl, kde R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl,
A je RVR’ —Mí (CHA-NRřnebo — I ' i <-It kde b je 0 nebo 1,
N je 0, 1, 2 nebo 3,
R7 je vodík, C^-alkyl nebo C^-cykloalkyl-C^-alkyl,
R8 a R9 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-e-alkyl,
Y je -C(O)-, -S(O)2-, -O- nebo vazba,
Z je fenylen nebo dvojmocný radikál odvozený od 5 nebo 6členného heteroaromatického kruhu, obsahujícího 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny dusík, kyslík a síra, které mohou být volitelně připojeny k jedné nebo dvěma skupinám R46 a R47, které jsou vybrány ze skupiny -CN, -CF3i -OCF3, -NO2, -OR10, -NR10R11 a C^-alkyl, kde R10a R11 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl, nebo -A-Y-Z- jsou společně
-CH-CH-N l|
»· φφφφ « · * • · »· φ· · φ « · » · * « * ·
R1 je vodík nebo Ci-e-alkyl, Xje
O
JL (CRt3Rt4^—(CH2)— (CH2V-N™(CR,3R1\—(CH2)j—
-(cr^rVíchA- .
(Oy^-N—Lo-rfCRVVíCHj)A12 (CH,),R12 ~^(θΗ2)—N—-®-N~(CR13RM^(CH2)~ —'s—(CR13R14)—(CH^ .
2¼ v |
R12 R15
-n-11—(cr13r’4)-(ch2)— .
Á12
-O-íCRVVíCH,)(CH2)q—N-(CR13R14)r-(CH2)Al2 ^-(CRVy-ÍCH^ NH >»2
-(OU-CCRVVtCHA- .
j— N—(CR^RVCCH,),NH (ch2)—n-ícrVVích,)—oÁ12
O
JL (crVVo-ich,);- ,
-McH^S-IChV),—(CH,)— nebo J-(CH,),—i—(CR,aR”),-(CH,)— kde r je 0 nebo 1, q a s jsou nezávisle na sobě 0,1, 2 nebo 3,
R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-e-alkyl, D je ·· ···· » 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • r 4 4 4 4 4 • 4 * * · 4 * ’··· ’ ··
kde Wje -0-, -S-, -S(0)2- nebo -NR20-,
W'je =CR20- nebo =N-,
R^a R20 jsou vodík, Ci_e-alkyl nebo C^e-cykloalkyl-Ci-e-alkyl,
R16, R17, R18a R19jsou nezávisle na sobě • vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 -OCF2CHF2l -OS(O)2CF3i -SCF3, -N02, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22 -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -CCOJNR^R22 -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CHzCíOJNR2^22, -00^0(0^2^22. -CH2OR21 -CH2NR21R22, -0C(0)R21, -C(0)R21 nebo -C(0)0R21, • Ci_6-alkyl, C^-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými 2 -CHF2, -CF3i -OCF3i -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2i -SCF3i -OR21, -NRV, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22 -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(0)0R21, • C^-cykloalkyl, C^-cykloalkenyl, heterocyklyl, C^-cykloalkyl-C^-alkyl, C^-cykloalkyl-C^-alkoxy, C^-cykloalkoxy, C3-8-cykloalkyl-C1-6-alkylthio, C3-8-cykloalkylthio, C^-cykloalkyl-C^-alkenyl, C^-cykloalkyl-C^-alkinyl, C^26 .................
-cykloalkenyl-Ci-e-alkyl, C^-cykloalkenyl-C^-alkenyl, C^-cykloalkenyl-C^-alkinyl, heterocyklyl-C^-alkyl, heterocyklyl-C2^-alkenyl nebo heterocyklyl-C^-alkinyl, jehož cyklické složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21,
C^-alkyl, C^-alkenyl a C^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21, • aryl, aryloxy, aroyl, aryl-C^-alkoxy, aryl-Ci^-alkyl, aryl-C2.6-alkenyl, aryl-C2^-alkinyl, heteroaryl, heteroaryl-C^-alkyl, heteroaryl-C2^-alkenyl nebo heteroaryl-C2^-alkinyl, jejichž arylové a heteroarylová složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3i -OCF3, -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2i -OS(O)2CF3, -scf3, -NO2i -OR21, -NR21R22, SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22,
-NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -ch2or21,
-CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21 a -C(O)OR21,
Ci-e-alkyl, C2^-alkenyl a C2_6-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3i -OCHF2, -OCH2CF3i -OCF2CHF2i -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21, kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě vodík, -CF3, Ci-6-alkyl, tri-C^-alkylsilyl, C3-s-cykloalkyl, C^-cykloalkyl-Ci-e-alkyl, aryl, aryl-C^-alkyl nebo heteroaryl, nebo pokud jsou R21 a R22 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo dvě ze skupin R16 až R19, pokud jsou umístěny na sousedních pozicích, mohou společně tvořit můstek -(CR16 R17 )a-O-(CR18 R19 )C-O-, kde a je 0,1 nebo 2, c je 1 nebo 2,
R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl nebo halogen,
E je 3 až 9členný jednokruhový nebo dvojkruhový systém, který může případně obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby a který může případně obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde jedna nebo dvě skupiny R23 a R24 mohou být připojeny k uhlíkovým atomům téhož kruhu nebo různých kruhů a kde skupina R31 může být připojena k dusíkovému atomu, pokud je v kruhu přítomen, nebo
kde map jsou nezávisle na sobě 0, 1, 2, 3 nebo 4, za podmínky, že když jsou obě m a p přítomny v tomtéž obecném vzorci, pak alespoň jeden z m a p se liší od 0, • · · ·
R23 a R24 jsou nezávisle na sobě • vodík, -CHF2, -CF3, -OCFs, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR^R37, -SR36, -SíOJR36, -SíObR36, -C(O)NR36R37, -00(0)^3¾37. -NR^CfOjR37, -OCH2C(O)NR36R37, -CfOjR36 a -CíOjOR36, • Ci-e-alkyl, C2_6-alkenyl nebo C2^-alkinyl který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(0)R21 a -C(0)0R21, • C3-8-cykloalkyl, C^-cykloalkyliden, C^-cykloalkenyl, heterocyklyl, C^-cykloalkyl-Cv .6-alkyl, C^-cykloalkyl-C^-alkenyl, C^-cykloalkyl-C^-alkinyl, C^-cykloalkenyl-Ci^-alkyl, C^e-cykloalkenyl-C^-alkenyl, C4^-cykloalkenyl-C2_6-alkinyl, heterocyklyl-C^-alkyl, heterocyklyl-C2^-alkenyl nebo heterocyklyl-C2^-alkinyl, jehož cyklické složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými z
-CHF2, -CF3, -OCF3i -OCHF2i -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3i -OR36, -NR^R37, -SR36, -SíOjR36, -S(O)2R36, -C(0)NR36R37, -OC^NR^R37, -NR36C(O)R37, -ΟΟΗ^Ο)^3^37, -CíOjR36 a -CfOjOR36,
Ci-6-alkyi, C2^-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3i -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3i -OCF2CHF2, -SCF3i -OR36, -NR^R37, -SR36, -SíOJR36, -SíOhR36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -0CH2C(0)NR36R37, -CfOjR36 a -CíOjOR36, • aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci^-alkoxy, aryl-Ci^-alkyl, aryl-C2^-alkenyl, aryl-C2^-alkinyl, heteroaryl, heteroaryl-C^-alkyl, heteroaryl-C2^-alkenyl nebo heteroaryl-C2_6-alkinyl, jejichž arylové a heteroarylové složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3i -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2j -OS(O)2CF3, -SCF3i -N02i -OR36, -NR^R37, -SR36, -NR^OhR37, -S(O)2NR36R37, -S(O)NR36R37, -SfOjR36,
-SíO^R36, -OSÍO^R36, -CCOjNR^R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(0)R37,
-0^0(0^3^37. -OCH2C(O)NR36R37, -CHzOR36, -CHhNR^R37, -OqOjR36, -C(O)R36 a -CfOjOR36,
Ci-6-alkyi, C2^-alkenyl a C2^-alkinyl, • · · · · · • · který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3i -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3i -OR36, -NR^R37, -SR36, -SjOJR36, -SÍO^R36, -CÍOÍNR^R37, -OCíOJNR^R37, -NR^CjOjR37, -001^0(0)^3^37. -C(O)R36 a -CfOJOR36, kde R36 a R37 jsou nezávisle na sobě vodík, C^-alkyl nebo aryl, jejichž arylové složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR38, -NR^a Ci_6-alkyl, kde R^a R39 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci^-alkyl, nebo pokud jsou R36 a R37 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo pokud jsou R23 a R24 připojeny k témuž uhlíkovému atomu v kruhu nebo k uhlíkovým atomům různých kruhů, mohou společně vytvářet radikál -O-(CH2)t-CR40R41-O-(CH2)i-O-, -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l nebo -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2),-S-, t a I jsou nezávisle na sobě O, 1, 2, 3, 4 nebo 5,
R40 a R41 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl,
R25 až R30 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -CF3, -N02, -OR42, -NR42R43, Ci-e-alkyl nebo C^-cykloalkenyl, kde R42 a R43 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C1_6-alkyl,
R42 a R43 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl, nebo pokud jsou R42 a R43 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby,
R31, R32 a R33 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C3 6-alkyl,
R34 a R35 jsou nezávisle na sobě • vodík, Ci-6-alkyl, C^-alkoxy, Ci-6-alkanoyl, -CíOJNR^R45 nebo -SíO^R45, • aryl, aroyl, aryl-Ci.6-alkoxy, aryl-Ci^-alkanoyl nebo aryl-Ci^-alkyl, jejichž arylové složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR^R45 nebo Ci-e-alkyl, • · · kde R44 a R45 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-e-alkyl, nebo pokud jsou R34 a R35 připojeny k atomu uhlíku, mohou společně s tímto atomem vytvářet 3 až 8členný kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo pokud jsou R34 a R35 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, a rovněž jakýkoli jejich optický nebo geometrický isomer nebo tautomemí forma jejich směsí nebo jejich nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve výhodném provedení je V -C(O)OH, -S(O)2OH, -C(O)NHOH nebo 5-tetrazolyl a výhodněji je -C(O)OH nebo 5-tetrazolyl.
Ve výhodném provedení je A —CH2—NR7— , — , —NR7—- * —(CHjfc— —NR—CHj—
kde R7 je takové, jak je definováno v obecném vzorci I. Výhodnější A je
nebo
Ve výhodném provedení je Y -C(O)-. V jiném výhodném provedení je Z «46 kde R46 a R47 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I. Výhodněji je Z
Ve výhodném provedení je R1 vodík.
V jiném výhodném provedení je R1 metyl. Ve výhodném provedení je X o o ~(CH2)—, -(CH2)q-(CR13R14)r-(CH2)89 9 θ <<* ^V<ch2).-o- · J-fCRVVťCHA , J-ICH,)(CH2)12
-Mch,)—n—(ch2)—N-i-(CH2)s— .
R12 O
-^(CH,)— N—“-(CR^R14)--(CH2)-“-O-ÍCR^Jr-ťCHj)- , -Jf-ÍCHA— SN'~(CR13R14)r—(CH2)~ , (^-(CR^rV-O-^ÍCH,)-(CH2);
nebo
O R12
-“-(CHj)—Ň—(CHJ-Okde q, r, s, R12, R13 a R14 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I.
• · · • ·
O
W-N—(CH2)— ,
Výhodněji je X
-(CH,)— ,
-c=cH H (CH,), o o o '(CH,)— . -LfCHJ—N—LO—(CH,)— , -N—L(CH,)r
-(CR,3H)—O-(CH,)nebo ^-ihcrV),H kde q je 0 nebo 1, rje 0 nebo 1, s je 0,1 nebo 2 a R13 je vodík nebo Ci-e-alkyl.
Výhodnější je dále, když X je -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-,
-C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)CH=CH-, -(CH2)s-, -C(O)-, -C(O)O- nebo -NHC(O)-, kde s je 0 nebo 1.
Ještě výhodnější je, když X je -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -(CH2)-, -C(O)- nebo -NHC(O)-.
Z těchto X jsou výhodné -C(O)NH- nebo -C(O)NHCH(CH3)-.
Ve výhodném provedení je D • ·
33 · ........
R* -*%” _n R* M· R* N R r*\ o ΗκυΟ-κ» R,T q
aX>r . R* R* 4»-
«5 Rw H R* A5-. R r“ o R*
kde R16, R17, R18, R19 a R20 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I. Výhodnější D je
kde R16, R17, R18 a R^jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I. Ve výhodném provedení je D
kde R16, R17 a R20 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I.
* · · ·
Výhodnější je, když R16 a R17 jsou oba vodík a R20 je Ci^-alkyl nebo C^-cykloalkyl-Ci-s-alkyl. Ještě výhodnější je, když R20 je cyklopropylmethyl, butyl nebo isopropyl, zvláště výhodný je isopropyl.
V jiném výhodném provedení je D
kde R16 a R17 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I. V ještě jiném výhodném provedení je D
kde R16, R17 a R18 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I.
Je výhodné, když R16, R17 a R18 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3i hydroxylová skupina, -SCF3, Ci-e-alkyl, C^-alkyl substituovaný hydroxylovou skupinou, Ci-e-alkyl substituovaný skupinou -S(O)2R21, Ci^-alkoxy, -S-Cv -β-alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3, -S(O)2NR21R22, C^-cykloalkyl, C^-cykloalkyl-Ci^-alkoxy, C^-cykloalkyl-Ci.6-alkylthio nebo C^-cykloalkylthio, kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě vodík, C^-alkyl, tri-C^-alkylsilyl, C^-cykloalkyl, C^-cykloalkyl-Ci-e-alkyl, fenyl, fenyl-C^-alkyl, 2,3-dihydroindolyl nebo isoindolyl, nebo R21 a R22 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperidinový kruh, fenoxyl, fenoxykarbonyl, fenyl, fenyl-C^-alkoxyl, fenyl-C^-alkyl, furanyl, tetrazolyl, benzoxazolyl nebo oxadiazolyl, jejichž kruhové systémy mohou být volitelně substituovány halogenem, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)NR21, -OR21, -NR21R22 nebo Ci-e-alkyl, kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl, nebo kde R16 a R17 v sousedících pozicích tvoří radikál -O-CH2-O-, -CF2-O-CF2-0- nebo -O-CF2-CF2-O-, a R18 je vodík.
• · • ♦ · » • ·
.....
Výhodnější je, když R16, R17 a R18 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3i -SCF3, Ci-6-alkyl, C^-alkyl substituovaný hydroxylovou skupinou, Ci-e-alkyl substituovaný skupinou -S(O)2R21, C^-alkoxy, -S-Ci^-alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3i -S(O)2NR21R22, Ca. ^-cykloalkyl-Ci^-alkoxy, C3-8-cykloalkyl-Ci^-alkylthio nebo C^-cykloalkylthio, kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-e-alkyl, tri-Ci^-alkylsilyl, C3-8-cykloalkyl, C^-cykloalkyl-Ci^-alkyl, fenyl nebo 2,3-dihydroindolyl, nebo R21 a R22 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperidinový kruh, fenoxyl, fenyl, benzyl, furanyl, tetrazolyl, benzoxazolyl nebo oxadiazolyl, jejichž kruhové systémy mohou být volitelně substituovány halogenem, -C(O)OR21 nebo C^-alkylem, kde R21 je vodík nebo Ci 6-alkyl, nebo kde R16 a R17 v sousedících pozicích tvoří radikál -CF2-O-CF2-O- nebo -O-CF2-CF2-O-, a R18 je vodík.
Ještě výhodnější je, když R16, R17 a R18 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3i -SCF3i Ci_€-alkyl, C^-alkyl substituovaný hydroxylovou skupinou, C^-alkoxy, -S-Ci-e-alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)2R21, -(O)2CF3 nebo -S(O)2NR21R22, kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě vodík, C^-alkyl, tri-Ci^-alkylsilyl, fenyl nebo 2,3-dihydroindolyl, fenoxyl, fenyl, benzyl, furanyl, tetrazolyl, benzoxazolyl nebo oxadiazolyl, jejichž kruhové systémy mohou být volitelně substituovány halogenem, -C(O)OR21 nebo C1-6-alkylem, kde R21 je vodík nebo C^-alkyl, nebo kde R16 a R17 v sousedících pozicích tvoří radikál -CF2-O-CF2-O- nebo -O-CF2-CF2-O-, a R18je vodík.
Ještě výhodnější je, když R16, R17 a R18 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3i Ci-6-alkyl, C^-alkoxy, -S-Ci^-alkyl, -C(0)0Ci-6-alkyl, -S(O)2OC^-alkyl, -S(O)2CF3, -C(O)N(C^-alkyl)(C^-alkyl), -S(O)2N(fenyl)(C^-alkyl), -C(=0)Ci-6-alkyl, -CH2OH, -CH2O(tri-Ci^-alkylsilyl), 2,3-dihydroindol-1-ylsulfonyl, fenoxyl, fenyl, 4-chlorfenyl, 1,3,5-trimethylbenzyl, benzoxazolyl, 2-methyltetrazol-5-yl, 2-methyl-3-methoxy-karbonylfuran nebo3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl.
Ve výhodném provedení je jeden z R16 až R18 vodík.
V jiném výhodném provedení jsou dva z R16 až R18 vodík.
• ·
V ještě jiném výhodném provedení oba R16 a R17 jsou vodík a R18 je -OCF3, -SCF3l -CF3i -S(O)2CH3i fenyl, halogen, Ci_6-alkyl, nitroskupina, -S-Ci^-alkyl nebo -S(O)2NR21R22, kde R21 je Ci^-alkyl a R22 je fenyl.
V dalším výhodném provedení je R16 vodík a R17 a R18 jsou oba halogen nebo oba jsou -CF3.
V ještě dalším provedení je R16 vodík, R17 je -CF3 a R18 je halogen, -CN, C^-alkoxyl nebo -CF3.
V ještě dalším provedení je R18 vodík, R17 je -OCF3 a R18 je -S(O)2CH3, -CH2O-tri-Ci_6-alkylsilyl, benzoxazolyl nebo -CH2OH.
V jiném provedení je R16 vodík, R17 je C^-alkyl a R18 je -S(O)2NR21R22, kde R21 je Ci-e-alkyl a R22 je fenyl.
V ještě jiném provedení jsou R16, R17 a R18 vybrány ze skupiny zahrnující vodík, -OCF3, -Br, -F a -Cl.
Ve výhodném provedení je E
kde m, p a R23 až R35 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I. Je výhodné, když E je
kde m, p a R23 až R35 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I. Výhodnější je, když E je
kde p, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34 a R35 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I.
Ještě výhodnější je, když E je
9”» kde R23, R24, R25, R26, R27, R34 a R35 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I.
9^
Když E je 1 , je výhodné, když R34 a R35 jsou nezávisle na sobě C^-alkyl, vodík nebo Ci-e-alkoxy. Výhodnější je, když oba R34 a R35 jsou Ci-e-alkyl.
V jiném výhodném provedení je E • · · *
kde R23 až R24 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I. S výhodou je E kde R23 až R24 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I.
S výhodou jsou R23 a R24 vybrány nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující vodík, Ci-6-alkyl, C^-cykloalkyl, C^-cykloalkyldien, fenyloxyl, fenyl, -CíOjNR^R37 a -OC(O)NH-fenyl, jejichž fenylová složka může být volitelně substituována -OCF3, kde R36 a R37 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1, nebo R23 a R24 společně tvoří radikál -(CH2)t-CR40R41-(CH2),-, -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)rO-, -S-(CH2)rCR40R41-(CH2),-S-, kde t, i, R^a R41 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I.
Ještě výhodnější je, když R23 je vodík a R24 je Ci-e-alkyl, jako je terciální butyl nebo C^e-cykloalkyl, jako je cyklohexyl, když oba R23a R24 jsou Ci-e-alkyl nebo když R23 a R24 společně tvoří radikál (CH2)5V ještě jiném výhodném provedení je E
kde R25, R26 a R27 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I.
• » · · • & · · *
Výhodné je, když E je
R25——I^J-R27 kde R25, R26 a R27 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I.
Je výhodné, když R25, R26 a R27 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci^-alkyl, Ci-e-alkoxyl, C^-cykloalkyl, C^-cykloalkenyl, -CF3, -OCF3 nebo -NR^R43, kde R42 a R43 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I.
Výhodnější je, když E je
R25 kde R25 je -OCF3, -CF3, C^-alkyl, jako je terciální butyl, piperidyl, C^-cykloalkyl, jako je cyklohexyl nebo C^-cykloalkenyl, jako je cyklohexenyl.
V jiném výhodném provedení je E
• »· · « ·
Λ » » » »*♦
Z těchto E je výhodný
V jednom výhodném provedení se předložený vynález vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce l<.
kde V, A, R46, R47, R1, E, X a D jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I nebo ve kterémkoli z výše uvedených výhodných provedení.
V jiném výhodném provedení se předložený vynález vztahuje na sloučeniny obecného vzorce l2:
kde V, A, R46, R47, R1, E, X a D jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I nebo ve kterémkoli z výše uvedených výhodných provedení.
V ještě jiném výhodném provedení se předložený vynález vztahuje na sloučeniny obecného vzorce l3:
* 444 * · · ► * -» » *
ΙΑ 4444 «· 4··
kde V, A, R46, R47, R1, Ε, X a D jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I nebo ve kterémkoli z výše uvedených výhodných provedení.
V ještě jiném výhodném provedení se předložený vynález vztahuje na sloučeniny obecného vzorce l4:
kde V je -C(O)OR2, -C(O)NR2R3 nebo -C(O)NR2OR3, a R1, R2, R3, Ε, X a D jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I nebo ve kterémkoli zvýše uvedených výhodných provedení.
V dalším výhodném provedení se předložený vynález vztahuje na sloučeniny obecného vzorce l5:
kde R46, R47, R1, Ε, X a D jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I nebo ve kterémkoli z výše uvedených výhodných provedení.
V ještě dalším výhodném provedení se předložený vynález vztahuje na sloučeniny obecného vzorce l6:
kde R46, R47, R1, E, X a D jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I nebo ve kterémkoli z výše uvedených výhodných provedení.
V ještě dalším výhodném provedení se předložený vynález vztahuje na sloučeniny obecného vzorce l7:
kde R46, R47, R1, E, X a D jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I nebo ve kterémkoli z výše uvedených výhodných provedení.
V jiném výhodném provedení se předložený vynález vztahuje na sloučeniny obecného vzorce l8:
kde R46, R47, R1, E, X a D jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I nebo ve kterémkoli z výše uvedených výhodných provedení.
• · · ·
V ještě jiném výhodném sloučeniny obecného vzorce l9:
provedení se předložený vynález vztahuje na
kde R46, R47, R1, E, X a D jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I nebo ve kterémkoli z výše uvedených výhodných provedení.
Ve výše uvedených obecných vzorcích h až l3 a l5 až l9 jsou oba R46 a R47 s výhodou vodík.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou mít jeden nebo více asymetrických center a má se za to, že jakékoli optické isomery, jako jsou oddělené, čisté nebo částečně čištěné optické isomery nebo jejich racemické směsi, jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu.
Dále, když jsou v molekule přítomny dvojná vazba nebo zcela či částečně nasycený kruhový systém, mohou se vytvářet geometrické isomery. Má se za to, že jakékoli geometrické isomery, jako jsou oddělené, čisté nebo částečně čištěné geometrické isomery nebo jejich směsi, jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu. Rovněž molekuly, které obsahují vazbu s omezenou rotací, mohou vytvářet geometrické isomery. Má se také za to, že tyto jsou zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.
Dále, některé ze sloučenin předloženého vynálezu mohou existovat v různých tautomerních formách a má se za to, že jakékoli tautomemí formy, které jsou tyto sloučeniny vytvořit, jsou zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.
Předložený vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli předložených sloučenin. Takovéto soli zahrnují farmaceuticky přijatelné soli kyselin, farmaceuticky přijatelné soli kovů, amonné soli a soli alkylovaného amonia. Soli kyselin zahrnují soli anorganických kyselin a rovněž soli kyselin organických. Reprezentativní příklady vhodných anorganických kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou a podobně. Reprezentativní příklady vhodných organických kyselin
zahrnují kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu propionovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu maleinovou, kyselinu jablečnou, kyselinu malonovou, kyselinu mandelovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu pikrovou, kyselinu pyrohroznovou, kyselinu salycilovou, kyselinu jantarovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu vinnou, kyselinu askorbovou, kyselinu pamovou, kyselinu bismethylensalycilovou, kyselinu ethandisulfonovou, kyselinu glukonovou, kyselinu citrakonovou, kyselinu asparagovou, kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou, EDTA, kyselinu glykolovou, kyselinu p-aminobenzoovou, kyselinu glutamovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou a podobně. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí anorganických nebo organických kyselin zahrnují farmaceuticky přijatelné soli uvedené vJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, který je zde zahrnut jako odkaz. Příklady solí kovů zahrnují soli lithia, sodíku, draslíku, hořčíku a podobně. Příklady amonných solí a solí alkylovaného amonia zahrnují soli amonné, soli methylamonia, dimethylamonia, trimethylamonia, ethylamonia, hydroxyethylamonia, diethylamonia, butylamonia, tetramethylamonia a podobně.
Za farmaceuticky přijatelné soli kyselin jsou také považovány hydráty, které jsou schopny předložené sloučeniny vytvářet.
Dále farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli zásaditých aminokyselin, jako jsou lysin, arginin a ornitin.
Soli kyselin mohou být získány jako přímé produkty syntézy sloučeniny. Jako alternativní možnost existuje to, že volná zásada může být rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle, které obsahuje vhodnou kyselinu a sůl může být izolována pomocí odpaření rozpouštědla nebo jiného oddělení soli a rozpouštědla.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou vytvářet roztoky ve standardních rozpouštědlech s nízkou molekulovou hmotností za použití metod, které jsou dobře známy osobám se zkušeností v oboru. Takové roztoky jsou také považovány za patřící do rozsahu předloženého vynálezu.
Předložený vynález také zahrnuje prekurzory předložených sloučenin, u kterých po podání dojde metabolickými procesy k chemické přeměně, předtím než se stanou farmakologicky aktivními sloučeninami. Obecně takové prekurzory budou funkčními deriváty sloučenin obecného vzorce I, které jsou snadno přeměnitelné in vivo na • · · « · · požadovanou sloučeninu vzorce I. Běžné postupy výběru a přípravy vhodných prekurzorových derivátů jsou popsány například v Navrhování prekurzorú, vyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Vynález také zahrnuje aktivní metabolity předložených sloučenin.
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, působí antagonisticky proti působení glukagonu a jsou tedy užitečné pro léčení a/nebo prevenci potíží a nemocí, u nichž je takový antagonismus prospěšný.
Tedy z dalšího hlediska se vynález týká použití sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu, pro léčebné účely.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsahujících jako svou aktivní složku alespoň jednu sloučeninu, která je předmětem tohoto vynálezu, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo masťovými základy.
Farmaceutický prostředek je s výhodou v jednotkové dávkové formě, která obsahuje od 0,05 mg do 1000 mg, výhodněji od 0,1 mg do 500 mg a zvláště výhodně od 0,5 mg do 200 mg sloučeniny, která je předmětem tohoto vynálezu.
Dále se vynález vztahuje na použití sloučeniny, která je předmětem tohoto vynálezu, pro přípravu farmaceutického prostředku pro u nichž je takový antagonismus prospěšný.
Vynález se také týká metod léčení a/nebo prevence potíží a nemocí, kde je antagonistické působení proti glukagonu je prospěšné pro metodu, která obsahuje podání účinného množství sloučeniny, která je předmětem tohoto vynálezu, pacientovi který to vyžaduje.
Díky antagonistickému působení sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu, na receptory glukagonu, mohou být tyto sloučeniny vhodné pro léčení a/nebo prevenci jakýchkoli stavů a nemocí, které jsou zprostředkovány glukagonem.
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být použitelné pro léčení a/nebo prevenci hyperglykémie, IGT, syndromů rezistence k inzulínu, syndromu X, diabetů typu 1, diabetů typu 2, hyperlipidémie, dysiipidémie, hypertriglyceridémie, glukagonomie, akutního zánětu slinivky, kardiovaskulárních nemocí, zvýšeného krevního tlaku, srdeční hypertrofie, trávicích potíží, obezity, diabetů, který je následkem obezity, diabetické dysiipidémie atd. Dále mohou být použitelné jako diagnostická činidla pro určování pacientů, majících poškození glukagonového receptoru, pro léčbu zaměřenou na zvýšení vylučování žaludeční kyseliny a na napravení snížené mobility střev, která je způsobena podáváním glukagonu.
Ve výhodném provedení vynálezu jsou sloučeniny, které jsou jeho předmětem, použity pro výrobu léku na léčení a/nebo prevenci hyperglykémie.
V jiném výhodném provedení vynálezu jsou sloučeniny, které jsou jeho předmětem, použity pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci IGT.
V ještě jiném výhodném provedení vynálezu jsou sloučeniny, které jsou jeho předmětem, použity pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci diabetů typu 2.
V ještě dalším výhodném provedení vynálezu jsou sloučeniny, které jsou jeho předmětem, použity pro přípravu farmaceutického prostředku pro zpoždění nebo zabránění vývoje od IGT k diabetů typu 2.
V ještě jiném výhodném provedení vynálezu jsou sloučeniny, které jsou jeho předmětem, použity pro přípravu farmaceutického prostředku pro zpoždění nebo zabránění vývoje od diabetů typu 2 nevyžadujícího inzulín, k diabetů typu 2, který inzulín vyžaduje.
V ještě dalším výhodném provedení vynálezu jsou sloučeniny, které jsou jeho předmětem, použity pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci diabetů typu 1. Takové léčení a/nebo prevence jsou normálně spojeny s inzulínovou terapií.
V ještě dalším výhodném provedení vynálezu jsou sloučeniny, které jsou jeho předmětem, použity pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci obezity.
V ještě dalším výhodném provedení vynálezu jsou sloučeniny, které jsou jeho předmětem, použity pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo zabránění regulace chuti k jídlu nebo poruch výdeje energie.
Z dalšího hlediska mohou být sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s jednou nebo více farmakologicky aktivními látkami, například vybranými ze skupiny zahrnující antidiabetika, činidla působící proti obezitě, činidla působící proti vysokému tlaku a činidla pro léčení a/nebo prevenci komplikací, vyplývajících z diabetů anebo s ním spojených.
• ·
Vhodná antidiabetika zahrnují inzulín, deriváty GLP-1, jako jsou popsány ve WO 98/08 871 od Novo Nordisk A/S, který je zde zahrnut jako odkaz, a rovněž orálně aktivní hypoglykemická činidla.
Orálně aktivní hypoglykemická činidla s výhodou obsahují sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, oxadiazolidindiony, thiadiazolidindiony, inhibitory glukozidázy, antagonisty glukagonu, agonisty GLP-1, látky otevírající draslíkový kanál, jako jsou popsány ve WO 97/26 265 a WO 99/03 861 od Novo Nordisk A/S, které jsou zde zahrnuty jako odkazy, senzibilizátory inzulínu, inhibitory DPP-IV (dipeptidylpeptidázyIV), inhibitory jaterních enzymů, zahrnutých ve stimulaci glukoneogenezy a/nebo glykogenolýzy, modulátorů příjmu glukózy, sloučenin modifikujících metabolizmus lipidů, jako jsou antihyperlipidemická činidla a antilipidemická činidla, činidla snižující příjem potravy, PPAR (receptor aktivující proliferaci peroxizómu) a agonisté RXR (receptor X retinoidu) a činidla působící na draslíkový kanál β-buněk, závislý na ATP.
V jednom provedení vynálezu jsou sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s inzulínem.
V dalším provedení jsou sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny, jako jsou např. tolbutamid, glibenclamid, glipizid nebo glicazid.
V jiném provedení jsou sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s biguanidem, jako je např. metformin.
V ještě jiném provedení jsou sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s meglitinidem, jako je např. repaglinid.
V ještě dalším provedení jsou sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s thiazolidindionem, jako jsou např. troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon nebo sloučeniny popsané ve WO 97/41 097 od Výzkumné nadace dr. Reddyho.
Dále mohou být sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci se senzibilizátory inzulínu popsanými ve WO 99/19 313 od Výzkumné nadace dr. Reddyho.
V dalším provedení jsou sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s inhibitorem α-glukozidázy, jako jsou např. miglitol nebo acarbosa.
c * · ·
V jiném provedení jsou sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s činidlem působícím na draslíkový kanál β-buněk, závislý na ATP, jako jsou např. tolbutamid, glibenclamid, glipizid, glicazid nebo repaglinid.
Dále mohou být sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s nateglinidem.
V ještě jiném provedení jsou sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s antihyperlipidemickým činidlem nebo antilipidemickým činidlem, jako jsou např. cholestyramin, colestipol, clofibrat, gemfibrosil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probucol nebo dextrothyroxin.
V dalším provedení jsou sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s více než jedním z výše uvedených sloučenin, např. v kombinaci s sulfonylmočovinou a metforminem, sulfonylmočovinou a acarbosou, repaglinidem a metforminem, inzulínem a sulfonylmočovinou, inzulínem a metforminem, inzulínem a troglitazonem, inzulínem a lovastatinem atd.
Dále mohou být sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s jedním nebo více činidly, která působí proti obezitě nebo činidly, která regulují chuť k jídlu.
Taková činidla mohou být vybrána ze skupiny zahrnující agonisty CART (kokain amfetamin regulovaný přepis), antagonisty NPY (neuropeptid Y), agonisty MC4 (melanocortin 4), antagonisty orexinu, agonisty TNF (faktor nekrózy nádoru), agonisty CRF (faktor uvolňující kortikotropin), antagonisty CRF BP (protein vázající se k faktoru uvolňujícímu kortikotropin), agonisty urocortinu, β3 agonisty, agonisty MSH (hormon stimulující melanocyty), antagonisty MCH (hormon koncentrující melanocyty), agonisty CCK (cholecystokinin), inhibitory opětného příjmu serotoninu, inhibitory opětného příjmu serotoninu a noradrenalinu, agonisty THT (serotonin), agonisty bombestinu, antagonisty galaninu, růstový hormon, sloučeniny uvolňující růstový hormon, agonisty TRH (hormon uvolňující thyreotropin), modulátory UCP 2 nebo 3 (rozpojující protein 2 nebo 3), agonisty leptinu, agonisty (bromocripin, doprexin) DA (dopamin), inhibitory lipázy/amylázy, modulátory PPAR, modulátory RXR nebo β agonisty TR.
V jednom provedení vynálezu je činidlo, působící proti obezitě, leptin.
V jiném provedení je činidlo, působící proti obezitě, dexamfetamin nebo amfetamin.
..... ....... .. ...
V jiném provedení je činidlo, působící proti obezitě, fenfluramin nebo dexfenfluramin.
V ještě jiném provedení je činidlo, působící proti obezitě, sibutramin.
V dalším provedení je činidlo, působící proti obezitě, orlistat.
V jiném provedení je činidlo, působící proti obezitě, mazindol nebo phentermin.
Dále mohou být sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podávány v kombinaci s jedním nebo více činidly, která působí proti vysokému tlaku. Příklady činidel, působících proti vysokému tlaku, jsou β-blokátory, jako je alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol a metoprolol, inhibitory ACE (enzym přeměňující angiotenzin), jako jsou benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril a ramipril. blokátory vápníkového kanálu, jako jsou nifedipin, felodipin, nicardipin.isradipin, nimodipin, diltiazem a verapamil, a α-blokátory, jako jsou doxazosil, urapidil, prazosin a terazosin. Dále je možno odkázat na Remington: Věda a praxe farmacie, 19. vydání, Gennaro, vyd. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Je nutno mít na paměti, že jakákoli vhodná kombinace sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu, s jednou nebo více výše z uvedených sloučenin a volitelně jednou nebo více farmakologicky aktivními sloučeninami, je považována za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Farmaceutické prostředky
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s farmakologicky přijatelnými nosiči nebo masťovými základy, v jedné nebo ve více dávkách. Farmaceutické prostředky, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být připraveny s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly a rovněž s jakýmikoli známými adjuvans a masťovými základy, v souhlase s běžně používanými technikami, jaké jsou popsány v Remington: Věda a praxe farmacie, 19. vydání, Gennaro, vyd. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Farmaceutické prostředky mohou být specificky připraveny pro podávání jakoukoli vhodnou cestou, jako je orální, rektální, nazální, plicní, místní (včetně podání sliznicí a podjazykového podání), kožní, intracisternální, intraperitoneální, vaginální a parenterální (včetně podkožního, nitrosvalového, intratekálního, intravenozního a intradermálního) cesta, přičemž přednost je dávána cestě orální. Je nutno mít na paměti, že výhodný způsob podání bude záviset na všeobecném stavu a věku pacienta, který bude léčen, podstatě stavu, který bude léčen a na vybrané aktivní složce.
Farmaceutické prostředky pro orální podávání zahrnují pevné dávkové formy, jako jsou kapsle, tablety, dražé, pilulky, pastilky, prášky a granule. Pokud je to vhodné, tyto mohou být připraveny s potažením, jako jsou potažení odolná proti působení žaludeční štávy, nebo mohou být připraveny tak, že umožňují kontrolované uvolňování aktivní složky, jako je trvalé nebo prodloužené uvolňování pomocí metod, které jsou v oboru dobře známé.
Tekuté dávkové formy pro orální podávání zahrnují roztoky, emulze, suspenze, sirupy a tinktury.
Farmaceutické prostředky pro intraperitoneální podávání zahrnují sterilní vodné nebo nevodné injekční roztoky, diperze, emulze nebo suspenze, rovněž sterilní prášky, které budou před použitím rozpuštěny ve sterilních injekčních roztocích nebo disperzích. Depotní injekční přípravky jsou také považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Jiné vhodné formy pro podávání zahrnují čípky, spreje, masti, krémy, gely, inhalační prostředky, kožní náplasti, implantáty atd.
Typická dávka pro orální podávání je v rozsahu od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den, a ještě výhodněji od 0,05 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den, podáváno v jedné nebo více dávkách, jako jsou 1 až 3 dávky. Přesné dávkování bude záviset na frekvenci a způsobu podání, pohlaví, stáří, váze a všeobecném stavu léčeného pacienta, na povaze a vážnosti léčeného stavu a jakýchkoli léčených průvodních nemocech a jiných faktorech, které jsou zřejmé osobám se zkušeností v oboru.
Přípravky můžou být vhodně prezentovány v jednotkové dávkové formě pomocí metod, které jsou známy osobám se zkušeností v oboru. Typická jednotková dávková forma pro orální podávání jednou nebo vícekrát denně, jako je např. 1 až 3krát denně, může obsahovat od 0,05 do 1000 mg, s výhodou od 0,01 do 500 mg, a ještě výhodněji od 0,5 do 200 mg.
Pro parenterální cesty podávání, jako je intravenozní, intratekální, nitrosvalové a podobné podání, typické dávky jsou řádově asi poloviční oproti dávkám používaným pro orální podání.
• » • · ·«·· · « · • · · · · · · • · · * · • » · · · · · • · · · « ··· · ······
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou obecně používány jako volné sloučeniny nebo jako nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. Jedním příkladem je sůl s kyselinou u sloučeniny, která je běžně používána jako volná báze. Když sloučenina obecného vzorce I obsahuje volnou bázi, jsou takové soli připraveny běžným způsobem, a to, že se na roztok nebo suspenzi volné báze obecného vzorce I působí chemickým ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny, například anorganickými nebo organickými kyselinami. Reprezentativní příklady jsou zmíněny výše. Fyziologicky přijatelné soli sloučeniny s hydroxylovou skupinou zahrnují aniont uvedené sloučeniny v kombinaci s vhodným kationtem, jako je sodík nebo amonný iont.
Pro parenterální podávání mohou být použity roztoky nových sloučenin obecného vzorce I ve sterilním vodném roztoku, vodném roztoku propylenglykolu nebo v sezamovém oleji či oleji ze podzemnice olejně. Tyto vodné roztoky by měly být, pokud je to nezbytné, vhodně pufrovány a tekuté rozpouštědlo by mělo být předem upraveno na izotonické, pomocí dostatečného množství fyziologického roztoku nebo glukózy. Vodné roztoky jsou zvláště vhodné pro intravenozní, nitrosvalové, podkožní a intraperitoneální podávání. Použitá sterilní vodná prostředí jsou snadno dostupná pomocí standardních technik, které jsou známé osobám se zkušeností v oboru.
Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní pevná ředidla nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, sádrovec, sacharóza, cyklodextrin, mastek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo nižší alkylové deriváty éterů celulózy. Příklady tekutých nosičů jsou sirup, olej ze podzemnice olejně, olivový olej, fosfolipidy, mastné kyseliny, aminy mastných kyselin, polyoxyethylen nebo voda. Podobně nosič nebo ředidlo může zahrnovat jakýkoli materiál známý v oboru, který je schopen zajistit trvalé uvolňování, jako je monostearan glycerylu nebo distearan glycerylu, ať již samotné nebo smíchané s voskem. Farmaceutické prostředky, tvořené kombinováním nových sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelných nosičů, je potom možno snadno podávat v řadě dávkových forem, které jsou vhodné pro popsané způsoby podávání. Přípravky mohou být vhodně podávány v jednotkových dávkových formách způsoby, které jsou v oboru farmacie známé.
Přípravky, které jsou předmětem tohoto vynálezu, vhodné pro orální podávání mohou být podávány jako diskrétní jednotky jako jsou kapsle nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem určené množství aktivní složky, a která může obsahovat
vhodný nosič. Tyto přípravky mohou být ve formě prášku nebo granulí, jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné tekutině nebo jako tekuté emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Pokud je pro orální podávání použit pevný nosič, může být přípravek tabletován, umístěn do tvrdé želatinové kapsle ve formě prášku nebo pelety, nebo může být ve formě pilulky nebo pastilky. Množství pevného nosiče bude silně varírovat, bude ale obvykle v rozmezí od 25 mg do 1 g. Pokud jsou použity tekuté nosiče, prostředek může být ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle nebo sterilní injekčně podávané tekutiny, jako jsou vodné nebo nevodné tekuté suspenze nebo roztoky.
Typická tableta, která může být připravena běžnými tabletovacími technikami, může obsahovat:
Jádro:
Aktivní sloučenina (jako volná sloučenina nebo její sůl) 5 mg
Lactosum Ph. Eur. 67,8 mg
Celulóza mikrokrystalická (Avicel) 31,4 mg
Amberlit 1,0 mg
Magnesii stearas Ph. Eur. q.s.
Potažení:
HPMC přibližně 9 mg
Mywacett 9-40 T* přibližně 0,9 mg * Acylovaný monoglycerid použitý jako zvláčňovač při potahování filmem.
Pokud je to žádoucí, farmaceutický prostředek, který je předmětem tohoto vynálezu, může obsahovat sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s dalšími farmakologicky aktivními sloučeninami, jako jsou ty, které byly popsány v předešlé části.
Příklady provedení vynálezu
V následujícím oddíle jsou popsány vazebné testy a rovněž funkční testy, vhodné pro hodnocení účinnosti sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu.
Vazba sloučenin na glukagonový receptor byla určována kompetičním testem za pomoci klonovaného lidského glukagonového receptorů.
Antagonizmus byl určován jako schopnost sloučenin inhibovat množství cAMP, vytvářeného v přítomnosti 5 nM glukagonu.
Pro další charakterizování byl antagonizmus určován pomocí funkčního testu, a měřen jako schopnost sloučenin posunout doprava křivku závislosti odpovědi na dávce glukagonu. Za použití alespoň tří různých koncentrací antagonisty byla na základě vynesení podle Schilda spočítána Kj.
Příklad 1: Test vazby glukagonu I
Vazba na receptor byla testována za pomoci klonovaného lidského receptorů (Lok a kol., Gene 140, 203-209 (1994)). Receptor vložený do expresního vektoru pLJ6' pomocí restrikčních míst EcoRI/Sst1 (Lok a kol.) byl exprimován v buněčné linii z ledvin novorozených křečků (A3 BHK 570-25). Klony byly vybírány v přítomnosti 0,5 mg/ml G-418 a bylo prokázáno, že jsou stabilní po dobu delší než 40 pasáží. Bylo zjištěno, že K<j je 0,1 nM.
Plazmatické membrány byly připraveny tak, že buňky byly ponechány narůst do souvislého nárůstu, odděleny od povrchu a resuspendovány v chladném pufru (10 mM tris/HCI, pH 7,4, obsahující 30 mM NaCI, 1 mM dithiothreitol, 5 mg/l leupeptinu (Sigma), 5 mg/l pepstatinu (Sigma), 100 mg/l bacitracinu (Sigma) a 15 mg/l rekombinantního aprotininu (Novo Nordisk A/S)), homogenizovány dvěma cykly v trvání 10 sekund v homogenizátoru Polytron PT 10-35 (Kinematica) a centrifugovány na vrstvě 41% sacharózy (hmotnost/objem) při 95 000 g po dobu 75 minut. Bílá zóna umístěná mezi dvěma vrstvami byla zředěna pufrem a centrifugována při 45 000 g po dobu 75 minut. Sraženina obsahující plazmatické membrány byla suspendována v pufru a uložen při -80 °C do okamžiku použití.
Glukagon byl jódován pomocí metody s chloraminem T (Hunter a Greenwood, Nátuře 194, 495 (1962)) a čištěn pomocí aniontové výměnné chromatografie (Jorgensen a kol., Hormone and Metab. Res. 4, 223-224 (1972). Specifická aktivita v den jódování byla 460 pCi/pg. Radioaktivní indikátor byl uložen v alikvotech při -18 °C a byl použit bezprostředně po rozmražení.
Vazebné testy byly provedeny ve třech paralelách na filtračních mikrotitračních destičkách (MADV N65, Millipore). Pufr použitý v tomto testu byl 50 mM HEPES, 5 mM
EGTA, 5 mM MgCI2, 0,005% Tween 20, pH 7,4. Glukagon byl rozpuštěn v 0,05 M HCI, přidáno stejné množství (hmotnost) HSA a za mrazu vysušen. V den použití byl rozpuštěn ve vodě a zředěn v pufru na požadovanou koncentraci.
Testované sloučeniny byly rozpuštěny a zředěny v DMSO. Do každé jamky bylo $
přidáno 140 μΙ pufru, 25 μΙ glukagonu nebo pufru a 10 μΙ DMSO nebo testované sloučeniny. Radioaktivní indikátor (50 000 cpm) byl zředěn v pufru a do každé jamky přidán v objemu 25 μΙ. Poté bylo 1 až 4 μΙ čerstvě rozmraženého proteinu plazmatické membrány zředěno v pufru a přidáno do každé jamky v alikvotech 25 μΙ. Plotny byly inkubovány při 30 °C po dobu 2 hodin. Nespecifická vazba byla určována pomocí IO6 M glukagonu. Vázaný radioaktivní indikátor a nevázaný radioaktivní indikátor byly poté odděleny vakuovou filtrací (Millipore vacuum manifold). Plotny byly potom promyty pomocí 2 x 100 μΙ pufru/jamku. Plotny byly sušeny na vzduchu po dobu několika hodin a ihned potom byly filtry odděleny z destiček pomocí děrovače Millipore. Radioaktivita na filtrech byla měřena pomocí měřiče záření gama.
Příklad 2: Funkční test (I)
Funkční test byl proveden v96jamkových mikrotitračních destičkách (destičky pro pěstování tkáňových kultur, Nunc). Výsledné koncentrace pufru použitého v testu byly 50 mM tris/HCI, 1 mM EGTA, 1,5 mM MgSO4, 1,7 mM ATP, 20 μΜ GTP, 2 mM IBMX (isobuty-methyl-xanthin), 0,02% Tween 20 a 0,1% HSA. pH bylo 7,4. Glukagon a předpokládaný antagonista byly přidány v alikvotech 35 μΙ, zředěné v 50 mM tris/HCI, 1 mM EGTA, 1,85 mM MgSO4, 0,0222% Tween 20 a 0,111% HSA, pH 7,4. Bylo přidáno 20 μΙ 50 mM tris/HCI, 1 mM EGTA, 1,5 mM MgSO4, 11,8 mM ATP, 0,14 mM GTP, 14 mM IBMX a 0,1% HSA, pH 7,4. GTP byl rozpuštěn bezprostředně před testem.
Bylo přidáno 50 μΙ obsahujících 5 μg proteinu plazmatické membrány v pufru Tris/HCI, EGTA, MgSO4, HSA (skutečné koncentrace závisely na koncentraci proteinu v uložených plazmatických membránách).
Test byl prováděn v celkovém objemu 140 μΙ. Testovaná směs byla inkubována po dobu 2 hodin při 37 °C za stálého třepání. Reakce byla ukončena přidáním 25 μΙ 0,5 N HCI. Množství cAMP bylo měřeno za použití scintilační soupravy od Amersham.
Příklad 3: Test vazby glukagonu II
Vazba na receptor byla testována za pomoci klonovaného lidského receptoru (Lok a kol., Gene 140, 203-209 (1994)). Receptor vložený do expresního vektoru pLJ6' pomocí restrikčních míst EcoRI/Sst1 (Lok a kol.) byl exprimován v buněčné linii z ledvin novorozených křečků (A3 BHK 570-25). Klony byly vybírány v přítomnosti 0,5 mg/ml G-418 a bylo prokázáno, že jsou stabilní po dobu delší než 40 pasáží. Bylo zjištěno, že Kd je 0,1 nM.
Plazmatické membrány byly připraveny tak, že buňky byly ponechány narůst do souvislého nárůstu, odděleny od povrchu a resuspendovány v chladném pufru (50 mM tris báze, pH 7,4, obsahující 0,32 mM sacharózu, 2 mM EGTA, 1 pg/ml leupeptinu, 5 pg/ml pepstatinu A, 5 pg/ml aprotininu, 1 mM fenylmethylsulfonylchlorid (všechny od Sigma)), homogenizovány dvěma cykly v trvání 10 sekund v homogenizátoru Polytron PT 10-35 (Kinematica) a centrifugovány. Homogenát byl resuspendován a znovu centrifugován. Konečná sraženina obsahující plazmatické membrány byla suspendována v pufru a uložena při -80 °C do okamžiku použití.
Vazebné testy byly provedeny ve dvou paralelách v polypropylénových zkumavkách nebo na mikrotitračních destičkách. Pufr použitý v tomto testu byl 50 mM HEPES pH 7,4, obsahující 5 mM EGTA, 5 mM MgCI2 a 0,005% Tween 20. Vzorek (glukagon (Bachem CA) nebo testované sloučeniny) byl přidán do každé zkumavky nebo jamky. Radioaktivní indikátor (~25 000 cpm) byl zředěn v pufru a byl přidán do každé zkumavky nebo jamky. Poté bylo do každé zkumavky nebo jamky přidáno v alikvotech 0,5 mg čerstvě rozmraženého proteinu plazmatické membrány zředěné v pufru. Zkumavky nebo destičky byly inkubovány při 37 °C po dobu 1 hodiny. Nespecifická vazba byla určována pomocí 10'7 M glukagonu. Vázaný radioaktivní indikátor a nevázaný radioaktivní indikátor byly poté odděleny vakuovou filtrací. Zkumavky nebo destičky byly potom 2 x promyty pufrem s 0,01% Triton X-100. K destičkám byla přidána scintilační tekutina a radioaktivita byla kvantifikována pomocí scintilačního měřiče.
Příklad 4: Funkční test (II)
Funkční test, určující schopnost sloučenin působit antagonisticky proti glukagonem stimulované tvorbě cAMP, byl proveden s celými buňkami. Test byl proveden ve zkumavkách z borosilikátového skla o rozměrech 12 x 75. Koncentrace pufru použitého v testu byly 10 mM HEPES, 1 mM EGTA, 1,4 mM MgSO4, 0,1 mM » · · · · 4
IBMX, 30 mM NaCI, 4,7 mM KCI, 2,5 mM NaH2PO4, 3 mM glukóza a 0,2% BSA. pH bylo 7,4. Celé volné buňky (0,5 ml, 106/ml) byly předem opracovány různými koncentracemi sloučenin, po dobu 10 minut při 37 °C, potom vystaveny působení glukagonu po dobu 20 minut. Některé alikvoty (500 pl) buněk byly opracovány samotnými testovanými sloučeninami (55 μΙ), aby byla testována jejich agonistická aktivita. Reakce byly ukončeny centrifugací, po které následovala buněčná lýza přidáním 500 μΙ 0,1% HCI. Buněčné zlomky byly centrifugovány a supernatant obsahující cAMP byl vysušen do sucha. Množství cAMP bylo měřeno pomocí RIA soupravy (NEN, NEK-033). Některé testy byly provedeny za pomoci FlashPlate systému pro adenylátcyklázu od NEN.
Příklad 5: Test vazby glukagonu III
Buňky linie BHK (buněčná linie z ledvin novorozených křečků) byla transfekována lidským glukagonovým receptorem a byl připraven preparát buněčných membrán. Membrány se vážou na perličky z SPA s navázaným aglutininem z pšeničných klíčků, které obsahují scintilační činidlo (WGA perličky) (Amersham). 125l-glukagon vázaný na lidský glukagonový receptor na membránách vybuzuje scintilační činidlo ve WGA perličkách k emisi světla. Glukagon nebo vzorky vázající se na receptor kompetují s 125l-glukagonem.
Všechny kroky při přípravě membrán byly provedeny na ledu nebo při 4 °C. Buňky BHK byly sebrány a centrifugovány. Sediment byl resuspendován v homogenizačním pufru (25 mM HEPES pH = 7,4, 2,5 mM CaCI2, 1,0 mM MgCI2, 250 mg/l bacitracin), homogenizován dvěma cykly v trvání 10 sekund v homogenizátoru Polytron 10-35 (Kinematica) a poté bylo přidáno stejné množství homogenizačního pufru, jaké bylo použito pro resuspendování. Po centrifugací (15 minut při 1000 g) byl supernatant přenesen do vychlazených centrifugačních zkumavek a centrifugován po dobu 45 minut při 40 000 g. Sediment byl suspendován v homogenizačním pufru, homogenizován dvěma cykly v trvání 10 sekund (Polytron) a byl přidán další homogenizační pufr. Suspenze byla centrifugována po dobu 45 minut při 40 000 g a sediment byl suspendován v pufru pro resuspendování (25 mM HEPES pH 7,4, 2,5 mM CaCI2, 1,0 mM MgCI2) a homogenizován dvěma cykly v trvání 10 sekund (Polytron). Koncentrace proteinu byla obyčejně okolo 1,75 mg/ml. Byl přidán stabilizační pufr (25 mM HEPES pH 7,4, 2,5 mM CaCI2, 1,0 mM MgCI2, 1% BSA, 500 mg/l bacitracin, 2,5 M sacharóza) a preparát membrán byl uložen při -80 °C.
Test vazby glukagonu byl proveden v destičkách „opti“ (polystyrénové mikrotitrační destičky, Packard). Do každé jamky bylo přidáno 50 pl testovacího pufru (25 mM HEPES pH 7,5, 2,5 mM CaCI2, 1,0 mM MgCI2, 0,003% Tween-20, 0,005% bacitracin, 0,05% azid sodný) a 5 μΙ glukagonu nebo testované sloučeniny (v DMSO). Do každé jamky bylo potom přidáno 50 μΙ radioaktivního indikátoru (vepřový glukagon značený 125l, 70 000 cpm) a 50 μΙ membrán (12,5 μg), obsahujících lidský glukagonový receptor. Na závěr bylo do jamky přeneseno 50 μΙ WGA perliček, obsahujících 1 mg perliček. Test byl inkubován po dobu 4 hodin na třepačce a poté v klidu po dobu 8 až 48 hodin. „Opti“ destičky byly odečítány přístrojem Topcounter. Nespecifické navázání bylo zjišťováno pomocí 500 nM glukagonu.
Metody syntézy
Následující syntetické postupy popisují meziprodukty a konečné sloučeniny, určené potom svou specifikací a pomocí schémat syntézy. Příprava sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu, je detailně popsána za pomoci následujících příkladů, ale chemické reakce jsou popsány tak, že jsou obecně použitelné pro přípravu antagonistů glukagonu, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Občas nemusí být reakce, v té formě jak jsou popsány, použitelné pro každou sloučeninu, zahrnutou do rozsahu vynálezu. Sloučeniny u kterých toto nastává, budou snadno rozpoznány osobami se zkušeností v oboru. V těchto případech mohou být reakce snadno provedeny pomocí běžně používaných modifikací, které jsou známy osobám se zkušeností v oboru, tj. při vhodné ochraně překážejících skupin, pomocí změny na jiné běžné reagencie nebo rutinní modifikací reakčních podmínek. Popřípadě budou pro přípravu odpovídajících sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu, použitelné jiné zde popsané nebo jiné běžné reakce. Ve všech preparativních postupech jsou všechny výchozí látky známy nebo mohou být snadno ze známých výchozích látek připraveny. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a pokud není uvedeno jinak, všechny části a procenta, týkající se výtěžku se vztahují k hmotnosti, a pokud se týkají rozpouštědel a extrakcí, vztahují se k objemu.
Některé NMR údaje uvedené v následujících příkladech jsou pouze vybrané údaje.
Pokud není v příkladech uvedeno jinak, cis/trans isomerické sloučeniny byly získány jako směsi cis a trans isomerů, které mohou být odděleny pomocí • · • · · • · · chromatografie. Předložený vynález tedy obsahuje sloučeniny ve formě směsí cis a trans isomerů a rovněž tak i čisté isomerické formy.
Následující termíny v příkladech mají následující významy:
DMF: N,N-dimethylformamid
DMSO: dimethylsulfoxid
Fmoc: 9-fluorenylmethyloxykarbonyl
HBTU: 2-(1 H-benzotriazol-1 -y I )-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát
M.p.: teplota tání
NCS: N-chlorsukcinimid
NMP: N-methylpyrrolidon
-OSu: 2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yloxyl
TFA: kyselina trifluoroctové
THF: tetrahydrofuran
Získané konečné produkty byly charakterizovány pomocí analytické RP-HPLC (doba zpoždění) a/nebo pomocí HPLC-MC (molekulová hmotnost a/nebo doba zpoždění).
Analýzy RP-HPLC byly provedeny na HPLC systému od Waters, který je složen z kontrolního zařízení Waters™ 600S, maticového fotodiodového detektoru Waters™ 996, automatického podávacího zařízení Waters™ 717, pumpy Waters™ 616, sloupce Waters™ 3 mm x 150 mm 3,5 μ C-18 Symmetry a Millenium QuickSet Control verze 2.15 za pomoci UV detekce při 214 nm. Byl použit lineární gradient od 5 % do 90 % acetonitril/0,1% TFA/voda po dobu 15 minut při průtokové rychlosti 1 ml/minutu.
Příklad 6; HPLC-MS (metoda A)
Bylo použito následující přístrojové vybavení:
• čtyřpólový hmotový spektrometr Sciex AP1100 Single • pumpa Perkin Elmer Series 200 Quard • automatické podávači zařízení Perkin Elmer Series 200 • UV detektor Applied Biosystems 785A • detektor rozptýleného světla Sedex 55 • sloupec Valco s poháněcím zařízením Valco, s časovou kontrolou z pumpy.
• · · · · ··«···· · · ···
Pro kontrolu přístroje a získávání údajů bylo použito programové vybavení Sciex, které pracovalo na počítači Macintosh PowerPC 7200.
HPLC pumpa byla připojena ke čtyřem zásobníkům elučních roztoků, které obsahovaly:
A: Acetonitril
B. Voda
C: 0,5% TFA ve vodě
D: 0,02 M octan amonný
U vzorků bylo požadováno, aby obsahovaly přibližně 500 pg/ml analyzované sloučeniny v přijatelném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, acetonitril, THF, voda a jejich směsi. (Vysoké koncentrace silně vymývajících rozpouštědel by interferovalo s chromatografií při nízkých koncentracích acetonitrilu).
Analýza byla provedena při teplotě místnosti tak, že bylo injektováno 20 pl roztoku vzorku na sloupec, který byl eluován pomocí gradientu acetonitrilu buď v 0,05% TFA nebo v 0,002 M octanu amonném. V závislosti na detekční metodě byly použity různé eluční podmínky.
Eluát ze sloupce byl propouštěn přes rozdělovači T-konektor, který propouštěl přibližně 20 μΙ/minutu (1/50) skrz přibližně 1 m 75 μ křemennou kapiláru do API rozhraní spektrometru AP1100.
Zbývajících 1,48 ml/minutu (49/50) procházelo přes detektor UV a k ELS detektoru.
V průběhu LC-analýzy byla detekované údaje získávány současné z hmotového spektrometru, UV detektoru a z ELS detektoru.
Podmínky LC, nastavení detektoru a nastavení hmotového spektrometru, použité pro různé metody, jsou uvedeny v následujících tabulkách.
Sloupec Waters Symmetry C18 3 mm x 150 mm
Gradient 5 až 90% acetonitril v 0,05% TFA lineárně po dobu 15 minut při 1 ml/min.
Detekce UV: 214 nm ELS: 40 °C
MS Pokus: Start: 100 amu Stop: 800 amu Krok: 0,2 amu
Prodleva: 0,571 msefc
Metoda: skenováno 284 x = 9,5 minuty
• · · · ·
Příklad 7: HPLC-MS (metoda B)
Tato metoda byla totožná s metodou A, ale byly při ní použity následující podmínky a nastavení:
Sloupec YMC ODS 120A s - 5μ 3 mm x 50 mm vnitřní průměr
Gradient 5 až 90% acetonitril v 0,05% TFA lineárně po dobu 7,5 minuty při 1,5 ml/min
Detekce UV: 214 nm ELS: 40 °C
MS Pokus: Prodleva: Metoda: Start: 100 amu Stop: 80C 0,571 mseifef skenování 284 x = 9,5 minuty amu Krok: 0,2 amu
Příklad 8: HPLC-MS (metoda C)
Bylo použito následující přístrojové vybavení:
• čtyřpólový hmotový spektrometr Hewlett Packard serie 1100 MSD G1946A Single • pumpa Hewlett Packard serie 1100 MSD G1312A Bin • automatické podávači zařízení Hewlett Packard serie 1100 MSD G1313A ALS • maticový diodový detektor Hewlett Packard serie 1100 MSD G1315A DAD
Pro kontrolu přístroje a získávání údajů bylo použito programové vybavení HP LC/MSD ChemStation, které pracovalo na počítači HP Vectra.
HPLC pumpa byla připojena ke dvěma zásobníkům elučních roztoků, které obsahovaly:
A: 0,5% TFA ve vodě
B: Acetonitril
Analýza byla provedena při teplotě místnosti tak, že byl injektován 1 pl roztoku vzorku na sloupec, který byl eluován pomocí gradientu acetonitrilu v 0,05% TFA.
Podmínky HPLC, nastavení detektoru a nastavení hmotového spektrometru jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloupec Grom Nucleosil 100 C18, 3 pm, 2 mm x 60 mm
Gradient 10 až 100% acetonitril v 0,05% TFA lineárně po dobu 5,8 minuty při 0,6 ml/min
Detekce UV: 210 nm (maticový diodový detektor)
MS Pokus: Start: 100 amu Stop: 1000 amu Krok: 0,1 amu
·
Příklad 9: HPLC-MS (metoda D)
Bylo použito následující přístrojové vybavení:
• pumpa Hewlett Packard serie 1100 MSD G1312A Bin • maticový diodový detektor Hewlett Packard serie 1100 MSD G13 15A DAD • trojitý čtyřpólový hmotový spektrometr Sciex 300 • mikroinjekční zařízení Gilson 215 • detektor rozptýleného světla Sedex 55
Pumpy a detektory byly kontrolovány programovým vybavením MassChrom 1.1.1 které pracovalo na počítači Macintosh G3. Automatické injekční zařízení bylo kontrolováno programovým vybavením Gilson Unipoint verze 1.90.
HPLC pumpa byla připojena ke dvěma zásobníkům elučních roztoků, které obsahovaly:
A: 0,01 % TFA ve vodě
B: 0,01% TFA v acetonitrilu
Analýza byla provedena při teplotě místnosti tak, že byl injektován vhodný objem roztoku vzorku (převážně 1 μΙ) na sloupec, který byl eluován pomocí gradientu acetonitrilu.
Použité podmínky HPLC, nastavení detektoru a nastavení hmotového spektrometru, jsou:
Sloupec YMC ODS 120A s - 5μ 3 mm x 50 mm vnitřní průměr
Gradient 5 až 90% acetonitril lineárně po dobu 7,5 minuty při 1,5 ml/min,
Detekce 210 nm (analogový výstup z DAD)
MS Způsob ionizace: API-ES Skenování 100 až 1000 amu krok: 0,1 amu
Příklad 10: HPLC-MS (metoda E)
Bylo použito následující přístrojové vybavení:
• čtyřpólový hmotový spektrometr Hewlett Packard serie 1100 MSD G1946A Single • pumpa Hewlett Packard serie 1100 MSD G1312A Bin • automatické podávači zařízení Hewlett Packard serie 1100 MSD G1313A ALS • maticový diodový detektor Hewlett Packard serie 1100 MSD G1315A DAD • * * • » · · • · · « • fc · · · ···· • fc *
Pro kontrolu přístroje a získávání údajů bylo použito programové vybavení HP LC/MSD ChemStation, které pracovalo na počítači HP Vectra.
HPLC pumpa byla připojena ke dvěma zásobníkům elučních roztoků, které obsahovaly:
A: 0,1 % TFA ve vodě
B: Aceton itril
Analýza byla provedena při teplotě místnosti tak, že byl injektován 1 μΙ roztoku vzorku na sloupec, který byl eluován pomocí gradientu acetonitrilu v 0,01% TFA.
Použité podmínky HPLC, nastavení detektoru a nastavení hmotového spektrometru jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloupec Waters Xterra 100A MS C-18 3,5 pm, 2 mm x 50 mm
Gradient 10 až 100% acetonitril v 0,05% TFA lineárně po dobu 4,5 minuty při 1,5 ml/min.
Detekce UV: 210 nm (maticový diodový detektor)
MS Způsob ionizace: API-ES Pokus: Start: 100 amu Stop: 1000 amu Krok: 0,1 amu
Příklad 11: HPLC-MS (metoda F)
Bylo použito následující přístrojové vybavení:
• pumpa Hewlett Packard serie 1100 G1312A Bin • sloupec Hewlett Packard serie 1100 • maticový diodový detektor Hewlett Packard serie 1100 G13 15A DAD • Hewlett Packard serie 1100 MSD
Přístroj byl kontrolován programovým vybavením HP Chemstation.
HPLC pumpa byla připojena ke dvěma zásobníkům elučních roztoků, které obsahovaly:
A: 0,01 % TFA ve vodě
B: 0,01 % TFA v acetonitrilu
Analýza byla provedena při 40 °C tak, že byl injektován vhodný objem roztoku vzorku (převážně 1 μΙ) na sloupec, který byl eluován pomocí gradientu acetonitrilu.
Použité podmínky HPLC, nastavení detektoru a nastavení hmotového spektrometru, jsou:
• ·· ··
9 9 9 9 9 9 ·« *···
9 9 » 9 ·«·· · * · > * ·»····> ·· ·»·
Sloupec Waters Xterra MS C-18 X 3 mm vnitřní průměr
Gradient 10 až 100% acetonitril lineárně po dobu 7,5 minuty při 1,0 ml/min
Detekce UV: 210 nm (analogový výstup z DAD)
MS Způsob ionizace: API-ES Skenování 100 až 1000 amu krok: 0,1 amu
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být čištěny pomocí následujících HPLC metod.
Příklad 12: Frakcionace nástřiků - metoda I
HPLC purifikace/frakcionace nástřiků je provedena na sloupcích Nucleosil C-18 7 pm 8 x 100 mm (balené u Grom). Byl použit standardní gradient voda/acetonitril s0,01% TFA. Průtoková rychlost 9 ml/hodinu počala při 10% koncentraci organické složky a byla ukončena po 18 minutách při 100 % koncentraci organické složky. Tato podmínka je udržována po dobu 1 minuty. Do sběrné plotny s hlubokými jamkami byly odebírány 4 ml frakce.
Přístrojové vybavení:
Dvě pumpy Gilson 306 byly vybaveny 25 ml pumpovými hlavami SC. Manometr Gilson 806 a dynamická směsná komora Gilson 811c. Detekce UV byla provedena pomocí detektoru Gilson 119 UV/VIS. Gilson 215 nebula byl použit jako injekční zařízení kombinované se sběračem frakcí.
Příklad 13: Frakcionace nástřiků - metoda II
HPLC purifikace/frakcionace nástřiků je provedena na sloupcích Waters Xterra MS Cis 5 pm 7,8 x 100 mm. Byl použit standardní gradient voda/acetonitril s0,01% TFA. Průtoková rychlost 15 ml/hodinu počala při 10% koncentraci organické složky a byla ukončena po 11 minutách při 100 % koncentraci organické složky. Tato podmínka je udržována po dobu 1 minuty. Do sběrné plotny s hlubokými jamkami byly odebírány 4 ml frakce.
Přístrojové vybavení:
• · .:.. : ............
Pumpy Gilson 321 byla vybavena 15 ml pumpovými hlavami H1. Detekce UV byla provedena pomocí detektoru Gilson 119 UV/VIS. Gilson 215 nebula byl použit jako injekční zařízení kombinované se sběračem frakcí.
Příklad 14: Obecný postup A pro syntézu sloučenin obecného vzorce la metodou syntézy na pevné fázi:
Pryskyřic·,,
OH
HjN-E
KrokC
Krok E
O
HO A-Fítcc
Krok A
Pryskyřic».
O A—Fmoc
Pryskyřic· %
KrokB
HOX-D
Lea'-X-O
KrokD
Pryskyřice
Pryskyřice ,
kde R1, Z, E a D jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I, A je —(CH,)-
nebo
kde R8 a R9 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I, Xje • · · ·
nebo
kde r je takové, jak je definováno v obecném vzorci I,
Lea je skupina jako chloro, bromo, jodo, mesyl nebo tosyl,
Lea' je skupina jako -OSu, chloro, fenoxyl nebo 4-nitrofenoxyl, a pryskyřice označuje polystyrénovou pryskyřici s linkerem jako je Wangův linker:
kde PS označuje polystyrén.
Krok A:
Reakce je známa (Wang S. J., J. Am. Chem. Soc. 95, 1328, 1973) a obecně se provádí tak, že je polystyrénová pryskyřice, která obsahuje linker jako je Wangův linker, míchána s 4 až 10 násobným molámím nadbytkem aminokyseliny, která má skupinu chráněnou Fmoc, aktivované 2 až 5 násobným molárním nadbytkem diisopropylkarbodiimidu nebo dicyklohexylkarbodiimidu, v přítomnosti katalyzátoru jako je N,N-4-dimethylaminopyridin. Esterifikace je prováděna v rozpouštědle jako je THF, dioxan, toluen, dichlormethan, DMF, NMP nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel. Reakce jsou prováděny při teplotě mezi 0 °C až 80 °C, s výhodou mezi 20 °C až 40 °C. Když je esterifikace kompletní, je přebytek reakčních činidel odstraněn filtrací. Pryskyřice je pak postupně vymývána rozpouštědlem, které bylo v reakci použito, potom následují promývání methanolem. Produkt vázaný na pryskyřici může být dále sušen a analyzován.
Krok B.
Chránící N-fluorenylmethyloxykarbonylová skupina je odstraněna tak, že se na derivát vázaný na pryskyřici působí 20% až 50% roztokem sekundárního aminu, jako je piperidin, v polárním rozpouštědle, jako je DMF nebo NMP (Carpino L., Han G., J. Org. Chem. 37, 3404, 1972). Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 180 °C, s výhodou mezi 20 °C až 40 °C. Rozsah odstranění chránící skupiny může být kvantifikován pomocí měření absorbance komplexu piperidin-dibenzofulven, který se uvolňuje z pryskyřice (Kombinatorický index, vyd. Bunin B. A., 1998, Academie press, • · • · · · · * · .· : ·
.................
str. 219). Když je reakce kompletní, je přebytek reakčních činidel odstraněn filtrací. Pryskyřice je pak postupně promývána rozpouštědlem, které bylo v reakci použito. Výsledný meziprodukt vázaný na pryskyřici je acylován kyselinou (II). Acylace je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin B. A., 1998, Academie press, str. 78) a obecně se provádí tak, že je polystyrénová pryskyřice, která obsahuje meziprodukt, míchána s 2 až 5 násobným molárním nadbytkem kyseliny (II), aktivované 2 až 5 násobným molárním nadbytkem diisopropylkarbodiimidu nebo dicyklohexylkarbodiimidu, v přítomnosti inhibitoru vedlejší reakce, jako je N-hydroxybenzotriazol. Acylace je prováděna v rozpouštědle jako je THF, dioxan, toluen, dichlormethan, DMF, NMP nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel. Reakce jsou prováděny při teplotě mezi 0 °C až 80 °C, s výhodou mezi 20 °C až 40 °C. Když je acylace kompletní, je přebytek reakčních činidel odstraněn filtrací. Pryskyřice je pak postupně vymývána rozpouštědlem, které bylo v reakci použito, potom následují promývání methanolem. Produkt vázaný na pryskyřici může být dále sušen a analyzován.
Krok C:
Reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin B. A., 1998, Academie press, str. 112) a obecně se provádí tak, že je meziprodukt připojený na polystyrénové pryskyřici, získaný v kroku B, míchán s 10 až 20 násobným molárním nadbytkem aminu. Je provedena nukleofilní záměna v rozpouštědle jako je DMSO, DMF, NMP nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 120 °C, s výhodou mezi 60 °C až 80 °C. Když je reakce kompletní, je přebytek reakčních činidel odstraněn filtrací. Pryskyřice je pak postupně promývána rozpouštědlem, které bylo v reakci použito, potom následují promývání methanolem. Produkt vázaný na pryskyřici může být dále sušen a analyzován.
Krok D:
Reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin B. A., 1998, Academie press, str. 78) a obecně se provádí tak, že je meziprodukt připojený na polystyrénové pryskyřici, získaný v kroku C, míchán s4 až 10 násobným molárním nadbytkem kyseliny HO-X-D, která je aktivována 2 až 5 násobným molárním nadbytkem diisopropylkarbodiimidu nebo dicyklohexylkarbodiimidu, v přítomnosti katalyzátoru, jako je pyridin a/nebo 4-dimethylaminopyridin. Reakce je prováděna v rozpouštědle jako je THF, dioxan, toluen, dichlormethan, DMF, NMP nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel. Reakce jsou prováděny při teplotě mezi 0 °C až 80 °C, s výhodou mezi 20 °C až 40 °C. Když je reakce kompletní, je přebytek reakčních činidel odstraněn filtrací. Jinou možností je přidání roztoku Lea'-X-D ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril, toluen, DMF, NMP, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo DMSO nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel, a směs je míchána na třepačce v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin nebo uhličitan draselný, pokud je to nutné, tak za zvýšené teploty. Pryskyřice je pak postupně vymývána rozpouštědlem, které bylo v reakci použito, potom následují promývání dichlormethanem. Produkt vázaný na pryskyřici může být dále sušen a analyzován.
Krok E:
Reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin B. A., 1998, Academie press, str. 21) a obecně se provádí tak, že je meziprodukt připojený na polystyrénové pryskyřici, získaný v kroku D, míchán s 50 až 95% roztokem TFA. Konečné odštěpení je provedeno v rozpouštědle jako je THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,3-dichlorpropan, toluen nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel. Reakce je provedena při teplotě mezi 0 °C až 80 °C, s výhodou mezi 20 °C až 40 °C. Když je reakce kompletní, je přebytek reakčních činidel odstraněn filtrací. Pryskyřice je pak postupně vymývána dichlormethanem. Produkt a promývací frakce jsou odebírány. Rozpouštědlo je odstraněno a produkt je sušen ve vakuu. Získaný materiál je rozpuštěn ve směsi methanol a dichlormethan 1:1 (1 ml) a koncentrován ve vakuu. Produkt laje sušen přes noc ve vakuu.
Příklad 15: Obecný postup B pro syntézu sloučenin obecného vzorce la metodou syntézy na pevné fázi
Alternativně je možno modifikovat kroky B a C v postupu A tak, že redukční aminace aldehydu nebo ketonu, vázaného na pryskyřici:
• * • « · »
O hcAz^o «Π R* w
Pryskyřic· 'OH
O
I
HO^A-Frt»c
O
->. Pryikyflc· JL
O A—Fmoc
Krok A
KrokB
O O
HjN-E
KrokC
HOX-D
Lee-XO
Krok D
KrokE
D
O O Pryskyřic· J — A t o x kde R1, Z, E a D jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I, A je
(oy.—(j nebo
kde R8 a R9 jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I, Xje o o <\ ,o —L(CH2)— , —Lc=c— nebo — S-fCH^— π H kde rje takové, jak je definováno v obecném vzorci i,
Lea' je skupina jako -OSu, chloro, fenoxyl nebo 4-nitrofenoxyl, a pryskyřice označuje polystyrénovou pryskyřici s linkerem jako je Wangův linker:
« · * ♦
kde PS označuje polystyrén.
Krok B:
Krok B je shodný s krokem B v obecném postupu A s tou modifikací, že namísto kyseliny II je použita kyselina III.
Krok C:
Reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin B. A., 1998, Academie press, str. 133) a obecně se provádí tak, že je pryskyřice s připojeným aldehydem nebo ketonem míchána s nadbytkem aminu při nízkém pH (dosaženo přidáním kyseliny, jako je kyselina octová nebo mravenčí) v rozpouštědle jako je THF, DMF, NMP, methanol, ethanol, DMSO, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, trimethylorthomravenčan, triethylorthomravenčan, nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel. Je možno použít redukční činidlo, jako je kyanoborohydrid sodný. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 120 °C, s výhodou při 25 °C.
Následující příklady 16 až 24 byly připraveny podle obecného postupu A.
Příklad 16: Kyselina 3-(4-{[N-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-karbonyl)-N-(2,2-difenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup A)
HO
Krok A: Pryskyřice s navázanou kyselinou Fmoc-3-aminopropionovou
Na polystyrénovou pryskyřici s navázaným Wangovým linkerem (1,07 mmol/g,
25,0 g, 26,75 mmol) bylo působeno ve 100 ml THF přes noc při teplotě 25 °C roztokem kyseliny N-Fmoc-3-aminopropionové (33,3 g, 107 mmol), aktivované diisopropylkarbodiimidem (8,5 ml, 54 mmol) v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu (0,2 g). Nadbytek reakčních činidel byl odstraněn filtrací. Polotovar vázaný na pryskyřici je pak postupně promýván s 3 x 100 ml THF, 3 x 100 ml DMF a 3 x 100 ml methanolu. Pryskyřice byla sušena přes noc ve vakuu při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin a bylo získáno 31,45 g kyseliny Fmoc-3-aminopropionové navázané na pryskyřici.
Byl odebrán malý vzorek pryskyřice s navázaným meziproduktem (25 mg) a bylo na něj působeno 50% TFA v dichlormethanu po dobu 30 minut. Pryskyřice byla dichlormethanem několikrát promyta. Spojené filtráty byly koncentrovány ve vakuu. Získaný produkt byl rozředěn v 10 ml acetonitrilu a analyzován pomocí HPLC. Výtěžek byl vypočten ze záznamu HPLC při 214 nm, po srovnání se standardními roztoky.
Krok B: Pryskyřice s navázanou kyselinou 3-[4-(brommethyl)benzoyl]aminopropionovou
Na výše uvedenou pryskyřici s navázanou kyselinou Fmoc-3-aminopropionovou (3,95 g, 2,4 mmol) bylo působeno 40 ml 50% piperidinu v DMF po dobu 15 minut. Reakční činidlo bylo odstraněno filtrací. Pryskyřice pak byla postupně promývána s 3 x 20 ml DMF a 20 ml 1M roztoku N-hydroxybenzotriazolu v DMF. Na výsledný meziprodukt vázaný na pryskyřici bylo působeno roztokem kyseliny 4-brommethylbenzoové (2,15 g, 10 mmol) a N-hydroxybenzotriazolu (1,52 g, 10 mmol) v 25 ml THF, za aktivace diisopropylkarbodiimidem (1,57 g, 10 mmol). Reakce probíhala při teplotě 25 °C po dobu 12 hodin. Přebytek reakčních činidel byl odstraněn filtrací. Polotovar vázaný na pryskyřici je pak postupně promýván s 3 x 20 ml THF, 3 x 20 ml DMF a 3 x 20 ml methanolu. Pryskyřice byla sušena ve vakuu při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin a bylo získáno 3,77 g kyseliny 3-[4-(brommethyl)benzoyl]aminopropionové navázané na pryskyřici.
Byl odebrán analytický vzorek pryskyřice s navázaným meziproduktem (0,05 g) a bylo na něj působeno 50% TFA v dichlormethanu po dobu 30 minut. Pryskyřice byla dichlormethanem několikrát promyta. Spojené filtráty byly koncentrovány ve vakuu. Získaný produkt byl rozředěn v 20 ml acetonitrilu a charakterizován pomocí analytické RP-HPLC (Rt = 8,25 minuty) a pomocí HPLC-MS (metoda A) (m/z = 287 (M + 1)).
Krok C: Pryskyřice s navázanou kyselinou 3-[4-{[(N-2,2-difenylethyl)methyl]benzoyl}amino)propionovou
Na výše uvedenou pryskyřici s navázanou kyselinou 3-[4-(brommethyl)benzoyljaminopropionovou (1,0 g, 0,64 mmol) bylo působeno 2,2-difenylethylaminem (1,26 g, 6,4 mmol) ve 4 ml DMSO. Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě 80 °C. Přebytek reakčních činidel byl odstraněn filtrací. Pryskyřice pak byla postupně promývána s 3 x 10 ml DMSO a 3 x 10 ml methanolu, sušena ve vakuu při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin a bylo získáno 1,07 g kyseliny 3-[4-{[(N-2,2-difenylethyl)methyl]benzoyl}amino)propionové navázané na pryskyřici.
Byl odebrán analytický vzorek pryskyřice s navázaným meziproduktem (0,05 g) a bylo na něj působeno 50% TFA v dichlormethanu po dobu 30 minut. Pryskyřice byla dichlormethanem několikrát promyta. Spojené filtráty byly koncentrovány ve vakuu. Získaný produkt byl rozředěn v 20 ml acetonitrilu a charakterizován pomocí analytické RP-HPLC (Rt = 8,70 minuty) a pomocí HPLC-MS (metoda A) (m/z = 417 (M + 1)).
Krok D: Pryskyřice s navázanou kyselinou 3-[4-{[N-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-karbonyl)-N-(2,2-difenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionovou
Výše uvedená pryskyřice s navázanou kyselinou 3-[4-{[(N-2,2-difenylethyl)methyl]benzoyl}amino)propionovou (1,02 g, 0,61 mmol) byla suspendována v THF a postupně promyta s 2 x 10 ml THF, 2 x 10 ml 5% diisopropylethylaminu v THF a 5 x 10 ml THF. Na pryskyřici v kašovité formě bylo působeno kyselinou 5-chlorbenzo[b]thiofen-3-karboxylovou (0,51 g, 2,4 mmol) ve 4 ml THF, 4 ml pyridinu, diisopropylkarbodiimidem (0,19 ml, 1,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridinem (24 mg, 0,12 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při 25 °C. Pryskyřice byla slita a pak postupně promývána 3 x 10 ml THF, 3 x 10 ml DMF a 5 x 10 ml dichlormethanu a použita v následujícím kroku bez jakéhokoli charakterizování.
Krok E: Kyselina 3-(4-{[N-(5-chlorbenzo[thiofen-3-karbonyl)-N-(2,2-difenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová
Na pryskyřici s navázanou kyselinou 3-[4-{[N-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-karbonyl)-N-(2,2-difenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionovou bylo působeno 50% roztokem TFA v dichlormethanu (10 ml). Štěpící směs byla míchána po dobu 45 minut při teplotě 25 °C. Pryskyřice byla slita a promyta několikrát dichlormethanem. Spojené filtráty byly koncentrovány pomocí vakua, získaný materiál byl rozpuštěn ve směsi methanolu a dichlormethanu (1 ml) a koncentrována ve vakuu, což poskytlo 0,359 g sloučeniny uvedené v záhlaví. Produkt byl charakterizován pomocí analytické Rp-HPLC (Rt = 14,2 minuty) a HPLC-MS (metoda A) (m/z = 597 (M + 1)).
Surový produkt (50 mg) byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu RP-C18 (Sep-Pak), Waters) eluováním směsí acetonitrilu a vody. Čisté frakce byly • · • » · · · · · ·· ·· · · * · « · • · · · · • · · · · · · • · . · · spojeny a vysušeny ve vakuu, což poskytlo 16,7 mg čisté sloučeniny uvedené > záhlaví.
Příklad 17: Kyselina 3-(4-{[N-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-karbonyl)-N-(3,4-dichlorfenyl ethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup A)
Produkt byl charakterizován pomocí analytické RP-HPLC (Rt = 14,12 minuty) a pomocí HPLC-MS (metoda A) (m/z = 589 (M + 1)).
Příklad 18: Kyselina 3-(4-{[N-(2-benzo[b]thiofen-3-yl-acetyl)-N-(4-terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup A)
Produkt byl charakterizován pomocí analytické RP-HPLC (Rt = 14,96 minuty) a pomocí HPLC-MS (metoda A) (m/z = 535 (M + 1)).
Příklad 19: Kyselina 3-(4-{[N-(2-benzo[b]thiofen-2-karbonyl)-N-(4-terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup A) « · β
• ·
Produkt byl charakterizován pomocí analytické RP-HPLC (Rt = 15,17 minuty) a pomocí HPLC-MS (metoda A) (m/z = 521 (M + 1)).
Příklad 20: Kyselina 3-(4-{[N-[3-(2,6-dichlorfenyl)akryloyl)-N-(2-ethylhexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup A)
Produkt byl charakterizován pomocí analytické RP-HPLC (Rt = 15,26 minuty) a pomocí HPLC-MS (metoda A) (m/z = 533 (M + 1)).
Příklad 21: Kyselina 3-(4-{[N-[3-(2,6-dichlorfenyl)akryloyl)-N-(4-terc-butylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup A)
Produkt byl charakterizován pomocí analytické RP-HPLC (Rt = 15,08 minuty) a pomocí HPLC-MS (metoda A) (m/z = 567 (M + 1)).
Příklad 22: Kyselina 3-(4-{[N-benzo[b]thiofen-2-karbonyl)-N-(4-terc-butylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup A)
Produkt byl charakterizován pomocí analytické RP-HPLC (Rt = 14,70 minuty) a pomocí HPLC-MS (metoda A) (m/z = 529 (M + 1)).
Příklad 23: Kyselina 3-(4-{[N-(clorbenzoyl)-N-(3,3-difenylpropyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup A)
Produkt byl charakterizován pomocí analytické RP-HPLC (Rt = 13,6 minuty) a pomocí HPLC-MS (metoda A) (m/z = 555 (M + 1)).
Příklad 24: Kyselina 3-(3-{[N-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-karbonyl)-N-(2,2-difenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup A)
HO
Produkt byl charakterizován pomocí analytické RP-HPLC (Rt = 14,5 minuty) a pomocí HPLC-MS (metoda A) (m/z = 597 (M + 1)).
• ·
Příklad 23: Obecný postup C pro syntézu sloučenin obecného vzorce lb metodou syntézy na pevné fázi:
Pryskyřic·,,
OK
HjN-E
KrokC
O
I
HOA-Fmoc
Step A
-»· Pryskyřice
O A—Fmoc
Pryskyřice.
li o o
(U4
KrokB
Lea'-X-O, O-N»C=O nebo D-HOS
KrokD
Pryskyřice,
Pryskyřice %
vkde A, Z, R1, E a D jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I,
X je -S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, kde r je takové, jak je definováno v obecném vzorci I,
Lea je skupina jako chloro, bromo, jodo, mesyl nebo tosyl,
Lea' je skupina jako -OSu, chloro, fenoxy nebo 4-nitrofenoxy, a pryskyřice označuje polystyrénovou pryskyřici s linkerem jako je Wangův linker:
kde PS označuje polystyrén.
Krok A:
Wangova pryskyřice (10,0 g, Bachem 1250, 0,96 mmol/g) je resuspendována v NMP (100 ml) a tekutina je slita, resuspendována v THF (100 ml) a tekutina je opět slita. K pryskyřici je přidán roztok aminokyseliny chráněné Fmoc (např. Fmoc-p-alanin) (58 mmol), diisopropylkarbodiimid (4,2 g, 34 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,07 g, 0,6 mmol) v THF (80 ml) a směs je míchána na třepačce po dobu 16 hodin. Tekutina je slita a pryskyřice je promyta THF (3 x 100 ml) a NMP (3 x 100 ml).
Krok B:
V tomto kroku je použita veškerá pryskyřice syntetizovaná v kroku A. K pryskyřici je přidán 20% roztok piperidinu v NMP (100 ml) a směs je míchána na třepačce po dobu 1 hodiny. Po slití tekutiny je pryskyřice promyta NMP (3 x 100 ml) a THF (5 x 100 ml). Je přidán roztok meziproduktu II, např. kyseliny 4-(brommethyl)benzoové (nebo jejího substituovaného analogu) (29 mmol), hydroxybenztriazol (4,4 g, 29 mmol) a diisopropylkarbodiimid (3,6 g, 29 mmol) v THF (70 ml) a směs je míchána na třepačce po dobu 16 hodin. Tekutina je slita a pryskyřice je promyta THF (2 x 100 ml), NMP (2 x 100 ml), dichlormethanem (2 x 100 ml), methanolem (5 x 100 ml) a vysušena ve vakuu.
Krok C:
V tomto kroku je použito 6 g pryskyřice syntetizované v kroku B. K pryskyřici je přidán roztok primárního aminu (např. 2-fenylethylamin nebo 4-terc-butylcyklohexylamin) (48 mmol) v DMSO a směs je míchána na třepačce při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Tekutina je slita a pryskyřice je promyta NMP (3 x 100 ml), dichlormethanem (3 x 100 ml), methanolem (4 x 100 ml) a vysušena ve vakuu.
Krok D:
V tomto kroku je použito 50 mg pryskyřice vytvořené v kroku C. Pryskyřice je suspendována v NMP (1,5 ml) a tekutina je slita. Je přidán roztok isothiokyanátu nebo isokyanátu (např. fenyl isokyanát nebo 4-trifluormethoxyfenylisokyanát) (0,24 mmol) v NMP (1 ml) a směs je míchána na třepačce po dobu 16 hodin. Jinou možností je přidání roztoku Lea'-X-D ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril, toluen, DMF, NMP, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo DMSO nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel, a směs je míchána na třepačce v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin nebo uhličitan draselný, pokud je to nutné, tak za zvýšené teploty. Tekutina je slita a pryskyřice je promyta DMF (3 x 1 ml), methanolem (3 x 1 ml), 2-propanolem (3 x 1 ml), terciálním butylmethyleterem (3x1 ml) a dichlormethanem (3 x 1 ml).
Krok E:
Je použita veškerá pryskyřice vytvořená v kroku D. K pryskyřici je přidán roztok TFA a dichlormethanu (1:1, 2 ml) a směs je míchána na třepačce po dobu 45 minut Tekutina je slita a pryskyřice je vysušena ve vakuu, aby byla získána sloučenina obecného vzorce Ib.
Volitelně může být sloučenina čištěna chromatografií, např. HPLC.
Sloučeniny obecného vzorce Ib mohou být připraveny buď jako jednotlivé sloučeniny nebo paralelní syntézou za pomoci postupu, uvedeného výše v kombinatorickém přístupu. Tímto kombinatorickým přístupem, který může být poloautomatizován nebo zcela automatizován, mohou být připraveny tisíce sloučenin obecného vzorce Ib. Automatizace tohoto postupu může být provedena např. využitím destiček s 96 jamkami v zařízení pro automatickou syntézu.
Následující příklady byly připraveny obecným postupem C.
Příklad 25: Kyselina 3-{4-[3-bifenyl-4-yl-1-(2-ethylhexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda C): Rt = 4,30 min., m/z = 530 (M + 1).
Příklad 26: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
« · · ·
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda C): Rt = 4,33 min., m/z = 564 (M + 1).
Příklad 27: Kyselina 3-{4-[3-bifenyl-4-yl-1-(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoyl aminojpropionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda C): Rt = 4,40 min., m/z = 556 (M + 1).
Příklad 28: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda C): Rt = 4,31 min., m/z : 548 (M + 1).
Příklad 29: Kyselina 3-{4-[1-(2-ethylhexyl)-3-(4-fenoxyfenyl)ureidomethyl]benzoyl aminojpropionová (obecný postup C)
• · * · • · · ·
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda C): Rt = 4,30 min., m/z 546 (M + 1).
Příklad 30: Kyselina 3-{4-[1-(4-methylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda C): Rt = 3,78 min., m/z = 522 (M + 1).
Příklad 31: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)ureidomethyl] benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda C): Rt = 4,62 min., m/z = 548 (M + 1).
Příklad 32: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-fenoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda C): Rt = 4,30 min., m/z = 572 (M + 1).
Příklad 33: Kyselina 3-{4-[1-(3,3-difenylpropyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda C): Rt = 4,13 min., m/z = 620 (M + 1).
Příklad 34: Kyselina 3-{4-[1-(2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C) a
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda C): Rt = 4,00 min., m/z = 598 (M + 1).
Příklad 35: Kyselina 3-{4-[3-(3-kyanofenyl)-1-(2-ethylhexyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
CH,
CH,
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 5,50 min., m/z = 479 (M + 1).
Příklad 36: Kyselina 3-{4-[1-(2-ethylhexyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl] benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 6,17 min., m/z = 5524 (M + 1).
Příklad 37: Kyselina 3-{4-[1-(4-methylcyklohexyl)-3-(4-fenoxyfenyl)ureidomethyl] benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 5,73 min., m/z = 530 (M + 1).
Příklad 38: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(2-thiofen-2-ylethyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C) « · « ·
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 5,60 min., m/z = 514 (M + 1).
Příklad 39: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 6,30 min., m/z = 574 (M + 1).
Příklad 40: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(2-trifluormethoxyfenyl)ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 6,10 min., m/z 548 (M + 1).
• · • « · ·
Příklad 41: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3-methylsulfanylfenyl)ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 6,03 min., m/z = 526 (M + 1).
Příklad 42: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-fenylmethylureidomethyl] benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 5,53 min., m/z = 558 (M + 1).
Příklad 43: Kyselina 3-{4-[3-bifenyl-2-yl-1-(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
♦ · · · • · · «
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 6,14 min., m/z = 556 (M + 1).
Příklad 44: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-isopropylfenyl)ureidomethyl] benzoyljaminopropionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,98 min., m/z = 522 (M + 1).
Příklad 45: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-methylsulfanylfenyl)ureido methyl]benzoyl}aminopropionová (obecný postup C)
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,58 min., m/z = 526 (M + 1).
Příklad 46: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-methoxyfenyl)ureidomethyl]benzoyljaminopropionová (obecný postup C) * fc 1 • · · • ♦ v · · · · ·
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 6,93 min., m/z : 510 (M + 1).
Příklad 47: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-acetylfenyl)ureidomethyl] benzoyljaminopropionová (obecný postup C)
o
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,03 min., m/z 522 (M + 1).
Příklad 48: Butylester kyseliny 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-[4-(2-karboxymethyl karbamoyl)benzyl]ureido}benzoové (obecný postup C)
o
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,33 min.
• · » * ·
Příklad 49: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-chlorfenyl)ureidomethyl]benzoyl}aminopropionová (obecný postup C)
CH, h,c-4-ch,
HO
Ci
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,68 min., m/z = 514 (M + 1).
Příklad 50: Kyselina 3-{4-[1-(4-trans-terc-butylcyklohexyl)-3-(2,4-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C) ch,
HjC—J—CH,
-to
Trans 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (9H, s), 0,9 až 1,7 (9H, m), 4,04 (1H, t), 4,60 (2H, s), 7,38 (4H, m), 7,60 (2H, m), 7,78 (2H, d), 8,48 (1H, t).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,25 min., m/z = 548 (M + 1).
Příklad 51: Kyselina 3-{4-[1-(2-ethylhexyl)-3-(4-trifluomnethylfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
CH, no ηΎί rs
CH,
CL;
v. °
W* * · • · » • ·
1H NMR (DMSO-de): δ 7,33 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,68 (2H, d), 7,81 (2H, d), 8,50 (1H, t), 8,81 (1H, s).
Příklad 52: Butylester kyseliny 3-[4-[4-(2-karboxymethylkarbamoyl]-3-(2-ethylhexyl)ureidojbenzoové (obecný postup C)
o 1H NMR (DMSO-de): δ 4,23 (2H, t), 4,69 (2H, s), 7,33 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,84 (2H, d), 8,49 (1H, bt), 8,81 (1H, s).
Příklad 53: Kyselina 3-{4-[3-(4-chlorfenyl)-1-(2-ethylhexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-de): δ 4,64 (2H, s), 7,04 (2H, d), 7,3 až 7,35 (4H, m), 7,81 (2H, d), 8,28 (1H, s), 8,48(1H, bt).
Příklad 54: Kyselina 3-{4-[1-(2-ethylhexyl)-3-p-tolylureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C) ·· φ» ·*·· • · τ φ
• · ··· ··<* • · *« * • φ » · ···· ·
1Η NMR (DMSO-de): δ 4,65 (2Η, s), 7,06 (2Η, d), 7,31 až 7,33 (4Η, m), 7,81 (2H, d), 8,29 (1H, s), 8,48 (1H, bt).
Příklad 55: Ethylester kyseliny 3-[3-[4-(2-karboxymethylkarbamoyl)benzyl]-3-(2-ethylhexyl)ureido]benzoové (obecný postup C)
CH,
1H NMR (DMSO-de): δ 4,30 (2H, q), 4,67 (2H, s), 7,33 (2H, d), 7,36 (1H, t), 7,53 (1H, t), 7,74 (1H, bd), 7,80 (2H, d), 8,07 (1H, s), 8,48 (1H, bt), 8,65 (1H, s).
Příklad 56: Kyselina 3-{4-[1-(2-ethylhexyl)-3-(4-methylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-de): δ 4,66 (2H, s), 7,18 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,39 (2H, d), 7,78 (2H, d), 8,40 (1H, s), 8,50(1H, bt).
Příklad 57: Kyselina 3-{4-[1-(4-ethylhexyl)-3-(4-ethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C) • · · ·
1H NMR (DMSO-de): δ 4,51 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,32 (4H, m), 7,79 (2H, d), 8,28 (1H, s), 8,48 (1H, t).
Příklad 58: Kyselina 3-{4-[1-(2-ethylhexyl)-3-(4-isopropylfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-de): δ 4,70 (2H, s), 7,33 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,67 (2H, d), 7,78 (2H, d), 8,46 (1H, t), 8,70 (1H, d).
Příklad 59: Kyselina 3-{4-[1-(3-methylcyklohexyl)-3-(4-fenyloxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-d6): δ 4,61 (2H, s), 6,92 (4H, m), 7,07 (1H, t), 7,33 (4H, m), 7,41 (2H, m), 7,76 (2H, d), 8,29 (1H, d), 8,45 (1H, t).
• · • · · · ·
Příklad 60: Kyselina 3-{4-[3-(4-benzyloxyfenyl)-1-(4-methylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-d6): δ 5,01 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,3 až 7,3 (1 OH, m), 7,77 (2H, d), 8,15 (1H, s), 8,44 (1H, bt).
Příklad 61: Kyselina 3-{4-[1-[2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(4-ethylfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-d6): δ 4,67 (2H, s), 7,08 (2H, d), 7,25 (1H, d), 7,35 (4H, m), 7,53 (2H, m), 7,81 (2H, d), 8,31 (1H, s), 8,48 (1H, bt).
Příklad 62: Kyselina 3-{4-[3-(4-benzyloxyfenyl)-1-[2-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
HO o
1H NMR (DMSO-d6): δ 4,60 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,92 (2H, d), 7,25 až 7,45 (10H, m), 7,55 (2H, m), 7,25 (1H, d), 7,81 (2H, d), 8,27 (1H, s), 8,45 (1H, t).
Příklad 63: Kyselina 3-{4-[1-(2-methylcyklohexyl)-3-(4-fenyloxymethyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
CH»
HPLC-MS (metoda C): m/z. 530, Rt = 6,96 min.
Příklad 64: Butylester kyseliny 4-[3-[4-(2-karboxymethylkarbamoyl)benzyl]-3-(2-fenylpropyl)ureidobenzoové (obecný postup C)
o 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,20 (2H, t), 7,3 (6H, m), 7,55 (2H, d), 7,77 (2H, d), 7,83 (2H, d), 8,46 (1H, d), 8,69 (1H, s).
Příklad 65: Kyselina 3-{4-[3-(4-isopropylfenyl)-1-(2-fenylpropyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
• · · ·
1H NMR (DMSO-de): δ 7,11 (2H, d), 7,2 až 7,35 (9H, m), 7,78 (2H, d), 8,23 (1H, s), 8,49 (1H, t).
Příklad 66: Butylester kyseliny 4-[3-[4-(2-karboxymethylkarbamoyl)benzyl]-3-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]ureido}benzoové (obecný postup C)
o 1H NMR (DMSO-de): δ 7,27 (2H, d), 7,31 až 7,36 (4H, m), 7,60 (2H, d), 7,81 (1H, d), 7,86 (2H, d), 8,47 (1H, t), 8,77 (1H, s).
Příklad 67: Kyselina 3-{4-[1-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-3-(4-isopropylfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-de). δ 7,10 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,30 až 7,34 (6H, m), 7,78 (2H, d), 8,29 (1H, s).
Příklad 68: Kyselina 3-{4-[1-(2,2-difenylethyl)-3-(4-fenoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C) • · · *
HPLC-MS (metoda C): m/z 614, Rt = 7,35 min.
Příklad 69: Butylester kyseliny 4-[3-[4-(2-karboxymethylkarbamoyl)-3-(2,2-difenylethyl)ureido]benzoové (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-de): δ 7,18 (2H, t), 7,25 až 7,3 (6H, m), 7,34 (4H, m), 7,47 (2H, d), 7,75 (2H, d), 7,80 (2H, d), 8,52 (1H, b), 8,71 (1H, s).
Příklad 70: Kyselina 3-(4-(1 -(2,2-difenylethyl)-3-(4-isopropylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-de): δ 7,06 (2H, d), 7,16 až 7,35 (14H, m), 7,75 (2H, d), 8,24 (1H, s).
Příklad 71: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-isopropylfenyl)ureiclomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C) • · *
1H NMR (DMSO-de): δ 8,41 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 4,08 (s, 2H); 1,19 (d, 6H); 0,83 (s, 9H).
Příklad 72: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-fenyloxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-de): δ 8,44 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 6,94 (m, 5H); 4,60 (s, 2H); 0,81 (s, 9H).
Příklad 73: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-de): δ 8,46 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,74 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,16 (d, 2H); 4,59 (s, 2H); 0,85 (s, 9H).
• · · ·
Příklad 74: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-methoxyfenyl)ureidomethyl] benzoylaminojpropionová (obecný postup C) cn,
H,C—|—CH,
.CH, 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,46 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,28 (d 2H); 6,8 (d, 2H); 4,58 (s, 2H); 3,73 (d, 3H); 0,80 (s, 9H).
Příklad 75: Kyselina 3-{4-[3-(4-acetylfenyl)-1-(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl] benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
o 1H NMR (DMSO-de): δ 8,70 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,86 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 7,62 (d 2H); 7,30 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 0,81 (s, 9H).
Příklad 76: Butylester kyseliny 4-{3-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-[4-{2-karboxyethylkarbamoyljbenzyljureidobenzoové (obecný postup C)
o
................* 1H NMR (DMSO-de): δ 8,71 (s, 1H); 8,42 (t, 1H); 7,83 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 7,61 (s, 2H);
7,32 (d, 2H); 4,64 (s, 2H); 4,26 (t, 2H); 0,94 (t, 3H); 0,83 (s, 9H).
Příklad 77: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-isobutylfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C) ch»
HjC-HCH,
1H NMR (DMSO-de): δ 8,46 (t, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 1,17 (d, 6H); 0,83 (s, 9H).
Příklad 78: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-de): δ 8,72 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 0,85 (s, 9H).
Příklad 79: Kyselina 3-{4-[1-(2-ethylhexyl)-3-(4-isobutyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-de): δ 8,47 (t, 1H); 8,30 (s, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 1,12 (m, 9H); 0,85 (m, 12H).
Příklad 80: Kyselina 3-{4-[1-(4-trifluormethoxyfenyl)-1-(2,6,6-trimethylbicyklo[3,1,1]-hept-3-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
o
1H NMR (DMSO-de): δ 8,52 (s, 1H); 8,44 (t, 1H); 7,81 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,91 (m, 1H); 4,76 (s, 2H); 1,22 (s, 3H); 1,13 (s, 3H); 0,98 (d, 3H).
Příklad 81: Kyselina 3-{4-[3-(4-isopropylfenyl)-1-(2,6,6-trimethylbicyklo[3,1,1]-hept-3-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,44 (s, 1H); 8,17 (t, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,26 (d, 2H);
7,08 (d, 2H); 4,93 (m, 1H); 4,72 (s, 2H); 1,22 (s, 3H); 1,18 (d, 6H); 1,13 (s, 3H); 0,98 (d,
3H).
100
Příklad 82: Kyselina 3-{4-[1-(4-butylcyklohexyl)-3-(4-nitrofenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C) c”,
HjC—J—CH,
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 8,16 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); 7,73 (d, 2H); 7,33 (d, 2H); 4,67 (s, 2H); 4,10 (t, 1H); 0,86 (s, 9H).
Příklad 83: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4'kyanobifenyl-4-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,52 (1H, s), 8,48 (1H, t), 7,88 (4H, dd), 7,79 (2H, d), 7,79 (2H, d), 7,62 (2H, d), 7,38 (2H, d).
Příklad 84: Kyselina 3-{4-[3-(4-butyloxyfenyl)-1-(4-terc-butyl-cyklohexyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup C) cn,
HjC-4-ch,
HO
H
ΝγΝ
O
O
CH,
101 • · · 1H NMR (DMSO-dg): δ 8,45 (1H, m), 8,15 (1H, s), 7,78 (2H, d), 7,33 (4H, dd), 6,82 (2H d).
Příklad 85: Kyselina 344-(1-(4-butylcyklohexyl)-3-(4-kyano-3-trifluormethylfenyl) ureidomethyljbenzoylaminojpropionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,43 (1H, m), 8,18 (1H, s), 7,98 (2H, s), 7,75 (2H, d), 7,43 (2H d).
Příklad 86: Kyselina 344-(1 -(4-butylcyklohexyl)-3-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
HPLC-MS (metoda B): m/z: 566, Rt = 7,95 min.
Příklad 87: Kyselina 344-(144-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,4-difluorfenyl)ureidomethyl] benzoylaminopropionová (obecný postup C)
102 • · · ·
HPLC-MS (metoda B): m/z: 517, Rt = 7,29 min.
Příklad 88: Isopropylester kyseliny 4-{3-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-[4-(2-karboxymethylkarbamoyl)benzyl]ureidobenzoové (obecný postup C)
o CH, 1H NMR (DMSO-de): δ 8,70 (1H, s), 8,48 (1H, t), 7,83 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,63 (2H, d), 7,32 (2H, d).
HPLC-MS (metoda B): m/z. 566, Rt = 7,69 min.
Příklad 89: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-chlor-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup C)
1H NMR (DMSO-de): δ 8,80 (1H, s), 8,48 (1H, t), 8,05 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,32 (1H, s).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 583, Rt = 8,03 min.
Příklad 90: Obecný postup D pro syntézu sloučenin obecného vzorce lb metodou syntézy na pevné fázi:
Sloučeniny obecného vzorce lb mohou být také připraveny pomocí následující metody:
• · · · · · • · · • · • · · · » « · ·
R
Pryskyflce
103 o
HO^A-Fmoc o
HOKrok A
Pryikyflce.^ Λα -Fmoc
Piyikyflce ,
KrokB
R1
Aldehyd nebo keton
Krok C
Piyskyfic*
Lea-X-O, ΟΝ=Ο=Ο nebo ON-OS
KrokD
Piyskyfice -O 'ΖγΝ.χ.Ο
R1
KrokE
flb>
kde R1, A,Z, EaD jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I,
X je -S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, kde r je takové, jak je definováno v obecném vzorci I,
Lea' představuje skupinu -OSu, CI-, PhO- nebo 4-NO2-PhO-, a
Pryskyřice - Cl
kde PS je polystyren
Krok A:
Reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 24) a obecně se provádí tak, že je suspenze pryskyřice třepána s roztokem Fmoc aminokyseliny v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin. Typickými rozpouštědly jsou pyridin, dichlormethan, DMF, NMP, THF, DMSO nebo směsi dvou nebo více uvedených rozpouštědel. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 120 °C, s výhodou při 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je promývána jakýmkoli výše uvedeným rozpouštědlem, včetně jeho směsí, přičemž toto
104 • · · · rozpouštědlo obsahuje výše zmíněnou zásadu a alkohol, typicky methanol, pro odstranění nezreagovaného 2-chlortritylchloridu, vázaného na pryskyřici.
Krok B:
Chránící skupina Fmoc je odstraněna pomocí roztokem 20% piperidinu v DMF, který je přidán k pryskyřici a směs je třepána po dobu 0,5 hodiny. Po slití tekutiny je pryskyřice promývána DMF, který obsahuje 1-hydroxybenzotriazol (50 mg/ml) a DMF.
Acylace (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 78) je provedena přidáním nadbytku kyseliny Fmoc aminobenzoové v rozpouštědle jako je DMF, NMP, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, acetonitril, DMSO nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel, volitelně v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin, triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin, poté následuje vazebné reakční činidlo, jako je dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, 1,1 '-karbonylimidazol, hexafluorfosfát 2-(1H-9-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronia nebo hexafluorfosfát brom-tris-pyrrolidinofosfonia v rozpouštědle, jako je DMF, NMP, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, acetonitril, DMSO nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel, volitelně v přítomnosti inhibitoru vedlejší reakce, jako je 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin, N-hydroxybenzotriazol nebo 1-hydroxy-7-azabenzotriazol. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 40 °C, s výhodou při 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je několikrát promývána rozpouštědlem, které bylo použito v reakci.
Krok C:
Chránící skupina Fmoc je odstraněna např. pomocí roztoku 20% piperidinu v DMF. Redukční aminace je obecně známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 167) a je prováděna mícháním aminu vázaného na pryskyřici s nadbytkem ketonu nebo aldehydu při nízkém pH (dosaženo přidáním kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina mravenčí) v rozpouštědle jako je THF, DMF, NMP, methanol, ethanol, DMSO, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, trimethylmravenčan, nebo směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel. Jako redukční činidlo může být použit trisacetoxyboran sodný. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 120 °C, s výhodou při 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je několikrát promývána rozpouštědlem, které bylo použito v reakci, volitelně v kombinaci s vodou.
• · · ·
105 ···. . ............
Krok D:
Reakce je obecně známa (Matthews, J.; Rivero, R. A. J. Org. Chem. 1997, 62, 6090-6092) a je obyčejně prováděna mícháním aminu vázaného na pryskyřici s nadbytkem isokyanátu nebo jeho ekvivalentu, jako je karbamát Lea'-X-D v rozpouštědle jako je DMF, NMP, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, DMSO, nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel, a v případě použití Lea'-X-D v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin nebo uhličitan draselný. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 120 °C, s výhodou mezi 20 °C až 40 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je několikrát promývána rozpouštědlem, které bylo použito v reakci.
Krok E:
Reakce je obecné známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 21) a je obecně prováděna mícháním meziproduktu vázaného na pryskyřici s 5% až 95% roztokem TFA. Závěrečné odštěpení je provedeno v rozpouštědle jako je THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,3-dichlorpropan, toluen, nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel. Reakce je provedena při teplotě mezi 0 °C až 80 °C, s výhodou mezi 20 °C až 40 °C. Když je reakce kompletní, je produkt odstraněn filtrací. Pryskyřice je pak postupně promývána rozpouštědlem, které bylo v reakci použito, volitelně může obsahovat TFA. Produkt a promývací frakce jsou odebírány a rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu.
Specifické příklady ilustrující přípravu sloučenin obecného vzorce lb podle předloženého vynálezu jsou podány dále.
Příklad 91: Kyselina 3-{4-[1-(4-propylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup D)
9”»
Krok A: Pryskyřice s navázaným Fmoc-p-alaninem • 0 · ·
106 ..... ............
150 pmol Fmoc-3-alaninu bylo rozpuštěno ve směsi 250 pl dichlormethanu, 250 μΙ DMF a 100 μΙ diisopropylethylaminu a přidáno k50 mg polystyrénové pryskyřice, obsahující funkční linker 2-chlortritylchlorid. Po třepání suspenze po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C, byla pryskyřice izolována pomocí filtrace a promyta 2 x 1 ml směsi dichlormethan:methanol:diisopropylethylamin 17:2:1 a 2 x 1 ml DMF.
Krok B. Pryskyřice s navázanou kyselinou 3-{4-[(9H-fluoren-9-yl-methoxykarbonylamino)methyl]benzoylamino}propionovou
K výše uvedené pryskyřici s navázaným Fmoc-3-alaninem bylo přidáno 500 μΙ 20% piperidinu v DMF. Po 30 minutách třepání byla tekutina slita a pryskyřice byla promývána 1 ml DMF, obsahujícím 1-hydroxybenzotriazol (50 mg/ml) a DMF (2 x 1 ml). Potom bylo přidáno 200 pmol kyseliny 4-[(9H-fluoren-9-yl-methoxykarbonylamino)methyljbenzoové (74,2 mg), rozpuštěné ve směsi 430 μΙ DMF a 70 μΙ diethylisopropylaminu, poté následovalo 200 pmol hexafluorfosfátu brom-tris-pyrrolidinofosfonia (PyBrOP, 93 mg), rozpuštěného v 500 μΙ DMF. Směs byl třepána po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C, pak následovala filtrace a promývání pryskyřice s 3 x ml DMF.
Krok C: Pryskyřice s navázanou kyselinou 3-{4-[(4-propylcyklohexylamino)methyljbenzoylaminojpropionovou
Z výše uvedené kyseliny 3-{4-[(9H-fluoren-9-yl-methoxykarbonylamino)methyljbenzoylaminojpropionové byla chránící skupina Fmoc odstraněna pomocí 500 μΙ 20% roztoku piperidinu v DMF. Po 30 min. třepání byla slita tekutina a pryskyřice byla promyta s 1 ml DMF, obsahujícím 1-hydroxybenzotriazol (50 mg/ml), a DMF (2x1 ml), x 1 ml 1,2-dichlorethanu a 20 μΙ kyseliny octové, rozpuštěné v 1 ml 1,2-dichlorethanu. Na výslednou pryskyřici s navázanou kyselinou 3-(4-aminomethylbenzoylamino)propionovou bylo působeno s 98 mg 4-propylcyklohexanonu (700 pmol), rozpuštěného v 500 μΙ 1,2-dichlorethanu, 50 μΙ kyseliny octové a kaši, připravené ze 148 mg NaBH(OAc)3 (700 pmol) v 1 ml 1,2-dichlorethanu. Po třepání přes noc při teplotě 25 °C následovala filtrace a promývání s2 x 1 ml dichlormethanu, 2 x 1 ml CH3OH:DMF 1:1 a 3 x 1 ml DMF, což poskytlo pryskyřici s navázanou kyselinou 3-{4-[(4-propylcyklohexylamino)methyljbenzoylaminojpropionovou.
Krok D: Pryskyřice s navázanou kyselinou 3-{4-[1-(4-propylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionovou * «·· « ·« · · ♦ • · ···· ♦··· • · · · ♦ · · • · · · · ·
107 .................
K výše uvedené kyselině 3-{4-[(4-propylcyklohexylamino)methyl]benzoylamino}propionové, vázané na pryskyřici, bylo přidáno 200 pmol 4-trifluormethoxyfenylisokyanátu, rozpuštěného v 500 pl 1,2-dichlorethanu. Po třepání směsi po dobu 5 hodin při teplotě 25 °C následovala filtrace a promývání pryskyřice s2 x 1 ml dichlormethanu, 4 x 1 ml DMF, 2 x 1 ml H2O, 3 x 1 ml THF, 3 x 1 ml dichlormethanu, což poskytlo pryskyřici s navázanou kyselinou 3-{4-[1 -(4-propylcyklohexy 1)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionovou.
Krok E: Kyselina 3-{4-[1-(4-propylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová
Na výše uvedenou pryskyřici s navázanou kyselinou 3-{4-[1-(4-propylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionovou bylo působeno 1 ml 5% TFA v dichlormethanu po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Produkt byl odfiltrován a pryskyřice byla promyta 1 ml dichlormethanu. Spojené extrakce byly koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl rozpuštěn v 50 pl DMSO + 500 μΙ CH3CN a čištěn pomocí preparativní HPLC za použití sloupce Supelcosil ABZ+ 25 cm x 10 mm 5 μ. Složení počáteční eluční směsi bylo 5% CH3CN v H2O, které se po 30 minutách změnilo na 90% CH3CN v H2O, které bylo drženo konstantní po dobu 5 minut před tím, než se během 10 minut vrátilo k výchozímu složení. Průtoková rychlost byla držena konstantní na 8 ml/minutu a frakce byly sbírány rychlostí jedna frakce za minutu. Proces byl kontrolován pomocí UV detektoru, pracujícího při 214 nm. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a odpařeny, což poskytlo sloučeninu uvedenou v záhlaví.
HPLC-MS (metoda B) (m/z = 550), (7,46, 7,58 min ).
Purifikace pomocí HPLC umožnila oddělení cis a trans isomerů sloučeniny uvedené v záhlaví. Produkty byly charakterizovány HPLC-MS a 1H NMR.
Příklad 92: Kyselina 3-{4-[1-(4-trans-propylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup D)
o
Trans ocf, • «· · • · • · ·
108 1H NMR (400MHz) (DMSO-d6): δ 12,20 (s br, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,50 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,10 (t, 1H); 3,40 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 0,70 až 1,80 ppm (s, 16H).
HPLC-MS (metoda B) (m/z = 550), (R, = 7,46 min.).
Příklad 93: Kyselina 3-{4-[1-(4-cis-propylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup D)
Cis
OCF, 1H NMR (400MHz) (DMSO-d6): δ 12,15 (s br, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,50 (t, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 4,10 (s br, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (2H); 1,15 až 1,65 ppm (m, 13H), 0,85 (t, 3H).
HPLC-MS (metoda B) (m/z = 550), (Rt = 7,58 min.).
Příklad 94: Kyselina 3-{4-[1-(4-trans-dimethylpropyl)cyklohexyl]-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup D)
o
Trans
HPLC-MS (metoda B) (m/z = 578), (7,84 min., 7,94 min.).
Příklad 95: Kyselina 3-{4-[1-dekahydronaftalen-2-yl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup D) • · • « · ·
109
1H NMR (400MHz) (DMSO-Ú6): δ 8,50 (s, 1H); 8,47 (t, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,55 (d, 2H);
7,30 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,30 (t, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H); 1,85 až 0,70 (m).
HPLC-MS (metoda B) (m/z = 562), (7,48 min., 7,49 min.).
Příklad 96: Kyselina 3-{4-[1-(4-cis-fenylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup D)
o
Cis
HPLC-MS (metoda B) (m/z = 584), (7,22 min., 7,33 min.).
Příklad 97: Kyselina 3-{4-[1-(4-trans-fenylcyklohexyl)-3-(4-trífluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup D)
o
Trans
HPLC-MS (metoda B) (m/z = 584), (7,22 min., 7,33 min.).
·· ·♦ • · · • i · • * · · • · · # φ *«»* • · · • · • » · « Λ
110
Příklad 98: Kyselina 3-{4-[1-(4-isopropylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup D)
1H NMR (200MHz) (DMSO-Ó6): δ 8,55 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,05 až 4,15 (m br, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H); 0,90 až 1,8 (m, 10H); 0,85 (d, 6H).
HPLC-MS (metoda B) (m/z = 550), (Rt = 7,38 min., 7,50 min.).
Příklad 99: Kyselina 3-{4-[1-(ethylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup D)
1H NMR (300MHz) (DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 2H);
7,30 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,05 až 4,15 (m br, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H); 0,75 až 1,8 (m, 14H).
HPLC-MS (metoda B) (m/z = 536), (Rt = 7,59 min.).
Příklad 100: Butylester kyseliny 3-[4-[4-(2-karboxyethylkarbamoyl)-3-(4-isopropylcyklohexyl)ureido]benzoové (obecný postup D) ·» ··*♦
• ••fc · »·· ··»· *·
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,70 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,83 (d, 2H); 7,78 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 4,67 (s, 2H); 4,24 (t, 2H); 4,14 (m, 1H); 0,96 (t, 3H); 0,85 (s, 6H).
Příklad 101: Kyselina 3-{4-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1-(3-ethylcyklopentyl)-ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup D)
1H NMR (DMSO-de): δ 9,04 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,28 (s, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,84 (d, 2H); 4,65 (s, 2H).
Příklad 102: Kyselina 3-{4-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup D)
1H NMR (DMSO-de): δ 9,20 (s, 1H); 8,50 (t, 1H); 8,82 (s, 2H); 7,81 (d, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,10 (m, 4H); 4,75 (dd, 2H); 4,52 (m, 1H).
112
Příklad 103: Kyselina 3-(4-(1-(4-( 1,1-dimethylpropyl)cyklohexyl]-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup D)
HO
M»<f CHH,c\j
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,05 (s br) 8,60 (s); 8,55 (s); 8,45 (t); 7,80 (d); 7,55 (d); 7,30 (d); 7,20 (d); 4,72 (s); 4,60 (s); 4,25 (t); 4,05 (t); 3,45 (q); 2,50 (t); 1,90 až 1,00 (m) 0,77(s); 0,73 (s).
Příklad 104: Kyselina 3-(4-(1-(4,4-dipropylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoylaminojpropionová (obecný postup D)
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,52 (d, 2H),
7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 4,05 (t, 1H); 3,45 (q, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,70 až 0,70 (m, 22H).
HPLC-MS (metoda B) (m/z = 592), Rt = 8,60 min.
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být také připraveny běžnými metodami syntézy v kapalné fázi, jak je uvedeno dále:
Příklad 105: Kyselina 3-(4-(1-(1,4-dioxaspiro(4,5]dec-8-yl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup D)
Hydrochlorid kyseliny ethyl-3-(4-aminomethylbenzoylamino)propanové byl připraven z hydrochloridu ethylesteru β-alaninu a kyseliny 4-(terc-butyloxykarbonylaminomethyl)benzoové pomocí metod, které jsou známy osobám se zkušeností v oboru.
Ethyl kyseliny 3-{4-[1 -(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)methyl]benzoylamino}propionové
1,2 g hydrochloridu kyseliny ethyl-3-(4-aminomethylbenzoylamino)propanové (4,18 mmol) bylo smícháno s20 ml 1,2-dichlorethanu a 6 ml nasyceného K2CO3 a prudce mícháno. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahováno pomocí dalších 20 ml 1,2-dichlorethanu. Ke spojení fázi 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 240 μΙ HOAc a poté bylo přidáno 0,692 g 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-onu (4,42 mmol). Bylo přidáno 1,272 g NaBH(OAc)3 (6 mmol) a směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C. Objem reakce byl zmenšen na rotačním odpařovači na asi 20 ml a potom byla vlita do směsi 60 ml H2O a 10 ml nasyceného K2CO3. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla 2 x extrahována 40 ml 1,2-dichlorethanu. Spojené frakce 1,2-dichlorethanu byly sušeny nad MgSO4 a vysušeny, což poskytlo sloučeninu uvedenou v záhlaví. Surový produkt byl bez dalšího čištění použit v následujícím kroku.
Ethylester kyseliny 3-{4-[1-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové
0,312 g 4-trifluormethoxyfenylisokyanátu rozpuštěného v 1 ml acetonitrilu bylo přidáno k0,5 g výše uvedeného ethylesteru kyseliny 3-{4-{1-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)methyl]benzoylamino}propionové, rozpuštěnému v 5 ml acetonitrilu a bylo ponecháno reagovat při teplotě 25 °C. Produkt byl po 1 hodině vysrážen a odebrán pomocí filtrace.
1H NMR (400MHz), (DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H); 8,50 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 4,70 (s, 2H); 4,20 (s br, 1H); 4,05 (q, 2H); 3,75 (s, 4H); 3,30 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,60 až 1,70 (m, 8H); 1,15 (t, 3H) • · · ·
114
Kyselina 3-{4-[1 -(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová
180 mg LiOH rozpuštěného v 2,2 ml H2O bylo přidáno k celému výtěžky výše uvedeného ethylesteru kyseliny 3-{4-[1-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoylamino}propionové, rozpuštěnému v 22 ml absolutního ethanolu. Po 1 hodině při teplotě 25 °C bylo rozpouštědlo odpařeno a bylo přidáno 10 ml H2O a poté bylo přidáno 500 mg kyseliny citrónové, rozpuštěné v 20 ml H2O, což poskytlo pH 4 až 5. Výsledný produkt byl směsí kyseliny a její litné soli.
1H NMR (400MHz), (DMSO-d6+TFA): δ 8,60 (s, 1H); 8,50 (t, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (s br, 1H); 3,80 (s, 4H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H); 1,55 až 1,75 (m, 8H).
HPLC-MS (metoda B) (m/z = 556 M + 1), (Rt = 6,10 min ).
Příklad 106: Obecný postup E pro syntézu sloučenin obecného vzorce lc metodou syntézy na pevné fázi:
Sloučeniny obecného vzorce lc, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být syntetizovány na pevné fázi pomocí postupu zahrnujícího připojení kyseliny akrylové k polystyrénové pryskyřici derivované 2-chlortritylchloridem a následující reakci R7-NH2 podle Michaela. Acylace následovaná redukční aminací a tvorbou močoviny, jak je popsáno výše, poskytnou žádané sloučeniny:
HO
Pryskyflce 'a
Pryskyřic*. A^ch, .R7
Krok A1
Krok A2
Pryskyřic*.θ A^n.r’ H
HO <w>
Pryskyřic·
HjN-E
Krok B r7 r * R*
KrokC
O O
Pryrttyflc. I JI i
Řr Y R R’
Lea'-X-D,
D-N^OOrrebo
0-N-C-S
Prysltylk«.Q
Krok D
A ?
N Z N D R R1
Krok E
O O E
Y x R R’
• · · ♦ <
kde
Pryskyřice - Cl = kde PS je polystyren
Lea' představuje skupinu -OSu, chloro, fenyloxy nebo 4-nitrofenyloxy,
R1, E a D jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I,
R7 je Ci-e-alkyl nebo C^-cylkoalkyl-Ci^-alkyl, a
X je -S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH- nebo -C(S)NH-, kde r je takové, jak je definováno pro obecný vzorec I,
Krok A1:
Reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 24) a obecně se provádí tak, že je suspenze pryskyřice třepána s roztokem kyseliny akrylové v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin. Typickými rozpouštědly jsou pyridin, dichlormethan, DMF, NMP, THF, DMSO nebo směsi dvou nebo více uvedených rozpouštědel. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 120 °C, s výhodou při 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je promývána jakýmkoli výše uvedeným rozpouštědlem, včetně jeho směsí, přičemž toto rozpouštědlo obsahuje výše zmíněnou zásadu a alkohol, typicky methanol, pro odstranění nezreagovaného 2-chlortritylchloridu, vázaného na pryskyřici.
KrokA2:
Reakce je známa (Hamper, B. C.; Kolodziej, S. A.; Scates, A. M.; Smith, R. G.; Cortez, E. J. Org. Chem. 1998, 63, 703-718) a obecně se provádí tak, že je kyselina akrylová, vázaná na pryskyřici, třepána s nadbytkem primárního aminu v rozpouštědle jako je DMSO, DMF, NMP, THF, methanol, ethnol, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, nebo směs dvou nebo více uvedených rozpouštědel. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 120 °C, s výhodou při 25 °C. Přebytek aminu je odfiltrován a pryskyřice je několikrát promývána rozpouštědlem, použitým v průběhu reakce.
Krok B:
Reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie
Press, str. 78) a je provedena přidáním nadbytku kyseliny III v rozpouštědle jako je
116 : ·..· .:.
DMF, NMP, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, acetonitril, DMSO nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel, volitelně v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin, triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jiný terciální amin, poté následuje vazebné reakční činidlo, jako je dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, 1,1'-karbonylimidazol, hexafluorfosfát 2-(1H-9-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronia nebo hexafluorfosfát brom-tris-pyrrolidinofosfonia v rozpouštědle, jako je DMF, NMP, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, acetonitril, DMSO nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel, volitelně v přítomnosti inhibitoru vedlejší reakce, jako je 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin, N-hydroxybenzotriazol nebo 1-hydroxy-7-azabenzo-triazol. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 40 °C, s výhodou při 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je několikrát promývána rozpouštědlem, které bylo použito v reakci.
Krok C:
Reakce je obecně známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 133) a je prováděna mícháním aldehydu nebo ketonu vázaného na pryskyřici, získaného v kroku B, s nadbytkem aminu při nízkém pH (dosaženo přidáním kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina mravenčí) v rozpouštědle jako je THF, DMF, NMP, methanol, ethanol, DMSO, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, trimethylmravenčan, nebo směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel. Může být použito redukční činidlo jako je kyanoboran sodný. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 120 °C, s výhodou při 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je několikrát promývána rozpouštědlem, které bylo použito v reakci, volitelně v kombinaci s vodou.
Krok D:
Reakce je obecně známa (Matthews, J.; Rivero, R. A. J. Org. Chem. 1997, 62, 6090-6092) a je obyčejně prováděna mícháním aminu vázaného na pryskyřici, získaného v kroku C, s nadbytkem isokyanátu nebo isothiokyanátu nebo popřípadě Lea'-X-D v rozpouštědle jako je DMF, NMP, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, DMSO, nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel, a v případě použití Lea'-X-D v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin nebo uhličitan draselný. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 120 °C, s výhodou mezi 20 °C až 40 °C.
• · · · * · · · · · * r · • · · · · · ·· ♦ · β***
Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je několikrát promývána rozpouštědlem, které bylo použito v reakci.
Krok E:
Reakce je obecně známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998,
Academie Press, str. 21) a je obecně prováděna mícháním meziproduktu vázaného na pryskyřici, získaného v kroku D, s 5% až 95% roztokem TFA. Závěrečné odštěpení je provedeno v rozpouštědle jako je THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,3-dichlorpropan, toluen, nebo ve směsi dvou či více výše uvedených rozpouštědel. Reakce je provedena při teplotě mezi 0 °C až 80 °C, s výhodou mezi 20 °C až 40 °C. Když je reakce kompletní, je produkt odstraněn filtrací. Pryskyřice je pak postupně promývána rozpouštědlem, které bylo v reakci použito, volitelně může obsahovat TFA. Produkt a promývací frakce jsou odebírány. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu.
Následující příklady byly připraveny podle obecného postupu E.
Příklad 107: Kyselina 3-({4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoyl}cyklopropylmethyl)aminopropionová (obecný postup E)
o
F^F
Krok A1: Kyselina akrylová vázaná na pryskyřici
150 pmol kyseliny akrylové bylo rozpuštěno ve směsi 500 μΙ dichlormethanu a
100 μΙ diisopropylethylaminu a přidáno k50 mg polystyrenu s 2-chlortritylchloridovým linkerem. Po třepání suspenze po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C byla pryskyřice izolována filtrací a promyta s 2 x 1 ml směsi dichlormethan:methanol: diisopropylethylamin 17:2:1 a 2 x 1 ml DMSO.
Krok A2: Kyselina N-(cyklopropylmethyl)-3-aminopropionová vázaná na pryskyřici
Na výše uvedenou kyselinu akrylovou, vázanou na pryskyřici, (50 mg) bylo působeno 300 pmol cyklopropylmethylaminu (21,3 mg) v 300 μΙ DMSO po dobu 72 ·»···· · ·· «· · • » · * · · « ···· • * · · · · » • · · · · » · «·»· · ······· * · · a ·
118 hodin při teplotě 25 °C. Nadbytek reakčního činidla byl odfiltrován a pryskyřice byla promývána s 3 x 1 ml DMSO a 3 x 1 ml DMF.
Krok B: Kyselina 3-[cyklopropylmethyl-(4-formylbenzoyl)amino]propionová vázaná na pryskyřici
K výše uvedené kyselině N-(cyklopropylmethyl)-3-aminopropionové, vázané na pryskyřici, (50 mg) bylo přidáno 200 pmol kyseliny 4-formylbenzoové (30 mg) rozpuštěné ve směsi 430 pl DMF a 70 μΙ diisopropylethylaminu, poté následovalo 200 pmol hexafluorfosfátu brom-tris-pyrrolidinofosfonia (PyBrOP, 93 mg), rozpuštěného v 500 μΙ DMF. Směs byla třepána při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin, poté následovala filtrace a promytí pryskyřice s 3 x 1 ml DMF a 1 ml trimethylorthomravenčanu.
Krok C. Kyselina 3-({4-[(4-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoyl}cyklopropylmethylamino)propionová vázaná na pryskyřici
Na výše uvedenou kyselinu 3-[cyklopropylmethyl-(4-formylbenzoyl)amino]propionovou, vázanou na pryskyřici, (50 mg) bylo působeno 1 ml roztoku 0,5 M (0,5 mmol, 77,5 mg) 4-terc-butylcyklohexylaminu ve směsi DMF:trimethylorthomravenčan 1:1, 100 μΙ ledové kyseliny octové a kyanoboranem sodným (750 pmol, 48 mg), suspendovaným v 0,5 ml směsi DMF:trimethylorthomravenčan 1:1. Po třepání přes noc při teplotě 25 °C následovala filtrace a promývání s 2 x 1 ml 20% H2O v DMF, 3 x 1 ml DMF a 2 x 1 ml dichlormethanu, což poskytlo požadovaný produkt.
Krok D: Kyselina 3-({4-[(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoyl}cyklopropylmethyl)aminopropionová vázaná na pryskyřici
200 μΙ 4-trifluormethoxyfenylisokyanátu, rozpuštěného v 500 μΙ dichlormethanu, bylo přidáno kvýše uvedené kyselině 3-({4-[(4-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoyl}cyklopropylmethyl)aminopropionové vázané na pryskyřici (50 mg). Po třepání po dobu 5 hodin při teplotě 25 °C následovala filtrace a promývání pryskyřice s 2 x 1 ml dichlormethanu, 4 x 1 ml DMF, 2 x 1 ml H2O, 3 x 1 ml THF a 3 x 1 ml dichlormethanu, což poskytlo na pryskyřici vázanou sloučeninu, uvedenou v záhlaví.
Krok E: Kyselina 3-({4-[(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoyl}cyklopropylmethyl)aminopropionová
Na výše uvedenou pryskyřici s navázanou kyselinou 3-({4-[(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoyl}cyklopropylmethyl)aminopropionovou (50 mg) bylo působeno 1,5 ml 5% TFA v dichlormethanu po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Produkt byl odfiltrován a pryskyřice byla promyta s 1 ml dichlormethanu.
119
Spojené extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl rozpuštěn v 50 μΙ DMSO + 500 μΙ acetonitrilu a čištěn pomocí preparativní HPLC za použití sloupce Supelcosil ABZ+ 25 cm x 10 mm 5 μ. Složení počáteční eluční směsi bylo 5% acetonitril v H2O, které se po 30 minutách změnilo na 90% acetonitril v H2O, které bylo drženo konstantní po dobu 5 minut před tím, než se během 10 minut vrátilo k výchozímu složení. Průtoková rychlost byla držena konstantní na 8 ml/minutu a frakce byly sbírány rychlostí jedna frakce za minutu. Proces byl kontrolován pomocí UV detektoru, pracujícího při 214 nm. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a odpařeny, což poskytlo sloučeninu uvedenou v záhlaví.
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B) Rt = 7,91 min., m/z = 618 (M + 1).
Příklad 108: Kyselina 3-({4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)-ureidomethyl]benzoyl}ethyl)aminopropionová (obecný postup E)
HO
Produkt byl charakterizován pomocí HPLC-MS (metoda B) Rt = 7,94 min., m/z = 592 (M + 1).
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být také připraveny běžnými metodami syntézy v roztoku, jak popisuje následující obecný postup.
Příklad 109: Obecný postup F pro přípravu sloučenin obecného vzorce Id pomocí syntézy v kapalné fázi:
♦ * · · • · • · ·
1) Lea’-X-D nebo
120
<“> (M) kde R je Ci^-alkyl,
A, X, D a E jsou takové, jak jsou definovány v obecném vzorci I,
Lea představuje skupinu jako jsou chloro, bromo, jodo, mesyl nebo tosyl, a Lea' představuje skupinu jako jsou -OSu, chloro, fenyloxy nebo 4-nitrofenyloxy.
V případě, že meziprodukt vzorce IV je smés isomerů, jejich oddělení se může provést např. pomocí sloupcové chromatografie meziproduktu vzorce IV nebo pomocí krystalizace iminového derivátu meziproduktu.
Postup je ilustrován na příkladu 110.
Příklad 110: Kyselina 344-[1-(4-trans-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup F)
Krok A: Methylester kyseliny 4-[(4-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoové
121
Methylester kyseliny 4-(brommethyl)benzoové (5,0 g, 22 mmol) a 4-terc-butylcyklohexylamin (směs cis/trans) (3,4 g, 22 mmol) byly rozpuštěny v DMF, kam byl poté přidán uhličitan draselný (6,1 g, 44 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 100 °C po dobu 7 hodin a při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin. Poté byly k reakční směsi přidány voda (100 ml) a octan ethylnatý (200 ml). Organická fáze byla izolována a promyta vodou (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO4), filtrována a koncentrována ve vakuu, a tak byl získán surový produkt cis/trans směsi methylesteru kyseliny 4-[(4-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoové. Dva isomery byly odděleny kysličníku křemičitém (110 g) pomocí směsi octanu ethylnatého a dichlormethanu (7:3) jako elučního činidla.
trans isomer:
Mikroanalýza: vypočteno pro C19H29NO2:
C: 75,21, H: 9,63, N: 4,62 %. Zjištěno:
C: 75,02, H: 9,80, N. 4,62 %.
HPLC-MS (metoda B): R, = 5,23 min., m/z = 304 (M + 1).
1H NMR (DMSO-de) 400 MHz: δ 7,90 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,78 (s, 2H); 2,30 až 2,20 (m, 1H); 2,05 až 1,90 (m, 3H); 1,73 až 1,65 (m, 2H); 1,10 až 0,90 (m, 4H); 0,80 (s, 9H).
cis isomer:
HPLC-MS (metoda B(: R, = 4,83 min., m/z = 304 (M + 1).
1H NMR (DMSO-de) 400 MHz: δ 7,92 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 3,90 (dd, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,80 (dd, 1H); 2,50 až 2,35 (m, 1H); 2,00 až 1,85 (m, 2H); 1,80 až 1,70 (m, 2H); 1,70 až 1,45 (m, 2H); 1,00 až 0,80 (m, 1H); 0,80 (s, 9H).
Krok B: Kyselina 4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoová
·····> » ·· · · · • ♦ · «·*« ···· • · « · · « « • a · · 4 · · • · · · · ······· «4 ···
122
Methylester kyseliny 4-[(trans-4-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoové (2,6 g, 8,6 mmol) a 4-(trifluormethoxy)fenylisothiokyanát (1,7 g, 8,6 mmol) byly rozpuštěny v acetonitrilu (40 ml) a míchány při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a surový produkt byl čištěn na kysličníku křemičitém (100 g) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (3:1) jako elučního činidla, a byl získán methylester kyseliny 4-[1 -(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoové. Produkt byl resuspendován v ethanolu (80 ml) a byl přidán hydroxid sodný (4 N, 17 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin a potom koncentrována ve vakuu, dokud nebyl odstraněn veškerý ethanol. Reakční směs byla rozředěna ve vodě (100 ml) a pH bylo upraveno na 2 pomocí kyseliny chlorovodíkové (4 N). Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (3 x 75 ml) a spojené organické fáze byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu, čímž byla získána kyselina 4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoová.
1H NMR (DMSO-de) 400 MHz: δ 12,80 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 4,10 až 4,00 (m, 1H); 2,00 (m, 2H); 1,80 až 1,60 (m, 4H); 1,48 až 1,38 (m, 2H); 1,20 až 1,00 (m, 2H); 1,00 až 0,88 (m, 1H); 0,80 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B(: Rt = 8,37 min., m/z = 493 (M + 1).
Krok C: Ethylester kyseliny 3-{4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové
Kyselina 4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenylureidomethyljbenzoová (2,0 g, 4,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,6 g, 4,3 mmol) a 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,8 g, 4,3 mmol) byly rozpuštěny v DMF (40 ml). Byl přidán roztok diisopropylethylaminu (0,5 g, 4,1 mmol) a hydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-aminopropionové (0,4 g, 4,3 mmol) v DMF (10 ml) a reakční • · · · · ·· · · • · ···« · · • · · · · · směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C. K reakční směsi byly přidány octan ethylnatý (150 ml) a voda (100 ml) a byla izolována organická fáze. Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (50 ml), organické fáze byly spojeny, sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt byl čištěn na kysličníku křemičitém (80 g) pomocí směsi heptanu a octanu ethylnatého (1:1) jako elučního činidla, a byl tak získán ethylester kyseliny 3-{4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové.
Teplota tání = 108 až 111 °C.
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz: δ 8,55 (s, 1H); 8,50 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,10 až 4,00 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,45 (dd, 2H), 2,55 (t, 2H); 1,80 až 1,60 (m, 4H); 1,50 až 0,80 (m, 5H); 0,80 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,43 min., m/z = 578 (M + 1).
Krok D:
Ethylester kyseliny 3-{4-[ 1 -(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové (1,4 g, 2,4 mmol) byl resuspendován v ethanolu (50 ml) a byl přidán hydroxid sodný (4 N, 6 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a potom koncentrována ve vakuu, dokud nebyl odstraněn veškerý ethanol. Reakční směs byla rozředěna ve vodě (100 ml) a pH bylo upraveno kyselinou chlorovodíkovou (4 N) na pH 2 a sloučenina uvedená v záhlaví byla izolována pomocí filtrace.
Teplota tání = 152 až 154 °C.
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz: δ 12,20 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 7,95 (t, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,10 až 4,00 (m, 1H); 3,45 (dd, 2H); 2,50 (2H); 1,80 až 1,60 (m, 4H); 1,45 až 1,35 (m, 2H); 1,15 až 1,05 (m, 2H), 0,95 až 0,85 (m, 1H); 0,80 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,88 min., m/z = 564 (M + 1).
Mikroanalýza: vypočteno pro C29H36F3N3O5, 0,75 H2O:
C: 60,35, H. 6,55, N: 7,28 %. Zjištěno.
C: 60,47, H: 6,32, N: 7,32 %.
Příklad 111: Alternativní metoda pro přípravu sloučeniny - obecný postup K:
Obecný postup K je popsán následovně:
124
Krok 6, za použití čistého isokyanátu připraveného z (substituovaných) anilínů a difosgenu, jak je popsán v obecném postupu K:
Hydrochlorid kyseliny methyl-trans-4-{(4-terc-butylcyklohexyl)aminomethyl}benzoylaminopropanové (10,0 g, 24 mmol, připravený za použití bezvodého chlorovodíku v octanu ethylnatém podle obecného postupu K, krok 5) byl suspendován v acetonitrilu (300 ml) a byl přidán diisopropylethylaminu (4,14 g, 24 mmol). Ktéto suspenzi byl přidán 4-trifluormethoxyfenylisothiokyanát (3,75 ml, 24 mmol). Míchání při teplotě místnosti pokračovalo po dobu 4 hodin a potom byla směs ponechána při teplotě 5 °C po dobu 16 hodin. Filtrace a promytí chladným acetonitrilem poskytlo 11,9 g (85%) methylesteru kyseliny 3-{4-[1-(4-trans-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové.
Krok 7:
Hydrolýza tohoto esteru pomocí postupu popsaného v příkladu 61, krok D, poskytla sloučeninu uvedenou v záhlaví (11 g, 94%).
Příklad 112: Kyselina 3-{4-[1-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoylaminojpropionová
Krok A: Kyselina 4-[1-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoová
OCF,
125
Methylester kyseliny 4-[(cis-4-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoové (0,36 g, 1,2 mmol) a 4-(trifluormethoxy)fenylisothiokyanát (0,24 g, 1,2 mmol) byly rozpuštěny v acetonitrilu (10 ml) a míchány při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a surový produkt byl čištěn na kysličníku křemičitém (25 g) pomocí směsi heptanu a octanu ethylnatého (9:1) jako elučního činidla, a byl tak získán methylester kyseliny 4-[1 -(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluomnethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoové. Produkt byl suspendován v ethanolu (10 ml) a byl přidán hydroxid sodný (4 N, 1,1 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin a potom koncentrována ve vakuu, dokud nebyl odstraněn veškerý ethanol. Reakční směs byla zředěna vodou (50 ml) a pH bylo upraveno kyselinou chlorovodíkovou (4 N) na pH 2. Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (75 ml), organická fáze byla sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu, čímž byla získána kyselina 4-[1-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)-ureidomethyl]benzoová.
Mikroanalýza: vypočteno pro C26H31F3N2O4:
C: 63,40, H. 6,34, N. 5,69 %. Zjištěno.
C: 63,29, H: 6,33, N: 5,65 %.
1H NMR (DMSO-d6),400 MHz: δ 12,80 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,72 (s, 2H); 4,32 až 4,22 (m, 1H); 1,85 až 1,70 (m, 2H); 1,65 až 1,45 (m, 4H); 1,40 až 1,10 (m, 3H); 0,80 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,85 min., m/z = 493 (M + 1).
Krok B: Ethylester kyseliny 3-{4-[1-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové
Kyselina 4-[1-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoová (0,3 g, 0,6 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,1 g, 0,7 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,13 g, 0,7 mmol) byly rozpuštěny v DMF (10 ml). Byl přidán roztok diisopropylethylaminu (0,1 g, 0,7 mmol) a hydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-aminopropionové (0,07 g, 0,7 mmol) v DMF a reakční směs byla • · · · · ·
126 míchána po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C. K reakční směsi byly přidány octan ethylnatý (80 ml) a voda (50 ml) a byla izolována organická fáze. Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (50 ml), organické fáze byly spojeny, sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu. Odparek byl krystalizován ze směsi heptanu a octanu ethylnatého (4:1), a byl tak získán ethylester kyseliny 3-{4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové.
Teplota tání = 87 až 90 °C.
1H NMR (DMSO-de), 400 MHz: δ 8,60 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 4,70 (s, 2H); 4,30 až 4,20 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,48 (dd, 2H); 2,55 (t, 2H); 1,82 až 1,70 (m, 2H); 1,60 až 1,45 (m, 4H); 1,40 až 1,10 (m, 3H); 0,80 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,80 min., m/z = 578 (M + 1).
Mikroanalýza: vypočteno pro C30H38F3N3O5.
C: 62,38, H: 6,63, N: 7,27 %. Zjištěno:
C. 62,49, H: 6,75, N. 7,20 %.
Krok C:
Ethylester kyseliny 3-{4-[ 1 -(trans-4-terc-butylcyklo-hexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové (0,2 g, 0,3 mmol) byl rozmíchán v ethanolu (8 ml) a byl byl přidán hydroxid sodný (4 N, 0,6 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C a potom koncentrována ve vakuu, dokud nebyl odstraněn veškerý ethanol. Reakční směs byla rozředěna vodou (50 ml) a pH bylo upraveno kyselinou chlorovodíkovou (4 N) na pH 2. Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (80 ml) a organická fáze byla sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu, čímž byla získána sloučenina uvedená v záhlaví.
1H NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 12,20 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 4,70 (s, 2H); 4,30 až 4,20 (m, 1H); 3,45 (dd, 2H); 2,50 (2H); 1,82 až 1,70 (m, 2H); 1,60 až 1,45 (m, 4H); 1,40 až 1,30 (m, 2H); 1,20 až 1,10 (m, 1H); 0,80 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): R, = 7,32 min., m/z = 564 (M + 1).
Mikroanalýza: vypočteno pro C29H36F3N3O5, 0,25 H2O:
C: 61,53, H: 6,54, N: 7,18 %. Zjištěno:
C: 61,36, H: 6,80, N: 7,09%.
127
Následující sloučeniny byly připraveny pomocí výše popsaného obecného postupu F.
Příklad 113: Kyselina 1-{4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoyl}piperidin-3-karboxylová (obecný postup F)
Sloučenina byla připravena za použití hydrochloridu methylesterů kyseliny nipekotové namísto hydrochloridu methylesterů kyseliny 3-aminopropionové v kroku C.
HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,17 min., m/z = 604 (M + 1).
Mikroanalýza: vypočteno pro C32H40F3N3O5.
C: 63,67, H: 6,68, N: 6,96 %. Zjištěno:
C: 63,66, H: 6,75, N: 6,94 %.
Příklad 114: Kyselina 3-{4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}octová (obecný postup F) ch,
H/í-f-CH,
Sloučenina byla připravena za použití hydrochloridu methylesterů glycinu namísto hydrochloridu methylesterů kyseliny 3-aminopropionové v kroku C.
1H NMR (DMSO-de), 400 MHz: δ 12,55 (s, 1H); 8,76 (t, 1H); 8,52 (s, 1H); 7,81 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,10 až 4,00 (m, 1H); 3,80 (d, 2H); 1,75 až 1,60 (m, 4H); 1,45 až 1,30 (m, 2H); 1,20 až 1,00 (m, 2H); 1,00 až 0,80 (m, 1H); 0,80 (s, 9H).
• *
128
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,88 min., m/z = 554 (M + 1).
Příklad 115: Kyselina 3-{4-[1-(2-ethylhexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup F)
Sloučenina byla připravena za použití ethylhexylaminu namísto 4-terc-butylcyklohexylaminu v kroku A.
1H NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 12,20 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,49 (t, 1H); 7,82 (d,
2H); 7,54 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 3,45 (dd, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,50 (2H); 1,70 až 1,60 (m, 1H); 1,40 až 1,10 (m, 8H); 0,90 až 0,70 (m, 6H).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,17 a 7,25 min., m/z = 538 (M + 1).
Mikroanalýza: vypočteno pro C27H34F3N3O5:
C: 60,33, H: 6,37, N: 7,82 %. Zjištěno:
C: 60,51, H: 6,60, N: 7,48 %.
Příklad 116: Kyselina 3-{4-[1-(trans-4-(4-trifluormethoxyfenylkarbamoyloxy)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup F)
Tato sloučenina byla připravena syntézou na pevné fázi toutéž metodou, která je popsána v obecném postupu F, za použití trans-4-hydroxycyklohexylaminu namísto 4terc-butylcyklohexylaminu.
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,68 min., m/z = 727 (M + 1).
Mikroanalýza: vypočteno pro C33H32F3N4O8:
C: 54,55, H: 4,44, N: 7,71 %. Zjištěno:
C: 54,17, H: 4,53, N. 7,44 %.
Příklad 117: Methylester kyseliny 3-{4-[1-(trans-4-(4-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluor129 methoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové (obecný postup F)
Trans
F
Sloučenina byla připravena podle obecného postupu F s vynecháním kroku D. Mikroanalýza: vypočteno pro C29H36F3N3O5. 0,1 H2O:
C: 61,87 %, H: 6,44 %, N: 7,46 %. Zjištěno:
C: 61,60 %, H: 6,45 %, N: 7,43 %.
HPLC-MS (metoda B): m/z = 564 (M + 1).
Příklad 118: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-kyanofenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup F)
HO * φ ···· » φ · φ φ φ • φ · φ φ * φ φφφφ • · φ Φφφφ
130 **** ’ ······· ’.·* V· 1Η NMR (DMSO-de): δ 12,2 (1Η, široký), 8,82 (1Η, s), 8,48 (1Η, t), 7,78 (2Η, d), 7,68 (4H, s), 7,32 (2H, d), 4,62 (2H, s), 4,05 (1H, m), 3,42 (2H, dd), 1,80 až 1,85 (9H, m), 0,80 (9H, s).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 505, Rt = 7,28 min.
Příklad 119: Kyselina 3-{3-[3-(3,5-bis-trifluormethoxyfenyl)-1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup F)
Výchozí materiál, methylester kyseliny 4-[(trans-4-terc-butylcyklohexylamino)methylbenzoové, byl připraven tak, jak je popsáno v kroku A obecného postupu F.
1H NMR (DMSO-de): δ 12,2 (s, 1H), 9,05(s, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,25(s, 2H), 7,76(d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,32(d, 2H), 4,63(s, 2H), 4,05(m, 1H), 3,45 (m, 2H), 1,80 až 0,75 (m, 9H), 0,82 (s, 9H)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 616, Rt = 8,3 min.
MA: vypočteno pro C3OH35F6N3O4:
58,53 % C, 5,73 % H, 6,83 % N; Zjištěno 58,25 % C, 5,75 % H, 7,02 % N.
• · · · • Μ · *
131 • · · · ·
Příklad 120: Obecný postup G pro přípravu sloučenin obecného vzorce le pomocí syntézy v kapalné fázi:
H «i
R1
H/l-E
Krok A H T
R1
KrokB
LeaVX-D,
D-N=C«Onetoo
D-N=C=S
HO
Ύ x' r‘
1) 2NLiOH
2) 1NHCt
KrokC
---^N'Y'
H ΖγΝ'Χ'°
R1
0®) kde R1, E, Z a D jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I,
X je -S(O)2-(CH2)r-i -C(O)NH- nebo -C(S)NH-, kde r je takové, jak je definováno pro obecný vzorec I,
Y je -C(O)- nebo -S(O)2-,
Rje Ci-€-alkyl,
Lea představuje skupinu chloro, bromo, jodo, mesyl nebo tosyl, a
Lea' představuje skupinu -OSu, chloro, fenyloxy nebo 4-nitrofenyloxy.
Krok A:
Vhodný alkylhalogenid (0,02 mmol) v DMF je rozplněn do jamek na destičce s hlubokými jamkami, které obsahují uhličitan draselný (3 ekvivalentní množství) a vhodný amin, NH2-E (0,02 mmol). Reakce byla protřepávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom při teplotě 50 °C po dobu 12 hodin. Pevný materiál byl odfiltrován a požadované aminy byly bez dalšího čištění použity v následujícím kroku. Krok B:
K aminům v DMF byl přidán požadovaný isokyanát nebo isothiokyanát popřípadě alternativně Lea'-X-D (0,02 mmol) v DMF. V případě použití Lea'-X-D byla také přidána zásada, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin nebo uhličitan draselný. Reakce byly třepány po dobu 30 minut a byly získány požadované deriváty močoviny nebo thiomočoviny.
• · · · ♦ · · ···· • A · · · · « « * · · ····· . · · · A · · *
132 ···· · ·· ...
Krok C:
K surovým produktům, získaným v kroku B, byl přidán vodný roztok 2 N LiOH (10 ekvivalentních množství). Vzorky byly třepány přes noc a filtrovány. Potom byl přidán vodný roztok 1 N HCl, čímž byly získány požadované karboxylové kyseliny.
Obecná příprava halogenmethylarylkarboxamidů jako výchozích látek:
Halogenmethylarylkarboxamidy byly připraveny sloučením odpovídající halogenmethylarylkarboxylové kyseliny a hydrochloridu kyseliny methyl-3-propionové nebo ethyl-3-propionové podle postupu uvedeného níže.
K roztoku arylkarboxylové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je CH2CI2, DMF nebo THF, byl přidán diisopropylethylamin (3 ekvivalentní množství) a HBTU (1,1 ekvivalentního množství). Reakce byla ponechána míchat po dobu 30 minut před přidáním hydrochloridu kyseliny methyl-3-propionové nebo ethyl-3-propionové (1,1 ekvivalentního množství). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Získaný pevný materiál byl doplněn octanem ethylnatým a 1 N HCl. Organická vrstva byla oddělena a promyta H2O (2x), vodným roztokem NaHCO3 (3x) solankou (2x), vysušen nad MgSO4 a koncentrován, čímž byl získán požadovaný produkt.
Ethyl kyseliny 3-{[4-(chlormethyl)benzoyl]amino}propionové:
o
H
a 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,2 (t, 3H), 2,6 (t, 2H), 3,5 (qt, 2H), 4,1 (qt, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,6 (t, 1H).
Ethyl kyseliny 3-{[3-(chlormethyl)benzoyl]amino}propionové:
o o 1H NMR (DMSO-de): δ 2,61 (t, 2H), 3,50 (qt, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,62 (brd t, 1H).
Ethyl kyseliny 3-({[3-(brommethyl)fenyl]sulfonyl}amino)propionové:
• · ·** ·
h3c133
ΜΜ φ • ♦ · · ·<·»«*· Λ · ο,-ο
Br
K roztoku 4-brommethylfenylsulfonylchloridu (10 g, 37 mmol) v CH2CI2 (200 ml) při 0 °C byl přidán diisopropylethylamin (16 ml, 93 mmol), a poté následovalo přidání hydrochloridu ethyl 3-aminopropionové (5,1 g, 37 mmol). Reakce byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 0 °C a rozpouštědlo bylo odpařeno při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Získaný odparek byl rozpuštěn v octanu ethylnatém a promyt 1 N HCI (3x), H2O, vodným roztokem NaHCO3 (3x) solankou (3x) a sušen nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo koncentrováno na hustotu sirupu. Přidání ethyléteru indukovalo krystalizaci produktu jako bílé pevné látky (10 g, 30 mmol, 81%).
1H NMR (CDCI3): δ 1,24 (t, 3H), 2,55 (t, 2H), 3,22 (qt, 2H), 4,13 (qt, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,28 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
Ethyl kyseliny 3-({[5-(brommethyl)-2-thienyl]karbonyl}amino)propionové:
h,c
K roztoku kyseliny methylthiofenkarboxylové (20 g, 0,14 mmol) v DMF (30 ml) byl přidán při 0 °C karbonyldiimidazol (23 g, 0,14 mmol) po částech 10 g. Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny byl přidán roztok hydrochloridu ethylderivátu kyseliny 3-aminopropionové (21 g, 0,14 mmol) v DMF (30 ml), poté následovalo přidání triethylaminu (20 ml, 0,14 mmol). Směs byla míchána při teplotě prostředí po dobu 16 hodin, filtrováno odsátím a filtrát byl koncentrován. Získaný pevný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (100 ml), promyt vodou (2 x 50 ml), 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), roztokem kyselého uhličitanu sodného (2 x 50 ml), solankou (50 ml), vysušen nad MgSO4 a koncentrován. Přidání hexanu indukovalo krystalizaci ethylderivátu kyseliny 3-({[5-(brommethyl)-2-thienyl]karbonyl}amino)propionové (27 g, 80%).
1H NMR (CDCI3): δ 1,28 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 3,68 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 6,60 (brd s, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,30 (d, 1H).
·· «··»·
- · · · * · ·
134 ···· * ··· ···» «· ···
Výše uvedený produkt (27 g, 0,11 mmol) byl rozpuštěn v tetrachlormethanu (150 ml). Byl přidán N-bromsukcinimid (21 g, 0,11 mmol) a AIBN (200 mg). Směs byla ponechána po dobu 5 hodin a poté zfiltrována odsátím. Pevný materiál byl extrahován octanem ethylnatým, dokud nebyl filtrát bezbarvý. Spojené extrakce octanu ethylnatého (200 ml) byly promyty vodou (2 x 50 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány. Získaný materiál byl rekrystalován ze směsi hexan:octan ethylnatý 1:1, a byl tak získán ethylderivát kyseliny 3-({[5-(brommethyl)-2-thienyl]karbonyl}amino)propionové jako bílá pevná látka (15 g, 41%).
1H NMR (CDCIa): δ 1,28 (t, 3H), 2,63 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,06 (brd s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
MS (APCI, neg.): 320, 318.
Následující příklady byly připraveny podle obecného postupu G.
Příklad 121: Kyselina 344-(1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup G)
Příklad 122: Kyselina 344-(1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-naftalen-2-ylureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup G) • · · ·
135
Ή NMR (DMSO-cfe): δ 0,83 (s, 9H), 0,91 {m. 1H), 1,11 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,67-1,76 (m,
4H), 2,44 (t, 2H), 3,44 (q. 2H), 4,10 (qt. 1H). 4,64 (s, 2H), 7,31-7,44 (m, 4H), 7,60 (dd, 1H). 7,72-7,83 (m, 5H), 7,99 (d, 1H), 8,47 (t, 1H), 8,57 (s, 1H), 12,10 (brd s, 1H).
MS (APCI. pos): 532,3,531,2, 530,2,362,3, 361,2.
Příklad 123: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup G)
NMR (DMSO-cfe): δ 0,81 (s, 9H). 0,91 (m, 1H), 1,07 (m. 2H), 1,39 (m, 2H), 1,63-1,74 (m.
4H), 2,49 (t. 2H), 3,44 (q, 2H), 4,10 (t, 1H), 4,61 (s, 2H), 7,29 (d. 2H), 7,66 (s, 2H). 7,76 (d,
2H), 8,47 (t, 1H). 9,21 (s, 1H), 12,10 (brd s, 1H).
MS (APCI. pos): 549,2, 362,2, 361,2.
Příklad 124: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl] benzoylamino}propionová (obecný postup G)
Ή NMR (DMSO-de): δ 0,82 (s, 9H). 0,90 (m. 1H), 1,05-1,15 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,65-1,75 (m. 4H). 2,51 (t, 2H). 3,44 (q, 2H). 4,00 (m, 1H), 4,59 (s. 2H), 7,12 (t. 1H). 7,30 (d. 2H), 7,62 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,45 (t, 1H). 8,69 (s, 1H), 12,50 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 552,2, 550,2, 549,2.548,2, 362,3. 361,2.
Příklad 125: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(trifluormethylsulfanylfenyl) ureidomethyl]benzensulfonylamino)propionová (obecný postup G)
1H NMR (Acetone-cfe): δ 0,83 (s, 9H). 0,97 (m, 1H), 1,17 (q, 2H), 1,54 (q, 2H), 1,81 (m. 4H),
2.50 (t. 2H), 3,15 (t, 2H), 4,17 (t, 1H), 4,76 (s. 2H), 6,60 (brd s, 1H). 7,56 (m, 4H), 7,67 (d. 2H). 7,83 (d, 2H), 8,19 (s, 1H).
MS (APCI, pos): 617,2,616,2, 399,2, 398,1,397,2.
Příklad 126: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(trifluormethoxyfenyl)ureido methyl]benzensulfonylamino)propionová (obecný postup G)
137 • J · «
HO
OCFj
Ή NMR (DMSO-de): 6 0,82 (s, 9H), 1,11-1,17 (m, 3H). 1.49 (q. 2H), 1,70 (t, 4H), 2.32 (t, 2H).
2,90 (t, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,62 (s. 2H), 7,22 (d, 2H). 7,45 (d, 2H), 7,55 (d, 2H0, 7,72 (d, 2H).
8,59 (s, 1H). 12,20 (brd S, 1H).
MS (APCI, pos): 601,3,600,2,399,2, 398,3,397,2.
Příklad 127: Kyselina 3-(4-(1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3-fluor-4-methylfenyl)ureidomethyl]benzensulfonylamino)propionová (obecný postup G)
1H NMR (Aceton -d6): δ 0,82 (s. 6H), 0,84 (s, 3H), 1,21 (m 1H). 1,43-1,59 (m, 5H), 1,79-1,92 (m. 3H), 2,16 (s, 3H), 2,52 (t, 2H). 3,14 (q, 2H), 4,36 (m. 1H), 4,85 (s. 2H), 6,51 (btd t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,49-7,57 (m. 3H). 7,83-7,90 (m, 3H), 11,50 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 548,2, 399,1, 398,3, 397,2.
Příklad 128: Kyselina 3-(4-(1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G) • * « · · ·
138
1H NMR (DMSO-cfe): δ 1,25 (s. 9H). 3,33 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,14-7,17 (m, 3H). 7,30 (d. 2H), 7,36 (d, 2H), 7,66 (m, 2H). 7,79 (s. 1H), 8,50 (t, 1H), 8,97 (s, 1H), 12,25 (brd S.1H).
z
MS (APCI, pos): 558,2, 557,2, 556,2. 370,1, 369,1.
Příklad 129: Kyselina 3-{4-[1-((1R)-1-cyklohexylethyl)-3-naftalen-2-ylureidomethyl] benzoylamino)propionová (obecný postup G)
1H NMR (CDCIa): δ 0,92-1,10 (m. 8H), 1,36 (q, 1H),1,59 (m, 2H). 1,67 (d, 3H), 2,51 (t, 2H),
3,54 (q, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,50 (d. 2H), 6,32 (brd s, 2K), 6,47 (brd s, 1H), 7,007,07 (m. 2H), 7,23 (t, 1H), 7,27-7,30 (m, 3H), 7,5407,67 (m, 6H).
MS (APCI, pos): 503,3, 502,3, 333,3.
Příklad 130: Kyselina 3-{4-[1-((1S)-1-cyklohexylethyl)-3-naftalen-2-ylureidomethyl] benzoylamino)propionová (obecný postup G) • · * ·
139
1H NMR (DMSO-cfe): δ 0,91 (m, 3H), 1,09 (d, 3H), 1,11 (m. 3H). 1,15-1,88 (m. 6H), 2,44 (t, 2H), 3,34 (q, 2H), 4,09 (q, 1H), 4,36 (d. 1H). 4,80 (d, 1H), 7,32 (t. 1H), 7,38 (d, 2H), 7,42 (t, 1H). 7,55 (dd. 1H), 7,71-7,79 (m, 5H), 7,97 (dd, 1H), 8,52 (t, 1H).
MS (APCI, pos): 502,2, 353,0.
Příklad 131: Kyselina 3-{4-[1-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl) benzoylaminojpropionová (obecný postup G)
Ή NMR (DMSO-dfc): δ 2,44 (t. 2H), 2,90-3,06 (m, 4H), 3,40-3,46 (m. 2H), 4,67 (s, 2H), 5,09 (qt, 1H), 7,06-7,21 (m, 4H). 7,29 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,48 (t. 1H),
8,88 (s, 1H), 12,00 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 558,2, 339,1.
Příklad 132: Kyselina 3-{4-[1-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-3-(4-butylfenyl)ureido methyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G) • · · · • · • · • · · · • · » · · · · • · • ·
I · « · ·
140
o
CH,
Ή NMR (DMSO-cfe): 6 0,87 (t. 3H), 1,28 (hex, 2H), 1,49 (qt, 2H), 2,51 (t, 2H). 2,69 (t, 2H),
2,95 (d, 1H), 3,01 (d. 1H). 3,25 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,70 (q, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,21 (qt, 1H).
6,21 (s, 1H), 6,91 <t 1H). 7,02 (s. 4H), 7,18 (s, 4H), 7,37 (d, 2H), 7,47 (d. 2H).
MS (APCI, pos): 514,2, 339,1.
Příklad 133: Kyselina 3-{5-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluorniethoxyfenyl)ureido methyl]thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup G)
1H NMR (DMSO-cfe): δ 0,61 (s, 9H), 0,73 (m, 1H), 0,87 (q, 2H), 1,24 (q, 2H), 1,51 (m. 4H),
2,21 (t, 2H), 3,16 (q, 2H). 3,73 (t, 1H), 4,42 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,29 (d, 2H),
7,33 (d, 1H), 8,21 (t, 1H), 8,37 (s. 1H), 11,99 (brd s, 1H).
MS (APCI, neg): 568,0,569,0;
Příklad 134: Kyselina 3-{4-[1-((2R,3R)-2,6,6-trimethylbicyklo[3l3,1]hept-3-yl)-3-(3,5 -dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G) « ·
1H NMR (DMSO-ífe): δ 0,96 (d. 3H), 1,07 (s. 3H). 1,18 (s, 3H), 1,65-1,71 (m. 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,20-2,28 (m. 2H), 2,44 (t, 2H), 3,49 (q. 2H), 4,66 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,10 (t. 1H),
7,30 (d, 2H), 7,53 (d. 2H), 7,80 (d, 2H), 8,47 (t, 1H), 8,69 (s, 1H).
MS (APCI, pos): 546.1, 359.2,287.1.
U všech následujících příkladů 135 až 156 bylo zjištěno, že nahrazují více než 50 % značeného glukagonu, když jsou testovány při 1 μΜ koncentraci v testu vazby glukagonu II. U všech těchto sloučenin se očekává, že jsou přítomny v knihovně.
Příklad 135: Kyselina 3-{4-[1-(2-trifluormethoxybenzyl)-3-naftalen-2-ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G)
Příklad 136: Kyselina 3-{4-[1-(2-trifluonnethoxybenzyl)-3-(4-butylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G)
Příklad 137: Kyselina 3-{4-[1-(2-trifluormethoxybenzyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G) * ·» • · · « ·
142
Příklad 138: Kyselina 3-{4-[1-(4-trifluormethylbenzyl)-3-(4-butylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G)
Příklad 139: Kyselina 3-{4-[1-(4-trifluormethylbenzyl)-3-(4-butylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G)
Příklad 140: Kyselina 3-{4-[1-(4-trifluormethylbenzyl)-3-(4-trifluonnethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G)
SCF,
Příklad 141: Kyselina 3-{4-[1-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-3-(4-methylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G) • · · » . · · « · * · «
HO
H .OH
CH,
143
Příklad 142: Kyselina 3-{4-[1-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G)
Příklad 143: Kyselina 3-{4-[1-(1-hydroxycyklomethylbenzyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G)
Příklad 144: Kyselina 3-{5-[1-(2-trifluormethoxybenzyl)-3-naftalen-2-ylureidomethyl]thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup G)
Příklad 145: Kyselina 3-{5-[1-(2-trifluormethoxybenzyl)-3-(4-butyloxyfenyl)ureidomethyl]thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup G)
144
Příklad 146: Kyselina 3-{5-[1-(2-trifluormethylbenzyl)-3-(4-trifluormethylsulfanyl fenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G)
Příklad 147: Kyselina 3-{5-[1-(4-terc-butylbenzyl)-3-naftalen-2-ylureidomethyl]thiofen-2 -karbonylamino)propionová (obecný postup G)
Příklad 148: Kyselina 3-{5-[1-(4-trifluormethylbenzyl)-3-naftalen-2-ylureidomethyl] thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup G)
• · • · « • · ·
145
Příklad 149: Kyselina 3-{5-[1-(4-terc-butylbenzyl)-3-(4-butyloxyfenyl)ureidomethyl] thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup G)
Příklad 150: Kyselina 3-{5-[1-(4-terc-butylbenzyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl) ureidomethyl]thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup G)
HO
SCF,
Příklad 151: Kyselina 3-{5-[1-(4-trifluormethylbenzyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl) ureidomethyl]thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup G)
HO
Příklad 152: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(2-fenylcyklopropyl)ureido methyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G) • « • · » ·
146
Příklad 153: Kyselina 3-{4-[3-(4-bromfenyl)-1-(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl] benzoylamino)propionová (obecný postup G)
Příklad 154: Kyselina 3-{3-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureido methyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G)
OCF,
Příklad 155: Kyselina 3-{3-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl] benzoylamino)propionová (obecný postup G)
a « » * ♦ ·
147
Příklad 156: Kyselina 3-{4-[3-(4-butylfenxyl)-1-(4-tnfluormethylbenzyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G)
o
CH,
Příklad 157: Kyselina 3-{4-[1-(1-indan-2-yl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G)
Ή NMR (DMSO-ífe): δ 2,52 (t, 2H), 2,97 (m, 4H), 3,47 (qt, 2H). 4,72 (s, 2H), 7,09 - 7,20 (m. 4H), 7,24 (d. 2H), 7,29 (d. 2H). 7,57 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,48 (brd t, 1H), 8,73 (brd s, 1H).
12,21 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 542,2, 543,2,339,1.
Příklad 158: Kyselina 3-{4-[1-indan-2-yl-3-(3,5-diďilorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G) • « » · · · • *
148
o
Ή NMR {DMSO-de): δ 2.51 (t, 2H). 2.95 - 2.99 (m, 4H), 3.45 (qt, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.09 7.18 (m 5H), 7.28 (d, 2H), 7.64 (s. 2H), 7.78 (d, 2H), 8.49 (t, 1H), 8.86 (s. 1H), 12.21 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 526.1, 339.1.
Příklad 159: Kyselina 3-(4-(1-((1S)-1-cyklohexylethyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G)
1H NMR (DMSO-de): δ 0.84 -1.19 (m, 8H). 1.47 -1.70 (m, 6H), 1.88 (t. 2H), 3.16 (qt, 2H), 4.03 (kvintet, IH), 4.33 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.62 (brd s, 1H), 8.95 (brd t, 1H).
MS (APCI, pos): 536.2,537.2, 538.2.
Příklad 160: Kyselina 3-(4-(1-((1S)-1-cyklohexylethyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup G) • « · ·
149
Ή NMR (CDCb): δ 1,16 - 1,27 (m. 8H), 1,40 (m, 1H), 1,69-1,80 (m, 5H), 2,68 (t, 2H). 3,70 {qt, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,43 (dd, 2H), 6,44 (brd s, 1H). 6,94 (m, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,74 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 520,2, 522,1,333,2.
Příklad 161: Obecný postup H pro přípravu sloučenin obecného vzorce If pomocí syntézy v kapalné fázi:
R'O*,^z^N*Y'Zx.Ua
H
H e*'N'X'D
Krok A
R1
KrokB
1) 2NUOH
2) IN HCI
R1 w
kde R1, E, Z a D jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I,
X je -(CH2)qi kde q je takové, jak je definováno pro obecný vzorec I,
Yje -C(O)- nebo-S(O)2-,
R je Ci^-alkyl,
Lea představuje skupinu chloro, bromo, jodo, mesyl nebo tosyl,
Příprava výchozích materiálů je shodná s přípravou popsanou výše v postupu G. Syntéza sloučenin obecného vzorce If v kapalné fázi - obecný postup H:
• · · · ·
150
Krok A:
Vhodný alkylhalogenid (0,02 mmol) v DMF byl rozplněn do jamek na destičce s hlubokými jamkami, které obsahují vhodný amin (E-NH-X-ED) (0,02 mmol) a pevný uhličitan draselný (2 ekvivalentní množství) v DMF. Směsi byly protřepávány při teplotě 55 °C po dobu 16 hodin, čímž byl získán alkylovaný. Pevný materiál byl odfiltrován a požadované aminy byly bez dalšího čištění použity v následujícím kroku.
Krok B:
K surovému produktu z kroku A byl přidán vodný roztok 2 M LiOH (4 ekvivalentní množství). Směsi byly před filtrací protřepávány po dobu alespoň 4 hodiny. Potom byl přidán vodný roztok 1 N HCl, čímž byly získány požadované karboxylové kyseliny.
Následující příklady 161 až 172 byly připraveny podle obecného postupu H. U všech bylo zjištěno, že nahrazují více než 50 % značeného glukagonu, když jsou testovány při 1 μΜ koncentraci v testu vazby glukagonu II. U všech těchto sloučenin se očekává, že jsou přítomny v knihovně.
Příklad 161: Kyselina 3-(4-{[(3,3-difenylpropyl)-(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup H)
Příklad 162: Kyselina 3-(5-{[(3,3-difenylpropyl)-(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup H) • ·
151
Příklad 163: Kyselina 3-(4-(((2,2-difenylethyl)-(2-chlorbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup H)
Příklad 164: Kyselina 3-(5-(((2,2-difenylethyl)-(2-chlorbenzyl)amino]methyl}thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup H)
Příklad 165: Kyselina 3-(4-{[(2-fenylethyl)-(2-fenyloxybenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup H)
o • ·
152
Příklad 166: Kyselina 3-(5-{[(2-fenylethyl)-(4-fenyloxybenzyl)amino]methyl}thiofen-2karbonylamino)propionová (obecný postup H)
Příklad 167: Kyselina 3-(5-{[(2,4-dichlorfenylethyl)-(4-methylbenzyl)amino]methyl}thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup H)
Příklad 168: Kyselina 3-(5-{[bis-(4-chlorbenzyl)amino]methyl}thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup H) c»
Příklad 169: Kyselina 3-(4-{[(3,4-dimethoxybenzyl)-(4-isopropylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup H) • *
153
Příklad 170: Kyselina 3-(5-{[(3,4-dimethoxybenzyl)-(4-isopropylbenzyl)amino]methyl} thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup H)
Příklad 171: Kyselina 3-(4-{[(3,4-dimethoxybenzyl)-(3-[3-trifluormethylfenoxy]benzyl) amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup H)
Příklad 172: Kyselina 3-(4-{[(3,4-dimethoxybenzyl)-(3-[3-trifluormethylfenoxy]benzyl) amino]methyl}thiofen-2-karbonylamino)propionová (obecný postup H)
OMe
• · • · · • ·
154
Příklad 173: Kyselina 3-(4-{[(2,4-dichlorfenylethyl)-(4-methylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup H)
HO
H
CH, 1H NMR (MeOH-d<): δ 2,38 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,50 (qt. 2H), 4,40 (s, 2H).
4,50 (s, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (d. 2H), 7,90 (d, 2H), 8,60 (t, 1H).
MS (APCI, pos): 499,1. 500,2, 501,2.
Příklad 174: Kyselina 3-(4-{[bis-(3-chlorbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup H) a
1H NMR (CDCI3): δ 2,70 (t, 2H). 3,40 (a, 4H). 3,50 (s. 2H), 3,70 (qt, 2H), 6,9 (t. 1H), 7,20 (m,
6H), 7,30 (s, 2H). 7,40 (d. 2H), 7,70 (d. 2H).
MS (APCI, pos): 471,0,472,0,473,0.
Příklad 175: Kyselina 3-(4-{[(3,3-difenylpropyl)-(3,4-methylendioxybenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup H) • · · ·
HO «\χοσ:>
155 1H NMR (CDaCN): δ 2,46 - 2,54 (m, 2H), 2,63 (t, 2H). 2,82 - 2,88 (m, 2H), 3,61 (qt, 2H), 3,86 (t 1H), 4,20 - 4,40 (m. 4H), 6,02 (s. 2H). 6,83 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,16 -7,29 (m, 10H), 7,50 (d. 2H), 7,77 (d, 2H).
MS (APCI. pos): 551,2,552,2,553,2.
Příklad 176: Obecný postup I pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ig pomocí syntézy v kapalné fázi:
o
M
INNaOH
KrokB
HBTU
KrokD
HjC—f—CH,
.ho
IL»a*-C<O>NK-D nebo D-N=O0
OPEA
kde n, D a V jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I,
R je (X-alkyI a
Lea' představuje skupinu -OSu, chloro, fenyloxy nebo 4-nitrofenyloxy.
Krok A:
K roztoku ethyl-4-formylbenzoátu (6 g, 33,7 mmol) v DMF byl přidán 4-terc-butylcyklohexylamin (5,8 g, 37,1 mmol), kyanoboran sodný (3,2 g, 50,6 mmol) a katalytické množství TFA. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Reakce byla zředěna octanem ethylnatým a promývána vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného (3x), solankou (3x), sušena nad MgSO4 a koncentrována do
156 konzistence sirupu. Požadovaný sekundární amin byl čištěn pomocí chromatografie na sloupci kysličníku křemičitého pomocí octanu ethylnatého.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (s, 9H), 0,91 (brd m, 5H), 1,30 (t,3H), 1,67 (brd m, 2H), 1,93 (brd m, 2H), 2,21 (1H), 3,77 (s, 2H), 4,30 (qt, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,87 (d, 2H). Krok B:
Kvýše uvedenému roztoku benzoátu ve směsi THF/MeOH (3/1) byl přidán vodný roztok 1 M NaOH. Po míchání reakce při teplotě místnosti po dobu 15 minut byl roztok okyselen pomocí 1 N HCI. Produkt byl extrahován octanem ethylnatým (3x) a promýván solankou (3x), sušen nad MgSO4 a koncentrován do pevného stavu. Získaná karboxylová kyselina byla rekrystalizována z dichlormethanu jako hydrochloridová sůl.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,82 (s, 9H), 0,97 (m, 3H), 1,44 (qt, 2H), 1,81 (m,2H),
2,90 (brd m, 1H), 4,20 (t, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 9,52 (s, 2H), 12,60 (brd s, 1H). Krok C:
K roztoku aminu v DMF byl přidán požadovaný isokyanát (1,1 hmotnostního ekvivalentu) nebo alternativně Lea'-C(O)-NH-D, a reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. V případě použití Lea'-C(O)-NH-D byla také přidána zásada, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin nebo uhličitan draselný. Roztok byl koncentrován do oleje. Získaný materiál byl rozmíchán v octanu ethylnatém a při uložení v chladu krystalovaly požadovaná deriváty močoviny jako bílá látka.
Příklady produktů připravených tímto způsobem jsou ukázány dále.
Kyselina 4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoová
OCFj H NMR (DMSO-ťfc): δ 0.81 (brd s, 9H), 1.12 (qt. 2H), 1.37 (qt, 2H). 1.69 (t, 4H). 4.06 (t, 1H),
4.62 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.35 (d. 2H), 7.54 (d. 2H), 7.87 (d, 2H), 8.57 (s, 1H). 12.84 (brd s, 1H).
Kyselina 4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-chlorfenyl)ureidomethyl]benzoová
* « · ♦ · ·
157
Ή NMR (DMSO-cfe): δ 0,82 (s, 9H), 0,91 (m. 1H), 1,15 (qt, 2H), 1,37 (qt, 2H), 1,69 (t, 4H), 4,04 (m. 1H). 4,61 (s, 2H), 7.26 (d. 2H), 7,35 (d, 2H), 7,47 (d, 2H). 7,86 (d, 2H), 8,49 (s, 1H), 12,83 (brd s, 1H).
Kyselina 4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoová
1H NMR (DMSO-ct): δ 0,81 (s. 9H), 0,92 (m, 1H), 1,14 (qt, 2H). 1,47 (qt. 2H), 1,69-1,72 (m, 4H), 4,04 (m, 1H). 4,61 (s, 2H), 7,12t,1H), 7,35 (d. 2H). 7,63 (d, 2H). 7,88 (d, 2H), 8,87 (s,
1H). 12,95 (brd s.1H).
Krok D:
Tento krok byl proveden v kombinatorickém uspořádání v roztoku.
K roztoku jedné z výše uvedených kyselin benzoových (0?02 mmol) ve vhodném rozpouštědle jako je CH2CI2, DMF nebo THF, byl přidán diisopropylethylamin (3 ekvivalentní množství) a HBTU (1,1 ekvivalentního množství). Reakce byla ponechána míchat po dobu 30 minut před přidáním aminu (1,1 ekvivalentního množství). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt.
Následující příklady byly připraveny podle obecného postupu I.
Příklad 177: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]benzamid (obecný postup I) « t * ·· ·· • « * » « · 9 · ♦ • « « · * »
158 • · · » · · • · · · fr *»»»«·» · · ·
Ή NMR (DMSO-de): δ 0.81 (s, 9H), 0.90 (m, 1H), 1.11 (qt, 2H). 1.41 (qt, 2H), 1.70 (m, 4H), 3.13 (t, 2H), 3.60 (qt, 2H). 4.05 (kvintet, 1H), 4.60 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.31 (d. 2H), 7.55 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.56 (t, 1H).
MS (APGI, pos): 588.3.
Příklad 178: 4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N-[2-(1 H -tetrazol-5-yl)ethyl]benzamid (obecný postup I)
’H NMR (MeOH-d4): δ 0.87 (s, 9H). 1.01 (m. 1H), 1.25 (m, 2H), 1.46 (q, 2H), 1.83 (t, 4H),
3.27 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (t, 2H),
7.75 (d, 2H). 8.44 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 480.2, 478.2,477.2, 435.1, 433.2, 290.1,156.2.
Příklad 179: 4-[ 1 -(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureido-methyl] -N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]benzamid (obecný postup I) ·» M*1 • ·
159
OCF,
Ή NMR (MeOH-d,): δ 0,86 (s. 9H), 1,01 (m, 1H), 1,22 (qt, 2H), 1,48 (qt, 2H), 1,85 (m, 4H),
4,11 (m, 1H), 4,70 (s. 2H). 7,16 (d, 2H), 7,42 (d, 2H). 7,46 (d. 2H), 7,99 (d. 2H).
MS (APCI. pos): 560,2, 561,2. 357,1. 358,2.
U všech následujících příkladů 180 až 192 bylo zjištěno, že nahrazují více než 50 % značeného glukagonu, když jsou testovány při 1 μΜ koncentraci v testu vazby glukagonu II. U všech těchto sloučenin se očekává, že jsou přítomny v knihovně.
Příklad 180: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-chlorfenyl)ureidomethyl]-N-[2-(1 H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup I)
Příklad 181: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-chlorfenyl)ureidomethyl]-N-[2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)benzamid (obecný postup I) ch,
HjcXoh, ct
160 • fc ·*·* fcfc · » fc * · fcfcfcfc fc • ·· ·· · ·· · · · · ·· • fcfcfcfc fc fc · · · · » * * · * fcfcfc fcfcfcfc ·· *·
Příklad 182: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-[2 -(2,3-dihydro-benzodioxin-6-yl)benzamid (obecný postup I) ch,
HjC—í-CHj
Příklad 183: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-chlorfenyl)ureidomethyl]-N-[4-hydroxy-3 -nitrofenyl)benzamid (obecný postup I) ch,
HjCJ/CH,
o
Příklad 184: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-[4 -hydroxy-3-nitrofenyl)benzamid (obecný postup I)
Příklad
185: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-chlorfenyl)ureidomethyl]-N-[1 H
-pyrazolo[3,4-d]pyrinnidin-4-yl)benzamid (obecný postup I)
161 • · · ·
Příklad 186: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N
-(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidid-4-yl)benzamid (obecný postup I)
Příklad 187: 4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-chlorfenyl)ureidomethyl]-N-[1,3-dioxo -1 H-isoindol-5-yl)benzamid (obecný postup I)
Příklad 188: 4-[ 1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N
-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-6-yl)benzamid (obecný postup I)
• · · · · (
162
Příklad 189: 4-[ 1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)benzamid (obecný postup I)
Příklad 190: 4-[ 1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)benzamid (obecný postup I)
Příklad 191: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N-(1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)benzamid (obecný postup I)
Příklad 192: 4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)benzamid (obecný postup I) ·*··«· · ·· · · • · · · * · ·
163
Příklad 193: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup I)
a 1H NMR (MeOH-dfe): δ 0,92 (s. 9H), 1,01 (m, 1H), 1,18-1,31 (m. 2H), 1,44 -1,52 (m, 2H),
1,80 -1,87 (m, 4H), 4,12 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 8.02 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 544,2, 357,2.
Příklad 194: 4-[ 1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamid (obecný postup I)
164 • · · ·
Ή NMR (DMSO-dg): δ 0,82 (s, 9H), 0,92 (d, 1H), 1,04 -1,20 (m, 2H), 1,42 (qt. 2H), 1,70 (m, 4H), 4,05 (qt, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,73 (d, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,34 (d. 2H), 7,62 (s, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,70 (S.1H), 9,18 (t, 1H).
MS (APCI, pos): 558,2, 560,2, 372,2,343,2.
Příklad 195: 4414trans-4-terc-butylcyklohexyl)-343,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N42H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup I)
1H NMR (DMSO-dg): δ 0,82 <s, 9H), 1,01 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 1,42 (m, 2H). 1,74 (m, 4H),
4,40 (m, 1H), 4,63 (s. 2H), 7,13 (s. 1H), 7,39 (d. 2H). 7,63 (s, 2H), 8,01 (d. 2H), 8,73 (s, 1H).
MS (APCI, neg): 542,1, 544,1.
Příklad 196: 4414trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N 42H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup I)
165
Trans-4-cyklohexylcyklohexylamin byl připraven podle H. Booth, G. C. Gidley, P. R. Thornburrow, J. Chem. Soc. B, 1971, 1041-1950.
Cis-isomer může být připraven redukční aminací cyklohexylcyklohexylketonu pomocí vhodného aminu, s následujícím chromatografickým oddělením cis/trans isomerů na sloupci.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,82 až 1,10 (m, 10H), 1,60 (m, 2H), 1,64 až 1,80 (m, 8H), 4,03 (kvintet, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,56 (s, 1H), 12,32 (s, 1H), 15,90 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 585,1, 587,2, 383,2, 384,2.
Příklad 197: Obecný postup J pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ih pomocí syntézy v kapalné fázi:
RO
O
Aa-v.
HjN-e
O
ROXa-Y
R1
Krok A
E
Z^NH
R’
Krok B
Lea-X-D,
D-N=C=O, D-N=C=S, OOCfOJ-N—C^O nebo , r O-O-CHj-NOO
O _
Λ γ ?
HO A Ζ^,Ν. .O <th>
1) 2NLÍOH
2) 1NHC1
KrokC
RO
R1 kde R1, E a D jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I,
X je -C(O)NH-, -C(O)NH-CH2-O-, -C(O)NH-C(O)O- nebo -C(S)NH-,
-A-Y- je -CH2-NH-C(O)- nebo -(CH2)n-O-, kde n je takové, jak je definováno pro obecný vzorec I, a Z je takové, jak je definováno pro obecný vzorec I, nebo
-A-Y-Z- tvoří dohromady • · · · • ·
166
CH—CH—N
R je Ci-e-alkyl a
Lea' představuje skupinu -OSu, chloro, fenyloxy nebo 4-nitrofenyloxy.
Krok A:
Vhodný aldehyd (0,011 mmol) v CH2CI2 byl rozplněn do jamek na destičce s hlubokými jamkami, které obsahují požadované aminy v CH2CI2. K tomuto roztoku byl přidán triacetyloxyboran (1,5 ekvivalentního množství), spolu s katalytickým množstvím kyseliny octové. Reakce byla ponechána probíhat po dobu 15 hodin.
Krok B:
K výsledným aminům z kroku A byl přidán požadovaný isokyanát nebo isothiokyanát popřípadě alternativně Lea'-X-D (0,011 mmol) vCH2CI2. V případě použití Lea'-X-D byla také přidána zásada, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin nebo uhličitan draselný. Reakce byly třepány po dobu 3 hodin a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, čímž byly získány požadované deriváty močoviny nebo thiomočoviny.
Krok C:
Produkty získané v kroku B byly rozpuštěny v DMF a ke každé reakční jamce byl přidán vodný roztok 2 N LiOH (10 ekvivalentních množství). Vzorky byly třepány přes noc a filtrovány. Potom byl přidán vodný roztok 1 N HCI, čímž byly získány požadované karboxylové kyseliny.
Obecná příprava formylarylkarboxamidů jako výchozích látek:
Formylarylkarboxamidy byly připraveny sloučením odpovídající arylkarboxylové kyseliny a hydrochloridu kyseliny methyl-3-aminopropionové nebo ethyl-3-aminopropionové podle postupu uvedeného níže.
K roztoku formylarylkarboxylové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je CH2CI2l DMF nebo THF, byl přidán diisopropylethylamin (3 ekvivalentní množství) a HBTU (1,1 ekvivalentního množství). Reakce byla ponechána míchat po dobu 30 minut před přidáním hydrochloridu kyseliny methyl-3-aminopropionové nebo ethyl-3-aminopropionové (1,1 ekvivalentního množství). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Získaný pevný materiál byl doplněn octanem ethylnatým a 1 N HCl. Organická vrstva byla oddělena a promyta H2O (2x), vodným roztokem NaHCO3 (3x) solankou (2x), vysušen nad MgSO4 a koncentrován, čímž byl získán požadovaný produkt.
Methyl 3-[(4-formylbenzoyl)amino]propionát:
H 1H NMR (DMSO-ds): δ 2,62 (I. 2H), 3,52 (q. 2H), 3,60 (s, 3 H), 8,00 (m, 4 H), 8,98 (t. 1 H), 10,06 (s,1H).
MS (APCI, neg.): 234,0,147,9
Ethyl 3-[(5-formyl-2-furoyl)aminopropionát:
o o
H
Ή NMR (DMSO-de): δ 1,67 (t, 3H), 2,57 (t, 2H). 3,48 (q. 2H). 4,08 (q, 2H). 7,29 (d, 1H), 7,59 (d. 1H), 8,83 (brd t, 1H), 9,69 (s. 1H).
MS (APCI, pos.): 240,1,194,1,152,0.
Ethyl 4-(4-formylfenyloxy)butyrát:
Tato sloučenina byla připravena podle D. R. Buckle, A. E. Fenwick, D. J. Outred,
C. J. M. Rockwell, J. Chem. Res. Miniprint 12 (1987) 3144-3177.
Ethyl 3-(5-formyl-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)aminopropionát:
• · • · · · • ·
168 • · • · • · • · · · ·
Krok 1: Ethyl 3-[5-methyl-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl]propionát
Roztok anhydridu kyseliny 4-methylftalové (21,3 g, 0,13 mmol), hydrochloridu ethyl 3-aminopropionátu (20,2 g, 0,13 mmol) a triethylamin (19 ml) v NMP byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3 dní a zahřát na 130 °C po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna vodou (300 ml) a extrahována octanem ethylnatým (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), roztokem kyselého uhličitanu sodného (2 x 50 ml), sušen nad MgSO4 a koncentrován, čímž bylo získáno 27,3 g žlutého oleje.
1H NMR (CDCI3): δ 1,21 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,17 (q, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,71 (d, 1H).
MS (APCI, pos.): 262, 216.
Krok 2: Ethyl 3-[5-brommethyl-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl]propionát
Materiál z kroku 1 (27,3 g, 0,10 mmol) byl rozpuštěn v tetrachloridu uhličitém (50 ml) a byly přidány N-bromsukcinimid (19,5 g, 0,11 mmol) a AIBN (200 mg). Směs byla držena pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, potom byla filtrována odsátím a filtrát byl koncentrován, čímž bylo získáno 35,4 g žlutého oleje.
1H NMR (CDCI3): δ 1,23 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 340, 342.
Krok 3: Ethyl 3-[5-formyl-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl]propionát
Surový materiál z kroku 2 byl rozpuštěn v DMSO (70 ml). Byly přidány práškové
ΚζΗΡΟ4 (18 g, 0,10 mol) a KH2PO4 (7 g, 0,05 mol). Směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 5 hodin, zředěna vodou (500 ml) a extrahována octanem ethylnatým (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány. Po chromatografií na sloupci (hexan, octan ethylnatý 3:1) bylo získáno 4,8 g sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (CDCI3): δ 1,23 (t, 3H), 2,75 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,13 (q, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
MS (APCI, neg.): 275.
• · · a 1 ·
169
Následující příklady byly připraveny podle obecného postupu J.
Příklad 198: Kyselina 3-{4-[3-(3,5-dichlorfenyl)-1-(trimethylcyklohexyl)ureidomethyl] benzoylaminojpropionová (obecný postup J)
1H NMR (DMSO-cfo): δ 1,14-1,29 (m. 5H), 1,33 -1,37 (m. 1 H), 1,98 (brd, 1H). 2,49 (t, 2H),
3,44 (q, 2H). 4,50 (m. 1H), 4,65 (d. 2H), 7,11 (t, 1H), 7,29 (d. 2H), 7,57 (s, 2H), 7,78 (d, 2H).
8,85 (t, 1H), 8,62 (s. 1H), 12,21 (s. 1H).
MS (APCI, pos.): 536,2,535,2, 534,2.
Příklad 199: Kyselina 3-{4-[3-(3,5-dichlorfenyl)-1-(3,5-dimethylcyklohexyl)ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
Ή NMR (DMSO-de): δ 0,62 (q, 1H), 0,83 (d, 6H), 1,15 (m, 2H). 1,63 -1,80 (m, 5H), 2,50 (t, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,45 (s. 1H), 4,78 (s, 2H), 7,11 (s. 1H), 7,26 (d, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,77 (d, 2H). 8,47 (t, 1H), 8,72 (s, 1H), 12,15 (brd, 1 H).
MS (APCI, pos.): 520,2
Příklad 200: Kyselina 3-{4-[1-(1,4-dithiaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-(trifluomnethoxyfenyl) ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
170
Ή NMR (DMSO-ťfe): δ 1,62 (m, 4 Η), 2,03 (m. 4 Η). 3,24 (m, 4 Η), 3,40 (m. 2 Η), 4,13 (m.1 Η), 4,57 (s. 2 Η), 7,23 (d. 2 Η). 7,32 (d. 2 Η), 7,54 (d, 2 Η), 7,76 (d, 2 Η), 8,46 (t, 1 Η), 8,57 (s, 1 Η), 12,20 (brd. 1 Η).
MS (APCI. pos.): 598,2.
Příklad 201: Kyselina 344-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
1H NMR (MeOH-d4): δ 1,28 -1,48 (m. 5H). 1,75 - 1,87 (m. 5H), 2,54 (m. 1H). 2,66 (t, 2H),
3,62 (t, 2H), 4,98 (s. 2H). 7,10-7,16 (m, 4H). 7,26 (d. 2H), 7,39 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 584,2,585,2,586,2.
U všech následujících příkladů 202 až 251 bylo zjištěno, že nahrazují více než 50 % značeného glukagonu, když jsou testovány při 1 μΜ koncentraci v testu vazby glukagonu II. U všech těchto sloučenin se očekává, že jsou přítomny v knihovně.
Příklad 202: Kyselina 3-{4-[1-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J) • i · ··♦ • » « ·»·« · <, · • » « « 9 ·
9 a · ··«
Příklad 203: Kyselina 3-{4-[1-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl) ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
Příklad 204: Kyselina 3-{4-[1-(2-merkaptobenzothiazol-6-yl]-3-(4-trifluormethoxyfenyl) ureidomethyljbenzoylaminojpropionová (obecný postup J)
Příklad 205: Kyselina 3-{4-[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-(2-merkaptobenzo thiazol-6-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
SH
HO o
V-
O
I
172 .:.. : ............
Příklad 206: Kyselina 443-(benzo[1,3]dioxo-5-yl)-3-[karboxyethylkarbamoyl)benzyl] ureido}benzoová (obecný postup J)
Příklad 207: Kyselina 3-{4-[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl) ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
Příklad 208: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3,5-dimethylfenyl)ureidomethyl] benzoylaminojpropionová (obecný postup J)
CH,
Příklad 209: Kyselina 3-{4-[1-(2-fenylcyklopropyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
173
Příklad 210: Kyselina 3-{4-[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-(2-fenylcyklopropyl) ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
Příklad 211: Kyselina 3-{4-[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-(2-cyklohexyl-1-hydroxy methylethyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
Příklad 212: Kyselina 3-{4-[1-(4-brombenzyl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
Příklad 213: Kyselina 3-{4-[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3 -dichlorbenzo[1,4]-dioxin-6-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J) « · · ·
174
Příklad 214: Kyselina 3-(443-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-[4-(2,2,3-trifluoracetylamino)cyklohexyl]ureidomethyl}benzoylamino)propionová (obecný postup J)
Příklad 215: Kyselina 3-(4-{3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-[3-(2-methy|PiPeridin-'1-yl)propyl]ureidomethyl}benzoylamino)propionová (obecný postup J)
Příklad 216: Kyselina 3-{4-[1-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5yl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]ureidomethyl}benzoylamino)propionová (obecný postup J)
175
Příklad 217: Kyselina 3-{4-[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-(5,6-dichlor-1H-benzimidazol-2-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
Příklad 218: Kyselina 4-{3-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-[4-(2-karboxyethylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzoová (obecný postup J)
OH
Příklad 219: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dimethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
ch,
Příklad 220: Kyselina 4-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]fenyloxy}máselná (obecný postup J)
176
CKa
H,C—{—CH,
HO
ΌΪϊ n>
SCF,
Příklad 221: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl) ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
Příklad 222: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-ethoxyfenyl)ureidomethyl] benzoylaminojpropionová (obecný postup J)
Příklad 223: Kyselina 3-{4-[1-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl) ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
SCF,
Příklad 224: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J) » · · · · , • ·
177
HO
Ο
SCF,
Příklad 225: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(naftalen-2-yloxymethyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
o
Příklad 226: Kyselina 3-{4-[1-(6,6-dimethylbicyklo[3,1,1]hept-2-ylmethyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
Příklad 227: Kyselina 3-{4-[3-(naftalen-2-yloxyfenyl)-1 -(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
178 • · · ·
Příklad 228: Kyselina 3-{4-[1-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-(naftalen-2-yloxymethyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
Příklad 229: Kyselina 3-{4-[1-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylannino)ethyl]-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
Příklad 230: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(fenyloxykarbonyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
179
Příklad 231: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
Příklad 232: Kyselina 3-({5-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]furan-2-karbonyl}amino)propionová (obecný postup J)
o
SCFs
Příklad 233: Kyselina 3-({5-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(2-trifluomnethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]furan-2-karbonyl}amino)propionová (obecný postup J)
Příklad 234: Kyselina 3-({5-[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]furan-2-karbonyl}amino)propionová (obecný postup J) • ·
180
Příklad 235: Kyselina 3-({5-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]furan-2-karbonyl}amino)propionová (obecný postup J)
Příklad 236: Kyselina 4-{4-[1-(6l6-dimethylbicyklo[3l1,1]hept-2-ylmethyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]fenyloxy}máselná (obecný postup J)
Příklad 237: Kyselina 4-{4-(3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-(6,6-dimethylbicyklo[3,1,1]hept-2-ylmethyl)ureidomethyl]fenyloxy}máselná (obecný postup J)
181
Příklad 238: Kyselina 4-(4-(1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]fenyloxy}máselná (obecný postup J)
Příklad 239: Kyselina 4-{4-[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]fenyloxy}máselná (obecný postup J)
Příklad 240: Kyselina 4-[3-[4-(3-karboxypropyloxy)benzyl]-3-(4-cyklohexylfenyl)ureido]benzoová (obecný postup J)
OH
182
Příklad 241: Kyselina 4-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3,5-dimethylfenyl)ureidomethyl]fenyloxyjmáselná (obecný postup J)
CH,
Příklad 242: Kyselina 5-[3-[4-(3-karboxypropyloxy)benzyl]-3-(4-cyklohexylfenyl)ureido]isoftalová (obecný postup J)
Příklad 243: Kyselina 4-{4-[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-(5-methoxythiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)ureidomethyl]fenyloxy}máselná (obecný postup J) ch, o
Příklad 244: Kyselina 4-{4-[1-(2-fenylcyklopropyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]fenyloxy}máselná (obecný postup J)
183 • · · ·
Příklad 245: Kyselina 4-{4-[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-(2-fenylcyklopropyl) ureidomethyl]fenyloxy}máselná (obecný postup J)
Příklad 246: Kyselina 4-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)ureido methyl]fenyloxy}máselná (obecný postup J)
Příklad 247: Kyselina 4-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl) ureidomethyljfenyloxyjmáselná (obecný postup J) ch,
H,C—t—CH,
HO
OO
Příklad 248: Kyselina 4-{3-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-[(4-(3-karboxypropyloxy) benzyl]ureido}benzoová (obecný postup J)
184
OH
Příklad 249: Kyselina 4-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dimethylfenyl)]ureido methyl]fenyloxy}máselná (obecný postup J)
Příklad 250: Kyselina 3-{5-[1-(2-merkaptobenzothiazol-6-yl)-3-(4-trifluormethoxy fenyl)]ureidomethyl]-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl}propionová (obecný postup J)
Příklad 251: Kyselina 3-{5-[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-(2-merkaptobenzo thiazol-6-yl)ureidomethyl]1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl}propionová (obecný postup J)
o • ·
185
Příklad 252: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-chlorfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup J)
1H NMR (DMSO-de): δ 0,80 (s, 9H), 0,94 (m, 1H), 1,11 (qt, 2H), 1,39 (qt, 2H), 1,69 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,44 (qt, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,44 (t, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,30 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 516,2, 514,2, 361,2, 362,2, 289,2.
Příklad 253: Kyselina 3-{4-[1-(2-fenylcyklopropyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,36 až 1,50 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,45 (t, 2H), 2,79 (kvintet, 1H), 3,43 (qt, 2H), 4,54 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,23 až 7,30 (m, 6H), 7,58 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,48 (t, 1H), 12,20 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 542,2, 543,2, 544,2, 339,1.
Příklad 254: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup J)
186
α
Ή NMR (DMSO-di): δ 1,10 -1,42 (m, 5Η), 1,60 -1,80 (m, 5Η), 2,45 (t 2H). 3,43 (qt. 2H).
4,92 (s, 2H), 7,12 - 7,20 (Μ. 5H), 7,30 (d, 2H), 7,58 (s. 2H). 7,74 (d, 2H), 8,48 (t, 1H), 8,55 (s. 1H).
MA (APCI, pos): 568,2, 569,2, 570,2, 571,2.
Příklad 255: Alternativní metoda pro přípravu sloučeniny.
K roztoku kyseliny 4-formylbenzoové (27,4 g, 0,18 mol) v DMF (300 ml) byl přidán N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropylkarbodiimid (34,5 g, 0,18 mol) a N-hydroxybenzotriazol (29,9 g, 0,22 mol). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom byly přidány hydrochlorid ethylesteru β-alaninu (65,4 g, 0,42 mol) a diisopropylethylamin (76 ml, 0,44 mol). Po 16 hodinovém míchání při teplotě okolí byla reakční směs rozdělena mezi vodu (600 ml) a octan ethylnatý (600 ml). Organická fáze byla promyta postupně kyselinou chlorovodíkovou (1 N, 300 ml, nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (300 ml), vodou (2 x 300 ml) a solankou (300 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno pomocí rotační odparky až zbyl olej, který za stání vykrystaloval a poskytl 29,0 g (65%) ethylesteru kyseliny 3-(4-formylbenzoylamino)propionové.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (t, 3H); 2,62 (t, 2H); 3,54 (q, 2H); 4,09 (q, 2H); 8,00 (s, 4H); 8,78 (t, 1H); 10,08 (s, 1H).
K dobře promíchanému roztoku ethylesteru kyseliny 3-(4-formylbenzoylamino)propionové (13, g, 55,3 mmol) v ethanolu (150 ml) byl přidán roztok 4-cyklohexylanilínu (9,70 g, 55,3 mmol) v ethanolu (75 ml). Směs byl zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a potom byly přidány kyselina octová (50 ml) a kyanoboran sodný (3,50 g, 55,5 mmol). Po 10 minutách dalšího zahřívání byla směs ochlazena v ledové lázni. Pevná sraženina byla odebrána filtrací, několikrát promyta chladnou vodou a sušena ve vakuové peci přes noc a bylo získáno 18,16 g (80%) ethylesteru kyseliny 3-{4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoylamino}propionové.
·· · · · · · *«·« • · · · · · · • · · · · ♦ ·
187 ..... ............
1H NMR (DMSO-de): δ 1,28 (t, 3H); 1,35 (m, 5H); 1,78 (m, 5H); 2,38 (m, 1H); 2,64 (t, 2H); 3,74 (q, 2H); 4,18 (q, 2H); 4,36 (s, 2H); 6,53 (d, 2H); 6,81 (bt, 1H); 7,00 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,72 (d, 2H).
Ethylester kyseliny 3-{4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoylamino}propionové (15,0 g, 0,37 mol) byl rozpuštěn v díchlormethanu (250 ml) a byl přidán 3,5-dichlorfenylisokyanát (6,9 g, 0,37 mol). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno pomocí rotační odparky a krystalický zbytek byl opět rozpuštěn v ethanolu (400 ml). Byl přidán hydroxid sodný (100 ml, 4 N) a reakční směs byla ponechána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Byla přidána voda (600 ml) a směs byla ochlazena v ledové lázni. Čirý roztok byl poté okyselen kyselinou chlorovodíkovou (100 ml, 4 N) a výsledná sraženina byla poté odebrána filtrací. Rekrystalizace ze směsi acetonitril/voda poskytla 15,5 g sloučeniny uvedené v záhlaví, ve formě bílého prášku.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,36 (m, 5H); 1,78 (m, 6H); 2,50 (t, 2H); 3,44 (q, 2H); 4,92 (s, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,16 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,75 (d, 2H);
8,45 (t, 1H); 8,53 (s, 1H); 12,20 (bs, 1H).
Příklad 256: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
o 1H NMR (DMSO-cfe): δ 1,10 - 1,35 (m, 5H), 1,50 -1,75 (m, 5H). 2,40 (m, 1H). 2,47 (t, 2H),
3,45 (t, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,98 (d. 2H). 7,10 (d. 2H), 7,21 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,36 (d. 2H),
7,57 (d. 2H).
MS (APCI, pos): 600,2,601,2.602,2.
• · ···· · · · • · · · · · « • · · · • · · · ·
188 : .......
Příklad 257: Kyselina 344-(1-([(1S.2R, 5R)-6,6-dimethylbicyklo[3,1,1 ]hept-2-yl]methyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J) o
1H NMR (MeOH-d4): δ 0,90 (d, 1H), 1,05 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,80 až
1,95 (m, 5H), 2,36 až 2,47 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,40 (d, 2H), 3,61 (t, 2H), 4,70 (qt, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 562,2, 563,1.
Příklad 258: Kyselina 344-(1 -(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxysulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J)
HO
1H NMR (CDCIS): δ 0,80 (s. 9H), 0,90 (d, IH). 1,20 (qt, 2H), 1,40 (qt, 2H), 1,90 (t, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,70 (qt, 2H). 4,10 (brd t, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 580,2,581,2.
Příklad 259: Kyselina 344-(1 -(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup J) • U · 4 • ·
189
1H NMR (DMSO-de): δ 0,78 (s, 9H), 1,10 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,43 (qt, 2H), 4,24 (kvintet, 1H), 4,69 (s, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,74 až 7,79 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,85 (s, 1H); 12,00 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 582,2, 361,2.
»» ··
9 9 9 · »
190
Příklad 260: Obecný postup K pro přípravu sloučenin obecného vzorce li pomocí syntézy v kapalné fázi:
r..
CHO
Krok 6 R*'O'Á**^n
04*00
LM-X-O
E-NH, fWKeWMntp
HOAc
Krok 1
TFA
Krok 5
NaOH
Krok 7 E »>q0
NH
PV)
HO
Krok 2 ’\
Krok Λ NaOH
E připojení g NY0Y»L ”- v-O^CH,
S 3F- «*<
Λχυ° w ρ%·=η>
kde R je Ci-e-alkyl,
V, X, D a E jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I, a
Lea' představuje skupinu -OSu, chloro, fenyloxy nebo 4-nitrofenyloxy.
V případě meziproduktu obecného vzorce IV se jedná o směs isomerů, jejichž oddělení může být provedeno buď pomocí sloupcové chromatografie meziproduktu obecného vzorce IV nebo krystalizací iminu meziproduktu.
Krok 1: Methylester kyseliny trans-4-[(4-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoové * φ ··· • · · 1
191 ·· a > ·
MeOOC
CMO cšsArans (17:63)
MeOOC čistý výtěžek trans 78 %
ΧΧ« - -CH.
MeOH r
3.17 ppm (CCCy
CHj *
3.54 ppm
MeOOC < X_,
Ol
CHj % cis se stopami isomeru trans
CH,
CH,
Methylester kyseliny 4-formylbenzoové (27,4 g, 0,18 mol) (10,6 g, 64,4 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (200 ml). Byla přidána 17:83 cis/trans směs 4-terc-butylcyklohexylaminu (10,0 g, 64,4 mmol, Aldrich), což vedlo k přechodné krystalizací bílých krystalů. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, aby došlo ke kompletnímu vytvoření iminu, potom byla ochlazena v ledové lázni. Krystalicky čistý methylester kyseliny trans-4-[(4-terc-butylcyklohexylimino)methyl]benzoové byl potom odfiltrován a sušen přes noc ve vakuu. Výtěžek: 15,3 g (78%).
1H NMR (CDCb), 300 MHz: δ 8,37 ppm. (s, 1H); 8,06 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 1,83 (m, 4H); 1,60 (m, 2H); 1,09 (m, 3H); 0,87 (s, 9H). Mikroanalýza: vypočteno pro C19H27NO2:
C: 75,71 %, H: 9,03 %, N: 4,65 %. Zjištěno:
C: 75,60 %, H: 9,37 %, N: 4,68 %.
Matečný roztok byl vysušen do sucha a poskytl 4,2 g (22%) bílé pevné látky, která se podle NMR skládala z iminu cis isomeru.
1H NMR (CDCb), 300 MHz: δ 8,36 ppm. (s, 1H); 8,07 (d, 2H); 7,81 (d, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,54 (m, 1H); 1,55 až 1,92 (m, 8H); 1,14 (m, 1H); 0,91 (s, 9H).
MeOOC,
MeOOC
CH3
HOAtíMeOH
192 • · · · · · · ·«·· · ······· · · ···
Methylester kyseliny trans-4-[(4-terc-butylcyklohexylimino)methyl]benzoové byl (21,0 g, 69,2 mmol) byl resuspendován v methanolu (300 ml) a byla přidána kyselina octová (50 ml). K výslednému čirému roztoku byl přidán kyanoboran sodný (3,5 g, 55,5 mmol) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut.
1H NMR (CDCI3), 300 MHz: δ 7,98 ppm. (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,86 (s, 2H); 2,39 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,51 (bs, 1H); 0,93 až 1,18 (m, 5H); 0,82 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B: R, = 4,87 m/z = 304 (M + 1).
Jinou možností je provést krok 1 stejným způsobem, jako krok A v obecném postupu F.
Krok 2: Methylester kyseliny trans-4-{[N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}benzoové
Methylester kyseliny trans-4-[(4-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoové byl (20,0 g, 65,9 mmol) byl rozpuštěn v THF (300 ml). Byly přidány di-terc-butylpyrokarbonát (16,0 g, 73,4 mmol) a diisopropylethylamin (12,0 g, 92,9 mmol) a čirý roztok byl míchán přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odstraněno pomocí rotační odparky.
Krok 3: Kyselina trans-4-{[N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(terc-butylcyklohexyl)amino]methyljbenzoová
Krystalická látka z kroku 2 byla opětně rozpuštěna v ethanolu (200 ml) a byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, 4 N) a potom byla směs zahřívána na 70 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení byl reakční objem zmenšen na třetinu pomocí rotační odparky a byla přidána voda (300 ml). Směs byla extrahována diethyléterem (2 x 200 ml), aby byly odstraněny stopy nehydrolyzovaného materiálu. Vodná fáze byla potom okyselena na pH 3,0 přidáním vodného roztoku HCI (4 N) a potom se látka, uvedená v záhlaví, oddělila od roztoku ve formě kompaktních krystalů. Krystaly byly jednou promyty vodou a sušeny přes noc ve vakuové peci (40 °C). Výtěžek: 24,3 g (93%).
1H NMR (CDCI3), 300 MHz: δ 8,04 ppm. (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 4,39 (bs, 2H); 4,05 (bs, 1H); 1,78 (bd, 4H); 0,95 až 1,65 (m, 14H); 0,83 (s, 9H). Signály byly široké, což bylo způsobeno přítomností cis/trans izomerů karbamátu.
Mikroanalýza: vypočteno pro C23H35NO4:
C, 70,92%; H, 9,06%; N, 3,60%. Zjištěno:
C, 70,67%; H, 9,36%; N: 3,57 %.
193
Krok 4: Methylový derivát kyseliny trans-4-{[N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(4-terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}benzoylaminopropanové
Kyselina trans-4-{[N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(terc-butylcyklohexyl)amino]methyljbenzoová (22,0 g, 56,5 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (8,6 g, 57,0 mmol, obsahující 12 % (hmotnost) vody) byly rozpuštěny v DMF (300 ml). Potom byly přidány hydrochlorid N-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimidu (10,9 g, 56,8 mmol), methylester β-alaninu (8,4 g, 60 mmol) a diisopropylethylamin (25 ml, 142 mmol), a čirý roztok byl míchán při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno pomocí rotační odparky a výsledný olej byl znovu rozpuštěn v octanu ethylnatém (500 ml). Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného (2 x 500 ml), 0,5 M kyselinou citrónovou (2 x 250 ml) a solankou před tím, než byla sušena pomocí bezvodého Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno a výsledný olej byl dvakrát odpařen z acetonitrilu. Olej byl použit bez dalšího čištění. Výtěžek: 24,0 g (89%).
1H NMR (CDCI3), 300 MHz: δ 7,69 (d, 2H); 7,28 (d, 2H), 6,81 (t, 1H); 4,38 (bs, 2H); 3,23 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 2,66 (t, 2H); 1,75 (bd, 4H); 0,95 až 1,65 (m, 14H); 0,80 (s, 9H).
Krok 5: Methyltrifluoroctový derivát kyseliny trans-4-{N-(4-terc-butylcyklohexyl)aminomethyljbenzoylaminopropanové
Methyderivát kyseliny trans-4-{[N-(terc-butyloxykarbonyl)-N-(4-terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}benzoylaminopropanové (19,5 g, 41,1 mmol) byl za chlazení v ledové lázni rozpuštěn ve směsi TFA (200 ml) a dichlormethanu (200 ml). Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla ponechána míchat při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Rozpouštědlo bylo odstraněno pomocí rotační odparky a získaný krystalický materiál byl rekrystalován ze směsi octan ethylnatý/heptan. Výtěžek: 14,8 g (74%).
1H NMR (CDCI3), 300 MHz: δ 9,98 (stopa TFA); 8,06 (bs, 2H); 7,73 (d, 2H; 7,41 (d, 2H; 7,34 (t, 1H); 4,21 (t, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,74 (t, 2H); 3,04 (m, 1H); 2,70 (t, 2H);
2,17 (bd, 2H); 1,95 (bd, 2H); 1,50 (m, 2H); 0,92 až 1,15 (m, 3H); 0,85 (s, 9H).
Mikroanalýza: vypočteno pro C^H^NaCh . C2HF3O2:
C, 59,00%; H, 7,22%; N, 5,73%. Zjištěno:
C, 58,95%; H, 7,37%; N: 5,70%.
• ♦ · ·
194
Příklad 261: Obecný postup pro tvorbu isokyanátů ze (substituovaných) anilínů a difosgenu, který bude použit v kroku 6:
K roztoku aminu v bezvodém toluenu byla přidána 1 N HCl v diethyléteru (5 ekvivalentních množství). Vytvořila se sraženina. Toluen byl odpařen. K pevné látce bylo přidáno více bezvodého toluenu a toluen byl znovu odpařen, aby byl odstraněn přebytek HCl. Tento postup byl opakován 2 až 3x. Ke směsi pevné látky s toluenem (asi 10 g v 300 ml) byl přidán difosgen (trichlormethylchlormravenčan) (10 ekvivalentních množství nebo více) nebo fosgen. Směs byla přes noc pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Byl získán čirý roztok. Pokud bylo přítomno více pevné látky, bylo přidáno více difosgenu a stadium pod zpětným chladičem bylo prodlouženo. Když byl získán čirý roztok, byla reakce koncentrována ve vakuu při teplotě 60 až 90 °C, aby byl odstraněn toluen a nadbytek difosgenu, dokud nebyla dosaženo teoretické hmotnosti. K tomuto surovému produktu derivátu isothiokyanátu bylo přidáno více bezvodého toluenu a byl znovu koncentrován kvůli odstranění nadbytku HCl. Surový isothiokyanát byl použit bez dalšího čištění.
Touto metodou vznikají isothiokyanáty v čistém stavu a mohou být použity v kroku 6.
Příklad 262: Kyselina 3-{4-[3-(3,5-trifluormethylfenyl)-1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup K) ch,
H^C-τ—CH,
Krok 6: 3,5-bis-(trifluormethyl)anilín (2,0 g, 8,7 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (80 ml) a ktomu byl přidán N,N'-diisopropylethylamin (1,6 ml, 9,6 mmol), po kterém následovalo pomalé přidávání fenylchlormravenčanu (1,1 ml, 8,7 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs byla postupně promývána 1 N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vodou (3 x 100 ml), směsí vody a nasyceného vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného (1:1, 2 x 100
195 • · * · · · · ···· · ······· · · ··· ml) a směsí vody a nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (1:1, 3 x 300 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl krystalován zheptanu, obsahujícího malé množství diethyléteru, a bylo získáno 1,3 g (43%) fenylesteru kyseliny (3,5-trifluormethylfenyl)karbamové ve formě pevné látky.
Vypočteno pro C15H9F6NO2:
C, 51,59%; H, 2,60%; N, 4,01%. Zjištěno:
C, 51,27%; H, 2,56%; N: 4,01%.
C, 51,40%; H, 2,57%; N: 3,92%.
Výše uvedený fenylester karbamové kyseliny (1,0 g, 2,9 mmol) byl smíchán s methylesterem 3-{4-[(4-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoylamino}propionové, trifluoroctanem (1,07 g, 2,9 mmol), připraveným jak bylo popsáno výše, a triethylaminem (1,2 ml, 8,6 mmol) v dichlormethanu (55 ml) a výsledná směs byla pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Ochlazená reakční směs byla zředěna toluenem (50 ml) a promyta vodou (3 x 50 ml) a směsí vody a nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (1:1, 3 x 300 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu a poskytla 1,2 g (67%) methylesteru kyseliny 3-{4-[3-(3,5-trifluormethylfenyl)-1-(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové ve formě pevné látky.
1H NMR (CDCb): δ 0,83 (9H, s), 0,9 až 1,5 (5H, m), 1,88 (4H, bt), 7,62 (H, t), 3,72 (5H, m), 4,18 (1H, bt), 4,57 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,90 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,46 (1H, s), 7,77 (2H, d), 7,80 (2H, s).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 9,07 min., m/z = 630 (M + 1).
Krok 7:
Výše uvedený methylester kyseliny propionové (1,0 g, 1,6 mmol) byl rozpuštěn v teplém ethanolu (50 ml) a po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán 4 N vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Byla přidána ledová kyselina octová (10 ml) a směs byla koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl rozdělen mezi vodu (50 ml) a octan ethylnatý (2 x 50 ml), spojené organické fáze byly sušeny (MgSO4) a koncentrována ve vakuu a poskytly 0,88 g (93%) sloučeniny, uvedené v záhlaví, ve formě pevné látky.
1H NMR (CDCI3): δ 0,83 (9H, s), 0,9 až 1,5 (5H, m), 1,70 (4H, bt), 2,50 (2H, t, pod DMSO), 3,45 (2H, q, pod vodou), 4,05 (1H, bt), 4,62 (2H, s), 7,32 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,24 (2H, s), 8,45 (1H, t), 9,00 (1H, s), 12 (1H, bs).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,60 min., m/z = 616 (M + 1).
196 ····
Mikroanalýza: vypočteno pro CsoH^Fe N3O4 x 0,25 H2O:
C, 57,47%; H, 5,57%; N, 6,93%. Zjištěno:
C, 57,60%; H, 5,81%; N: 6,47%.
C, 57,63%; H, 5,76%; N: 6,45%.
Příklad 263 Kyselina 3-(4-(1 -(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,4,5-trichlorfenyl)ureidomethyljbenzoylaminojpropionová (obecný postup K)
a
Krok 6, využívající isokyanát vytvářený v prostředí ze (substituovaných) anilínů a trifosgenu:
Trifosgen (bis-trichlormethyluhličitan) (152 mg, 0,51 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (4 ml) a ochlazen na 0 °C. K tomuto roztoku byl po 1 hodině přidán při 0 °C roztok 3,4,5-trichloranilínu (303 mg, 1,54 mmol) a diisopropylethylaminu (540 μΙ, 3,1 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Směs byla pak ponechána, aby dosáhla teploty místnosti. K této směsi byl přidán roztok methyl trifluoroctanu kyseliny trans-4{(4-terc-butylcyklohexyl)aminomethyl}benzoylaminopropanové (576 mg, 1,54 mmol) a diisopropylethylaminu (800 μΙ) v dichlormethanu (10 ml) a míchání při teploty místnosti pokračovalo po dobu 30 minut. Směs byla zředěna větším množstvím dichlormethanu (10 ml) a promyta nasyceným vodným roztokem kyseliny citrónové (2 x 20 ml). Organická fáze byla sušena (Na2SO4) a koncentrována ve vakuu a poskytla 653 mg (71%) methylesteru kyseliny 3-{4-[1-(4-trans-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,4,5-trichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové ve formě pevné látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,81 (s, 9H), 0,92 (m, 1H), 1,12 (m. 2H), 1,44 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 3,43 (q, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,05 (b t, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,83 (s, 2H), 8,44 (t, 1H), 8,75 (s, 1H).
Krok 7:
197 • · * ·
Hydrolýza tohoto esteru pomocí metody popsané v příkladu 110, krok D, poskytla sloučeninu uvedenou v záhlaví (495 mg, 78%).
1H NMR (DMSO-de). δ 0,82 (s, 9H), 0,91 (m, 1H), 1,10 (m. 2H), 1,39 (m, 2H),
1,71 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 3,35 (q, 2H), 4,01 (t, 1H), 4,59 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,78 (d,
2H), 7,85 (s, 2H), 8,46 (t, 1H), 8,76 (s, 1H), 12,21 (b s, 1H).
Příklad 264: Kyselina 3-{4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-butylsulfamoylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup K)
4-nitrofenylsulfonylchlorid (3,0 g, 13,5 mmol) byl rozpuštěn v THF, bylo přidáno katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu a 1-butylamin (4,0 ml, 41 mmol) a směs byla pomechána pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu a získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (100 ml) a promyt vodou (50 ml) a 10% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného (50 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO4), koncentrována ve vakuu a poskytla 3,01 g (86%) N-butyl-4-nitrobenzensulfonamidu ve formě pevné látky.
1H NMR (CDCI3): δ 0,89 (3H, t), 1,30 (2H, m), 1,48 (2H, m), 3,03 (2H, t), 4,9 (1H, b), 8,06 (2H, d), 8,37 (2H, d).
Dithioničitan sodný (11,4 g, 65 mmol) a uhličitan sodný (5,6 g, 53 mmol) byly rozpuštěny ve vodě (65 ml) a zahřátý na 70 °C. Byla přidána suspenze výše uvedeného 4-nitrofenylsulfonamidu (2,64 g, 10,2 mmol) v methanolu (65 ml) a výsledná směs byla míchána při teplotě 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Ochlazená směs byla filtrována a objem filtrátu byl zmenšen ve vakuu na 50 %. Vodná směs byla extrahována octanem ethylnatým (3 x 60 ml) a spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4), koncentrovány ve vakuu a poskytly 0,14 g (6%) 4-amino-N-butylbenzensulfonamidu ve formě pevné látky.
198
H NMR (DMSO-de): δ 0,80 (3H, t), 1,2 až 1,4 (4H, m), 2,65 (2H, q), 5,90 (2H, s),
6,60 (1H, d), 7,04 (1H, t), 7,40 (2H, d).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 5,15 min., m/z = 229 (M + 1).
Výše uvedený 4-aminofenylsulfonamid (0,14 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (6 ml), N, N-diisopropylethylaminu (172 μΙ, 1 mmol) a fenylchlormravenčanu (122 μΙ, 0,92 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (50 ml) a byla promývána 1 N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml), vodou (3 x 20 ml), směsí vody a nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného (1:1, 2 x 20 ml) a směsí vody a nasyceného roztoku chloridu sodného (1:1, 2 x 20 ml). Sušení (MgSO4) a koncentrace ve vakuu poskytly surový preparát fenylesteru kyseliny (4-butyl-sulfamoylfenyl)karbamové.
Zvýše uvedeného surového preparátu fenylesteru kyseliny (4-butyl-sulfamoylfenyl)karbamové a methylesteru trifluoroctanu kyseliny 3-{4-[(4-trans-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoylamino)propionové byla získána podobným způsobem, jaký byl výše popsán, sloučenina uvedená v záhlaví.
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,37 min., m/z = 615 (M + 1).
Příklad 265: Kyselina 3-{4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-diethylkarbamoylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup K)
HO
O
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena podobným způsobem, jak bylo popsáno výše, přičemž se vyšlo z 4-nitrobenzoylchloridu, diethylaminu a methylesteru trifluoroctanu kyseliny 3-{4-[(4-trans-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoylamino)propionové.
HPLC- MS (metoda B): Rt = 6,76 min., m/z = 579 (M + 1).
199
Příklad 266: Kyselina 3-{4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-cyklopropylmethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup K) ch, h,c-4-ch,
Trans
4-nitrofenol (2,0 g, 14,4 mmol) byl rozpuštěn v DMF (50 ml) a byly přidány uhličitan draselný (6,0, 43 mmol) a brommethylcyklopropan (1,5 ml, 16 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs byla zředěna octanem ethylnatým (50 ml) a promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného ( 2 x 50 ml). Sušení (MgSO4) a koncentrace poskytlo 2,23 g (75%) 1-cyklopropylmethoxy-4-nitrobenzenu ve formě oleje.
1H NMR (CDCI3): δ 0,40 (2H, m), 0,58 (2H, m), 1,30 (1H, m), 3,89 (2H, d), 6,94 (2H, d), 8,12 (2H, d).
Výše uvedený 4-nitrobezen (2,0 g, 9,5 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml) a byl přidán dihydrát chloridu cínatého (19,7 g, 48 mmol) a směs byla udržována pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení byla směs koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (40 ml) a 1 N vodném roztoku hydroxidu sodného (180 ml). Tato směs byla filtrována přes celit. Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4), koncentrovány ve vakuu a poskytly 0,88 g (52%) 4-cyklopropylmethoxyanilínu.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,25 (2H, m), 0,53 (2H, m), 1,15 (1H, m), 3,63 (2H, d),
4,55 (2H, s), 6,4 až 6,5 (3H, m), 6,62 (2H, d).
Zvýše uvedeného anilínu a byla podobným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 263, připravena sloučenina uvedená v záhlaví.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,42 (2H, m), 0,62 (2H, m), 0,85 (9H, s), 0,92 (1H, m), 1,1 až 1,4 (5H, m), 1,9 (4H, bt), 2,7 (4H, m), 4,14 (1H, t), 4,52 (2H, s), 6,08 (1H, s), 6,77 (2H, d), 6,88 (1H, t), 7,10 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,76 (2H, d).
HPLC-MS (metoda B): R, = 7,73 min., m/z = 550 (M + 1).
• ·
4
200
Příklad 267: Kyselina 3-{4-(3-(2-brom-4-trifluormethoxyfenyl)-1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup K)
4-trifluormethoxyanilín (1,0, 5,6 mmol) byl rozpuštěn v ledové kyselině octové (10 ml). V průběhu 10 minut byl při teplotě místnosti za míchání přidán brom (585 pl, 11 mmol) rozpuštěný v ledové kyselině octové (2 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom vlita do vody (100 ml). Vytvořená pevná látka (2,5-dibrom-4-trifluomnethoxyanilín) byla odfiltrována. Filtrát byl zalkalizován pevným hydroxidem sodným a extrahován dichlormethanem (100 ml), sušen (MgSO4), koncentrován (30 °C; 200 mBar) a poskytl 0,57 g (40%) 2-brom-4-trifluormethoxyanilínu.
1H NMR (DMSO-de): δ 5,55 (2H, bs), 6,85 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,37 (1H, d).
Z výše uvedeného 2-bromanilínu a methylesteru trifluoroctanu kyseliny 3-(4-((-4-trans-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoylamino}propionové byla podobným způsobem, jaký je popsán v příkladě 263, připravena sloučenina uvedená v záhlaví.
1H NMR (DMSO-d6). δ 0,86 (9H, s), 0,95 (1H, m), 1,2 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,9 (4H, m), 2,74 (2H, t), 3,75 (2H, q), 4,16 (1H, t), 4,60 (2H, s), 6,85 (1H, t), 6,88 (1H, s), 7,16 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,43 (2H, d), 7,76 (2H, d), 8,26 (2H, d).
Příklad 268: Kyselina 3-(4-(1 -(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-fenylureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup K)
Trans * · · * • ·
201
Z methylesteru trifluoroctanu kyseliny 3-{4-[1-(-4-trans-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoylamino}propionové a fenylisokyanátu byla podobným způsobem, jaký je popsán v alternativní metodě přípravy příkladu 110, připravena obecným postupem K sloučenina uvedená v záhlaví.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,84 (9H, s), 0,93 (1H, m), 1,2 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,63 (2H, t), 3,70 (2H, q), 4,19 (1H, t), 4,58 (2H, s), 6,75 (1H, s), 6,97 (1H, t), 7,2 až 7,3 (4H, m), 7,4 (3H, m), 7,80 (2H, d).
HPLC-MS (metoda B): R, = 7,28 min., m/z = 480 (M + 1).
Příklad 269: Kyselina 3-{4-[1-(4-fenyloxycyklohexyl)-3-(4-trifluoromethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup K)
Syntéza meziproduktu - kyseliny 4-{[terc-butyloxykarbonyl-(4-fenyloxycyklohexyl)amino]methyl}benzoové:
Methyl 4-(brommethyl)benzoát (5,0 g, 22 mmol) byl rozpuštěn v DMF (50 ml) a byl přidán 4-aminocyklohexanol (3,04 g, 26 mmol) a poté následovalo přidání uhličitanu draselného (6,08 g, 44 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla zředěna octanem ethylnatým (300 ml) a byla přidána voda (200 ml). Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (100 ml) a spojené organické fáze byly promyty vodou (2 x 100 ml) a sušeny (MgSO4). Organická fáze byla
202 ··«··· · ·· ·· · • · · ···· ···· • · · · ♦ · · • · · · · · · ···· · ··· t··· ·· ··· koncentrována ve vakuu a poskytla 2,5 g methylesteru kyseliny trans-4-[(4-hydroxycyklohexylamino)methyl]benzoové.
HPLC-MS (metoda B): m/z: 264, Rt = 3,48 min.
Methylester kyseliny trans-4-[(4-hydroxycyklohexylamino)methyl]benzoové (2,46 g, 9,3 mmol) bylo suspendováno v hydroxidu sodném (1 N, 9 ml). V průběhu 15 minut byl přidán di-terc-butylpyrokarbonát (2,44 g, 11,2 mmol) rozpuštěný v THF (11 ml). Byl přidán další THF (8 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin. Reakční směs byla odpařována ve vakuu, dokud nebyl odstraněn THF. Byly přidány vod (25 ml), hydroxid sodný (1 N, 1,5 ml) a diethyléter (50 ml). Vodná fáze byla extrahována diethyléterem (25 ml) a spojené organické fáze byly promyty vodným roztokem kyselého síranu sodného (10%, 30 ml), vodou (3 x 20 ml) a sušeny (MgSO4). Organická fáze byla koncentrována ve vakuu a poskytla 3,60 g methylesteru kyseliny trans-4-[(terc-butyloxykarbonyl-(4-hydroxycyklohexyl)amino]methyl}benzoové.
HPLC-MS (metoda B): m/z: 364, Rt = 5,75 min.
Methylester kyseliny trans-4-[(terc-butyloxykarbonyl-(4-hydroxycyklohexyl)amino]methyl}benzoové (1,0 g, 2,75 mmol) byl rozpuštěn v THF (4 ml) a byl přidán trifenylfosfin (1,12 g, 4,1 mmol), po kterém následovalo přidání fenolu (0,26 g, 2,75 mmol). Po kapkách byl přidán diethylazokarboxylát (0,72 g, 4,1 mmol) rozpuštěný v THF (2 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn chromatografií (100 g kysličníku křemičitého) za použití směsi octanu ethylnatého a heptanu (1:9) jako vymývací činidlo, a bylo získáno 0,27 g methylesteru kyseliny trans-4-[(terc-butyloxykarbonyl-(4-fenyloxycyklohexyl)amino]methyl}benzoové. Ester byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml) a byl přidán hydroxid sodný (4 N, 1 ml). Po 5 hodinách byla reakce koncentrována ve vakuu, získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (25 ml) a byla přidána kyselina chlorovodíková (4 N, 1,3 ml). Organická fáze byla promývána vodou (3x10 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu a poskytla 0,25 g kyseliny trans-4-[(terc-butyloxykarbonyl-(4-fenyloxycyklohexyl)amino]methyl}benzoové.
1H NMR (DMSO-de): δ 12,85 (1H, široký), 7,90 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,22 (2H, t),
6,88 (3H, m), 4,53 (1H, m), 4,43 (2H, m), 2,0 až 1,2 (18H, m).
Tento meziprodukt byl použit pro syntézu sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (DMSO-de): δ 12,2 (1H, široký), 8,58 (2H, s), 8,48 (1H, t), 7,79 (2H, s),
7,55 (2H, s), 7,38 (2H, s), 7,25 (4H, m), 6,91 (3H, m), 4,67 (2H, s), 4,58 (1H, s), 4,24 • · « · * · • « · ·· · · «··· • · 9 9 9 9 9
203 ‘ .:.
(1H, m), 3,42 (2H, dd), 2,52 až 2,48 (2H, m), 2,00 až 1,90 (2H, m), 1,80 až 1,55 (4H, m), 1,50 až 1,48 (2H, m).
Příklad 270: Ethylester kyseliny 4-{3-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-[4-(2-karboxyethylkarbamoyl)benzyl]ureido}piperidin-1 -karboxylové (obecný postup K)
1H NMR (DMSO-de): δ 12,2 (1H,široký). 8.42 (1H, t). 7,72 (2H, d), 7.25 (2H, d). 6,02 (1H. d),
4,42 (2H, široký). 4,02 (2H. q). 3,92-3,60 (3H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 2.90-2,70 (2H, m). 1,800,80 (10H, m), 0,80 (13H, s).
Příklad 271: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(6-fenyloxypyridin-3-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup K)
HPLC-MS (metoda B): m/z: 573, Rt =7,23 min.
Syntéza meziproduktu 5-amino-2-fenyloxypyridinu:
Fenol (0,9 g, 9,5 mmol) byl rozpuštěn v hydroxidu sodném (50% roztok, 12 ml), Byl přidán 5-nitro-2-chlorpyridin (1,5 g, 9,5 mmol) v toluenu (15 ml) a potom následovalo přidání tetrabutylammoniumbromidu (0,3 g, 0,95 mmol). Reakční směs av «·-*· - ·« ·· «9 » · 0 « · «V*
204 • · <f « 9 9 9 ··** 0 9 09 > o»| «9 00 0 byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C a 5 hodin při teplotě 80 °C, poté byla ochlazena na teplotu místnosti a byl přidán diethyléter (100 ml). Organická fáze byla promývána vodou (5 x 50 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu a poskytla 1,0 g 5-nitro-2-fenyloxypyridinu.
Teplota tání: 85 až 87 °C.
5-nitro-2-fenyloxypyridin (0,5 g, 2,3 mmol) byl po částech přidán do roztoku chloridu cínatého (2,6 g, 12 mmol), rozpuštěného v koncentrované kyselině chlorovodíkové (10 ml) při teplotě 0 až 5 °C. Reakční smés byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin. Byly přidány uhličitan sodný (5 g) a vodný roztok amoniaku (50 ml). Směs byla extrahována octanem ethylnatým (2 x 50 ml) a spojené organické fáze byly promývány vodou (2 x 40 ml), sušena (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu a poskytly 0,3 g 5-amino-2-fenyloxypyridinu.
1H NMR (DMSO-de): δ 7,55 (1H, s), 7,33 (2H, dd), 7,08 (2H, dd), 6,93 (2H, d),
6,75 (1H, d), 5,12 (2H, široký).
Tato sloučenina byla převedena na odpovídající fenylkarbamát (jak je popsáno v příkladu 262 a byl použit pro syntézu sloučeniny uvedené v záhlaví.
'H NMR (DMSO-de): δ 8,51 (1H, s), 8,45 (1H, široký), 8,20 (1H, ds), 7,90 (1H, dd), 7,55 (2H, d), 7,35 (4H, m), 7,15 (1H, t), 7,05 (2H, d), 6,92 (1H, d), 4,57 (2H, široký), 4,02 (1H, široký), 3,40 (m), 3,38 (2H, m), 1,80 až 0,80 (10H, m), 0,80 (13H, s).
Příklad 272: Kyselina 3-{4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-kyano-2-trífluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup K)
1H NMR (DMSO-de): $ 12,2 (IH,široký), 8,48 (IH, t), 8,32 (1H, široký), 7,92 (1H, s), 7,90 (1H, d). 7,75 (3H, m). 7,34 (2H. d), 4,60 (2H, široký), 4,03 <1H, m), 3,45 (2H, m), 1,80-0,85 (9H, m), 0,80 (9H, s).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 589, Rt =8,07 min.
205
Příklad 273: Kyselina 3-(4-(1-(4-cyklopropylidencyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoylaminojpropionová (obecný postup K)
HO
A-
Syntéza meziproduktu - methylesterů kyseliny 4-[(4-cyklopropylidencyklohexylamino)methyl]benzoové.
Cyklopropyltrifenylfosfoniumbromid (10,8 g, 28 mmol) byl suspendován ve vysušeném THF (30 ml) a ochlazen na -60 °C. Po kapkách bylo při teplotě -40 až -60 °C přidáno N-butyllitium (1,6 M v THF, 17 ml, 27 mmol). Teplota byla zvýšena na 20 °C a po 3 hodinách při této teplotě byla reakční směs ochlazena na -60 °C. Při teplotě -60 °C byl přidán 1,4-cyklohexandionmonoethylenketal (4,0 g, 26 mmol) rozpuštěný v THF (30 ml) a potom byla teplota zvýšena na 20 °C. Po 16 hodinách byla reakční směs zředěna THF (75 ml), filtrována pres “hyflo a koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn chromatografíí (4 x 15 cm sloupec kysličníku křemičitého) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (4:1) jako elučního činidla a bylo získáno 2,5 g 8-cyklopropyliden-1,4-dioxa-spiro[4,5]dekan (srv. Synthetic Communications 21 (20), 2015-2023,1991).
Silikagel 60 (6,0 g) byl suspendován v díchlormethanu (12 ml) a byla přidána kyselina šťavelová (10% ve vodě, 0,6 g). Po 20 minutách byl přidán 8-cyklopropyliden-1,4-dioxa-spiro[4,5]dekan (1,6 g, 8,9 mmol) rozpuštěný v díchlormethanu (5 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C. Byl přidán kyselý uhličitan sodný (200 mg) a po 1 hodině byla reakční směs filtrována. Filtrát byl
koncentrován ve vakuu a surový produkt 4-cyklopropylidencyklohexanonu byl bez dalšího čištění použit v následujícím kroku.
Methylester kyseliny 4-aminomethylbenzoové, hydrochloridová sůl (2,2 g, 11 mmol) byl suspendován v 1,2-dichlorpropanu (30 ml) a byl přidán nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (15 ml). Následující den byla organická fáze izolována a sušena (MgSO4). Byl přidán 4-cyklopropylidencyklohexanon (1,5 g, 11 mmol) rozpuštěný v dichlormethanu (15 ml) a po něm následovalo přidání kyseliny octové (400 μΙ) a triacetoxyboranu sodného (3,3 g, 16,5 mmol). Po 72 hodinách při teplotě 20 °C byla reakční směs zředěna dichlormethanem (50 ml) a promývána nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného (2 x 30 ml) a vodou (2 x 40 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn chromatografií (50 g kysličníku křemičitého) za použití směsi octanu ethylnatého a methanolu (97:3) jako elučního činidla a bylo získáno 1,1 g methylesteru kyseliny 4-[(4-cyklopropylidencyklohexylamino)methyl]benzoové.
1H NMR (DMSO-de): δ 7,90 (2H, d), 7,48 (2H, d), 3,84 (3H, s), 3,80 (2H), 3,63 (1H, m), 2,60 až 0,90 (12H, m).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 287, Rt = 4,45 min.
Tento meziprodukt byl použit pro syntézu sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,2 (1H, široký), 8,60 (1H, s), 8,43 (1H, t), 7,75 (2H, d),
7,55 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,22 (2H, d), 4,65 (2H, široký), 4,32 (1H, m), 3,45 (2H, m),
2,60 až 0,90 (14H, m).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 546, Rt = 7,38 min.
Příklad 274: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklopropylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup K)
Syntéza meziproduktu - methylesteru kyseliny 4-{(4-cyklopropylcyklohexylamino)methyl]benzoové.
207 • · · ·
Methylester kyseliny 4-[(4-cyklopropylidencyklohexylamino)methyl]benzoové (1,1 g, 3,9 mmol) byl rozpuštěn v DMF (40 ml) a byl přidán hydrazid kyseliny p-toluensulfonové (2,8 g, 15,4 mmol). Reakce byla zahřívána na 100 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna octanem ethylnatým (75 ml) a byla přidána voda (40 ml). Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (25 ml) a spojené organické fáze byly promývány nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného (2 x 30 ml) a vodou (5 x 30 ml). Organická fáze byla čištěna chromatografií (25 g kysličníku křemičitého) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (1:1) jako elučního činidla a poskytla methylester kyseliny 44(4-cyklopropylcyklohexylamino)methyl]benzoové.
Tento meziprodukt byl použit pro syntézu sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (DMSO-de): δ 12,2 (1H, široký), 8,51 (1H, s), 8,43 (1H, t), 7,75 (2H, dd),
7,55 (2H, d), 7,32 (2H, dd), 7,22 (2H, d), 4,68 (1H, s), 4,60 (1H, s), 4,10 (1H, m), 3,45 (2H, dd), 1,80 až 0,25 (13H, m).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 548, Rt = 7,38 min.
Příklad 275: Kyselina 34441 -trans-4-butylcyklohexyl)-3-(4-cyklopropylmethoxy-2-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup K)
Meziprodukt, 4-cyklopropylmethoxy-2-trifluormethylanilín, byl připraven analogicky jako anilínový meziprodukt použitý v příkladu 266.
• · · ·
208
1H NMR (DMSO-de): δ 12,1 (1H, široký), 8,45 (1H, t), 7,98 (1H, široký), 7,75 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,29 (1H, s), 7,15 (2H, m), 4,52 (2H, široký), 3,88 (2H, d), 3,45 (1H, m),
1,80 až 0,85 (10H, m), 0,80 (9H, s), 0,60 (2H, m), 0,33 (2H, m).
HPLC-MS (metoda B): m/z:618, Rt = 6,65 min.
Příklad 276: Kyselina 3-{4-[1-(trans-4-butylcyklohexyl)-3-(3-kyano-4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propíonová (obecný postup K)
1HNMR (DMSO-de): δ 12,2 (s,široký), 8,90 (1H. s), 8,43 (1H, i). 8,10 (1H. s), 7,90 (2H, dd),
7,75 (2H, d), 7,55 (1H. d), 7,32 (2H, d). 4,61 (2H, široký), 4,04 (2H, m), 3,45 (2H, m), 1,800,85 (10H, m), 0,80 (9H. 8).
Příklad 277: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup K)
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena z odpovídající 3-methylsulfanylové sloučeniny (obecný postup K), kdy potom následovala oxidace sulfanylové skupiny a hydrolýza esteru kyseliny propionové.
1H NMR (DMSO-de): δ 12,2 (s, široký), 8,76 (1H, s), 8,45 (1H, t), 8,07 (1H, t),
7,83 (1H, d), 7,74 (2H, d), 7,50 (2H, m), 7,30 (2H, d), 4,60 (2H, široký), 4,08 (2H, d),
3,45 (2H, t), 3,18 (3H, s), 2,50 (2H, t), 1,80 až 0,85 (9H, m), 0,80 (9H, s).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 558, Rt = 6,52 min.
209 • · · ·
Příklad 278: Kyselina 3-{4-[1-(4-trans-terc-butylcyklohexyl)-3-(5-fenyl-2H-pyrazol-3-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup K)
Použití isokyanátu vytvářeného v prostředí z 5-amino-3-fenylpyrazolu a trifosgenu:
K suspenzi 5-amino-3-fenylpyrazolu (183 mg, 8,7 mmol) v 1,2-dichlorethanu (5 ml) byl přidán N,N-diisopropylethylamin (0,2 ml, 1,2 mmol) a poté trifosgen (115 mg, 0,38 mmol). Roztok byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. K této směsi byl přidán roztok methylesteru trifluoroctanu kyseliny 3-{4-[(4-trans-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoylamino}propionové (350 mg, 0,70 mmol) a N,N-diisopropylethylamin (0,2 ml, 1,2 mmol) v DMF (4 ml) a míchání při teplotě 80 °C pokračovalo po dobu 2 hodin. Směs byla ponechána vychladnout na teplotu místnosti, byla vlita do vody (50 ml) a vodná fáze byla promývána octanem ethylnatým (2 x 50 ml). Spojené organické fáze byly koncentrovány ve vakuu a čištění na sloupci kysličníku křemičitého pomocí směsi dichlormethan/ethanol (95:5) poskytlo methylester trifluoroctanu kyseliny 3-{4-[1 -(4-trans-terc-butylcyklohexyl)-3-(5-fenyl-2H-pyrazol-3-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové ve formě pevné látky, která byla opět rozpuštěna v ethanolu (4 ml). Byl přidán hydroxid sodný (1 ml, 4 N) a reakční směs byla ponechána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Byla přidána kyselina chlorovodíková (1 ml, 4 N) a výsledný precipitát byl poté odebrán pomocí filtrace. Rekrystalizace z acetonitrilu poskytla sloučeninu uvedenou v záhlaví.
1H NMR (CDCI3): δ 0,82 (9H, s), 0,9 až 1,5 (5H, m), 1,69 (4H, bt), 4,09 (1H, bt),
4,58 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,25 až 7,50 (5H, m), 7,60 až 7,80 (4H, m), 8,50 (1H, t), 9,0 (1H, s).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 6,52 min., m/z: 546 (M + 1).
210 • · · ·
Příklad 279: Kyselina 2-{3-(4-trans-terc-butylcyklohexyl)-3-[4-(2-karboxyethylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzothiazol-6-karboxylová (obecný postup K)
Použití isokyanátů vytvářeného v prostředí z (substituovaného) 2-aminobenzothiazolu a difosgenu:
Ethyl-2-aminobenzothiazol-6-karboxylát (262 mg, 1,2 mmol) byl suspendován v pyridinu (4 ml). Byl přidán difosgen (80 pl, 0,66 mmol) a roztok byl míchán po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. K této směsi byl přidán roztok methylesteru trifluoroctanu kyseliny 3-(4-[(4-trans-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoylamino}propionové (300 mg, 0,61 mmol) a Ν,Ν-diisopropylethylamin (0,4 ml, 2,4 mmol) v DMF (4 ml) a míchání při teplotě 80 °C pokračovalo po dobu 2 hodin. Směs byla ponechána vychladnout na teplotu místnosti, byla vlita do acetonitrilu (50 ml), výsledná sraženina byla odfiltrována a filtrát byl potom rozdělen mezi octan ethylnatý (50 ml) a kyselinu chlorovodíkovou (2 x 50 ml, 1 N). Organická fáze byla koncentrována ve vakuu a vznikl olej, který byl opětně rozpuštěn v ethanolu (4 ml). Byl přidán hydroxid sodný (1 ml, 4 N) a reakčni směs byla ponechána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Byla přidána kyselina chlorovodíková (4 ml, 1 N) a výsledná sraženina byla poté odfiltrována a poskytla sloučeninu, uvedenou v záhlaví.
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,65 min., m/z = 609 (M +).
Příklad 280: Kyselina 2-(4-(1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup K)
211 • · · ·
HO
O O
o
Trans
'H NMR (DMSO-tfc): δ 12,2 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,45 (t, 1H). 7,74 (d, 2H), 7,61 (s, 2H). 7,30 (d, 2H), 7,11 (s, 1H). 4,57 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,8-0.75 (m, 9H), 0,80 (s, 9H)
HPLC-MS (metoda B): m/z: 548, Rt = 8,35 min.
MA: Vypočteno pro C28H35CI2N3O4:
61,31% C, 6,48% H, 7,66% N; Zjištěno:
61,20% C, 6,59% H, 7,34% N.
Příklad 281: Obecný postup L pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ij metodou syntézy na pevné fázi
V—A
Pryrtcyfíc*,.
Prytkyflc·-VKrok A h,n-e « ε
Piy«ky«c· —v—A—'
Loaf-X-D,
D-N«C»O nebo
04OC«B ? E
Pry»kyňc« —,y/ *-T
KrokB
Ř* KrokC
KrokO kde A, V, Z, R1, EaD jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I, Xje ·· ···· > ·· · · • · ♦·♦♦ « · ·
212
cr a Lea' je skupina jako je -OSu , chloro, fenyloxy nebo 4-nitrofenyIoxy.
Krok A:
Reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 24) a je obecně prováděna třepáním suspenze pryskyřice s roztokem V-A-ZC(O)R1 v přítomnosti zásady jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin. Typickými roztoky jsou pyridin, dichlormehan, 1,2-dichlorehan, DMF, NMP, THF, DMSO nebo směsi jakýchkoli dvou nebo více těchto rozpouštědel. Reakce je provedena při teplotě 20 °C až 120 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je promyta jakýmkoli výše uvedeným rozpouštědlem, včetně jeho směsí, které obsahuje zásadu, která byla uvedena výše a alkohol, v typickém případě methanol, pro odstranění nezreagovaného 2-chlortritylchloridu, vázaného na pryskyřici.
Krok B.
Krok B je totožný s krokem C v obecném postupu T.
KrokC:
Krok C je totožný s krokem D v obecném postupu T.
Krok D:
Krok D je totožný s krokem E v obecném postupu T.
Příprava výchozích materiálů D-N=C=O:
N,N-dimethyl-3-nitro-benzensulfonamid
3-nitrobenzensulfonylchlorid (22,8 mmol, 5,05 g) bylo rozpuštěno v bezvodém THF (50 ml). Byl přidán dimethylamin v THF (2M, 34 ml) a směs byla zahřívána pod
213 zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla směs filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (250 ml), promyt vodou (3 x 50 ml) a sušen nad MgSO4. Odpařením rozpouštědla byla získána sloučenina uvedená v záhlaví.
1-(3-nitrobenzensulfonyl)piperidin byl připraven tak, jak bylo popsáno výše, za použití piperidinu namísto dimethylaminu.
3-amino-N,N-dimethylbenzensulfonamid
K roztoku výše uvedeného N,N-dimethyl-3-nitro-benzensulfonamidu (20,4 mmol, 4,7 g) v ethanolu (50 ml) byl přidán SnCI2 (105 mmol, 19,9 g) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. K získanému materiálu byly přidány octan ethylnatý (200 ml) a NaHCO3 (nasycený, 100 ml), poté následovalo přidání dalších 200 ml octanu ethylnatého a 500 ml vody. Fáze byly odděleny a organická fáze byla 2x promyta vodou. Organická fáze byla filtrována, promyta vodou (2 x 100 ml), sušena nad MgSO4 a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v záhlaví.
3-(piperidin-1-sulfonyl)fenylamin byl připraven tak, jak bylo popsáno výše z 1-(3-nitrobenzensulfonyl)piperidinu.
3-isokyanát-N,N-dimethylbenzensulfonamid
K suspenzi výše uvedenéno 3-amino-N,N-dimethylbenzensulfonamidu (3,26 g, 16 mmol) v toluenu (200 ml) byl přidán trífosgen (1,67 g) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a poté odpařena. Získaný materiál byl použit bez dalšího čištění.
1-(3-isokyanátbenzensulfonyl)piperidin byl připraven tak, jak bylo popsáno výše, z 3-piperidin-1 -sulfonyl)fenylaminu.
1-ethylsulfanyl-3-isokyanatbenzen
o.
S^CH, • · «♦·♦ * ·« · · « « · · « · » * » · · · • · · · · · · • · · · · · · ···· · ······· ·· »··
214
K roztoku 3-aminothiofenolu (40 mmol, 5 g) v DMF (50 ml) byl přidán K2CO3 (4,8 mmol, 6,63 g) a 2,98 ml bromethanu. Směs byla míchána přes noc při teplotě 25 °C a vlita do 200 ml ledové vody. Bylo přidáno 200 ml octanu ethylnatého a fáze byly odděleny. Vodbná fáze byla extrahována 100 ml octanu ethylnatého a spojené organické extrakty byly sušeny nad MgSO4. Odpaření rozpouštědla a opětné rozpuštění získaného materiálu v octanu ethylnatém (100 ml) a HCI v octanu ethylnatém (2 M, 20 ml) poskytlo hydrochlorid 3-ethylsulfanylfenylaminu, který byl odebrán filtrací.
K suspenzi výše uvedenéno hydrochloridu 3-ethylsulfanylfenylaminu (31,6 mmol, 6 g) v toluenu (100 ml) byl přidán difosgen (trichlormethylchlormravenčan, 158 mmol, 31,3 g) a směs směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a vznikl čirý roztok. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a získaný materiál byl použit bez dalšího čištění.
Další výchozí materiály, použité v následujících příkladech, byly připraveny podobným způsobem.
Příklad 282: 4-[3-(3-kyanofenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
Krok A: 4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid navázaný na pryskyřici
150 pmol 4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu bylo rozpuštěno ve směsi 250 μΙ dichlormethanu, 250 μΙ DMF a 100 μΙ diisopropylethylaminu a byl přidán k 50 mg polystyrénové pryskyřice, která má jako funkční skupinu 2-chlortritylchloridový linker.
Po třepání této suspenze po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C byla pryskyřice izolována filtrací a 2x promyta 1 ml směsi dichlormethan:methanol:diisopropylethylamin 17:2:1 a x 1 ml DMF.
215 • · · *
Krok B: 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid navázaný na pryskyřici
Na výše uvedený 4-formyi-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid navázaný na pryskyřici (50 mg) bylo působeno 0,5 M roztokem 4-cyklohexylanilínu (0,25 mmol, 41,25 g) ve směsi DMF a trimethylorthomravenčanu (1:1, 0,5 ml) a ledové kyseliny octové (50 μΙ) po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C, poté následovalo přidání kyanoboranu sodného (250 pmol, 16 mg) rozpuštěného ve směsi DMF a methanolu (1:1, 0,25 ml). Po třepání při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin, následovanému filtrací a promytím směsí DMF a methanolu (1:1, 2 x 1 ml), 3 x 1 ml DMF a 2 x 1 ml dichlormethanu, byl získán požadovaný produkt.
Krok C: 4-[3-(3-kyanofenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid navázaný na pryskyřici
200 pmol 3-kyanofenylisokyanátu rozpuštěného v 500 μΙ dichlormethanu bylo přidáno k výše uvedenému 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu (50 mg), navázanému na pryskyřici. Po třepání směsi po dobu 5 hodin při teplotě 25 °C, následovanému filtrací a promytím pryskyřice 2 x 1 ml dichlormethanu, 4 x 1 ml DMF, 2 x 1 ml H2O, 3 x 1 ml THF a 3 x 1 ml dichlormethanu, byla získána sloučenina uvedená v záhlaví, navázaná na pryskyřici.
Krok D: 4-[3-(3-kyanofenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
Na výše uvedený 4-[3-(3-kyanofenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid navázaný na pryskyřici (50 mg) bylo působeno 1 ml 5% TFA v dichlormethanu po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Produkt byl odfiltrován a pryskyřice byla promyta 1 ml dichlormethanu. Spojené extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl rozpuštěn v 50 μΙ DMSO + 500 μΙ acetonitrilu a čištěny pomocí preparativní HPLC za použití sloupce Supelcosil ABZ+ 25 cm x 10 mm 5 μ. Počáteční složení elučního činidla bylo 5% acetonitril ve vodě, to se v průběhu 30 minut změnilo na 90% acetonitril ve vodě, které bylo pak udržováno konstantní po dobu 5 minut a poté se během 10 minut vrátilo k počátečnímu složení. Průtoková rychlost byla udržována konstantní na 8 ml/minutu a byla odebírána 1 frakce za minutu. Proces byl kontrolován pomocí UV detektoru, pracujícího při 214 nm. Frakce, které obsahovaly požadovaný produkt byly spojeny a odpařeny ve vakuu a poskytly sloučeninu, uvedenou v záhlaví.
Popřípadě může být sloučenina čištěna rekrystalizací např. z acetonitrilu.
'H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 12,35 (s br, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,50 až 7,38 (m, 4H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 1,85 až 1,60 (m,
5H); 1,45 až 1,10 (m, 6H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 521, Rt = 7,60 min.
Příklad 283: 4-[3-benzothiazol-6-yl-1 -(4-butylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
216
Ή NMR (DMSO-de): δ 8,5 (s, 1H); 8,28 (&, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,93 (d, 2H); 7,55 (d. 1H); 7,48 (d. 2H); 7,43 (d. 2H); 7,22 (d. 2H); 5,03 (s. 2H); 1,28 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 527 (M + 1). Rt = 6,47 min.
Příklad 284: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(1,1 -dioxo-2,3-dihydro-l H-1 -benzo[b]thiofen-6-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
Benzothiofenová složka byla syntetizována z komerčně dostupného 6-amino-1,1-dioxo-1H-1-benzo[b]thiofenu pomocí Pd/C a H2 za použití metod, známých osobám se zkušeností v oboru.
• · ···« · · * · · • · ···» · · ·
217 1H NMR (DMSO-de): δ 12,40 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,05 (s, 2H); 7,88 (s, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,30 (t, 2H);
1,85 až 1,65 (m, 5H); 1,50 až 1,15 (m, 5H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 586 (M + 1). Rt = 7,88 min.
Příklad 285: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(1,1 -dioxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiofen-6-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol~5-yl)benzamid (obecný postup L)
o. í?
yTX>
Ή NMR (DMSO-<fe): δ 12,40 (s, 1H); 8,65 (s. 1H); 8,05 (s, 2H); 7,88 (s, 1H); 7,60 (d, 1H);
7,48 (d. 2H); 7,45-7,38 (m. 3H); 7,22 (d, 2H); 5,00 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3.34 (t. 2H); 1.32 (s,
9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 560 (M + 1), R* = 7,58 min.
Příklad 286: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(2-fluor-5-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
CH,
2-fluor-5-methylsulfonylfenylisothiokyanát byl připraven z odpovídajícího 2-fluor-5-methylsulfonyl-1-nitrobenzenu pomocí redukce odpovídajícího anilínu tak, jak bylo popsáno dříve.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11,50 (s br, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,50 až 7,40 (m, 3H); 7,25 (s, 4H); 5,05 (s, 2H); 3,18 (s, 3H); 1,85 až 1,65 (m, 5H); 1,50 až 1,15 (m, 5H).
• ·
218
HPLC-MS (metoda B): m/z = 592 (M + 1), Rt = 7,04 min.
Příklad 287: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(5-methylsulfonyl-2-methylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
5-methylsulfonyl-2-methylfenylisothiokyanát byl připraven zodpovídajícího 5-methylsulfonyl-2-methyl-1-nitrobenzenu pomocí redukce odpovídajícího anilínu, po které následovala konverze na isothiokyanát tak, jak bylo popsáno dříve.
1H NMR (DMSO-de): δ 12,10 (s br, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,62 (m, 6H);
7,28 (dd, 4H); 5,03 (s, 2H); 3,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,85 až 1,65 (m, 5H); 1,50 až 1,15 (m, 5H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 588 (M + 1), Rt = 7,10 min.
Příklad 288: 441-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (DMSO-cfe): δ 12,40 (s, 1H); 8,82 (s, IH); 8,08 (d, 2H); 7,75 (m, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,25-7,15 (m. 5H); 5,02 (s, 2H); 1,85-1-65 (m, 5H); 1,50-1,15 (m, 5H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 582 (M + 1), R» = 8,05 min.
Příklad 289: Alternativní metoda pro přípravu sloučeniny uvedené v záhlaví:
219
Příprava 3-fluor-5-trifluormethylfenylisokyanátu:
3-fluor-5-trifluormethylanilín (2 g, 11,2 mmol) byl rozpuštěn v 20 ml diethyléteru a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (37%, 1,5 ml, 18 mmol). Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a bílá pevná látka byla opláchnuta toluenem (3 x 20 ml). K hydrochloridové soli byl přidán difosgen (20 ml) a směs byla pod zpětným chladičem přes noc. Nadbytek difosgenu byl odstraněn ve vakuu a čirý olej byl opláchnuta toluenem (3 x 20 ml). Získaný isothiokyanát byl použit bez dalšího čištění.
Příprava 4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu:
K výše uvedenému 3-fluor-5-trifluormethylfenylisokyanátu byla přidána suspenze
4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu (3 g, 7,96 mmol) v DMF (50 ml) a směs byla zahřáta na 80 °C. Po dvou hodinách byla reakce ponechána zchladnout na teplotu 25 °C a byl přidán acetonitril (500 ml). Směs byla filtrována, sraženina byla odstraněna a filtrát by odpařen. Získaný materiál byl udržován pod zpětným chladičem v acetonitrilu (75 ml) a ponechán ochladnout na teplotu 25 °C. Po filtraci se vytvořila nová sraženina, která poskytla sloučeninu uvedenou v záhlaví (850 mg).
Příklad 290: 4-[3-(3-brom-5-trifluormethylfenyl)-1 -(4-terc-butylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
• » * ·
220
HPLC-MS (metoda B): m/z = 617 (M + 1), R* = 7,95 min.
1H NMR (DMSO): δ 12,40 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,92 (s, 1H);
7,50 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 5,02 (s, 2H); 1,32 (s, 9H).
Příklad 291: 4-{3-(3-brom-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-terc-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 642 (M + 1), Rt = 8,45 min.
Příklad 292: Alternativní metoda pro přípravu sloučeniny uvedené v záhlaví:
Příprava 3-brom-5-trifluormethylfenylisothiokyanátu:
3-brom-5-trifluormethylanilín (2,16 g, 9 mmol) byl rozpuštěn v 20 ml diethyléteru a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (37%, 1,5 ml, 18 mmol). Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a bílá pevná látka byla opláchnuta toluenem (3 x 20 ml). K amoniumhydrochloridové soli byl přidán difosgen (13 ml) a směs byla pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny, dokud se po ochlazení nesrážel žádný pevný materiál. Nadbytek difosgenu byl odstraněn ve vakuu a čirý olej byl opláchnuta toluenem (3 x 20 ml). Získaný isothiokyanát byl použit bez dalšího čištění.
• * φφφφ
Příprava 4-[3-(3-brom-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu:
Výše uvedený isokyanát byl rozpuštěn v DMF (20 ml) a byl přidán 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (1,88 g, 5 mmol) a směs byla zahřáta na 80 °C. Po jedné hodině byla reakce ponechána zchladnout na teplotu 25 °C a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný materiál byl udržován pod zpětným chladičem v acetonitrilu (10 ml) a ponechán ochladnout na teplotu 25 °C. Požadovaný produkt byl izolován filtrací a sušen ve vakuu (2,5 g).
1H NMR (DMSO): δ 12,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,23 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 1,85 až 1,65 (m, 5H); 1,45 až 1,15 (m, 5H).
HPLC-MS (metoda F): m/z = 642 (M + 1). Rt = 5,67 min.
Příklad 293: Kyselina 3-(4-(1-(4-cyklohexylfenyl)-3-[3-(ethylfenylsulfamoyl)fenyl]ureidomethyl}benzoylamino)propionová (obecný postup L)
CH,
HPLC-MS (metoda B): m/z = 683 (M + 1). Rt = 7,60 min.
Příklad 294: 4-(1 -(3-cyklohexylfenyl)-3-[3-(methylfenylsulfamoyl)fenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
* ·· ·· · • fc · * · · · fc · · · · fc · 4 · « * fc « · * » « fc * fc A fc fc · * · * * »» »<·· • ·
222 .:1.
HPLC-MS (metoda B): m/z = 665 (Μ + 1). Rt = 7,67 min.
Příklad 295: 4-{1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(2,3-dihydroindol-1 -sulfonyl)fenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 677 (M + 1). Rt = 7,75 min.
Příklad 296: 4-(3-(3,5-bis-trfluormethylfenyl)-1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)]ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
Výchozí materiál 4-(cyklohex-1-enyl)fenylamin byl připraven následujícím způsobem:
Krok 1:1-(1-bromcyklohexyl)-4-nitrobenzen
·· • · «
* »
« »· · <· ata
223
4-cyklohexylnitrobenzen (22,6 g, 0,11 mol) a N-bromsukcinimid (21,6 g, 0,12 mol) byly suspendovány v tetrachlormethanu (200 ml) a bylo přidáno katalytické množství dibenzoylperoxidu. Reakční směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 4,5 hodiny. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (400 ml) a promyt vodou (100 ml). Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (200 ml) a spojené organické fáze byly promyty vodou (3 x 150 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl krystalizován ze směsi octanu ethylnatého a heptanu a bylo získáno 18,4 g 1-(1-bromcyklohexyl)-4-nitrobenzenu.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,29 až 1,40 (1H, m), 1,60 až 1,71 (3H,d), 1,73 až 1,85 (2H,m), 2,06 až 2,18 (2H,m), 2,55 (2H,m), 7,92 (2H,d), 8,34 (2H,d).
Teplota tání: 83,5 až 85,6 °C.
MA: Vypočteno
50,72% C, 4,97% H, 4,93% N; Zjištěno:
50,65% C, 5,10% H, 4,91% N.
Krok 2:1-cyklohex-1-enyl-4-nitrobenzen
1-(bromcyklohexy,)-4-nitrobenzen (18,4 g, 64,8 mmol), uhličitan litný (5,3 g, 71,2 mmol) a bromid litný (6,2 g, 71,2 mmol) spolu reagovaly v DMF (100 ml) po dobu 2 hodin při teplotě 160 °C. Reakční směs byla ochlazena na 20 °C, zředěna octanem ethylnatým (500 ml) a promyta vodou (300 ml). Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (200 ml) a spojené organické fáze byly promyty vodou (3 x 150 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn na kysličníku křemičitém (350 g) za použití směsi octanu ethylnatého a heptanu (1:9) jako elučního činidla a bylo získáno 11,7 g 1-cyklohex-1-enyl-4-nitrobenzenu.
• · · · ·· · · · · · ···· • · · · · · ·
ΛΛ^ί ·· · · ····· • * · · · »······ ·· ··· 1Η NMR (DMSO-de): δ 1,57 až 1,69 (2H,m), 1,60 až 1,70 (2H,m), 2,18 až 2,29 (2H,m), 2,38 až 2,46 (2H,m), 6,46 (1 H,t), 7,67 (2H,d), 8,17 (2H,d).
Krok 3: 4-(cyklohex-1-enyl)fenylamin
1-cyklohex-1-enyl-4-nitrobenzen (11,7 g, 57,6 mmol) byl rozpuštěn v horkém absolutním ethanolu (170 ml). Byl přidán chlorid cínatý (65 g, 288 mmol) a reakční směs byla míchána za teploty pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a k získanému materiálu byly přidány octan ethylnatý (700 ml) a voda (700 ml) a byl neutralizován na pH 7 hydroxidem sodným (4 N). Byl přidán octan ethylnatý (150 ml) a směs byla filtrována přes celit. Organická fáze filtrátu byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn na kysličníku křemičitém (200 g) za použití směsi octanu ethylnatého a heptanu (1:4) jako elučního činidla a bylo získáno 7,4 g 4-(cyklohex-1-enyl)fenylaminu.
HPLC-MS (metoda B): m/z. 174, Rt = 4,05 min.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,52 až 1,60 (2H,m), 1,63 až 1,72 (2H,m), 2,13 (2H,m),
2,28 (2H,m), 5,0 (2H,s), 5,90 (1 H,t), 6,50 (2H,d), 7,08 (2H,d).
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 4-(cyklohex-1-enyl)fenylaminu v kroku B.
1H NMR (DMSO-de): δ 12,40 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 8,28 (s, 2H); 8,04 (d, 2H); 7,61 (s, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 6,20 (s br, 1H); 5,03 (s, 2H); 2,38 (m br, 2H); 2,18 (m br, 5H); 1,71 (m br, 2H); 1,60 (m br, 2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 630 (M + 1), Rt = 8,25 min.
Příklad 297: 4-[3-(3-brom-5-trifluormethylfenyl)-1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L) • · · ·
225
Ή NMR (DMSO-de): δ 12,40 (s, 1H); 8,75 (s, IH); 8,10 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,92 (s. 1H); 7,50-7,35 (m, 5H); 7,25 (d, 2H); 6,20 (s br, 1H); 5,03 (s, 2H); 2,35 (m br, 2H); 2,15 (m br. 2H);
1,72 (m br. 2H); 1,60 (m br, 2H)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 641 (M + 1), Rt = 8,27 min.
Příklad 298: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyl)iireidomethyl]-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (DMSO-de): δ 12,40 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,38 (d, 2H);
7,24 (d. 2H); 7,12 (d. 2H); 6,69 (t, 1H>; 4,90 (s, 2H); 4,30 (d, 2H); 1,80-1-65 (m. 5HJ; 1,501,15 (m,5H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 596 (M+1). R, = 7,70 min.
Příklad 299: 4-(3-(3,5-trifluormethylfenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L) • ·
Ή NMR (DMSO-de): δ 12,40 (s br, 1H); 8,95 (s, ÍH); 8,25 (s. 2H); 8,05 (d, 2H); 7,62 (s. ÍH);
7,45 (d. 2H); 7,24 (s, 4H); 5,02 (s, 2H); 1,82-1-65 (m, 5H); 1,50-1,15 (m. 5H)
HPLC-MS (metoda B); m& = 632 (M+1). R< = 8,37 tnin.
Příklad 300: 4-[3-{4-acetylfenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5 -yl)benzamid (obecný postup L)
TH NMR (300 MHz. DMSO-de): δ 12,35 (s br. 1H); 8,62 (s, ÍH); 8,05 (d, 2H); 7,65 (d, 2H);
7,60 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 1,85-1,60 (m, 5H); 1,45-1,10 (m, 6H).
HPLC-MS (metoda B): míz = 538, R, = 7,42 min.
Příklad 301: 4-[3-(4-acetylfenyl)-1 -(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol
-5-yl)benzamid (obecný postup L)
227 • · · ·
*Η NMR (300 MHz, DMSO-ťfe): δ 12,35 (s br, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,85 (d, 2H);
7,62 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 4,70 (s, 2H); 4,10 (t br, 1H); 1,85-0,90 (m, 9H); 0,85 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): miz « 518, Rt = 7,35 min.
Příklad 302: 4-[ 1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3-kyanofenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol -5-yl)benzamid (obecný postup L)
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 12,30 (s br, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,93 (s, 1H);
7,75 (d, 1H); 7,50-7,30 (m, 4H); 4,65 (s, 2H); 4,08 (tbr, 1H); 1,83-0,90 (m, 9H); 0,85 (s. 9H).
HPLC-MS { metoda B): miz - 501, R = 7,62 min.
Příklad 303: 4-[3-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-dimethylsulfamoylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L) • · · · * *
228
Ή NMR (300 MHz. DMSO-d$ 6 12.40 (s br, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,90 (s. 1H);
7,73 (d, 1H); 7,50-7,40 (m, 3H); 7,30 (d, 1H); 7,20 (s,4H); 5,00 (s, 2H); 2,60 (s, 6H) 1,851,60 (m, 5H); 1,45-1.10 (m, 6H).
HPLC-MS (metoda B): m/z « 603, R « 7,08 min.
Příklad 304: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(3-dimethylsulfamoylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
Ή NMR (200 MHz, DMSO-<4>: δ 12,40 (s br. 1H), 8,70 (s, IH); 8,05 (d, 2H), 7,90 (t, 1H);
7,70 (d, IH); 7,55-7,35 (m, 5H); 7,30 (d, 1H); 7,23 (d. 2H); 5,00 (s, 2H); 2,60 (s, 6H) 1,28 (s. 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 577, R » 6,48 min.
Příklad 305: 4-{1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-(piperidin-1 -sulfonyl)fenyl]ureidomethyl}-N
-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
229
'H NMR (300 MHz), (DMSO-cfe): δ 12,40 (š br, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,90 (s, 1H);
7,70 (d, 1H); 7,52-7,18 (m. 8H); 5,00 (S. 2H); 2,90 (t. 4H) 1,65-1,35 (m, 6H); 1,28 (s. 9H).
HPLC-MS (metodaB): m/z « 617, R, = 7,22 min.
Příklad 306: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)ureídomethyl]-N-{2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
Ή NMR (300 MHz, DMSO-cfc): δ 12,40 (s br, 1H>; 8,58 (s. 1H); 8,05 (d, 2H); 7,90 (s. 1H);
7,70 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,40 (t, 1H); 7,30-7,15 (m, 5H); 5,00 (s. 2H); 1,85-1,10 (m, 11H).
HPLC-MS (metoda B): m/z « 596, Rt« 8,30 min.
Příklad 307: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-fenylureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
230
1H NMR (300 MHz. DMSO-de): δ 12,35 (s br, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,48 (d.2H);
7,42 (t, 1H); 7,20 (m. 6H); 6,95 (t, 1H); 5,00 (s, 2H); 1,85-1,10 (m, 11H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 496. R<» 7,72 min.
Příklad 308: 4-[1 -(4-butylfenyl)-3-fenylureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): δ 12,35 (s br, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,04 (d. 2H); 7,46 (d. 2H);
7,42 (d, 2H); 7,30-7,10 (m, 6H); 6,95 (t, 1H); 5,00 (s. 2H); 2,55 (t, 2HJ; 1,55 (k. 2H); 1,32 (sx, 2H); 0,90 (t, 3H).
HPLC-MS (metoda B); m/z ~ 470, R, = 7,38 min.
Příklad 309: 4-[ 1 -(4-butylfenyl)-3-(3-kyanofenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl) benzamid (obecný postup L) • · · ·
231 .:.. : ·..· .:.
/CH, n-n o
Ή NMR (300 MHz, DMSCMj); δ 12,35 (s br, 1H); 8,50 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7,95 (s. 1H);
7,75 (d, 1H); 7,46-7,38 (m, 4H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 2,55 (t, 2H); 1,55 (k, 2H); 1,32 (sx, 2H); 0,90 (t, 3H).
HPLC-MS ( metoda B): m/z w 495, R, = 7,28 min.
Příklad 310: 4-(3-(4-chlor-3-trifluonnethylfenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (300 MHz, DMSO-4,): δ 12,40 (s br. 1H); 8,70 (s. 1H); 8,05 (d+s. 3H); 7,80 (d, 1H);
7,55 (d, 1H); 7,45 (d, ZH); 7,22 (S. 4H); 5,00 (s. 2H); 1,85-1.10 (m. 11H).
HPLC-MS ( metoda B): m/z - 598, R, = 8,55 min.
1H NMR (MeOH-d4): δ 1,20 až 1,50 (m, 5H), 7,75 až 1,90 (m, 5H), 2,55 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,44 až 7,50 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,99 (d, 2H).
MS (APCI, neg): 596,2, 597,2, 598,2, 375,2, 376,2.
Příklad 311: 4-[1 -(3-acetylfenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L) · · · • · · · • · ·
232
Ή NMR (300 MHz, DMSO-efe): δ 12,40 (s br, 1H£ 8,48 (s. 1H); 8,05 (d+s, 3H); 7,68 (d, 1H);
7,58 (d. IH); 7,45 (d. 2H); 7,38 (t, 1H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,85-1,10 (m, 11H).
HPLC-MS (metoda B): m/z « 538, Rt« 7,38 min.
Příklad 312: 4-[3-(4-chlor-3-trifluomnethylfenyl)-1 -(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl] -N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (300 MHz, DMSO-Ofe): δ 12,40 (S br, IH); 8,90 (s, 1H); 8,05 (d+s, 3H); 7,83 (d, 1H);
7,60 (d, 1H); 7,50-7,30 (m. 6H); 5,05 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 600, R< = 7,75 min.
Příklad 313: 4-{3-(3-nitrofenyl)-1 -(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]ureidomethyl]-N
-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
233
Ή NMR <300 MHz, DMSO-de): S 12,40 (s br, 1H); 9,00 ($, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,05 (d, 2H);
7,92 (d, 1H); 7,82 (d. 1H); 7.60-7.30 (m, 7H); 5,05 (s, 2H).
HPLC-MS ( metoda B): m/z = 543, R, - 6,62 min.
Příklad 314: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-nitrofenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl) benzamid (obecný postup L)
1H NMR (200 MHz, DMSO-de): δ 12,40 (s br, 1H); 8,78 (s. 1H); 8,48 (t, IH); 8,05 (d+s. 3H);
7,90 (d, 1H); 7,78 (d. 1H); 7,55-7,42 (m, 3H); 7,22 (s. 4H); 5,05 (s. 2H); 1,85-1,10 (m, 11H).
HPLC-MS (metoda B): m/z a 541, R, = 7,67 min.
Příklad 315: 4-[1 -(4-terc-biitylfenyl)-3-(3-nitrofenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl) benzamid (obecný postup L)
234
'H NMR (200 MHz, DMSO-<4): δ 12,40 (s br, 1H); 8,82 (s. 1H); 8,48 (L 1H); 8,05 (d, 2H);
7,93 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,60-7,35 (m, 5H); 7,25 (d, 2H); 5,05 (s, 2H); 1,30 (s, 9H). HPLC-MS (metoda B): m/z = 515, Rt = 7,13 min.
Příklad 316: 4-[1 -(4-butylfenyl)-3-(3-nitrofenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (200 MHz, DMSO-de): δ 12,40 (s br, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,50 (t, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,60 až 7,45 (m, 3H); 7,20 (s, 4H); 5,03 (s, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,55 (k, 2H); 1,35 (sx, 2H); 0,90 (t, 3H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 515, Rt = 7,33 min.
Příklad 317: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-ethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L) • ·
235
HPLC-MS (metoda B): m/z · 556, R< = 8,07 min.
Příklad 318: Dimethylester kyseliny 5-{3-(4-sec-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-yl -karbamoyl)benzyl]ureidoisoftalové (obecný postup L)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 586, Rt = 7,23 mm.
Příklad 319: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
Ή NMR (DMSO-<4): δ 1,1-1,4 (5H. m). 1,65-1,85 (5H. m), 5,00 (2H, s), 7,2 (6H. m), 7,46 (2H,d), 7,55 (2H, d), 8,04 (2H, d). 8,43 (1H, s). 12,4 (1H, bs).
HPLC-MS (metoda B): Rt« 8,22 min, m/z = 580 (M +1).
• · · · * · • · ♦ ·
236
Příklad 320: Alternativní metoda pro přípravu sloučeniny uvedené v záhlaví:
K roztoku 4-karboxybenzaldehydu (40,2 g, 0,27 mmol) v DMF (400 ml) byl přidán N-ethyl-N'-dimethylaminopropylkarbodiimid (65,5 g, 0,33 mmol) a následovalo přidání monohydrátu 5-aminotetrazolu (36,6 g, 0,35 mmol). Směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Potom byl objem reakce zmenšen na polovinu na rotační odparce a byla přidána voda (800 ml). Sraženina byla odfiltrována, promyta chladným acetonitrilem, sušena přes noc ve vakuové peci a poskytla 46,0 g (80%) 4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,08 (d, 2H); 8,26 (d, 2H); 10,15 (d, 1H); 12,68 (bs, 1H).
4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yi)benzamid (8,94 g, 41,2 mmol) byl za mírného zahřívání rozpuštěn v DMF (50 ml). Byl přidán roztok 4-cyklohexylanilínu (7,20 g, 41,2 mmol) v methanolu (100 ml) a vytvořila se kalná suspenze. Suspenze byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 1 hodiny. Potom byly přidány kyselina octová (50 ml) a kyanoboran sodný (2,0 g, 31,7 mmol). Kalná suspenze byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu další 1 hodiny a potom byla v ledové lázni ochlazena na 0 °C. Nerozpustný materiál byl odfiltrován a dvakrát promyt vodou, potom byl sušen přes noc ve vakuové peci a poskytl 12,94 g (83,5%) 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,40 (m, 5H); 1,68 (m, 5H); 2,28 (m, 1H); 4,32 (s, 2H); 6,17 (bs, 1H); 6,48 (d, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 8,03 (d, 2H); 12,30 (s, 1H).
K suspenzi 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu (12,5 g, 33,2 mmol) v DMF (120 ml) byl přidán 4-trifluormethoxyfenylisokyanát (6,8 g, 33,2 mmol). Po zahřátí na 80 °C byl získán čirý roztok. Po 30 minutách zahřívání při teplotě 80 °C byl roztok ponechán ochladnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a získaný olej byl naředěn horkým acetonitrilem (500 ml). Sloučenina uvedená v záhlaví se oddělila při ochlazení, byla odfiltrována a dvakrát promyta chladným acetonitrilem a byl získán výtěžek 15,32 g (80,0%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 5H); 1,78 (m, 5H); 2,42 (m, 1H); 4,96 (s, 2H); 7,20 (s, 4H); 7,24 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,02 (d, 2H); 8,44 (s, 1H); 12,35 (s, 1H).
• « · · ·
Příklad 321: 4-[1 -(4-butylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol
-5-yl)benzamid (obecný postup L)
237
Ή NMR (DMSO-de). δ 1,1-1,4 (5H. m). 1,65-1,85 (5H. m), 5,00 (2H, s), 7,2 (6H. m), 7,46 (2H, d), 7,55 (2H. d). 8,04 (2H. d), 8,43 (1H, s). 12,4 (1H. bs).
HPLC-MS ( metoda B): Rt = 8,22 mm, m/z - 580 (M +1).
Příklad 322: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(3-methylsulfanylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (DMSO-ds): δ 1,28 (9H. s), 2,43 (3H, s). 5,01 (2H, S). 6,36 (1H, d), 7,15-7,25 (4H, m). 7,40 (3H. m). 7.48 (2H, d). 8.04 (2H. d). 8,25 (1H. s). 12,4 (1H, bs).
HPLC-MS ( metoda B): R* = 7,42 min, m/z = 516 (M +1).
Příklad 323: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L) • 4 # · 4 ♦
238
4 4 49
1H NMR (DMSO-cfe): δ 1,30 (9H, s), 5,01 (2H. s), 7,25 (2H. d), 7,30 (1H. d), 7,4-7,5 (5H, m).
7,75 (1H, m), 7,93 (1H, s). 8,05 (2H, d). 8,62 (1H, s), 12,4 (1H, bs).
HPLC-MS (metoda B): R,« 7,58 min, m/z = 538(M +1).
Příklad 324: 4-[ 1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(3-kyanofenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl) benzamid (obecný postup L)
1H NMR (DMSO-d,): δ 1,28 (9H, s), 5,00 (2H, s), 7,24 (2H, d), 7,4-7,5 (6H, m), 7,77 (1H, dt),
7,94 (1H, s). 7,93 (1H, s), 8,04 (2H, d), 8,60 (1H. s). 12,3 (1H, bs).
HPLC-MS (metoda B): R, = 6,83 min, m/z = 495 (M +1).
Příklad 325: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(3-chlorfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl) benzamid (obecný postup L) « ·» «φ •» « φ · » · • · · φ # * * · · · • φ a
239
1Η NMR (DMSO-40: $ 1,28 (9Η. s), 5,01 (2Η, s). 7,00 (1Η, d), 7,2-7,25 (3H, m), 7,35-7,4 (3H, m), 7,47 (2H, d), 7,64 (1H. t), 8.05 (2H, d), 8,43 (1H, s), 12,4 (1H, bs).
HPLC-MS ( metoda C): Rt * 5,38 min, m/z = 504 (M +1).
Příklad 326: 4-[3-(3-acetylfenyl)-1 -(4-terc-butylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl) benzamid (obecný postup L)
Ή NMR (DMSO-<4): δ 1,28 (9H, s), 2,53 (3H, s). 5,03 (2H, s). 7,24 (2H, d). 7,4 (3H, m), 7,48 (2H, d), 7,57 (1H, d), 7,78 (1H. d), 8,0-8,05 (3H. m), 8,49 (1H, s), 12,4 (1H, bs).
HPLC-MS (metoda C): R, = 4,75 min, m/z = 512 (M +1).
Příklad 327: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-methylsulfanylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
240
• · • <M· * » • ·« • · · 0 • · • A
• • ♦
« • • 9 9 •
··· · A *·· ♦·«· 00 ·« t
Ή NMR (DMSO-cfc): δ 1,1-1,4 (5H. m), 1,6-1,8 (5H, m), 2,40 (3H, s), 5,00 (2H, s), 7,2 (6H, m), 7,40 (2H, d). 7,46 (2H, d). 8,04 (2H. d), 8,20 (1H, s). 8,0-8,05 (3H, m), 8,49 (1H, s), 12,3 (1H, bs).
HPLC-MS (metoda C): R, = 5,73 min, m/z = 542 (M +1).
Příklad 328: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-cyklopropylmethylsulfanylfenyl)ureidomethyl] -N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L) .n'N hn.
H
HPLC-MS (metoda B): m/z = 582, Rt = 8,28 min.
Příklad 329: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-cyklopentylsulfanylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 596, Rt = 8,70 min.
• · · ·
241
Příklad 330: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,63 (s,1H); 8,04 (d,2H); 7,64 (d,2H); 7,56 (d.2H); 7,23 (d.2H); 7,18 (d,2H); 4,49 (s2H); 1,80 (m,4H); 1,69 (m,1H); 1,38 (m, 4H); 1,27 (m, 1H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 596, Rt = 8,58 min.
Příklad 331: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfanylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (DMSO-cfc): δ 8.22 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,40 (d, 3H), 7,25-7,10 (m. 6H). 6,83 (d.
1H), 4,97 (s, 2H). 4,02 (m. 1H), 2,42 (s, 3H). 1,85-1,15 (m, 10H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 542, Rt = 7,92 min.
Příklad 332: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
242
1H NMR (DMSO-cfe): 5 12,4 (s, 1H), 8,90 (s. 1H), 8,32 (s, ÍH), 8,11 (d, 1H). 8,03 <d, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,45 (d. 2H). 7,23 (s, 4H), 5,00 (s, 2H), 1,85-1,15 (m, 10H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 628, Rt = 8,05 min.
Příklad 333: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (DMSO-de): δ 12,25 (s. 1H), 8,61 (s. 1H). 8,02 (d, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,45 (d. 2H).
7,21 (dd, 4H), 7,15 (s, 1H), 4,97 <s, 2H), 1,85-1,15 (m. 10H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 564, Rt = 8,62 min.
Příklad 334: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfonyl-4-methylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
Příprava meziproduktu 3-methylsulfonyl-4-methylanilínu:
• · • · • · * ·
243
Sulfanylchlorid (4 ml, 58 mmol) a kyselina methansulfonové (9 ml, 146 mmol) byly udržovány v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Byly přidány 4-nitrotoluen (4 g, 29 mmol) a kyselina trifluormethansulfonová (200 pl, 3 mmol) a směs byla ponechána stát po dobu 48 hodin při teplotě 120 °C. Směs byla ochlazena na 0 °C, byla opatrně přidána voda (50 ml) a poté následovalo přidání octanu ethylnatého (150 ml). Organická fáze byla oddělena a extrahována nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn chromatografií (heptan/octan ethylnatý, 1:1) a bylo získáno 0,75 g 2-methylsulfonyl-1-methyl-4-nitrobenzenu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,78 (3H, s); 3,35 (3H, s); 7,78 (1H, d); 8,47 (1H, dd);8,63(1H, s).
2-methylsulfonyl-1-methyl-4-nitrobenzen (500 mg, 2,3 mmol) byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (15 ml). Byl přidán chlorid cínatý (2,6 g, 11,6 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě 75 °C po dobu 4 hodin. Směs byla vlita do vody (50 ml), pH bylo upraveno na zásadité pomocí nasyceného roztoku uhličitanu sodného, poté následovalo přidání octanu ethylnatého (150 ml). Organická fáze byla extrahována vodou (2 x 50 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu a bylo získáno 0,36 g 3-methylsulfonyl-4-methylanilínu.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,42 (3H, s); 3,11 (3H, s); 5,42 (2H, s); 6,75 (1H, dd); 7,06 (1H, d); 7,16 (1H, d).
Z 3-methylsulfonyl-4-methylanilínu byla připravena odpovídající isokyanátová sloučenina postupem popsaným výše. Isokyanátová sloučenina byla použita v kroku D obecného postupu L pro přípravu sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (DMSO-de): δ 12,35 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,49 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,85 až 1,15 (m, 10H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 589, Rt = 7,0 min.
Příklad 335: 4-{1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-[3-(1 -hydroxyethyl)fenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L) • · · ·
244
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 3-acetylfenylisokyanátu z něhož vzniká 4-{1-(4-cyklohexylfenyl)-3-[3-acetylfenyl]ureidomethyl}-(2H-tetrazol-5-yl)-benzamidu a následuje redukování 3-acetylové skupiny v roztoku za použití boranu sodného v methanolu jako redukčního činidla.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,63 (m, 1H),
1,85 až 1,15 (m, 13H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 540, Rt = 6,9 min.
MA: Vypočteno pro C30H33N7O3:
66,77% C, 6,16% H, 18,17% N; Zjištěno:
66,52% C, 6,21% H, 17,93% N.
Příklad 336: 4-[1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (DMSO-cfe): δ 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.55 (d, 2H). 7.40 (dd, 4H). 7.20 (dd, 4H),
6.18 (t. 1H), 5.00 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.18 (m, 2H). 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 578, Rt = 7,83 min.
Příklad 337: 4-[1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(3-nitrofenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L) • · · ·
245 • · · · ·
1H NMR (DMSO-ds): δ 8,79 (s, 1H). 8,48 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,80 (d, 1H). 7,51 (t, 1H). 7,42 (dd, 4H), 7,22 (d. 2H), 6,19 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,72 (m, 2H),
1,60 (m, 2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 539, Rt = 7,3 min.
Příklad 338: 4-{1 -(4-terc-butylfenyl)-3-[3-(1 -hydroxyethyl)fenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 3-acetylfenylisokyanátu z něhož vzniká 4-{1-(4-cyklohexylfenyl)-3-[3-acetylfenyl]ureidomethyl}-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid a následuje redukování 3-acetylové skupiny v roztoku za použití boranu sodného v methanolu jako redukčního činidla, před odštěpením od podkladu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 1,3 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 514, Rt = 6,2 min.
Příklad 339: 4-[1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(3-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L) • · · e
246
HPLC-MS (metoda B): m/z = 572, Rt = 6,4 min.
1H NMR (DMSO-de): δ 12,3 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,65 (s, 2H). 4,08 (m, 1H), 1,80 až 0,75 (m, 9H), 0,81 (s, 9H). HPLC-MS (metoda B): m/z = 612, Rt = 8,5 min.
MA: Vypočteno pro C28H3iF6N7O2:
54,99% C, 5,11% H, 16,03% N; Zjištěno:
54,62% C, 5,15% H, 15,85% N.
Příklad 340: 4-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyfenyl]-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
Dýmavá kyselina dusičná (5 ml) byla ochlazena v ledové lázni. V průběhu 30 minut byl pomalu přidán methyl-2-(trifluormethoxy)benzoát (5 g, 22,7 mmol), přičemž teplota byla udržována pod 15 °C. Reakce byla potom míchána při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny a dále 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs byla vlita do ledové vody a ihned po tom byl oddělen olej. Vodný supernatant byl slit a k oleji byla přidána další voda (50 ml). Po neutralizaci uhličitanem sodným byla směs extrahována octanem ethylnatým (25 ml). Vodná fáze byla octanem ethylnatým (15 ml) extrahována ještě jednou. Spojené organické fáze byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2
247 x 15 ml), sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu, což poskytlo 5,69 g methylesteru kyseliny 5-nitro-2-trifluormethoxybenzoové.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,93 (3H, s), 7,82 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,67 (1H, s) HPLC-MS (metoda B): m/z = 266, Rt = 6,0 min.
Methylester kyseliny 5-nitro-2-trifluormethoxybenzoové (5,69 g, 21,5 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu 99,9% (80 ml) a byl přidán dihydrát chloridu cínatého (24,2 g, 107 mmol). Suspenze byla míchána na olejové lázni při teplotě 75 °C po dobu 2 hodin a koncentrována ve vakuu. Byly přidány octan ethylnatý (100 ml) a voda (50 ml) a pH bylo upraveno na pH 8 pomocí 4 N hydroxidu sodného (50 ml). Tekutina byla ze sraženiny slita. Sraženina byla 2x promyta octanem ethylnatým. Vodná fáze byla extrahována 2x octanem ethylnatým (60 ml). Spojené organické fáze byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu. Čištěním pomocí sloupcové chromatografie (120 g kysličníku křemičitého) za použití směsi octanu ethylnatého a heptanu (1:1) jako elučního činidla poskytlo 3,8 g methylesteru kyseliny 5-amino-2-trifluormethoxybenzoové.
1H NMR (DMSO-de): δ 3,82 (3H,s), 5,63 (2H, s), 7,69 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,11 (1H, d)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 236, Rt = 4,6 min.
Methylester kyseliny 5-amino-2-trifluormethoxybenzoové (3,0 g, 12,8 mmol) byl rozpuštěn v THF (20 ml) v trojhrdlé láhvi, vybavené teploměrem a připojením na dusík. V průběhu 10 minut byl za míchání a chlazení ledem po kapkách přidán hydrid hlinitolitný (1 M v THF, 15 ml). Míchání pokračovalo při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a reakce byla koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl suspendován v dichlormethanu (150 ml) a vodě (50 ml), potom byl filtrován přes celit, promyt dichlormethanem a vodou. Filtrát byl oddělen a vodná fáze byla ještě jednou extrahována dichlormethanem (30 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (2 x 20 ml), sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu, což poskytlo 2,47 g (5-amino-2-trifluormethoxyfenyl)methanolu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,92 (2H,d), 5,18 (1H, t), 5,28 (2H, s), 6,45 (1H, d), 6,91 (1H, d)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 208, Rt = 7,2 min.
5-amino-2-trifluormethoxyfenyl)methanol (1,2 g, 5,8 mmol) byl rozpuštěn v DMF (5 ml) a byly přidány imidazol (0,48 g, 7,1 mmol) a terc-butyldimethylsilylchlorid (0,99 g,
248
6,6 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin a poté byla přidána voda (20 ml). Směs byla extrahována octanem ethylnatým (2 x 50 ml) a spojené organické fáze byly promyty vodou (10 ml), kyselinou citrónovou (10 ml, 10%) a vodou (2x10 ml), sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (110 g kysličníku křemičitého) za použití směsi octanu ethylnatého a heptanu (1:3) jako elučního činidla, což poskytlo 1,2 g 3-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyanilínu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (9H, s), 3,25 (6H, s), 4,52 (2H,s), 5,23 (2H, s), 6,41 (1H, d), 6,61 (1H, s), 6,86 (1H,d)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 322, Rt = 7,17 min.
Trifosgen (0,09 g, 0,31 mmol) byl pod dusíkovou atmosférou rozpuštěn v dichlormethanu (2 ml) a ochlazen na ledu. 3-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyfenylamin (0,3 g, 0,93 mmol) byl 2x odpařen s toluenem a rozpuštěn v dichlormethanu (2 ml) a poté byl přidán diisopropylmethylamin (0,32 ml, 1,86 mmol). Tento roztok byl přidán k roztoku trifosgenu a po dvou hodinách při teplotě místnosti byla přidána suspenze 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu (0,35 g, 0,93 mmol) v DMF (6 ml). Před přidáním 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu byl tento 2x koncentrován z toluenu, aby byl odstraněn jakýkoli zbytek vody. Směs byla míchána pod atmosférou dusíku při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin a koncentrována ve vakuu, a získaný materiál byl extrahován dichlormethanem (80 ml) a kyselinou citrónovou (25 ml, 10%). Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (30 ml) a spojené organické fáze byly promyty kyselinou citrónovou (3 x 25 ml, 10%), sušeny a koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn sloupcovou chromatografií (35 g kysličníku křemičitého) za použití dichlormethanu a 10% čpavku v ethanolu 85:15 jako elučního činidla a to poskytlo 97 mg 4-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxomethyl)-4-trifluormethoxyfenyl]-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-)2H-tetrazol-5-yl)benzamidu.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,17 až 1,45 (5H, m), 1,67 až 1,82 (5H, m), 4,67 (2H, s), 5,00 (2H, s), 7,17 až 7,25 (5H, m), 7,45 (3H, d), 7,63 (1H, s), 8,02 (2H, d), 8,44 (1H, s), 11,97 (1H, široký).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 610 (bez dimethyl-terc-butylsilylu).
• ·
249
Příklad 341: 4-[1-(4-terc-butylfenyl)-3-(3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
Syntéza 3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyfenylisokyanátu
K roztoku methyljodidu (59,0 g, 0,41 mol) DMF (150 ml) byl přidán uhličitan draselný (23,0 g, (0,16 mol). Po částech byl během 30 minut přidán 2-(trifluormethoxy)thiofenol (16 g, 0,08 mol). Reakční směs byla prudce míchána přes noc. Byla přidána voda (250 ml). Reakční směs byla extrahována octanem ethylnatým (2 x 150 ml). Spojené organické fáze byly extrahovány 50% nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (4 x 100 ml), sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu, a poskytly 15,0 g 1-methylsulfanyl-2-trifluormethoxybenzenu.
1-methylsulfanyl-2-trifluormethoxybenzen (15,0 g, 72 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (200 ml) a po malých částech byla během 30 minut přidána kyselina m-chlorperoxybenzoová (39,0 g, 216 mmol). Reakční směs byla potom ponechána stát přes noc. Byl přidán dichlormethanu (200 ml) a poté byl pomalu přidáván hydroxid sodný (2 N, 200 ml). Organická fáze byla oddělena a extrahována hydroxidem sodným (2 N, 3 x 150 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu, a poskytla 15,8 g 1-methylsulfonyl-2-trifluormethoxybenzenu.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,11 (d, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,48 (m, 2H) 3,23(s 1H).
MA: Vypočteno pro C8H7F3O3S:
40,00 % C, 2,94 % H; Zjištěno 40,22% C, 2,92 % H. teplota tání: 44 až 46 °C.
1-methylsulfonyl-2-trifluormethoxybenzen (15,8 g, 65 mmol) byl rozpuštěn v koncentrované kyselině sírové (27 ml) a roztok byl zahřát na teplotu 40 °C. V průběhu • ·
250 .:·· : ............
minut byla po kapkách přidána kyselina dusičná (100%, 27 ml). Reakční směs byla ponechána stát přes noc při teplotě 60 °C, ochlazena a potom vlita na drcený led (300 ml). Vysrážený produkt byl odfiltrován, promyt vodou (10 x 50 ml), sušen (MgSO4) a bylo získáno 17,5 g 3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxynitrobenzenu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,69 (d, 1H); 8,64 (d, 1H); 7,95 (d, 1H) 3,45 (s, 3H). MA: Vypočteno pro C8H8F3NO5S:
33,69% C, 2,12% H, 4,91% N; Zjištěno 33,91% C, 2,08% H, 4,92% N. teplota tání: 102 až 104 °C.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7,26 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 6,85 (dd, 1H) 5,89(s 2H)
3,21 (s, 3H).
MA: Vypočteno pro C8H8F3O3S:
37,65% C, 3,16% H, 5,49% N; Zjištěno,
37,65% C, 3,14% H, 5,45% N.
teplota tání: 106 až 109 °C.
K 3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyanilínu (2,0 mmol, 500 mg), rozpuštěnému v octanu ethylnatém (6 ml), byla přidána 3 N HCI v octanu ethylnatém (5 ml) a následovala koncentrace ve vakuu. Na získaný materiál bylo působeno toluenem (3x5 ml) a pokaždé byla provedena koncentrace ve vakuu. K získanému materiálu byl přidán toluen 10 ml) a trichlormethylchlormravenčan (6 mmol, 0,73 ml), a tato suspenze byla udržována pod zpětným chladičem v N2-atmosféře po dobu 2 hodin při teplotě 120 °C. Byl přidán další trichlormethylchlormravenčan (6 mmol, 0,73 ml) a udržování pod zpětným chladičem pokračovalo přes noc. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a poskytla 3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyfenylisokyanát.
Syntéza 4-[1-(4-terc-butylfenyl)-3-(3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu
3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyfenyl isokyanát byl použit bez dalšího charakterizování pro přípravy sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d8): δ 10,72 (s, 1H); 10,38 (s, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,28 (dd, 1 H);7,93 (d, 2H), 7,67 (dd 1H), 7,46 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,23 (d, 2H); 5,08 (s, 2H); 1,28 (s,9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 632, Rt = 6,98 min.
• · · · • · · • « · · ·
251
Následující příklady byly připraveny podobně, jak je popsáno v příkladu 312.
Příklad 342: 4-[1 -(terc-butylcyklohexyl)-3-(3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
’H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 12,25 (s, br, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,19 (d, 1H), 8,04 (d 2H), 7,42 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,09 (t, br, 1H); 3,28 (s, 3H); 0,82 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 638, Rt = 7,37 min.
Příklad 343: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 10,72 (s, 1H); 10,38 (s. 1H); 8,51 (d. 1H). 8,28 (dd 1H),
7,93 (d. 2H), 7,67 (dd,1 H), 7,48 (d, 2H) 7,23 (s, 4H); 5,06 (s, 2H);
HPLC-MS (metoda B): m/z = 658, Rt = 7,47 min.
Příklad 344: 4-[1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
252
’Η NMR (400 MHz, DMSO-cfe): δ 10,72 (s, 1H);10,46 (s,1H), 8,52 (d. 1H); 8,28 (dd, 1H),7.93 (d,2H), 7,46 (d,2H), 7,41 (d,2H), 7,23 (d.2H), 6,18 (s, 1H), 3,27 (m, 2H). 2,18 (m, 2H). 1,71 (m. 2H), 1,6 (m, 2H)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 656, Rt = 7,23 min.
Příklad 345: 4-(3-(3,5-dichlorfenyl)-1 -(4-piperidin-1 -ylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (DMSO-cfe): δ 4,90 (2H. s), 6,91 (2H. d), 7,07 (2H, d), 7,13 (1H. t), 7,44 (2H, d), 7,65 (2H, d), 8,02 (2H, d), 8,28 (1H, s).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 565 (M + 1), Rt = 4,37 min.
Příklad 346: 4-[3-(3-methylsulfanylfenyl)-1 -(4-piperidin-1 -ylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
253
1H NMR (DMSO-de): 54,97 (2H, s), 6,83 (1H. d), 6,95-7.25 <6H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,95 (1H, s), 8,00 (2H,d), 12,4(1 H,s).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 543 (M + 1), Rt = 4,72 min.
Příklad 347: 4-[1 -(4-piperidin-1 -ylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
Ή NMR (DMSO-cfe): δ 1,5-1,6 (6H, m), 3,15 (4H, bs), 4,93 (2H, s). 6,94 (2H. d), 7,10 (2H, d),
7,22 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,55 (2H, d), 8,03 (2H, d), 8,10 (1H. s), 12,4 (1H, s).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 581 (M + 1), Rt = 5,02 min.
Příklad 348: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L) • « « ·
254
1H NMR (DMSO-de): δ 12,40 (br s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,52 (s. 1H); 7,48 (s, 1H);
7,48 (d, 2H); 7,20 (dd, 4H); 6,80 (s. 1H); 5,03 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 1,85-1.60 (m, 5H); 1,501,15 (m, 5H).
HPLC-MS (metoda B). m/z = 594 (M + 1), Rt = 7,92 min.
Příklad 349: 4-(1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfonylthiofen-2-yl)ureidomethyl]-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (DMSO-de): δ 12.40 (s, 1H); 10,10 (s, 1H); 8,06 (d, 2H); 7,42 (m, 3H); 7,28 (d, 2H);
7,19 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 3,20 (s, 3H); 1,75-1,60 (m, 5H); 1,50-1,10 (m. 5H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 580 (M + 1), Rt = 6,45 min.
Příklad 350: 4-(3-(3,5-bis(methylsulfonylfenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
255 ·
• · ·
Ή NMR (DMSO-<fe): δ 8.45 (s. 2H); 8,05-7.95 (m, 3H); 7,50-7,42 (m. 2H); 7,22 (dd. 4H); 5,00 (s. 2H); 1,90-1,70 (m. 5H). 1,45-1,30 (m. 5H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 652 (M + 1), R, = 6,33 min.
Příklad 351: Příprava 3,5-bis(methylsulfonyl)fenylaminu
Mel, K/X>3 9^ HNO, θ-ΓCH,CN
HtSO.
_»N. O o
HjPdc hq
MeOH EtOAc
O-9”3 ' ’° φ
CH,
I >
s=o
NHj+a1,3-bis-benzenthiol (5 g, 35,2 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (50 ml) a byl přidán jodmethan (4,62 ml, 73,9 mmol) a uhličitan draselný (10,7 g, 77,4 mmol). Po míchání přes noc při teplotě 25 °C byla směs filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získaný materiál byl rozdělen mezi vodu (100 ml) a octan ethylnatý (100 ml). Vodná vrstva byla extrahována octanem ethylnatým (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty byly sušeny s MgSO4 a odpařeny. Získaný materiál byl destilován při tlaku 17 torrů, 138 °C a byl získán 1,3-bis(methylsulfanyl)benzen (3,20 g).
Výše uvedený 1,3-bis(methylsulfanyl)benzen (3,20 g) byl rozpuštěn v H2SO4 (8 ml) a ochlazen v ledové lázni. Po kapkách byla přidávána směs H2SO4a HNO3 (1:1, 10 ml). Po míchání po dobu 30 minut při teplotě 25 °C byla teplota zvýšena na 100 °C a udržována po dobu 3 hodin. Nalití reakční směsi na led (100 ml) poskytlo sraženinu, která stále obsahovala výchozí látku (2,90 g). Tato látka byla rozpuštěna v H2SO4(5,2 ml) a byla přidána směs H2SO4a HNO3 (1:1, 10,4 ml). Směs byla zahřívána na teplotu 110 °C přes noc a poté byla vlita na led (100 ml). Vytvořená sraženina byla odfiltrována (1,01 g). Chromatografie na gelu kysličníku křemičitého za použití směsi heptanu a
256 • · · « · * · ··«· · *···*·· *· *** octanu ethylnatého (4:1) jako elučního činidla poskytlo požadovaný 1,3-bis(methylsulfonyl)-5-nitrobenzen (0,7 g).
K suspenzi 1,3-bis(methylsulfonyl)-5-nitrobenzenu (0,7 g) v methanolu (10 ml) bylo přidáno paladium na aktivním uhlí (0,1 g) a směs byla hydrogenována za atmosférického tlaku při teplotě 25 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla filtrována a odpařena. Získaný materiál byl suspendován v octanu ethylnatém (25 ml) a byla přidána HCI v octanu ethylnatém (5 ml, přibližně 2 M)). Filtrováním byl získán požadovaný anilín ve formě hydrochloridové soli, který byl pak převeden na isokyanát pomocí difosgenu, pomocí postupu který byl popsán dříve.
Příklad 352: Kyselina 4-(4-(1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-[3-(methylfenylsulfamoyl)fenyl]ureidomethyl}benzoylamino)propionová (obecný postup L)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 669 (M + 1), Rt = 7,38 min.
Příklad 353: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-fenylethylureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
Ή NMR (DMSO): δ 12,40 (s. 1H); 8,00 (d. 2H); 7,40-7-08 (m. 8H); 7,02 (d, 2H); 5,70 (t. 1H);
4.90 (S. 2H); 3,27 (q, 2H); 2,72 (t. 2H); 1,75-1,62 (m, 5H): 1,45-1,10 (m. 5H)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 524 (M + 1), Rt = 7,35 min.
• · · ·
257
Příklad 354: 4-(1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-fenylethylureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
’H NMR (DMSO): δ 12,35 (s. 1H); 8,00 (d, 2H); 7,45-7,10 (m. 7H); 6,45 (s br 1H); 4,50 (d br 2H): 4,10+3,85 (s br. 1H). 3,30 (s br. 2H); 2,80 (s br. 2H); 1,80-1,00 (m, 9H); 0,80 (s, 9H). HPLC-MS (metoda B): m/z = 504 (M + 1), Rt = 7,05 min.
Příklad 355: 4-(1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (DMSO): δ 12,30 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,05 (d. 2H); 7,70 (s, 1H); 7,50-7,38 (m, 6H);
7,20 (d, 2H); 6,18 (s br. 1H); 5,00 (s, 2H); 2,38 (m. 2H); 2,15 (m, 2H); 1,71 (m. 2H); 1,58 (m. 2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 562 (M + 1), Rt = 7,90 min.
Příklad 356: 4-(1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L) • · · ·
258
’Η NMR (DMSO): δ 12,35 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,05 (2H); 7,91 (s, 1H); 7,78 (d. 1H); 7,487,40 (m, 5H); 7,30 (d, 1H); 7,23 (d, 2H); 6,20 (t, 1H); 5,00 (s, 1H); 2,38 (m. 2H); 2,15 (m, 2H); 1,72 (m,2H): 1,60 (m,2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 562 (M + 1), Rt = 7,73 min.
Příklad 357: 4-[3-(3-chlor-4-methylfenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
1H NMR (DMSOe): δ 1,18 až 1,48 (5H, m), 1,66 až 1,87 (5H, m), 2,26 (3H, s), 5,00 (2H, s), 7,22 (4H, dd), 7,3 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,62 (1H, s), 8,02 (2H,d), 8,30 (1H, s), 12,2 (1H, široký).
Příklad 358: 4-[1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup L)
N'
259
HPLC-MS (metoda B): m/z = 580 (M + 1), Rt = 7,67 min.
Příklad 359: Obecný postup M pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ik pomocí syntézy v kapalné fázi:
R.,
.n«n o HN. JL
ATS
CHO
NaCNSH, HOAc Ε-NH, o <W>
Krofcl
p TFA L -— .n~n HN Jl·
. ‘N ' j
Krok 5
Krok 2
Bocp R-t
E
Krok 3 \ NaOH
KrokC
044=00 nebo LW-X-0 ,N«N o HN A
NK°
H
pflpojenf mWuHO’^s'ťZ^t E
Y°YSř*~ IXm o cíp Krok 4 kde R je Ci^-alkyl,
X, D a E jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I, a
Lea' představuje skupinu -OSu, chloro, fenyloxy nebo 4-nitrofenyloxy.
V případě meziproduktu obecného vzorce IV se jedná o směs isomerů, jejichž oddělení může být provedeno bud pomocí sloupcové chromatografie meziproduktu obecného vzorce IV nebo krystalizaci iminu meziproduktu.
Příklad 360: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-fenylureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
• · • · · ·
260
Krok 1:
Krok 1 je shodný s krokem 1 v obecném postupu K. Popřípadě může být proveden tak, jak je popsáno u kroku A v obecném postupu F.
Krok 2:
Methylester kyseliny 4-[1-(4-terc-butylfenylamino)methyl]benzoové (18,3 g, 61 mmol, připravena jak bylo popsáno výše) byla rozpuštěna v THF (300 ml) a byly přidány N,N-diisopropylethylamin (15 ml, 3,13 mmol), katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu a di-terc-butylkarbonát (14,8 g, 68 mmol). Výsledná směs byla udržována pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, ochlazena a koncentrována ve vakuu.
Krok 3:
Získaný materiál byl rozpuštěn v ethanolu (450 ml), byl přidán 4 N vodný roztok hydroxidu sodného (135 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Potom byla přidána 4 N kyselina chlorovodíková (140 ml) za případného chlazení pomocí přidávání drceného ledu. Směs byla filtrována a pevná látka byla promyta vodou a sušena ve vakuu při teplotě 30 °C, což poskytlo 14,5 g (62%) kyseliny 4-{[terc-butylkarbonyl-(4-terc-butylfenyl)amino]methyl}benzoové ve formě pevné látky.
1H NMR (CDCI-d3): δ 1,29 (9H, s), 1,42 (9H, s), 4,89 (2H, s), 7,10 (2H, bd), 7,28 (2H, d), 7,37 (2H, d), 8,05 (2H, d).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,37 min., m/z = 328 ((M-Bu)+1) (stopa: 384 (M + 1)).
Krok 4:
Výše uvedená kyselina benzoová (2,80 g, 7,3 mmol) byla rozpuštěna v DMF (20 ml), byly přidány 1-hydroxybenztriazol (1,18 g, 8,8 mmol) a hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (1,54 g, 8,0 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Byl přidán hydrát 5-aminotetrazolu (0,90 g, 8,8 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Byla přidána voda (75 ml) a směs byla extrahována octanem ethylnatým (2 x 75 ml). Spojené organické fáze byly promyty směsí vody a nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (1:1, 2 x 100 ml) a vodou (100 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl krystalován z diethyléteru (30 ml) a bylo získáno 1,89 g (57%) terciálního butylesteru kyseliny 4-(terc-butylfenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyljkarbamové ve formě pevné látky.
261
1H NMR (CDCI-d3): δ 1,29 (9H, s), 1,43 (9H, s), 4,93 (2H, s), 7,13 (2H, bd), 7,30 (2H, d), 8,28 (2H, d), 12,5 (1H, s).
HPLC-MS (metoda B): R, = 7,63 min., m/z = 395 ((M-‘Bu)+1) (stopa: 451 (M + 1)).
Krok 5:
Výše uvedený terciální butylester karbamové kyseliny (1,7 g, 3,77 mmol) byl suspendován octanu ethylnatém (12 ml) a byl přidán 3,4 M roztok bezvodého HCl v octanu ethylnatém (12 ml) a suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu a resuspendována v octanu ethylnatém. Koncentrace ve vakuu poskytla 1,49 g (100%) hydrochloridu 4-[(4-terc-butylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu ve formě pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,37 (9H, s), 4,56 (2H, s), 7,18 (2H, bd), 7,38 (2H, d), 7,68 (2H, d), 8,19 (2H, d), 12,4 (1H, s).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 5,22 min., m/z = 351 (M + 1).
Krok 6:
Výše uvedený hydrochlorid benzamidu (242 mg, 0,63 mmol) byl smíchán s dichlormethanem (10 ml), N,N-diisopropylethylaminem (330 μΙ, 1,89 mmol) a fenylisokyanátem (68 μΙ, 0,63 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Jako alternativní možnost je možno použít Lea'-X-D, a v tomto případě musí být přidána zásada, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin nebo uhličitan draselný. Směs byla zředěna dichlormethanem (20 ml) a byla promyta nasyceným vodným roztokem kyseliny citrónové (20 ml), organická fáze byla sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl krystalován z diethyléteru a bylo získáno 141 mg (48%) sloučeniny uvedené v záhlaví ve formě pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,29 (9H, s), 5,00 (2H, s), 6,95 (1H, t), 7,2 až 7,3 (4H, m), 7,3 až 7,5 (7H, m), 8,04 (2H, d), 8,18 (1H, s), 12,3 (1H, s).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,22 min., m/z = 470 (M + 1).
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny.
Příklad 361: 4-(3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1-(4-terc-butylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
262
’Η NMR (DMSO-cfe): δ 1,29 (9H, s), 5.01 (2H, s), 7,30 (IH. t). 7,43 (2H. d). 7,47 (2H. d), 7,64 (1H, s), 8,05 (2H. d). 8,25 (2H. s). 9,00 (1H. s) 12,3 (1H. s).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,43 min., m/z = 606 (M + 1).
Příklad 362: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(4-chlor-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
1H NMR (DMSO-de): δ 1,28 (9H, s), 5,01 (2H. s), 7,23 (2H. d), 7,40 (2H. d), 7,45 (2H, d), 7,56 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,05 (3H, m). 8,73 (1H, s) 12,3 (1H, S).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,18 min., m/z = 572(M + 1).
Příklad 363: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]-N
-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
Ή NMR (DMSO-tfe): δ 1,28 (9H. s), 5,02 (2H, s), 7,21 (2H. d), 7,38 (2H, d), 7,46 (2H, d). 7,56 (2H, d), 7,63 (2H, d), 8,04 (2H, d). 8,64 (1H. s) 12,3 (1H, s).
263
HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,20 min., m/z = 570 (M + 1).
Příklad 364: 4-[ 1 -(4-terc-butylfenyi)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
a 1H NMR (DMSO-Cfe): δ 1.35 (9H, s), 4.95 (2H, s), 6.88 (1H, s). 6.96 (1H, t), 7.10 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.43 (4H, m), 8.13 (2H, d), 8.64 (1H, s) 12.3 (1H. s).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,98 min., m/z = 538 (M + 1).
Příklad 365: 4-[1 -(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-cyklopropylmethoxy-2-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M) .ΝεΝ hn. X
CH,
1H NMR (DMSO-flfe): δ 7,96 (3H, m), 7,42 (2H. d), 7,32 (1H. d). 7,18 (1H, d), 7,13 (1H, s).
4,55 (2H, široký ). 3,88 (2H, d). 1,80-0,85 (10H, m). 0,80 (9H. s), 0,60 (2H, m), 0,33 (2H. m).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 614, Rt = 8,32 min.
Příklad 366: Syntéza meziproduktu 4-cyklopropylmethoxy-2-trifluormethylfenylaminu:
264
1-nitro-4-hydroxy-2~trifluormethylbenzen (5,0 g, 14 mmol) a cyklopropylkarbinol (1,75 g, 24 mmol) byly rozpuštěny v THF (20 ml) pod dusíkovou atmosférou. V průběhu 30 minut byly přidány trifenylfosfin (9,5 g, 36 mmol) a diethylazodikarboxylát (5,6 ml, 36 mmol), rozpuštěné v THF (10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin a potom byla koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (25 ml) a heptanu (40 ml). Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn chromatografií na kysličníku křemičitém (350 g kysličníku křemičitého) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (9:1) jako elučního činidla a poskytl 1,4 g 4-cyklopropylmethoxy-1-nitro-2-trifluormethylbenzenu.
HPLC-MS (metoda B): m/z: 262, Rt = 7,6 min.
K roztoku 4-cyklopropylmethoxy-1-nitro-2-trifluormethylbenzenu (1,1 g, 4,2 mmol) v ethanolu (12 ml) byl přidán chlorid cínatý (4,75 g, 21 mmol). Teplota reakce byla zvýšena po dobu 1,5 hodiny na teplotu 70 °C. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu. Byla přidána voda (15 ml) a byl přidáván kyselý uhličitan sodný, dokud nebylo dosaženo pH 7. Smés byla filtrována a byla odebrána organická fáze. Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (20 ml). Spojené organické fáze byly sušeny (MgS04) a koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn chromatografií (38 g) za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (9:1) jako elučního činidla a bylo získáno 0,49 g 4-cyklopropylmethoxy-2-trifluormethylfenylaminu.
1H NMR (DMSO-de): δ 6,98 (1H, d), 6,85 (1H, s), 6,79 (1H, d), 5,10 (2H, široký), 3,72 (2H, d), 1,15 (1H, m), 0,53 (2H, m), 0,31 (2H, m).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 232, Rt = 5,9 min.
Tento meziprodukt byl převeden na odpovídající fenylkarbamát pomocí téže metody, jaká byla popsána v příkladu 264 a byl použit pro přípravu sloučeniny uvedené v záhlaví.
Příklad 367: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(2,5-dichlorthiofen-3-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M) • · • · · ·
265
Meziprodukt 2,5-dichlor-3-thienylisokyanát byl připraven Curtisovou reakcí 2,5-dichlor-3-thienylkarboxylové kyseliny.
1H NMR (DMSO-de): δ 7,63 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (dd, 4H), 4,88 (s, 2H), 1,8 až 1,6 (m, 5H), 1,4 až 1,2 (m, 6H).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 567, Rt = 8,5 min.
Příklad 368: 4-[3-[1 -(4-chlorfenyl)ethyl]-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
o CH,
HPLC-MS (metoda B): m/z = 558 (M + 1), Rt = 7,83 min.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,2 až 1,4 (8H, m), 1,7 až 1,8 (5H, m), 4,90 (3H, m), 7,1 až 7,2 (4H, m), 7,35 (5H, m), 7,52 (1H, m), 8,12 (2H, d).
Příklad 369: 4-[3-[1 -(4-chlorfenyl)ethyl]-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid, enantiomer A, první vymývaný (obecný postup M) » * · ·
266 • · · ·
O CH,
Sloučenina z příkladu 368 byla rozdělena na čisté enantiomery pomocí sloupce (R,R)-Whelk-0 1 (250-21,1 mm, Regis), který byl vymýván směsí n-heptan:ethanol, 1:1 při rychlosti průtoku 15 ml/minutu. Sloučenina byla rozpuštěna ve směsi octan ethylnatý.ethanokkyselina octová:n-heptan (0,9:1,1:0,09:1,1), 5 mg/ml, injektována v porcích po 10 mg (2 ml) a detekována při 225 a 254 nm. Dva enantiomery A a B byly vymývány při frakce byly odebírány (10 ml/frakci) a spojeny. Čistota enantiomerů byla určována pomocí sloupce Chracel OD (250-4,6 mm, Daicel), který byl vymýván směsí ethanol:(n-heptan + 0,1% TFA) 40:60 při rychlosti průtoku 0,6 ml/minutu, TR (A): 14,6 minuty a TR (B): 12,0 minut.
Použité přístroje:
HP1090 (analytické pokusy), systém Gilson HPLC (preparativní pokusy).
Příklad 370: 4-[3-( 1 -(4-chlorfenyl)ethyl]-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid, enantiomer B, druhý vymývaný (obecný postup M)
HN
Tato sloučenina byla získána jako druhý vymývaný enantiomer (enantiomer B) v příkladu 369. Údaje z HPLC, viz příklad 369.
Příklad 371: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(3-methylsufonyl-4-methoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M) « r » * · ·
267
'0
CH,
4-methoxy-3-methylsufonylanilín byl připraven jak je popsáno v Holmes, Ingold & Ingold, J. Chem. Soc., 1927, 1684-90, a odpovídající isokyanát byl připraven pomocí trifosgenové metody, popsané v příkladu 265.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,30 (9H, s), 3,22 (3H, s), 3,39 (3H, s), 5,00 (2H, s), 7,2 (3H, m),
7,40 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,80 (1H, dd), 7,94 (1H, d), 8,03 (2, d), 8,48 (1H, s), 12,2 (H, s).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 578 (M + 1), Rt = 5,63 min.
Příklad 372: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfonyl-4-methoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-benzamid (obecný postup M)
Ή NMR (DMSO-de): δ 1.2-1.4 (5H, m), 1.55-1.8 (5H, m), 3.22 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.99 (2H, s). 7.2 (5H, m). 7.44 (2H. d). 7.79 (1H. dd), 7.92 (1H. d), 8.02 (2H. d), 8.47 (1H. s), 11.9 (1H, s), 12.3 (1H, s).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 604 (M + 1), Rt = 6,40 min.
Příklad 373: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M) • » 9 * · «
268
Použití isokyanátu vytvářeného v prostředí ze (substituovaného) 2-aminobenzothiazolu a difosgenu v pyridinu:
2-amino-6-(trifluormethoxy)benzothiazol (334 mg, 1,43 mmol) byl rozpuštěn v pyridinu (5 ml). Byl přidán difosgen (0,1 ml, 0,83 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Byl přidán 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (400 mg, 1,06 mmol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla vlita do acetonitrilu (50 ml) a uložena při -20 °C přes noc a výsledná sraženina byla potom odfiltrována a představovala sloučeninu uvedenou v záhlaví.
HPLC-MS (metoda B): Rt = 6,20 min., m/z: 637 (M + 1).
Příklad 374: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
HPLC-MS (metoda D): Rt = 5,67 min., m/z: 598 (M + 1).
Příklad 375: Ethylester kyseliny 2-{3-(4-cyklohexylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzothiazol-6-karboxylové (obecný postup
M) ·**·
HPLC-MS (metoda D): R, = 5,83 min., m/z: 625 (M + 1).
Příklad 376: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
1H NMR (DMSO-ds): δ 1.2-1.4 (m, 5H). 1.7-1.8 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 6.93 (d. 1H), 7.22 (m, 4H), 7.34 (t, 1H). 7.45 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.53 (s, 1H), 12.4 (bs. 1H). HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,93 min., m/z: 580 (M + 1).
Příklad 377: 4-[3-(2-brombenzyl)-1 -(4-cyklohexyffenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5 -yl)benzamid (obecný postup M)
1H NMR (DMSO-ds): δ 1.2-1.5 (m, 5H). 1.7-1.8 (m. 5H). 4.25 (d, 2H). 4.92 (s. 2H). 6.46 (m. 1H), 7.15-7.30 (m, 6H), 7.45 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 8.07 (d. 2H), 12.4 (s. 1H).
270
Příklad 378: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
1H NMR (DMS0-d6): δ 1,3 až 1,4 (m, 5H), 1,7 až 1,8 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 7,22 (m, 4H),
7,45 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,53 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,07 min., m/z: 564 (M + 1).
Příklad 379: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethoxybenzyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
o
Ή NMR (DMSO-d6): δ 1.2-1.4 (m, 5H), 1.7-1.8 (m, 5H), 2.57 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.57 (t, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.29-7.40 (m, 6H), 8.02 (d. 2H). 12.3 (s. 1H). HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,68 min., m/z: 594 (M + 1).
Příklad 380: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(2-trifiuormethoxybenzyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
271
Ή NMR (DMSO-cfe): δ 1,2-1,4 (m, 5H), 1,7-1,8 (m, 5H), 2,55 (s. 1H), 4,34 (d. 2H). 4,91 (s,
2H), 6,44 (t, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,22 (d, 2H). 7,29-7,42 (m. 6H). 8,02 (d, 2H). 12,3 (s, 1H). HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,72 min., m/z: 594 (M + 1).
Příklad 381: 4-[3-(3-bromfenyl)-1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
*H NMR (DMSOd6): δ 1,59 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 5,01 (s, 2H),
6,19 (t, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,5-7,5 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 8,04 (d, 2H). 8,42 (s, 1H). 12,4 (s. 1H).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 5,73 min., m/z: 574 (M + 1).
Příklad 382: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(2-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
272
*H NMR (DMSO-dB): S 1,2-1,4 (m, 5H), 1,7-1,8 (m. 5H), 4,99 (s. 2H). 6,44 (t, 1H), 7,12 (t,
1H). 7,20 (s. 1H), 7,25-7.35 (m, 6H), 7,49 (d, 2H). 8,05 (d. 2H), 8,11 (d. 1H), 12,4 (s. 1H). HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,20 min., m/z: 580 (M + 1).
Příklad 383: 4-[1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(2-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N
-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
Ή NMR (DMSO-de): δ 1,60 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 5,01 (s, 2H),
6,19 (m, 1H), 7,15 (t, 1H). 7,30-7,50 (m, 9H), 7,99 (d, 1H). 8,05 (d, 2H), 12,4 (s, 1H). HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,90 min., m/z: 578 (M + 1).
Příklad 384: 4-[1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N
-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
Ή NMR (DMSO-cfe): δ 1,60 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 5,00 (s, 2H),
6,19 (t. 1H), 6,93 (d, 1H), 7,22 (d. 2H), 7,35 (t, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 8.03 (d,
• ·
2H), 8,53 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 578 (M + 1), Rt = 7,77 min.
273
Příklad 385: 4-[3-bifenyl-2-ylmethyl-1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,59 (m, 2H). 1,70 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,33 (m. 2H), 4,21 (d, 2H),
4,90 (s, 2H), 6,15 (t, 1H), 6,28 (t, 1H), 7,10 (d. 2H). 7,18 (d. 1H), 7,3-7,5 (m, 15H), 7,95 (s,
1H), 8,00 (d, 2H), 12,3 (s. 1H).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,78 min., m/z: 584 (M + 1).
Příklad 386: 4-[3-bifenyl-2-ylmethyl-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
1H NMR (DMSO-tfc): δ 1,59 (m. 2H). 1,70 (m, 2H). 2,15 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 4,21 (d. 2H),
4,90 (s, 2H), 6,15 (t, 1H), 6,28 (t, 1H), 7,10 (d. 2H), 7,18 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 15H), 7,95 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 12,3 (s, 1H).
Příklad 387: (R)-4-[3-[1 -(4-bromfenyl)ethyl]-1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
274 • · · ·
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,72 min., m/z: 601 (M + 1).
Příklad 388: 4-[3-(3-bromfenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl) benzamid (obecný postup M)
Br ’H NMR (DMSO-Cfe): δ 1,3-1,5 (m, 5H). 1,7-1,8 (m, 5H), 4,99 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 7H), 7,4-7.5 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 637 (M + 1), Rt = 6,20 min.
Příklad 389: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-terc-butylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol -5-yl)benzamid (obecný postup M)
1H NMR (DMSO-de): δ 1,25 (s, 9H), 1,3 až 1,5 (m, 3H), 1,7 až 1,8 (m, 5H), 4,99 (s, 2H) 6,99 (d, 1H), 7,1 až 7,3 (m, 6H), 7,4 až 7,5 (m, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 12,4 (s 1H).
HPLC-MS (metoda C): m/z: 552 (M + 1), Rt = 6,27 min.
275
Příklad 390: 4-[1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)-3-(2,2,4,4-tetrafluor-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
Ή NMR (DMSO): δ 12,40 (s. 1H); 8,90 (s, 1H); 8,25 (s. 1H); 8,20 (s, 1H); 8,02 (d, 2H); 7,86 (s, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,22 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 1,85-1,65 (m, 5H); 1,45-1,20 (m, 5H).
Příklad 391: 4-[3-(3-kyano-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
Ή NMR (DMSO): δ 12,40 (s. 1H); 8,90 (s, 1H); 8,25 (s. 1H); 8,20 (s, 1H); 8,02 (d. 2H); 7,86 (s, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,22 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 1,85-1,65 (m, 5H); 1,45-1,20 (m, 5H).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 589 (M + 1), Rt = 5,83 min.
Příklad 392: Příprava 3-amino-5-trifluormethylbenzonitrilu:
Komerčně dostupná kyselina 3-amino-5-trifluormethylbenzoová (10 g, 42,5 mmol) byla rozpuštěna v toluenu (50 ml) a DMF (0,5 ml) a byl přidán thionylchlorid (5 ml). Směs byla udržována pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu 20 °C byly těkavé látky odstraněny pomocí vakua. Zbylý materiál byl opláchnut do toluenu (50 ml). Byl přidán další toluen (50 ml), roztok byl ochlazen na ledu a byl
276 přidán koncentrovaný vodný roztok čpavku (10 ml). Směs byla míchána přes noc a byla ponechána dosáhnout teploty 20 °C. 3-nitro-5-trifluormethylbenzamid byl odfiltrován.
Výše uvedený 3-nitro-5-trifluormethylbenzamid (7,25 g) byl rozpuštěn v DMF (25 ml) a byl přidán k ledově vychlazenému roztoku POCb (10 ml) v DMF (20 ml). Směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom zahřívána na 40 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs byla přidána k ledu (300 ml), míchána po dobu 1 hodiny a vzniklý 3-nitro-5-trifluormethylbenzonitril byl odfiltrován.
3-nitro-5-trifluormethylbenzonitril (1 g, 4,63 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (8 ml) a bylo přidáno aktivní uhlí (0,1 g), FeCI3-6 H2O (17 mg, 0,06 mmol) a N,N-dimethylhydrazin (3,7 ml, 48,8 mmol). Směs byla udržována pod zpětným chladičem přes noc. Získaný materiál byl čištěn chromatografií na kysličníku křemičitém za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (4:1) jako elučního činidla a byl tak získán 3-amino-5-trifluormethylbenzonitril.
Anilín byl převeden na odpovídající isokyanát pomocí již popsaných metod.
Příklad 393: 4-[3-(3-benzoxazol-2-yl-4-trifluormethoxyfenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
Příklad 394: Příprava 2-(5-isokyanát-2-trifluormethoxyfenyl)benzoxazolu
277 • » · ·
Koncentrovaná kyselina sírová (26 ml) byla po kapkách přidána do láhve obsahující 26 ml 100% kyseliny dusičné a teplota byla přitom udržována na 2 až 6 °C. Míchání při této teplotě pokračovalo a přitom byl po kapkách přidáván 2-(trifluormethoxy)benzonitril (26,16 g, 0,1398 molu). Když bylo přidávání ukončeno, směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny a potom vlita do ledové vody. Sraženina byla odfiltrována a byl k ní přidáván vodný roztok kyselého uhličitanu sodného, dokud nebylo dosaženo neutrální reakce. Krystaly byly odebrány a usušeny, což poskytlo 28,53 g (82%) kyseliny 5-nitro-2-trifluormethoxybenzoové.
Teplota tání: 134 až 135 °C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,79 (dd, 1H); 8,53 (dd, 1H); 8,64 (d, 1H), 14,13 (br s, 1H).
Směs kyseliny 5-nitro-2-trifluormethoxybenzoové (6,43 g, 25,6 mmol) a 128 mg 10% Pd/C v 10 ml absolutního ethanolu byla míchána ve vodíkové atmosféře přes noc při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen do sucha. Získaný materiál byl rozetřen s diethyléterem, krystaly byly odfiltrovány a sušeny. Bylo získáno 1,644 g (29%) kyseliny 5-amino-2-trifluormethoxybenzoové.
Teplota tání: 134 až 135 °C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 5,83 (br s, 2H), 6,74 (dd, 1H), 7,06 (m, 2H), 12,52 (br s, 1H).
Směs 750 mg kyseliny 5-amino-2-trifluormethoxybenzoové (750 mg, 3,39 mmol) a 2-aminofenolu (370 mg, 3,39 mmol) v 10 ml kyseliny polyfosforečné byl zahřívána a míchána při teplotě 250 °C po dobu 3,5 hodiny. Směs byla extrahována octanem ethylnatým. Organická fáze byla promyta 2x vodou, solankou, míchána s aktivním uhlím, sušena nad MgSO4 odpařena, tím byl získán olej obsahující 2 sloučeniny podle TLC. Směs byla rozpuštěna v DMF a dělena pomocí semipreparativní HPLC (pro práci s roztoky bylo použito zařízení Gilson 215), stacionární fáze: RP 18, mobilní fáze: gradient voda/MeCN 95%/5% až 5%/95%, a bylo získáno 216 mg (22%) 3-benzoxazol-2-yl-4-trifluormethoxyfenylaminu ve formě krystalů.
Teplota tání: 133 až 135 °C.
Roztok 3-benzoxazol-2-yl-4-trifluormethoxyfenylaminu (210 mg, 0,71 mmol) v 5 ml bezvodého toluenu byl míchán a současně bylo přidáváno 1,15 ml 3,1 N kyseliny chlorovodíkové v octanu ethylnatém. Sraženina byla koncentrována odpařením. Bylo přidáno dalších 5 ml toluenu a opět následovalo odpaření. Tento postup byl opakován 3x, aby došlo k odstranění přebytku kyseliny chlorovodíkové. Hydrochlorid aminu byl rozpuštěn v 5 ml toluenu a byl přidán trichlormethylchlormravenčan (0,8353 ml, 7,1 mmol). Směs byla udržována v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem přes noc, odpařena při teplotě 70 °C a poté rozpuštěna v bezvodém toluenu. Byl získán 2-(5-isokyanát-2-trifluormethoxyfenyl)benzoxazol (160 mg, 70%) v krystalické formě a byl bezprostředně použit pro syntézu sloučeniny uvedené v záhlaví.
Příklad 395: 4-[3-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
278
HPLC-MS (metoda B): m/z: 630, Rt = 8,48 min.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,54 až 1,62 (2H, m), 1,68 až 1,78 (2H, m), 2,18 (2H, široký),
2,34 (2H, široký), 5,02 (2H, s), 6,21 (1H, široký), 7,32 (2H, d), 7,48 (4H, dd), 7,65 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,02 (2H, d), 8,40 (1H, s), 11,95 (1H, široký).
Příklad 396: 4-[3-(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(3-methyl-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
HPLC-MS (metoda B): m/z: 576, Rt = 8,02 min.
······ · · · · · ·
Λ * · ···* ·»·· • · · · · · · 279 ·:·’ ί ··· ·:·.
Ή NMR (DMSO-de): δ 1,60 (2H,m), 1,70 (2H,m), 2,17 (2H,m), 2,32 (3H,s), 2,35 (2H,m), 5,02 (2H, s), 6,20 (s, 1H), 7,12 (1H,s), 7,24 (2H,d), 7,42 (2H,d), 7,46 (2H,d), 7,60 (1 H,s), 7,74 (1 H,s), 8,03 (2H,d), 8,49 (1H,s), 12,39 (1H,s).
Mikroanalýza: vypočteno pro C30H28F3N7O2:
62,60% C; 4,90% H; 17,03% N. Zjištěno:
62,57% C; 4,95% H; 17,07% N.
Příklad 397: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3-methyl-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
HPLC-MS (metoda B): m/z: 558, Rt = 5,44 min.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,83 (9H,s), 0,96 (1H, m), 1,14 (2H,m), 1,44 (2H,m), 1,73 (4H,m), 2,25 (3H, s), 4,04 (1H, m), 4,64 (2H,s), 7,10 (1H,s), 7,40 (2H,d), 7,59 (1 H,s),
7,75 (1H,s), 8,03 (2H,d), 8,66 (1H,s), 12,49 (1H,s).
Příklad 398: Kyselina 2-{3-(4-cyklohexylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-yl-karbamoyl)benzyl]ureido}benzothiazol-6-karboxylová
Ethylester kyseliny 2-{3-(4-cyklohexylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-yl-karbamoyl)benzyl]ureido}benzothiazol-6-karboxylové (16 mg, 0,025 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (4 ml). Byl přidán hydroxid sodný (1 ml, 4 N) a reakční směs byla ponechána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Byla přidána kyselina chlorovodíková (4 ml, 1 N) a výsledná sraženina byla poté odfiltrována a poskytla sloučeninu uvedenou v záhlaví.
HPLC-MS (metoda B): Rt = 6,68 min., m/z = 597 (M + 1).
Příklad 399: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)ureidomethyl]-N280
-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
HPLC-MS (metoda D): Rt = 5,53 min., m/z = 583 (M + 1).
Příklad 400: 4-[3-(4-cyklohexylfenyl)-3-(2,2,4,4-tetrafluor-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
HPLC-MS (metoda B):, Rt = 6,17 min., m/z = 626 (M + 1).
Příklad 401: 4-[3-(4-butyloxy-3-methylsulfonylfenyl)-1-(4-terc-butylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
281 • · » ·
o
4-butyloxy-3-methylsulfonylanilín byl připraven z 4-methoxy-3-methylsulfonylanilínu postupem popsaným v Gitis, Malinovskii, Prokhoda & Sribnaya J. Gen. Chem. USSR (angl. mutace) 1960 (30), 3045-7, a odpovídající isokyanát byl připraven pomocí trifosgenové metody popsané v příkladě 265.
1H NMR (DMSO-de): δ 4,11 (2H, t), 4,96 (2H, s), 7,18 (3H, m), 7,37 (5H, m), 7,9 (3H, m), 8,45 (1H, s).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 620 (M + 1), Rt = 6,97 min.
Příklad 402: 4-[3-(4-butyloxy-3-methylsulfonylfenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethylj-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
Ή NMR (DMSO-dg): δ 0,94 (3H, t), 1,3-1,55 (8H, m), 1,7-1.8 (8H, m), 3,22 (3H, s), 4,10 (2H, t), 4.98 (2H. s), 7,2-7,3 (5H, m), 7,46 (2H, d), 7,78 (1H, dd), 7,93 (1H, d), 8.05 (2H, d), 8,45 (1H, s), 12,4 (1H. s).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 646 (M + 1), Rt = 7,70 min.
Příklad 403: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfonylmethylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
282
3-methylsulfonylmethylfenylisokyanát byl připraven následovně: m-nitrobenzylchlorid (4,21 g, 24,5 mmol) byl rozpuštěn v DMF (40 ml) a byl přidán methansulfinát sodný (3,00 g, 29,4 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu byl získaný materiál rozdělen mezi vodu (100 ml) a octan ethylnatý (100 ml). Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (100 ml) a spojené organické fáze byly sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu a poskytly 4,45 g (84 %) 1-methylsulfonylmethyl-3-nitrobenzenu.
1H NMR (CDCI3): δ 2,92 (3H, s), 4,39 (2H), 7,65 (1H, t), 7,80 (1H, d), 8,29 (2H, m).
K 1-methylsulfonylmethyl-3-nitrobenzenu (4,70 g, 21,8 mmol) byl přidán ethanol (70 ml) a směs byla zahřáta pod zpětným chladičem. Ke směsi byl pak přidán dihydrát SnCI2 (24,6 g, 109 mmol) a zahřívání pod zpětným chladičem pokračovalo po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byla směs vlita na směs ledu s vodou (200 ml) a neutralizována (na pH 7) pomocí 1 N hydroxidu sodného. Směs byla filtrována přes celit a usazenina na filtru byla promyta octanem ethylnatým. Fáze ze spojeného filtrátu a promývání byly odděleny a vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (2 x 150 ml). Spojené organické fáze fáze byly sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu a poskytly 2,23 g (55%) 3-(methylsulfonylmethyl)anilínu.
1H NMR (DMSO-de): δ 2,77 (3H, s), 3,76 (2H, bs), 4,15 (2H, s), 6,75 (3H, m), 7,18 (1H, t).
Odpovídající isokyanát byl připraven za použití trifosgenové metody popsané v příkladu 265.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,2 až 1,4 (6H, m, 1,7 až 1,8 (5H, m) 2,91 (3H, s), 4,40 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,99 (1H, d), 7,2 až 7,3 (5H, m), 7,46 (4H, m), 8,03 (2H, d), 8,32 (1H, s), 12,4 (1H, s).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 588 (M + 1), Rt = 7,48 min.
·
0· • · · 0 0 • 0·
283
Příklad 404: 4-{1 -(4-terc-butylfenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)fenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)fenylisokyanát byl připraven následovně: m-nitrokyanobenzen (10 g, 67,5 mmol) byl rozpuštěn v DMF a byly přidány chlorid amonný (7,2 g, 135 mmol) a azid sodný (8,8 g, 135 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě 125 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs vlita do vody (1 I), okyselena 1 N kyselinou chlorovodíkovovou a ihned filtrována. Matečný roztok byl ponechán 1 hodinu, poté byl filtrován a získaný pevný materiál byl promyt vodou a vysušen odsáváním a poskytl 9,3 g (72%) 5-(3-nitrofenyl)-2H-tetrazol.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,94 (1H, t), 8,43 (1H, ddd), 8,48 (1H, dt), 8,85 (1H, t).
Výše uvedený 5-(3-nitrofenyl)-2H-tetrazol (6,52 g, 34 mmol) byl rozpuštěn v DMF (75 ml) a byly přidány uhličitan draselný (14 g) a jodmethan (2,23 ml, 36 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Po odpaření ve vakuu byla směs rozdělena mezi vodu (150 ml) a octan ethylnatý (100 ml). Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (100 ml) a spojené organické fáze byly sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu. Získaný materiál byl promyt směsí heptan a diethyléter a poskytl 7 g (100%) směsi 1- a 2-methyl-5-(3-nitrofenyl)tetrazolu. Tyto isomery byly od sebe odděleny pomocí sloupcové chromatografie.
K 2-methyl-5-(3-nitrofenyl)-2H-tetrazolu (2,12 g, 10 mmol) ) byl přidán ethanol (50 ml) a směs byla zahřáta pod zpětným chladičem. Ke směsi byl pak přidán dihydrát SnCI2 (11,6 g, 52 mmol) a zahřívání směsi pod zpětným chladičem pokračovalo po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla směs vlita na smés ledu s vodou (200 ml) a neutralizována (na pH 7) pomocí 1 N hydroxidu sodného. Směs byla filtrována přes celit a usazenina na filtru byla promyta octanem ethylnatým. Fáze ze spojeného filtrátu a promývání byly odděleny a vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (2 x ·«·»«· · · · ·· • · ···· · « · • · · · · *
284
250 ml). Spojené organické fáze fáze byly sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu a poskytly 2,23 g (55%) 3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)anilínu.
1H NMR (CDCI3): δ 3,80 (2H, bs), 4,40 (3H, s), 6,79 (1H, ddd), 7,28 (1H, dd), 7,47 (1H, m), 7,51 (1H, dt).
Odpovídající isokyanát byl připraven za použití trifosgenové metody popsané v příkladu 265.
HPLC-MS (metoda B): m/z = 552 (M + 1), Rt = 6,58 min.
Příklad 405: 4-{1 -(4cyklohexylfenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)fenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup M)
1H NMR (DMSO-cfe): δ 1.2-1,4 (6H. m), 1,6-1,8 (5H, m), 4,40 (3H, s), 5,01 (2H, s). 7,22 (4H, m), 7,40 (1H, t), 7,45 (3H, m), 7,65 (2H, d), 8,01 (2H, d), 8,23 (IH, s), 8,52 (1b, s). 12,0 (1H. bs).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 578 (M + 1), Rt = 5,37 min.
Kyselina 3-{4-[1-(4-butylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová
Příklad 406:
o u
HO^—
Kyselina 4-formylbenzoová (15 g, 100 mmol) byla rozpuštěna v DMF (250 ml) a byly přidány 1-hydroxybenzotriazol (14,9 g, 110 mmol) a hydrochlorid N-(3»··♦»· · ·· · · • · ···« ·
285 • · · · · · * ♦*·· · »···»♦· «· ·* «
-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (21,1 g, 110 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Byly přidány triethylamin (34,8 ml, 250 mmol) a hydrochlorid methylesteru β-alaninu (15,4 g, 110 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Byly přidány další triethylamin (17,4 ml) a hydrochlorid methylesteru β-alaninu (7,7 g) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu a získaný materiál byl rozdělen mezi octan ethylnatý (200 ml) a vodu (200 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO4) a koncentrována a poskytla 16,2 g (70%) methylesteru kyseliny 3-(4-formylbenzoylamino)propíonové ve formě oleje.
1H NMR (CDCI-d3): δ 2,70 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,70 (2H, q), 7,68 (1H, bt), 7,9 až 8,0 (4H, m), 10,1 (1H, s).
Výše uvedený methylester kyseliny propionové (2,0 g, 8,5 mmol) byl rozpuštěn v DMF (20 ml) a byly přidány triethylorthomravenčan (10 ml), ledová kyselina octová (1 ml), kyanoboran sodný (0,81 g, 12,8 mmol) a 4-butylanilín (1,27 g, 8,5 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu a získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (100 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 100 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie na gelu kysličníku křemičitého za použití směsi octanu ethylnatého a heptanu (3:1) jako elučního činidla a bylo získáno 1,54 g (49%) methylesteru kyseliny 3-{4-[(4-butylfenylamino)methyl]benzoylamino}propionové ve formě oleje.
1H NMR (CDCIa): δ 0,92 (3H, t), 1,33 (2H, m), 1,54 (2H, pentet), 2,50 (2H, t), 2,67 (2H, t), 3,72 (5H, m), 4,38 (2H, s), 6,55 (2H, d), 6,83 (1H, bt), 6,98 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,74 (2H, d).
Výše uvedený methylester kyseliny propionové (0,5 g, 1,4 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml) a byly přidány N,N-diisopropylethylamin (232 μΙ, 1,4 mmol) a 4-(trifluormethoxy)fenylisokyanát (308 μΙ, 2,0 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Poté byl přidán další 4-(trifluormethoxy)fenylisokyanát (308 μΙ, 2,0 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (50 ml) a promyt vodou (3 x 50 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie na gelu • *♦ ♦ kysličníku křemičitého elucí směsí octanu ethylnatého a heptanu (1:1), která obsahovala 1 % ledové kyseliny octové. Tím bylo získáno 0,53 g (69%) methylesteru kyseliny 3-{4-[1-(4-butylfenylamino)methyl]benzoylamino)propionové ve formě oleje.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,98 (3H, t), 1,30 (2H, m), 1,55 (2H, kvintet), 2,60 (4H, m),
3,48 (2H, q), 3,61 (3H, s), 4,95 (2H, s), 7,15 (4H, m), 7,22 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,54 (2H, d), 7,75 (2H, d), 8,30 (1H, s), 8,49 (1H, t).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,00 min., m/z = 572 (M + 1).
Výše uvedený methylester kyseliny propionové (0,53 g, 0,93 mmol) byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (50 ml). Byl přidán 4 N vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Poté byla přidána ledová kyselina octová (10 ml) a směs koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (30 ml) a promyt vodou (30 ml). Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (2 x 30 ml) a spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány, čímž bylo získáno ve formě oleje 0,49 g (95%) sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (CDCI3): δ 0,94 (3H, t), 1,37 (2H, m), 1,62 (2H, kvintet), 2,64 (2H, t),
2,71 (2H, t), 3,73 (5H, m), 4,94 (2H, s), 6,29 (1H, s), 6,87 (1H, t), 7,04 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,68 (2H, d).
Příklad 407: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová
o
F
Výše uvedený methylester kyseliny 3-(4-formylbenzoylamino)propionové (2,0 g, 8,5 mmol) byl rozpuštěn v DMF (20 ml). Byly přidány triethylorthomravenčan (10 ml), ledová kyselina octová (1 ml), kyanoboran sodný (0,81 g, 12,8 mmol) a 4-butylanilín (1,27 g, 8,5 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Ke směsi byl přidán nasycený vodný roztok chloridu sodného (100 ml) a byla ·· «··· extrahována octanem ethylnatým (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 100 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie na gelu kysličníku křemičitého za použití směsi octanu ethylnatého a heptanu (1:1) jako elučního činidla a bylo získáno 0,87 g (30%) methylesteru kyseliny 3-{4-[(4-terc-butylfenylannino)methyl]benzoylamino}propionové ve formě oleje.
1H NMR (CDCI3): δ 1,28 (9H, s), 2,67 (2H, t), 3,73 (5H, m), 4,04 (1H, s), 4,38 (2H, s), 6,57 (2H, d), 6,83 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,73 (2H, d).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 6,63 min., m/z = 369 (M + 1).
Výše uvedený methylester kyseliny propionové (0,82 g, 2,2 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (15 ml) a byly přidány N,N-diisopropylethylamin (378 μΙ, 2,2 mmol) a 4-(trifluormethoxy)fenylisokyanát (500 μΙ, 3,3 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a poté zahřívána pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs byla koncentrována ve vakuu a získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (50 ml) a promyt vodou (2 x 50 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován ve vakuu. Získaný materiál byl krystalizován ze směsi octanu ethylnatého a heptanu (1:1), která obsahovala 1 % ledové kyseliny octové. Tím bylo získáno 0,4 g (32%) methylesteru kyseliny 3-{4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoylaminojpropionové ve formě pevné látky.
1H NMR (CDCI3): δ 1,34 (9H, s), 2,67 (2H, t), 3,72 (5H, m), 4,94 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,80 (1H, t), 7,1 (4H, m), 7,3 až 7,4 (4H, m), 7,34 (2H, d), 7,70 (2H, d).
Výše uvedený methylester kyseliny propionové (0,25 g, 0,44 mmol) byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (25 ml). Byl přidán 4 N vodný roztok hydroxidu sodného (6 ml) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Poté byla přidána 36% kyselina chlorovodíková (10 ml) a směs byla extrahována octanem ethylnatým (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl krystalován ze směsi diethyléteru a heptanu, čímž bylo získáno ve formě pevné látky 0,1 g (42%) sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (CDCI3): δ 1,33 (9H, s), 2,70 (2H, t), 3,71 (2H, q), 4,95 (2H, s), 6,32 (1H, s), 6,88 (1H, t), 7,1 (4H, m), 7,28 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,43 (2H, ), 7,68 (2H, d).
288 • « · ·
Příklad 408: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2Htetrazol-5-yl)benzamid
Methylester kyseliny 4-formylbenzoové (10,6 g, 64 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (200 ml). Byl přidán 4-terc-butylanilín (9,61 g, 64 mmol) a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán TFA (5,18 ml, 68 mmol) a poté byl po částech přidáván kyanoboran sodný (3,26 g, 52 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a poté koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl rozdělen mezi octan ethylnatý (200 ml) a 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (150 a 100 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO4) a odpařena ve vakuu a poskytla 19,0 g (99%) methylesteru kyseliny 4-[(4-terc-butylfenylamino)methyl]benzoové ve formě pevné látky.
1H NMR (CDCh): δ 1,28 (9H, s), 3,92 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,57 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,44 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Výše uvedený methylester kyseliny benzoové (0,73 g, 2,44 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (7 ml) a byl přidán 4-trifluormethoxyfenylisokyanát (405 μΙ, 2,68 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení a koncentraci ve vakuu byl získaný materiál čištěn pomocí sloupcové chromatografie na gelu kysličníku křemičitého za použití jako elučních činidel napřed směsi octanu ethylnatého a heptanu (1:6), a poté směsi octanu ethylnatého a heptanu (1:3) a bylo získáno 1,14 g (94%) methylesteru kyseliny 4-[ 1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfen)ureidomethyljbenzoové ve formě oleje.
1H NMR (CDCI3): δ 1,35 (9H, s), 3,91 (3H, m), 4,97 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,1 (4H, m), 7,32 až 7,43 (6H, m), 7,96 (2H, d).
TLC: Rf = 0,11 (SiO2; octan ethylnatý/heptan (1:6)).
HPLC-MS (metoda B): R, = 9,05 min., m/z = 501 (M + 1).
289 • · · ·
Výše uvedený methylester kyseliny ureidomethylbenzoové (1,14 g, 2,28 mmol) byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (25 ml) a byl přidán 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Byl přidán ethanol (15 ml) a 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu a rozdělena mezi 1 N kyselinu chlorovodíkovou (100 ml) a octan ethylnatý (2 x 50 ml). Spojené organické frakce byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu a poskytly 847 mg (76%) kyseliny 4-[1-(4-terc-butylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoové ve formě pevné látky.
1H NMR (CDCI3): δ 1,33 (9H, s), 3,91 (3H, m), 4,97 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,1 (4H, m), 7,33 (2H, d), 7,43 (4H, m), 8,03 (2H, d).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,25 min., m/z = 487 (M + 1).
Výše uvedená kyselina ureidomethylbenzoové (508 mg, 1,04 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (20 ml) a byly přidány N,N-diisopropylethylamin (546 μΙ, 3,13 mmol) a hexafluorfosfát 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronia (321 mg, 1,15 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Poté byl přidán hydrát 5-aminoterazolu (118 mg, 1,15 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs byla rozdělena mezi vodu (200 ml) a octan ethylnatý (2 x 100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál čištěn pomocí sloupcové chromatografie na gelu kysličníku křemičitého, přičemž jako eluční činidlo byla použita směs octanu ethylnatého a heptanu (1:1), která obsahovala 1 % kyseliny octové. Takto bylo ve formě pevné látky získáno 194 mg (34%) sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (CDCI3): δ 1,33 (9H, s), 3,91 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,35 (1H, s), 7,10 (2H, d), 7,14 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,58 (2H, d), 8,22 (2H, d), 12,3 (1H, s).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,95 min., m/z = 554 (M + 1).
Příklad 409: 4-(3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1 -(trans-4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
290
Tato sloučenina byla připravena podobně jako je popsáno v příkladu 408, přičemž se vyšlo z methylesteru kyseliny trans-4-[(4-terc-butylcyklohexylamino)methylbenzoové (byl připraven tak, jak bylo popsáno v obecném postupu K, krok 1) a následovala reakce s 3,5-bis(trifluormethyl)fenylisokyanátem, hydrolýza a sloučení s 5aminotetrazolem.
HPLC-MS (metoda B): m/z: 612. Rt = 8,38 min.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,83 (9H,s), 0,96 (1H,m), 1,14 (2H,m), 1,44 (2H,m), 1,73 (4H,m), 4,09 (1H,m), 4,68 (2H,s), 7,45 (2H,d), 7,63 (1H,s), 8,07 (2H,d), 8,29 (2H,s), 9,08 (1H,s), 12,49 (1H,s).
Příklad 410: 4-[1 -(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureido-methyl]N-(2-hydroxykarbamoylethyl)benzamid
Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoylaminojpropionová (připravena tak, jak bylo popsáno v příkladu 110; 0,2 g, 0,36 mmol) byla rozpuštěna v DMF (5 ml) a byly přidány 1-hydroxybenzotriazol (53 mg, 0,39 mmol) a hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (75 mg, 0,39 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a byly přidány N,N-diisopropylenethylamin (85 μί, 0,50 mmol) a O-(trimethylsilyl)hydroxylamin (60 μί, 0,50 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu a • · · ·
291 získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (50 ml) a byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (2 x 50 ml) a spojené organické fáze byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn pomocí sloupcové chromatografíe na gelu kysličníku křemičitého za použití směsi octanu ethylnatého a ledové kyseliny octové (9:1) jako elučního činidla. Výsledkem bylo 95 mg (46%) sloučeniny uvedené v záhlaví ve formě pevné látky.
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,32 min., m/z = 579 (M + 1).
Příklad 411: 4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureido-methyl]N-hydroxykarbamoylmethylbenzamid
CH,
H,C—|—CH,
Trans
Tato sloučenina byla připravena z kyseliny 3-{4-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}octové (příklad 114), sloučením s O-trimethylsilylhydroxylaminem, za použití standardních podmínek pro slučování peptidů, jaké jsou v oboru popisovány.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10,83 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,65 (1H, t), 8,52 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,55 82H, d), 7,34 (2H, d), 7,23 (2H, d), 4,60 (2H, široký), 4,05 (1H, m), 3,75 (2H, d), 1,80 až 0,85 (10H, m), 0,80 (9H, s).
Mikroanalýza: vypočteno pro C28H35F3N4O5, 0,75 H2O:
C, 58,17%; H, 6,36%; N, 9,69 %. Zjištěno:
C, 58,29%; H, 6,28%; N, 9,97%.
Příklad 412: 4-[3-(2-butyl-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yl)-1 -(4-terc-butylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
292
K roztoku 4-nitroftalimidu (7,20 g, 37,5 mmol) a n-brombutanu (25,5 g; 186 mmol) v DMF (50 ml) byl přidán uhličitan draselný (10,0 g; 72,5 mmol) a výsledná směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi vodu (200 ml) a octan ethylnatý (200 ml). Organická vrstva byla oddělena, jednou promyta solankou a sušena s bezvodým Na2SO4. rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu rotačním odpařováním, a zůstal N-butyl-4-nitroftalimid ve formě oleje, který během stání vykrystaloval. Výtěžek: 9,37 g (100%).
1H NMR (DMSO-de): δ 0,91 (t, 3H); 1,31 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 3,62 (t, 2H); 8,11 (d, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,61 (dd, 1H).
Roztok N-butyl-4-nitroftalimidu (1,4 g, 5,8 mmol) v methanolu (30 ml) byl po kapkách přidáván do intenzivně míchaného roztoku dithioničitanu sodného 6,50 g, 37,1 mmol) a uhličitanu sodného (3,22 g, 30,5 mmol) ve vodě (40 ml), zatímco teplota byla udržována na 70 °C. Po skončení přidávání pokračovalo zahřívání na teplotu 70 °C dalších 30 minut a potom byla reakce ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Objem reakce byl zmenšen na třetinu pomocí rotačního odpařování a zbývající vodný roztok byl extrahován diethyléterem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze byly sušeny pomocí bezvodého Na2SO4 a potom vysušeny do sucha. Zbývající olej byl rekrystalován ze směsi ethanol/voda a dal 750 mg (59%) N-butyl-4-aminoftalimidu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,89 (t, 3H); 1,26 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 3,48 (t, 2H); 6,44 (bs, 2H); 6,78 (dd, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,46 (d, 1H).
N-butyl-4-aminoftalimid (100 mg, 0,46 mmol) byl suspendován v toluenu (2 ml) a byl přidán bis(trichlormethyl)uhličitan (50 g, 0,17 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom byla ochlazena a vysušena pomocí rotačního odpařování. Získaný pevný materiál byl znovu rozpuštěn v DMF (2 ml). Byl přidán 4-[(4-butylfenylamino)methyl]-N-2H-tetrazol-5-yl)benzamid (161 mg, 0,46 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla přidána voda (3 ml) a vysrážená gumovitá hmota byla odfiltrována.
Rekrystalizace z acetonitrilu poskytla sloučeninu uvedenou v záhlaví ve formě bílého prášku. Výtěžek: 20 mg (30%).
1H NMR (DMSO-de): δ 0,91 (t, 3H); 1,25 (m, 2H); 1,28 (m, 9H); 1,55 (m, 2H); 3,54 (t, 2H); 5,03 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,80 (d, 1H);
8,02 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 8,95 (s, 1H); 12,26 (bs, 1H).
HPLC-MS (metoda B): 595,4 (M + 1). Rt = 7,68 min.
Příklad 413: 4-{ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-[1 -(5-methoxynaftalen-2-yl)ethyl]ureidomethyl]N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
293
Tento isokyanát byl připraven in šitu pomocí přeskupení odpovídající karboxylové kyseliny podle Curtise:
Kyselina 2-(5-methoxynaftalen-2-yl)propionová (0,26 g, 1,12 mmol) byla rozpuštěna v toluenu (10 ml). Byl přidán triethylamin (0,52 ml) a následovalo přidání difenylfosforylazidu (0,40 ml, 1,86 mmol). Směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 25 °C a byl přidán 4-(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (0,14 g, 0,37 mmol). Míchání pokračovalo při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin a poté při teplotě 100 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaný materiál byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie na gelu kysličníku křemičitého za použití směsi heptanu a octanu ethylnatého (1:1) jako elučního činidla, tím byla získána sloučenina uvedená v záhlaví.
* ·
294 • · · · . _ 9 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,73 (d, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,45 až 7,35 (m, 3H); 7,28 (s, 1H); 7,28 až 7,10 (m, 5H); 5,05 (m, 1H); 4,93 (d, 2H); 1,75 až 1,65 (m, 4H); 1,50 až 1,15 (m, 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 604 (M + 1). Rt = 8,08 min.
Příklad 414: 4-[N-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-N '-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
CH,
H,C—|—CH,
Trans
N '-(4-terc-butylcyklohexyl)hydrazid kyseliny trans-4-trifluormethoxybenzoové (350 mg, 1,0 mmol) a methyl kyseliny 4-(brommethyl)benzoové (220 mg, 1,0 mmol) byly rozpuštěny v DMF (5,0 ml). Byl přidán kyselý uhličitan sodný (300 mg) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin v dusíkové atmosféře při teplotě okolí. Byla přidána voda (30 ml) a směs byla extrahována octanem ethylnatým (2 x 25 ml). Spojené organické fáze byly sušeny Na2SO4 a odpařeny ve vakuu, a vznikl methylderivát kyseliny 4-[N-(4-terc-butylcyklohexyl)-N '-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethylbenzoové ve formě bílých krystalů. Výtěžek:430 mg (85%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H); 0,95 (m, 3H); 1,23 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,14 (s, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 9,24 (s, 1H).
Methylderivát kyseliny 4-[N-(4-terc-butylcyklohexyl)-N '-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethylbenzoové (400 mg, 0,78 mmol) byl pomocí mírného zahřívání rozpuštěn v methanolu (40 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml; 4 N). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom byla ponechána vychladnout na teplotu okolí. Byla přidána kyselina octová (3,0 ml) a poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Ke zbytku byla přidána voda (30 ml) a nerozpustný materiál byl odfiltrován. Rekrystalizace z acetonitrilu poskytla kyselinu 4-[N-(4-terc-butylcyklohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethylbenzoovou. Výtěžek: 320 mg (83%).
295 1H NMR (DMSO-de): δ 0,82 (s, 9H); 0,96 (m, 3H); 1,24 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,85 (t, 1H); 4,13 (s, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,72 (d, 2H), 7,82 (d, 2H); 9,26 (s, 1H).
HPLC-MS (metoda B): 493,2 (M + 1). Rt = 7,92 min.
Kyselina 4-[N-(4-terc-butylcyklohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethylbenzoová (264 mg; 0,54 mmol), monohydrát N-hydroxybenzotriazolu (82 mg, 0,54 mmol) a hydrochlorid N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimidu (105 mg, 0,54 mmol) byly rozpuštěny v DMF (4,0 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom byl přidán monohydrát 5-aminotetrazolu (100 mg, 0,96 mmol). Reakční směs byla potom ponechána míchat při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Směs byla vlita do vody (40 ml) a vysrážený materiál byl odfiltrován. Po několika promytích vodou byl materiál sušen ve vakuu a poskytl sloučeninu uvedenou v záhlaví ve formě bílého prášku. Výtěžek: 257,2 mg; (86%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H); 0,98 (m, 3H); 1,25 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 4,16 (s, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,59 (d, 2H); 7,73 (d, 2H); 8,02 (d, 2H); 9,26 (s, 1H); 12,27 (bs, 1H).
HPLC-MS (metoda B): 560,4 (M + 1). Rt = 7,77 min.
Příklad 415: Kyselina 3-{4-[1-(1-cyklopropankarbonylpiperidin-4-yl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová
Terciální butylester kyseliny 4-[1-[4-(2-methoxykarbonylethylkarbamoyl)benzyl]-3-(4-tri-fluormethoxyfenyl)ureido]piperidin-1-karboxylové
Terciální butylester kyseliny 4-[1-[4-(2-methoxykarbonylethylkarbamoyl)benzyl]-3-(4-tri-fluormethoxyfenyl)ureido]piperidin-1 -karboxylové byl připraven analogicky podle dříve popsaných metod (redukční aminace pomocí terciálního butylesteru kyseliny 4-aminopiperidin-1 -karboxylové).
···»»» · · « 4 * · · · · · · 4 4 4
296 • · · · » 4 ·
4444 4 4444444 4« 444
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 3-{4-[1-piperidin-4-yl-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové
Chránící skupina Boc byla odstraněna přidáním 20 ml HCl v octanu ethylnatém (2 M) k suspenzi terciálního butylesteru kyseliny 4-[144-(2-methoxykarbonylethylkarbamoyl)benzyl]-3~(4-tri-fluormethoxyfenyl)ureido]piperidin-1 -karboxylové (2,60 g) v 25 ml octanu ethylnatého. Míchání přes noc při teplotě 25 °C, následované odpařením rozpouštědla poskytlo požadovanou sloučeninu.
Methylester kyseliny 3-{4-[1 -(1 -cyklopropankarbonylpiperidin-4-yl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové
K roztoku hydrochloridu methylesteru (0,20 g) v DMF (5 ml) byl přidándiisopropylethylamin (0,30 ml) a chlorid kyseliny cyklopropylkarboxylové (0,16 ml). Směs byla míchána při teplotě 25 °C přes noc. Byly přidány voda (100 ml) a octan ethylnatý (100 ml), fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta roztokem NH4CI (nasycený, 2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Sušením MgSO4 bylo rozpouštědlo odpařeno a získaný materiál byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie.
Kyselina 3-{4-[1 -(1 -cyklopropankarbonylpiperidin-4-yl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová
Výše uvedený methylester kyseliny 3-{4-[1-(1-cyklopropankarbonylpiperidin-4-yl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové (0,17 g, 0,28 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml ethanolu a byl hydrolyzován přidáním hydroxidu litného (14 mg, 0,56 mmol), rozpuštěným ve vodě (1 ml). Směs byla míchána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a ke směsi byla přidána voda (25 ml), poté následovala úprava pH na 3 až 4 pomocí HCl (1 N), což umožnilo izolování sloučeniny uvedené v záhlaví ve formě sraženiny.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,22 (s br, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,45 (t, 1H), 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 4,50 až 4,30 (m, 3H); 3,45 (q, 2H); 3,05 (t br, 1H): 2,50 (t, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,70 až 1,40 (m, 4H); 0,70 (m, 4H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 577, Rt = 5,40 min.
Příklad 416: Kyselina 3-{4-[1-(4-diethylkarbamoylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová « · · · • · • · * * • 4 « · ·· · » ·
297 ^CH, o^n^ch,
Methylester kyseliny 4-[(4-karboxycyklohexylamino)methyl]benzoové
Methyl kyseliny 4-formylbenzoové (5 g, 30 mmol) byl rozpuštěn v DMF (60 ml) a byly přidány kyselina 4-aminocyklohexylkarboxylové (4,36 g, 30 mmol) a NaBH4 (1,1 g, 30 mmol). Směs byla míchána při teplotě 70 °C přes noc. Byl přidán trimethylorthomravenčan (10 ml) a směs byla míchána při teplotě 100 °C přes noc. Byl přidán toluen a směs byla zahřáta na teplotu 135 °C a byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno tak, že zbyl roztok DMF, ke kterému byla přidána HCI (1
N, 30 ml) a způsobila vysrážení. Požadovaný produkt byl odfiltrován.
Methylester kyseliny 4-[1 -(4-karboxycyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoové
Výše uvedený methylester kyseliny 4-[(4-karboxycyklohexylamino)methyl]benzoové (1g, 3,4 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (25 ml) a byl přidán 4-trifluormethoxyfenylisokyanát (0,73 g, 3,4 mmol). Po míchání přes noc při teplotě 50 °C následovalo ochlazení na 25 °C, při kterém se vytvořila sraženina, která byla odfiltrována. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a produkt byl čištěn pomocí chromatografie, při které byla jako stacionární fáze použit kysličník křemičitý a jako eluční činidlo směsi octanu ethylnatého, methanolu a kyseliny octové (15:1:0,1).
Methylester kyseliny 4-[1 -(4-diethylkarbamoylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoové
K výše uvedenému methylesteru kyseliny 4-[1-(4-karboxycyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoové (0,30 g, 0,6 mmol), rozpuštěnému v DMF (10 ml), byl přidán hydrochlorid 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC,
O, 12 g, 0,6 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (HOBt, 0,098 g, 0,65 mmol). Po míchání směsi po dobu 30 minut při teplotě 25 °C byl přidán diethylamin (76 μΙ). Směs byla ponechána reagovat přes noc při 25 °C. Byly přidány voda (100 ml) a octan ethylnatý (100 ml), fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována octanem ethylnatým (2 x • ·
100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny MgSO4 a odpařeny, čímž byl získán požadovaný produkt.
Kyselina 3-{4-[1-(4-diethylkarbamoylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoylaminojpropionová
Výše uvedený methylester kyseliny 4-[1-(4-diethylkarbamoylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoové byl převeden na sloučeninu uvedenou v záhlaví metodami, které zde byly již popsány.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,22 (s br, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,10 (t br, 1H): 3,45 (q, 2H); 3,20 (m, 2H): 2,70 (s br, 1H): 2,10 až 1,40 (m, 8H); 1,10 (t, 3H); 0,95 (t, 3H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 607, Rt = 6,50 min.
Příklad 417: Kyselina 3-{4-[1,5-bis(trifluormethoxyfenyl)-3-biuretmethyl]benzoylaminojpropionová
Hydrochlorid ethylu kyseliny 3-(4-aminomethylbenzoylamino)propanové byl připraven z ethylesteru hydrochloridu β-alaninu a kyseliny 4-(terc-butyloxykarbonylaminomethyl)benzoové metodami, které jsou známé osobám se zkušeností v oboru.
Ethylester kyseliny 3-{4-[3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové
• •00
299 .:.. : ............
Hydrochlorid ethylu kyseliny 3-(4-aminomethylbenzoylamino)propanové (0,27 g, 0,87 mmol) v acetonitrilu (5 ml) a diisopropylethylaminu (0,15 ml) byl ponechán reagovat s 4-trifluormethoxyfenylisokyanátem (0,37 g, 1,74 mmol) při teplotě 50 °C přes noc. Po ochlazení na 25 °C byl produkt vysrážen a odfiltrován.
Ethylester kyseliny 3-{4-[1,5-bis(4-trifluormethoxyfenyl)-3-biuretmethyl]benzoylaminojpropionové
K roztoku výše uvedeného ethylesteru kyseliny 3-{4-[3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové (0,32 g, 0,71 m) v DMF (5 ml) byl přidán hydrid sodný (17 mg, 0,71 m). Směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán 4-trifluormethoxyfenylisokyanát (0,22 g, 1,06 mmol) a směs byla míchána po dobu 5 hodin při teplotě 25 °C. Produkt byl izolován filtrací.
Kyselina 3-(4-(1,5-bis(4-trifluormethoxyfenyl)-3-biuretmethyl]benzoylamino}propionová
Výše uvedený ethylester kyseliny 3-(4-(1,5-bis(4-trifluormethoxyfenyl)-3-biuretmethyljbenzoylaminojpropionové byl hydrolyzován na sloučeninu uvedenou v záhlaví pomocí metod, které byly již popsány.
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 12,22 (s br, 1H); 10,20 (s, 2H); 7,75 (d, 2H);
7,55 (d, 4H); 7,42 (d, 1H); 7,32 (d, 4H); 5,10 (s, 2H); 3,45 (q, 2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 629, Rt = 7,61 min.
Příklad 418: Kyselina 3-(4-{[bis(trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová
Fmoc β-alanin vázaný na pryskyřici
150 pl Fmoc β-alaninu bylo rozpuštěno ve směsi 250 μΙ dichlormethanu, 250 μΙ DMF a 100μΙ diisopropylmethylaminu a bylo přidáno k50 mg polystyrénové pryskyřice
300 s funkčním 2-chlortritylchloridovým linkerem. Po třepání suspenze po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C byla pryskyřice odfiltrována a promyta 2 x 1 ml směsi dichlormethan:methanol:diisopropylmethylamin (17:2:1) a 2 x 1 ml DMF.
Kyselina 3-{4-[(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)methyl]benzoylamino}propionová vázaná na pryskyřici
K výše uvedenému Fmoc β-alaninu vázanému na pryskyřici bylo přidáno 500 pl 20% roztoku piperidinu v DMF. Po třepání 30 minut byl supematant slit a pryskyřice byla promyta 1 ml DMF, obsahujícím 1-hydroxybenzotriazol (50 mg/ml) a DMF (2 x 1 ml). Potom bylo přidáno 200 pmol kyseliny 4-[(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)methyl]benzoové (74,2 mg), rozpuštěné ve směsi 430 pl DMF a 70 pl diethylisopropylaminu, poté následovalo přidání 200 pmol hexafluorfosfátu brom-tris-pyrrolidinfosfonia (PyBrOP, 93 mg), rozpuštěného v DMF. Směs byla třepána po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C, poté byla zfiltrována a pryskyřice byla promyta 3 x 1 ml DMF.
Kyselina 3-(4-{[bis(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová vázaná na pryskyřici
Chránící skupina Fmoc byla odstraněna zvýše uvedené kyseliny 3-{4-[(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)methyl]benzoylamino}propionové vázané na pryskyřici pomocí 500 pl 20% roztoku piperidinu v DMF. Po třepání 30 minut byl supematant slit a pryskyřice byla promyta 1 ml DMF, obsahujícím 1-hydroxybenzotriazol (50 mg/ml) a DMF (2 x 1 ml), 2 x 1 ml 1,2-dichlorethanu a 20 pl kyseliny octové, rozpuštěné v 1 ml 1,2-dichlorethanu.
Na výslednou kyselinu 3-(4-aminomethylbenzoylamino)propionovou vázanou na pryskyřici bylo působeno 98 mg 4-trifluormethylbenzaldehydu (700 pmol), rozpuštěného v 500 pl 1,2-dichlorethanu, 50 pl kyseliny octové a suspenzi 148 mg NaBH(OAc)3 (700 pmol) v 1,2-dichlorethanu. Po třepání přes noc při teplotě 25 °C následovala filtrace a promývání 2 x 1 ml dichlormethanu, x 1 ml CH3OH:DMF (1:1) a 3 x 1 ml DMF, což poskytlo kyselinu 3-(4-{[bis(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionovou, vázanou na pryskyřici.
Kyselina 3-(4-{[bis(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová
Na výše uvedenou kyselinu 3-(4-{[bis(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionovou, vázanou na pryskyřici, bylo působeno 1 ml 5% TFA v dichlormethanu po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Produkt byl odfiltrován a
301 • » · · pryskyřice byla promyta 1 ml dichlormethanu. Spojené extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl rozpuštěn v 50 pl DMSO + 500 pl CH3CN a čištěn preparativní HPLC za použití sloupce Supelcosil ABZ+ 25 cm x 10 mm 5 p. Počáteční složení elučního činidla bylo 5% CH3CN v H2O, to se v průběhu 30 minut změnilo na 90% CH3CN v H2O, které bylo pak udržováno konstantní po dobu 5 minut a poté se během 10 minut vrátilo zpět k počátečnímu složení. Průtoková rychlost byla udržována konstantní na 8 ml/minutu a byla odebírána 1 frakce za minutu. Proces byl kontrolován pomocí UV detektoru, pracujícího při 214 nm. Frakce, které obsahovaly požadované produkty byly spojeny a odpařeny ve vakuu a poskytly sloučeninu, uvedenou v záhlaví.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,48 (t, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 3,85 (br, 6H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 539, Rt = 5,90 min.
Příklad 419: Obecný postup N pro přípravu sloučenin obecného vzorce Im pomocí syntézy v kapalné fázi:
o NafOAchBH
E-NH* * °-x^H
Krok A o o r-oXa-y-z+r’
KrokB
O R1 RO^A'Y'Z^N^X'D
KrokC
1) 2MUOH
2) 1MHCl
O R*
ΗΟ^Α'^Ζ^Ν^Χ'0 (kn) kde A, Y, Ε, X, D a R1 jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I, a R je Ci-e-alkyl.
Krok A:
Vhodný karbonyl v dichlormethanu reagoval s požadovanými aminy (1,1 ekvivalentního množství) v dichlormethanu. K tomuto roztoku byl přidán triacetoxyboran sodný (1,5 ekvivalentního množství) a poté katalytické množství kyseliny octové nebo • · · ·
302 .:.. : '··’ ·:·
TFA. Reakce byla ponechána probíhat po dobu 15 hodin. Reakce byly zředěny octanem ethylnatým a promyty nasyceným kyselým uhličitanem sodným (2x), vodou (2x), solankou a sušeny nad MgSO4. Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovaný amin v surovém stavu.
Krok B:
K aminu z kroku A v dichlormethanu byl přidán R-OC(O)-A-Y-Z-C(O)-R1, např. ethyl 3-[(4-formylbenzoyl)amin)]propionát, (0,9 ekvivalentního množství). R-OC(O)-A-YZ-C(O)-R1 může být připraven podobným způsobem, jak bylo popsáno v obecném postupu J, při obecné přípravě formylarylkarboxamidů. K tomuto roztoku byl přidán triacetoxyboran sodný (1,5 ekvivalentního množství) a poté katalytické množství kyseliny octové nebo TFA. Reakce byla ponechána probíhat po dobu 15 hodin. Reakce byly zředěny octanem ethylnatým a promyty nasyceným kyselým uhličitanem sodným (2x), vodou (2x), solankou a sušeny nad MgSO4. Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovaný amin v surovém stavu.
Krok C:
Materiál získaný v kroku B byl rozpuštěn v DMF a byl přidám vodný roztok 2 M hydroxidu litného (10 ekvivalentních množství). Reakce byla třepána přes noc a filtrována.
Následující příklady byly připraveny podle obecného postupu N.
Příklad 420: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup N)
1H NMR (DMSO-cfe): δ 0,79 (s, 9H). 0,86 -1,05 (m, 3H), 1,60 (qt, 2H), 1,82 (d. 2H), 2,27 (d, 2H), 2,50 (t, 2H), 3,02 (t, 1H), 3,45 (qt, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,62 (d. 2H), 7,34 (d. 2H), 7,81 (d, 2H), 8,63 (t. 1H), 10,80 (brd s, 1H), 12,00 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 535,2, 536,2, 537,2.
• ·
303 .:.. : ............
Příklad 421: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup N)
Ή NMR (MeOH-d<): δ 0,95 -1,15 (m. 5H). 1,40 -1,52 (m, 5H). 2,12 (m, 1H). 2,39 (t, 2H),
3,39 (qt, 2H), 4,47 - 4,49 (m. 4H), 6,51 (d, 2H), 6,77 (d, 2H). 6,91 (d, 2H). 7,06 (m, 4H). 7,50 (d,2H).
MS (APCI, pos): 552,2
Příklad 422: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylcyklohexyl)-(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup N)
1H NMR (DMSO-de): δ 0,80 -1,06 (m, 10H), 1,20 (qt 2H), 1,51 -1,90 (m, 9H), 2,14 (t, 2H),
2,20 (m, 1H), 3,33 (t, 2H), 3,57 (brd m. 4H), 7,22 (d, 2H), 7,37 (d, 2H). 7,42 (d. 2H), 7,68 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 561,2, 566,2, 489,2.
Příklad 423: Obecný postup O pro přípravu sloučenin obecného vzorce ln pomocí syntézy v kapalné fázi:
o
E-NHj + β.χΑΗ
304 ··««·· · · f> * • · · ···· * • · · · · • · · · ·
Na(0Ac),BH ^^CHO -+ °'X^N-E -- Krt*A H Krok B o
1)2MU0H KrokC 2J1MHCI
*» w. ~ u Krok D O ΗΟ'^γ^ΐ E
kde E, X, D, A a V jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I, a
R je Ci_e-alkyl.
Krok A:
Vhodná karbonylová sloučenina, D-X-CHO, v dichlormethanu reagovala s požadovanými aminy (1,1 ekvivalentního množství) v dichlormethanu. K tomuto roztoku byl přidán triacetoxyboran sodný (1,5 ekvivalentního množství) a poté katalytické množství kyseliny octové nebo TFA. Reakce byla ponechána probíhat po dobu 15 hodin. Reakce byly zředěny octanem ethylnatým a promyty nasyceným kyselým uhličitanem sodným (2x), vodou (2x), solankou a sušeny nad MgSO4. Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovaný amin v surovém stavu.
Krok B:
K aminu z kroku A v dichlormethanu byl přidán C^-alkyl 4-formylbenzoát (0,9 ekvivalentního množství) v dichlormethanu. K tomuto roztoku byl přidán triacetoxyboran sodný (1,5 ekvivalentního množství) a poté katalytické množství kyseliny octové nebo TFA. Reakce byla ponechána probíhat po dobu 15 hodin. Reakce byly zředěny octanem ethylnatým a promyty nasyceným kyselým uhličitanem sodným (2x), vodou (2x), solankou a sušeny nad MgSO4. Odpaření rozpouštědla poskytlo požadovaný amin v surovém stavu.
Krok C:
Materiál získaný v kroku B byl rozpuštěn v DMF a byl přidám vodný roztok 2 M hydroxidu litného (10 ekvivalentních množství). Reakce byla třepána přes noc, zředěna
Qns · · · · · · ·
UVJ ···· · ······· ·· ··* octanem ethylnatým a promyta vodou (3x), solankou, sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány.
Krok D:
K roztoku kyseliny z kroku C ve vhodném rozpouštědle, jako je např. dichlormethan, DMF nebo THF, byly přidány diisopropylethylamin (5 ekvivalentních množství) a hexafluorfosfát 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronia HBTU) (1,1 ekvivalentního množství). Reakce byla ponechána míchat při teplotě místnosti po dobu 30 minut před tím, než byl přidán hydrochlorid 5-aminotetrazolu (E ekvivalentní množství). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Získaný materiál byl naředěn v octanu ethylnatém a 1 N HCI. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou (2x), vodným roztokem NaHCO3 (3x), solankou (2x), sušena nad MgSO4, a koncentrována. Tento postup poskytl požadovaný produkt.
Následující příklady byly připraveny podle obecného postupu O.
Příklad 424: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup O)
Ή NMR (DMSO-cfe): δ 1,28 (m, 5H), 1,70 (m, 5H), 2,30 (m. 1H), 4,74 (s. 2H), 4,77 (s, 2H).
6,57 (d, 2H), 6,95 (d, 2H). 7,32 - 7,44 (m, 6H), 8,07 (d, 2H), 12,40 (brd s, 1H), 15,90 (brd s,
1HK
MS (APCI, neg.) 549,2, 550,2, 551,2.
Příklad 425. Obecný postup P pro přípravu sloučenin obecného vzorce lo pomocí syntézy v kapalné fázi:
• * · ·
306 o
O kde E a D jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I, a
A je -CH2-CH2-NH- nebo -NH- a
V je tetrazol-5-yl nebo C(O)OR2, kde R2 je vodík nebo C^-alkyl.
Krok A:
Vhodný primární amin (0,011 mmol) v acetonitrilu byl rozplněn do reakčních zkumavek, obsahujících N,N'-disukcinimidylkarbonát (0,011 mmol) v acetonitrilu. Roztoky byly míchány při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a byly získány odpovídající karbamáty v kvantitativních výtěžcích.
Krok B:
K výsledným karbamátům z kroku A byl přidán odpovídající amin (0,011 mmol) v acetonitrilu. Reakce byly míchány při teplotě 80 °C přes noc. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku dalo požadovaný derivát močoviny.
V případě, že V je C(O)OCi^-alkyl, může být přidán třetí syntetický krok C, kde je C(O)OCi-6-alkyl hydrolyzován na C(O)OH.
Krok C:
Materiál získaný v kroku B byl rozpuštěn v DMF a do každé reakční nádobky byl přidán 2 M vodný roztok hydroxidu litného (10 ekvivalentních množství). Vzorky byly třepány přes noc a filtrovány. Potom byl přidán 1 N vodný roztok HCI a byla získána požadovaná karboxylová kyselina.
Následující příklady byly připraveny podle obecného postupu P.
Příklad 426: 4-{1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-[3-(propan-2-sulfonylmethyl)fenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup P)
307
o
CH,
K roztoku 3-nitrobenzylbromidu (3 g, 13,9 mmol) a propanthiolu (1,16 g, 15,3 mmol) v THF (100 ml) byl přidán CsCO3 (6,5 g, 20 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a filtrována. K filtrátu byl přidán nadbytek kyseliny 3-chlorperoxybenzoové. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, koncentrována na třetinu objemu, zředěna vodou (100 ml) a extrahována éterem. Organické extrakty byly promyty 10% uhličitanem sodným, sušeny (Na2SO4) a koncentrována, čímž vznikla směs obsahující požadovaný produkt a výchozí materiál. Po sloupcové chromatografií na silikagelu a eluci směsí hexanu a octanu ethylnatého (2:1), byl izolován čistý isopropyl 3-nitrobenzylsulfon (2,7 g, 80%).
1H NMR (CDCI3): δ 1,32 (d, 6H), 3,02 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 6,65 až 6,82 (m, 3H), 7,14 (t, 1H).
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena z isopropyl 3-nitrobenzylsulfonu a 4-[(4-cyklohexylanilino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidem podle obecného postupu pro vytvoření derivátů močoviny s di-(N-succinimidyl)karbonátem.
1H NMR (DMSO-d6). δ 1,27 (d, 6H), 1,28 až 1,45 (m, 6H), 1,62 až 1,88 (m, 5H),
3,20 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,15 až 7,30 (m, 3H), 7,47 až 7,55 (m, 4H), 7,98 (d, 2H), 8,28 (s, 1H), 11,3 (br, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 616 (M + 1).
Příklad 427: Kyselina 3-(4-{1-(trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-3-[3-(N-ethyl-N-fenylsulfamoyl)-4-methylfenyl]ureidomethyl}benzoylamino)propionová (obecný postup P) • ·
308
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,90 až 1,30 (m, 13H), 1,39 (q, 2H), 1,65 (m, 8H), 2,14 (s, 3H),
2,48 až (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,32 (q, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,33 (m, 5H), 7,67 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,58 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 703,3 (M + 1).
Příklad 428: Kyselina 3-(4-{1-(trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-3-bifenyl-2-ylmethyl}ureidomethyl}benzoylamino)propionová (obecný postup P) o
H
O
Trans
Ή NMR (DMSO-dg): δ 0,62-1,25 (m, 10H), 1,39 (q, 2H), 1,60 (m. 8H), 2,46 (m, 2 H), 3,43 (q,
2H), 3,85 (m, 1H), 3,97 (d, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,50 (s, 1 H), 6,94 (d, 1H), 7,02 -7,23 <m, 10H),
7,52 (d, 2H), 7,75 (d. 2H, 8,23 (t, 1H).
MS (APCI, pos): 596,4 (M + 1).
Příklad 429: Methylester kyseliny 5-(3-{3-(trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-3-[4-(2-karboxyethylkarbamoyl)benzyl]ureido}fenyl)-2-methylfuran-3karboxylové (obecný postup P) • ♦ • · · · ·
309
1H NMR (DMSCK4): δ 0,70 -1,25 (m, 10H), 1,41 (q, 2H), 1,66 (m, 8H), 2,47 (m, 2H), 3,78 (s,
3H), 4,08 (m, 1H). 4,62 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,21- 7,38 (m, 4H), 7,43 (d, 2H), 7,75 (d, 2H),
7,81 (s. 1H), 8,45 <s. 1H).
MS (APCI, pos): 644,3 (M + 1).
Příklad 430: Kyselina 3-{4-[1-(trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-3-[3-brom-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionová (obecný postup P)
1H NMR (DMSO-de): δ 0,62 - 1,25 (m, 10H), 1,39 (q, 2H), 1,65 (m, 8H), 2,40 (m, 2H), 3,32 (q, 2 H), 4,04 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 7,31 (d. 2H), 7,46 (s,1H). 7,75 (d, 2H). 7,93 (S, 1H), 8,08 (s, 1H). 8,45 (s, 1H), 8,83 (s, 1 H).
MS (APCI, pos): 652,2, 654,1 (M + 1).
Příklad 431: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-brom-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup P)
310
'H NMR (DMSO-cfe): δ 1,38 (m, 6H), 1,79 (m. 5H), 2,48 (m, 2 H) 4,96 (s. 2H), 7,22 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 7,50 (s, 1H). 7,77 (d, 2H), 7,94 (s, 1 H), 8,09 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,71 (s. 1 H).
MS (APCI, pos): 646,2, 648,2 (M + 1).
Příklad 432: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3,5-dichlorbenzyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup P)
o
Krok A:
K roztoku D-NH2 (např. 3,5-dichlorbenzylaminu) (1,13 mmol) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán Ν,Ν'-disuccinimidylkarbonát (360 mg, 1,13 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin.
Krok B.
Meziprodukt ethylester kyseliny 3-{4-[(4-cyklohexylamino)methyl]benzoylamino}propionové (1,13 mmol) a diisopropylethylamin (440 mg, 3,42 mmol) byly přidány do reakční směsi a reakční směs byla zahřívána na teplotu 75 °C přes noc a koncentrována za nízkého tlaku. Získaný materiál byl doplněn octanem ethylnatým a promýván 1 N HCl (2x), solankou (3x), sušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován. Materiál byl nanesen na sloupec kysličníku křemičitého a vymýván směsí octanu ethylnatého s hexanem (20/80).
Krok C.
311
Produkt z kroku B (150 mg, 0,250 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (20 ml) a byl přidán 2 M LiOH (20 ml). Reakce byla míchána po dobu 30 minut a poté koncentrována. Získaný materiál byl nanesen na sloupec kysličníku křemičitého a vymýván octanem ethylnatým. Rekrystalizace ze směsi ethyléter/dichlormethan poskytla sloučeninu uvedenou v záhlaví ve formě pevné látky béžové barvy (35 mg, 25% výtěžek).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,10 až 1,34 (m, 6H), 1,70 až 1,78 (m, 5H), 2,45 (t, 2H),
3.44 (qt, 2H), 4,21 (d, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,55 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,19 až 7,21 (m, 6H),
7.44 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 8,45 (t, 1H), 12,10 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 582,1, 584,2.
Příklad 433: 4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup P)
K roztoku 2,2,3,3-tetrafluor-6-amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinu (120 mg, 0,53 mmol) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán N,N'-disuccinimidylkarbonát (130 mg, 0,53 mmol). Po míchání roztoku po dobu 4 hodin při teplotě místnosti byly přidány 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-N-(12H-tetrazol-5-yl)benzamid (200 mg, 0,53 mmol) a diisopropylethylamin (210 mg, 1,59 mmol). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 75 °C přes noc a koncentrována za sníženého tlaku. Získaný materiál byl doplněn octanem ethylnatým a promyt 1 N HCl (2x), solankou (3x), sušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován. Získaný materiál byl nanesen na sloupec kysličníku křemičitého a vymýván směsí MeOH/octan ethylnatý (5/95). Surový produkt byl potom rekrystalizován ze směsi octan ethylnatý/hexan a byla získána sloučenina uvedená v záhlaví ve formě prášku bílo-béžové barvy (12 mg, 0,019 mmol).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,36 (m, 6H), 1,78 (m, 5H), 4,99 (s, 2H), 7,21 (m, 4H),
7,33 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 12,20 (brd s, 1H),
16,00 (brds, 1H).
MS (APCI, pos): 626,2, 627,2.
Příklad 434: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3,5-dichlorbenzyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup P)
312
K roztoku 3,5-dichlorbenzylaminu (200 mg, 1,14 mmol) byl přidán N,N-disuccinimidylkarbonát (360 mg, 1,13 mmol). Po míchání roztoku po dobu 4 hodin při teplotě místnosti byly přidány tetrazolylaminoamidobenzylanilin (420 mg, 1,13 mmol) a diisopropylethylamin (440 mg, 3,42 mmol). Reakce byla zahřívána na teplotu 75 °C přes noc a koncentrována za sníženého tlaku. Získaný materiál byl doplněn octanem ethylnatým a promyt 1 N HCI (2x), solankou (3x), sušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován. Sloučenina uvedená v záhlaví byla čištěna pomocí preparativní HPLC.
1H NMR (DMSO-de): δ 11,22 (m, 6H), 1,71 (m, 5H), 4,24 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,64 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 12,29 (brd s, 1H), 16,00 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 580,0.
Příklad 435: Obecný postup Q pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ip pomocí syntézy na pevné fázi:
• · ·
kde A, R1, E a D jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec la, a Lea představuje skupinu jako jsou chloro, bromo, jodo, mesyl nebo tosyl, a pryskyřice označuje polystyrénovou pryskyřici s linkerem jako je Wangův linker:
kde PS označuje polystyrén.
Krok A, krok B a krok C jsou prováděny tak, jak je popsáno pro obecný postup A. Alternativně může pryskyřice být polystyrénová pryskyřice s 2-chlortritylovým linkerem. V takovémto případě je Krok A proveden tak, jak je popsáno např. v obecném postupu L nebo v obecném postupu V.
Krok D:
Reakce je provedena mícháním meziproduktu vázaného na pryskyřici a získaného tak, jak je popsáno v kroku C s bis-trichlormethylkarbonátem (3,3 ekvivalentního množství). Reakce je prováděna v rozpouštědlech jako jsou dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo toluen, obsahujícím 10 ekvivalentních množství zásady jako je diisopropylethylamin, triethylamin, dicyklohexylamin a podobně. Reakce
314
je prováděna při teplotě mezi 0 °C až 40 °C, s výhodou při teplotě mezi 0 °C až 20 °C. Když je reakce ukončena (1 až 3 hodiny), je nadbytek reakčních činidel odstraněn filtrací. Pryskyřice je potom promyta dichlormethanem a sušena ve vakuu, aby zbyl chlorkarbamoylový derivát meziproduktu, vázaný na pryskyřici.
Krok E:
Reakce je prováděna mícháním chlorkarbamoylového derivátu meziproduktu vázaného na pryskyřici, jak byl získán v kroku D, s10 až 20násobným molárním nadbytkem alkoholů typu D-OH v přítomnosti stejného molámího přebytku zásady, jako je diisopropylethylamin, triethylamin, dicyklohexylamin, diazabicykloundekan nebo s výhodou [2,2,2]-diazabicyklooktan. Reakce je prováděna v rozpouštědlech jako jsou DMF, N-methyl-2-pyrrolidon, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, THF, toluen nebo směsi jednoho nebo více těchto rozpouštědel. Reakce je prováděna při teplotě mezi 0 °C až 120 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Když je reakce ukončena (12 až 16 hodin), je nadbytek reakčních činidel odstraněn filtrací. Pryskyřice je potom promyta rozpouštědlem, které bylo používáno v reakci a potom následuje několik promytí dichlormethanem. Získaný materiál je sušen ve vakuu a poskytuje karbamát, vázaný na pryskyřici.
Krok F:
Reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 21) a je obyčejně prováděna mícháním meziproduktu vázaného na pryskyřici s 5 až 95% roztokem TFA v dichlormethanu. Reakce je prováděna při teplotě mezi 0 °C až 40 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Když je reakce ukončena, je produkt odfiltrován. Pryskyřice je postupně promývána rozpouštědlem, které bylo používáno v reakci, které může volitelně obsahovat TFA. Produkt a promývání jsou odebírány a rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu.
Specifické příklady, ilustrující přípravu sloučenin obecného vzorce lp podle předloženého vynálezu, jsou poskytnuty dále.
Příklad 436: Kyselina 3-(4-{[(bifenyl-4-yloxykarbonyl)-(4-terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q) « · a · « ·
315
Krok D: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-N-(chlorkarbamoyl)aminomethyl]benzoylaminojpropionová vázaná na pryskyřici
Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)aminomethyl]benzoylamino}propionová vázaná na pryskyřici (100 mg, 0,1 mmol), připravená podle kroku C obecného postupu A, byla suspendována v dichlormethanu po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací a byla přidána směs bis-trichlormethylkarbonátu (89 mg, 0,3 mmol) a diisopropylethylaminu (175 μΙ, 1,0 mmol) v dichlormethanu (1,0 ml). Směs byla míchána po dobu 90 minut při teplotě místnosti. Nadbytek reakčních činidel byl odstraněn filtrací a pryskyřice byla postupně promývána dichlormethanem (4x). Pryskyřice byla sušena ve vakuu a poskytla 105 mg kyseliny 3-{4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-N-(chlorkarbamoyl)aminomethyl]benzoylamino}propionové, vázané na pryskyřici.
Krok E:
Kyselina 3-(4-{[(bifenyl-4-yloxykarbonyl)-(4-terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová vázaná na pryskyřici
K pryskyřici ( 50 mg, 0,05 mmol) připravené v kroku D byl přidán roztok (85 mg; 0,5 mmol) bifenyl-4-olu a (2,2,2)-diazabicyklooktanu (56 mg; 0,5 mmol) v DMF (1,0 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno a pryskyřice byla promyta DMF (3x) a poté dichlormethanem (10x). Pryskyřice byla sušena ve vakuu a bylo získáno 65 mg kyseliny 3-(4-{[(bifenyl-4-yloxykarbonyl)-(4-terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}-benzoylamino)propionové vázané na pryskyřici.
Krok F: Kyselina 3-(4-{[(bifenyl-4-yloxykarbonyl)-(4-terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová
K pryskyřici získané výše byly přidány 2 ml 50% roztoku TFA v dichlormethanu.
Po míchání 30 minut při teplotě 25 °C bylo rozpouštědlo odfiltrováno. Pryskyřice byla dvakrát promyta 50% roztokem TFA v dichlormethanu, a filtrát spojený s promýváním byly odpařeny do sucha pomocí rychlé vakuové centrifugace, a byla tak získána ·· · · · » · «·· • · · * · ·
316 sloučenina uvedená v záhlaví, ve formě slabě zabarveného oleje. Produkt byl charakterizován pomocí analytické HPLC-MS a NMR.
1H NMR (DMSO): δ 8,44 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 6,94 (m, 5H); 4,60 (s, 2H); 0,81 (s, 9H).
Příklad 437: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(4-nitrofenyloxykarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
HjC—|—CH,
O
HO^-^N
H
NOj
Ή NMR (DMSO): δ 8,40 (t, 1H); 8,25 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 7,78 (d, 2H); 7,44 (d, 2H); 4,61 (s. 2H); 0,85 (s. 9H).
Příklad 438: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(3,5-dichlorfenyloxykarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
Ή NMR (DMSO): δ 8,57 (t, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,60 (s, 1H); 7,50 (m, 4H); 7,40 (d. 2H); 7,29 (d, 2H).
Příklad 439: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(3,4-dichlorfenyloxykarbonyl) amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
317
1H NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,73 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,22 (d.
1H).
Příklad 440: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(3,5-dichlorfenyloxykarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
α
Ή NMR (DMSO): δ 8,59 <t. 1H); 7,90 (d, 2H); 7,55 (m, 4H); 7,35 (s, 1H).
Příklad 441: Kyselina 3-(4-{[(3,5-bis(trifluorTnethyl)fenyloxykarbonyl)-(4-terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
’H NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 8,12 <(d„ 1H); 8,05 (d, 2H); 7,90 (m, 2H); 7,55 (m. 2H).
Příklad 442: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(2,4-dibromfenyloxykarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q) «· • * « ·Φ φ · · · ·
« · · «Φ
318
α
CI
Ή NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,73 (d. 1H); 7,58 (d. 1H); 7,48 (d, 2H); 7,22 (d,
1H).
Příklad 443: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(4-trifluormethoxyfenyloxykarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
Ή NMR (DMSO): δ 8,59 (t, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,47 (dd, 4H); 7,30 (d, 2H).
Příklad 444: 3,5-bis(trifluormethyl)fenylester kyseliny (4-terc-butylfenyl)-[4-(2H-tetrazol -5-ylkarbamoyl)benzyl]karbamové (obecný postup Q)
1H NMR (DMSO): δ 8,17 (s, 2H); 8,11 (s, 1H); 7,67 (d, 2HJ; 7,51 (m, 4H); 5,18 (s, 2H).
• · · ·
319 • · · ·
Příklad 445: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylfenyl)-(2,4-dichlorfenyloxykarbony!)amino] methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
'H NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 7,89 (d. 2H); 7,84 (s, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,48 (m, 5H); 7,39 (d, 2H); 5,06 (s, 2H).
Příklad 446: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(3-trifluormethoxyfenyloxy· karbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
1H NMR (DMSO): δ 8,59 (t, 1H); 7,91 (s, 2H); 7,69 (t, 1H); 7,47 (dd, 4H); 7,32 (m, 1H) 7,27 (m, 1H); 7,20 (m, 1H).
Příklad 447: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylfenyl)-(3,5-dichlorfenyloxykarbonyl)amino] methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
320
α
Ή NMR (DMSO): δ 8,60 (t, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,60 (s, 1H); 7,50 (m, 4H); 7,46 (d. 2H); 7,43 (d. 2H); 5,08 (s, 2H).
Příklad 448: Kyselina 3-(4-{[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyloxykarbonyl)-(4-terc-butyl fenyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
Ή NMR (DMSO): δ 8,60 (t, 1H); 8,15 (s, 2H); 8,10 (s, 1H); 7,89 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,49 (s, 4H); 5,11 (s, 1H).
Příklad 449: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylfenyl)-(4-trifluormethoxyfenyloxykarbonyl) amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
'H NMR (DMSO): δ 8,59 (t, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,48 (m, 6H); 7,39 (m, 4H); 5,09 (s, 2H), • ·
Příklad 450: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylfenyl)-(4-trifluormethoxyfenyloxykarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
321
Ή NMR (DMSO): δ 8,59 (t. 1H); 7,88 (d, 2H); 7,61 (t, 1H); 7,46 (m, 4H); 7,39 (m, 5H); 5,09 (s, 2H).
Příklad 451: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-nitrofenyloxykarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
1H NMR (DMSO): δ 8,57 (t, 1H); 8,36 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,49 (d, 2H);
7,40 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 5,09 (s, 2H).
Příklad 452: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(3-nitrofenyloxykarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
322
Ή NMR (DMSO): δ 8,57 (t, 1H); 8,19 (m„2H); 7,88 (d, 2H); 7,76 (dd. 2H) 7,51 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 5,10 (s, 2H).
Příklad 453: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(2-nitrofenyloxykarbonyl)amino]methyl} benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
Ή NMR (DMSO): δ 8,59 (t, 1H); 8,21 (d, 1H); 7,89 (m, 3H); 7,63-7,31 (m. 7H); 5,05 (s. 2H).
Příklad 454: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(2,4-dichlorfenyloxykarbonyl)amino] methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
o α
1H NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,57-7,45 (m, 5H); 7,38 (d, 2H);
7,31 (d, 2H); 5,06 (s, 2H).
• « · · · «
Příklad 455: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(3,4-dichlorfenyloxykarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
323
o
F
F 1H NMR (DMSO): δ 8,58 (t. 1H); 7,87 (d, 2H); 7,55-7,45 (m. 4H); 7,38 (d, 2H); 7,29 (d, 2H);
7,13 (m, 1H); 5,07 (s, 2H).
Příklad 456: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-methylsulfanylfenyloxykarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
1H NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 7,87 (d, 2H), 7,46 (d, 2H); 7,35 (m, 4H); 7,29 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 5,07 (s, 2H).
Příklad 457: Kyselina 3-(4-{[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyloxykarbonyl)-(cyklohexylfenyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
324
1H NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 8,14 (s, 2H); 8,10 (s. 1H); 7,88 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,31 (d. 2H); 5,10 (s, 2H).
Příklad 458: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(2,4-dibromfenyloxykarbonyl)annino] methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
Ή NMR (DMSO): δ 8,57 (t, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,50 (bd, 2H); 7,42 (m, 3H); 7,38 (d. 2H); 5,05 (s, 2H).
Příklad 459: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(3-trifluorfenyloxykarbonyl)amino] methyi}benzoylamino)propionová (obecný postup Q)
1H NMR (DMSO): δ 8,59 (t, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,62 (t, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,41-7,30 (m, 7H); 5,09 (s, 2H).
325
Příklad 460: Obecný postup R pro přípravu sloučenin obecného vzorce Iq pomocí syntézy na pevné fázi:
o
04) kde A, R1, E a D jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec la,
Lea představuje skupinu jako jsou chloro, bromo, jodo, mesyl nebo tosyl, a
kde PS označuje polystyrén.
Krok A a krok B jsou prováděny tak, jak je popsáno pro obecný postup A.
Krok C:
Reakce je provedena mícháním meziproduktu vázaného na pryskyřici a získaného v kroku B s 10 až 20násobným molárním nadbytkem hydrazidu. Nukleofilní záměna je prováděna v rozpouštědlech jako jsou DMSO, DMF, N-methyl-2-pyrrolidon nebo směsi dvou nebo více uvedených rozpouštědel. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 120 °C, s výhodou při teplotě mezi 60 °C až 80 °C. Když je reakce kompletní, je nadbytek reakčních činidel odstraněn filtrací. Pryskyřice je potom »9 « «· ·
326 postupně rozpouštědlem použitým v reakci a poté je promývána methanolem. Produkt vázaný na pryskyřici může být dále sušen a analyzován.
Krok D:
Redukční aminace je všeobecně známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 167) a je prováděna mícháním hydrazidového meziproduktu vázaného na pryskyřici, jak byl získán v kroku C, s nadbytkem aldehydu nebo ketonu při nízkém pH (dosaženo přidáním kyseliny jako je octová nebo mravenčí). Reakce je prováděna v rozpouštědlech jako jsou THF, DMF, N-methyl-2-pyrrolidon, ethanol, methanol, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, trimethylorthomravenčan, triethylorthomravenčan nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel. Jako redukční činidlo může být použit kyanoboran sodný. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 120 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Když je reakce kompletní, je nadbytek reakčních činidel odstraněn filtrací a pryskyřice je několikrát promyta rozpouštědlem, které bylo v reakci používáno. Produkt vázaný na pryskyřici může být dále sušen a analyzován. Krok E:
Štěpící reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 21) a je obecně prováděna mícháním meziproduktu vázaného na pryskyřici s 5 až 95% roztokem TFA v díchlormethanu. Reakce je prováděna při teplotě mezi 0 °C až 40 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Když je reakce kompletní, je produkt odstraněn filtrací. Pryskyřice je postupně promyta rozpouštědlem, které bylo v reakci používáno a které může volitelně obsahovat TFA. Produkt a promývání jsou odebrány a rozpouštědlo je sušeno ve vakuu.
Specifické příklady, ilustrující přípravu sloučenin obecného vzorce Iq podle předloženého vynálezu, jsou poskytnuty dále.
Příklad 461: Kyselina 3-{4-[N-(3,5-dichlorbenzyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyljbenzoylaminojpropionová (obecný postup R)
··· ·
327
Krok C: Kyselina 3-{4-[N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová vázaná na pryskyřici
Kyselina 3-[4-(brommethyl)benzoylamino]propionová vázaná na pryskyřici (50 mg; 0,05 mmol), připravená jak je popsáno v obecném postopu A, byla suspendována v DMSO po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací a byl přidán roztok 4-trifluormethoxybenzoylhydrazidu (110 mg; 0,5 mmol) v DMSO (1 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin a poté byl nadbytek reakčních činidel odfiltrován. Pryskyřice byla potom promývána DMF (3 x 1 ml) a potom dichlormethanem (3x1 ml) a bylo získáno 50 mg kyseliny 3-{4-[N-(3,5-dichlorbenzyl)-N '-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionové, vázané na pryskyřici.
Krok D; Kyselina 3-{4-[N-(3,5-dichlorbenzyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová vázaná na pryskyřici
K meziproduktu vázanému na pryskyřici, získanému výše, byla přidána směs 3,5-dichlorbenzaldehydu (175 ml, 1,0 mmol) a kyseliny octové (0,1 ml) v trimethylorthomravenčanu (1,0 ml). Směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Potom byl přidán kyanoboran sodný (63 mg, 1,0 mmol) rozpuštěný v DMF (1,0 ml) a směs byla ponechána míchat při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Nadbytek reakčních činidel byl odfiltrován a pryskyřice byla promývána DMF (3x1 ml) a potom dichlormethanem (8x).
Krok E: Kyselina 3-{4-[N-(3,5-dichlorbenzyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová
K pryskyřici získané výše byly přidány 2 ml 50% roztoku TFA v dichlormethanu. Po míchání 30 minut při teplotě 25 °C bylo rozpouštědlo odfiltrováno. Pryskyřice byla dvakrát promyta 50% TFA v dichlormethanu a spojené filtráty byly vysušeny do sucha pomocí rychlé vakuové centrifugace, a byla tak získána sloučenina uvedená v záhlaví, ve formě slabě zabarveného oleje. Produkt byl charakterizován pomocí analytické LCMS a NMR.
1H NMR (DMSO): δ 9,62 (s, 1H); 8,47 (t, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,70 (d, 2H); 7,52 (s, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 4,22 (s, 2H); 4,16 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 584,2 (M + 1). Rt = 7,11 min.
• · · · • · • · · ·
328
Příklad 462 Kyselina 3-{4-[N-[4-(1,1-dimethylpropyl)cyklohexyl]-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup R)
1H NMR (DMSO): δ 9,21 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,73 (dd, 4H), 7,49 (d. 2H); 7,40 (d. 2H); 4,11 (s, 2H); 1,20 (t, 3H); 1,04 (q. 2H); 0,74 (s. 6H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 578,2 (M + 1). Rt = 7,74 min.
Příklad 463: Kyselina 3-{4-[N-(4-terc-butylcyklohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup R)
Ή NMR (DMSO): δ 9,20 (s, 1H); 8,42 (t, 1H); 7,72 (dd. 4H); 7,50 (d. 2H); 7,40 (d, 2H); 4,14 (s. 2H); 0,84 (s. 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 564,2 (M + 1). Rt = 7,47 min.
Příklad 464: Kyselina 3-{4-[N-(oktahydro-4,7-methanoinden-5-yl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup R) • · • · · · • · · · ·
329 o o
Ή NMR (DMSO): δ 9,29 (s, 1H); 8,46 (t. 1H); 7,75 (d, 2H); 7,70 (d. 2H); 7,47 (d, 2H); 7,40 (d. 2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 560,4 (M + 1). Rt = 7,51 min.
Příklad 465: Kyselina 3-{4-[N-(4-fenylcyklohexyl)-N'-(4-trifliiormethoxybenzoyl) hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup R)
Ή NMR (DMSO): δ 9,38 (s, 1H); 8,46 (t, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 7,40 (d.
2H); 7,18-7,43 (m. 5H); 4,18 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 584,4 (M + 1). Rt = 7,01 min.
Příklad 466: Kyselina 3-{4-[N-(dekahydronaftalen-2-yl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl) hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup R)
HO
F
F
Ή NMR (DMSO): δ 9,23 (s, 1H); 8,42 (t, 1H); 7,72 (dd. 4H); 7,50 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 4,15 (s. 2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 562,4 (M + 1). Rt = 7,24 min.
330
Příklad 467: Kyselina 3-{4-[N'-(3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl)-N-(4-terc-butylcyklohexyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup R)
1H NMR (DMSO): δ 9,55 (s. 1H); 8,46 (t, 1H); 8,26 (s, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 4,18 (s.
2H); 0,85 (s. 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 616,4 (M + 1). Rt = 8,11 min.
Příklad 468: Kyselina 3-{4-[N-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová
K roztoku hydrátu hydrazinu (16 ml, 25% (hmotnost), 125 mmol) v THF (100 ml), chlazenému na ledu, byl přidán v průběhu 30 minut roztok 4-trifluormethoxybenzoylchloridu (4,3 g, 19,2 mmol). Roztok byl míchán po dobu dalších 30 minut a potom byl naředěn éterem (200 ml). Kalný organický roztok byl potom promyt vodou (3 x 200 ml) a solankou (200 ml). Po sušení (Na2SO4) bylo rozpouštědlo odstraněno pomocí rotačního odpařování. Získaný pevný materiál byl rozpuštěn ve směsi ethanol/voda (1:1, 200 ml), nerozpustný materiál byl odfiltrován a filtrát vysušen do sucha a bylo tak získáno 3,63 g čistého hydrazidu kyseliny 4-trifluormethoxybenzoové.
1H NMR (DMSO-de), 300 MHz. δ 9,90 (s, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 4,52 (bs, 2H).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 4,04 min., m/z =221 (M + 1).
331
Výše připravený hydrazid kyseliny 4-trifluormethoxybenzoové (3,60 g, 16,3 mmol) a 4-terc-butylcyklohexanon (2,52 g, 16,3 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (150 ml) a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem. Po 30 minutách byl opatrně přidán boran sodný (0,96 g, 25,2 mmol) a směs byla míchána dalších 30 minut pod zpětným chladičem. Reakce byla ochlazena na 25 °C a zbytky boranu sodného byly rozrušeny přidáním kyseliny octové (10 ml). Objem reakční směsi byl zmenšen na třetinu pomocí rotačního odpařování předtím, než byla přidána voda (100 ml) a diethyléter (200 ml). Organická fáze byla potom odebrána, jednou promyta solankou a sušena nad bezvodým Na2SO4. Organická fáze byla vysušena a získaný olej byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (gel kysličníku křemičitého G 60, směs octan ethylnatý/heptan (1:4)) a tak byly získány čisté trans a cis izomery N'-(4-terc-butylcyklohexyl)hydrazidu kyseliny 4-trifluormethoxybenzoové.
trans izomer: TLC: Rt = 0,10 octan ethylnatý/heptan (1:4).
1H NMR (DMSO-d6), 300 MHz: δ 10,04 (s, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 4,98 (bs, 1H); 2,65 (m, 1H); 1,06 až 1,95 (m, 4H); 0,86 až 1,12 (m, 5H); 0,80 (s, 9H).
cis izomer: TLC: Rt = 0,25 etan ethylnatý/heptan (1:4).
1H NMR (DMSO-d6), 300 MHz: δ 10,02 (s, 1H); 7,96 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 4,89 (bs, 1H); 3,08 (s, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,31 až 1,52 (m, 6H); 0,95 (m, 1H); 0,85 (s, 9H). Kyselina 3-{4-[N-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyljbenzoylaminojpropionová
N '-(4-terc-butylcyklohexyl)hydrazid kyseliny trans-4-trifluormethoxybenzoové (715 mg, 2 mmol) byl rozpuštěn v DMSO (8 ml) a byl přidán k Wangově pryskyřici (2,0 g, navázána přibližně 0,5 mmol/g) s navázanou kyselinou 3-[4-(brommethyl)benzoyljaminopropanovou, připravenou jak bylo popsáno v příkladu 16. Směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin a poté ochlazena. Po slití byla pryskyřice promyta DMSO (3x), DMF (3x) a dichlormethanem (10x). Potom bylo přidáno 8 ml 50% roztoku TFA v dichlormethanu a směs byla ponechána po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Byl odebrán supernatant a pryskyřice byla potom jednou promyta 8 ml 50% roztoku TFA v dichlormethanu. Supernatant spojený s promytími byly dosucha vysušeny pomocí rotačního odpařování a byl tak získán hnědý olej. Další čištění pomocí sloupcové chromatografie (kysličník křemičitý G60, 400 mesh, 48% octan ethylnatý, 48% heptan, 4% kyselina octová) a krystalizace (směs octan ethylnatý/voda) daly sloučeninu uvedenou v záhlaví ve formě jemných jehliček.
332
Rt = 0,15 směs octan ethylnatý/heptan (1:1).
1H NMR (DMSO-d6), 300 MHz: δ 12,18 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 8,42 (t, 1H); 7,74 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 4,47 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 4,12 (s, 2H); 3,42 (dt, 2H); 2,82 (m, 1H);
2,50 (t, 2H); 2,04 (bd, 2H); 1,77 (bd, 2H); 1,24 (m, 2H); 0,96 (m, 3H); 0,82 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,11 min., m/z = 564 (M + 1).
Příklad 469: Obecný postup S pro přípravu sloučenin obecného vzorce lb pomocí syntézy na pevné fázi:
Kroky B a C jsou pozměněny v porovnání s obecným postupem C tak, že krok C je redukční aminace aldehydu nebo ketonu vázaného na pryskyřici:
PiyBkyflct 'OH
O
JI
HO A-Fmoc --Pry>kyfic«
Step A
JI
O^A—Fmoc
KrokB
O O
HjN-E
KrokC
O O
E
I
NH
Krok E
R’
Lea'-X-O,
0-N=C=0nebo
ON=C=S
KrokD
O O
R1
E i
<*) kde A, Z, R1, E a D jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I,
X je -S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH- nebo -C(S)NH-, kde r je takové, jak je definováno v obecném vzorci I,
Lea' představuje skupinu jako jsou -OSu, chloro, fenyloxy nebo4-nitrofenyloxy, a pryskyřice označuje polystyrénovou pryskyřici s linkerem, jako je Wangův linker:
@r<
• · · · • ·
333
Krok Β:
Chránící skupina Fmoc je odstraněna pomocí roztoku 20% piperidinu v DMF, který je přidán k pryskyřici a třepán po dobu 0,5 hodiny. Po slití supernatantu je pryskyřice promyta DMF, obsahujícím 1-hydroxybenzotriazol (50 mg/ml) a DMF.
Acylace (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 78) je prováděna přidáním nadbytku kyseliny (III) v rozpouštědle jako je DMF, N-methylpyrrolidon, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, acetonitril, DMSO nebo směs dvou nebo více z nich, volitelně v přítomnosti zásady jako je triethylamin, N-methylmorfolin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin, po čem následuje vazebné reakčni činidlo, jako je dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, Ι,Γ-karbonyldiimidazol, hexafluorfosfát 2-(1H-9-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronia nebo hexafluorfosfát brom-tris-pyrrolidinofosfonia v rozpouštědle, jako je DMF, N-methylpyrrolidon, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, acetonitril, DMSO nebo směs dvou nebo více z nich, volitelně v přítomnosti inhibitoru vedlejší reakce, jako je 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro1,2,3-benzotriazin, N-hydroxybenzotriazol nebol-hydroxy-7-azabenzotriazol. Reakce je prováděna při teplotě 20 °C až 40 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je promyta rozpouštědlem, které bylo v reakci použito. Krok C:
Reakce je obecně známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 133) a je obecně prováděna mícháním aldehydu nebo ketonu, navázaného na pryskyřici, s nadbytkem aminu při nízkém pH (dosaženo přidáním kyseliny jako je octová nebo mravenčí) v rozpouštědlech jako jsou THF, DMF, N-methylpyrrolidon, methanol, ethanol, DMSO, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, trimethylorthomravenčan, triethylorthomravenčan nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel. Jako redukční činidlo může být použit kyanoboran sodný. Reakce je prováděna při teplotě mezi 20 °C až 120 °C, s výhodou při teplotě 25 °C.
Příklad 470: Kyselina 3-{4-[1-(4-bromfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup S) • · · · • ·
334
Ή NMR (DMSO): δ 6,52 (2H, d). 7,20 (2H, d), 7,43 (2H. d), 7,77 (2H. d). 8.47 (1H, t).
Krok A: Fmoc β-alanin vázaný na pryskyřici
150 pl Fmoc β-alaninu bylo rozpuštěno v 500 μΙ směsi DMF a diisopropylethylaminu (430:70) a bylo přidáno k50 mg polystyrénové pryskyřice s funkčním Wangovým linkerem. Bylo přidáno 200 pmol PyBrOP rozpuštěného v DMF (500 μΙ). Po třepání suspenze po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C byla pryskyřice odfiltrována a promyta 3 x 1 ml DMF.
Krok B: Kyselina 3-(4-formylbenzoylamino)propionová vázaná na pryskyřici
K výše uvedenému Fmoc β-alaninu vázanému na pryskyřici bylo přidáno 1000 μΙ 20% roztoku piperidinu v DMF. Po třepání 30 minut byl supernatant slit a pryskyřice byla promyta 1 ml DMF, obsahujícím 1-hydroxybenzotriazol (50 mg/ml) a DMF (2x1 ml). Potom bylo 200 pmol kyseliny 4-formylbenzoové (30 mg) a diethylisopropylamin (70 μΙ) rozpuštěno v DMF (430 μΙ) a přidáno k pryskyřici, poté následovalo přidání 200 pmol PyBrOP, rozpuštěného v DMF (500 μΙ). Směs byla třepána po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C, poté byla zfiltrována a pryskyřice byla promývána DMF (3x1 ml) a trimethylorthomravenčanem (1x1 ml).
Krok C: Kyselina 3-{4-[(4-bromfenylamino)methyl]benzoylamino}propionová vázaná na pryskyřici
Navýše uvedenou kyselinu 3-(4-formylbenzoylamino)propionovou vázanou na pryskyřici (50 mg) bylo působeno roztokem 4-bromanilínu (500 pmol) ve směsi DMF (500 μΙ) a trimethylorthomravenčanu (500 μΙ). Byla přidána ledová kyselina octová (100 μΙ) a směs byla třepána po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Byl přidán kyanoboran sodný (750 pmol), suspendovaný ve směsi DMF a trimethylorthomravenčanu (1:1, 1 ml), a směs byla třepána na vortexu při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin, poté následovala filtrace a promývání směsí DMF a vody (4:1, 2 x 1 ml), poté 3 x 1 ml DMF a 2 x 1 ml dichlormethanu, tím byl získán požadovaný produkt.
Krok D: Kyselina 3-{4-[1-(4-bromfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová vázaná na pryskyřici • · ♦ » · ·
335
200 μηηοΐ 4-trifluormethoxyfenylisokyanátu, rozpuštěného v 500 μΙ dichlormethanu bylo přidáno k výše uvedené kyselině 3-{4-[(4-bromfenylamino)methyl]benzoylaminojpropionové vázané na pryskyřici (50 mg). Po míchání směsi po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C následovala filtrace a promývání pryskyřice 4 x 1 ml DMF, 2x1 ml vody, 3 x 1 ml THF a 5 x 1 ml dichlormethanu, čímž byla získána sloučenina uvedená v záhlaví, vázaná na pryskyřici.
Krok E: Kyselina 3-{4-[1-(4-bromfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová
Na výše uvedenou kyselinu 3-{4-[1-(4-bromfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoylaminojpropionovou vázanou na pryskyřici (50 mg) bylo působeno 1 ml 50% TFA v dichlormethanu po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Produkt byl odfiltrován a pryskyřice byla promyta 1 ml dichlormethanu. Spojené extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn pomocí preparativní HPLC a poskytl sloučeninu uvedenou v záhlaví.
Následující sloučeniny byly připraveny podle obecného postupu S:
Příklad 471: Kyselina 3-{4-(1-(2-chlorbenzyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup S)
HO
7,81 (2H. d), 8,49 (1H, t), 8,90 (1H, s).
Příklad 472: Kyselina 3-{4-[1-(3,4-dichlorbenzyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup S) • · · · · ·
1 • ·
336
Ή NMR (DMSO): δ 8,85 (s. 1H); 8,46 (t, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,61 (d, 2H); 7,59 (s, 1H); 7,50 (s.
1H); 7,35 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,23 (s, 1H); 4,65 (s, 2H); 4,52 (s. 2H); 3,46 (q. 2H); 2,50 (t,
2H).
Příklad 473: Kyselina 3-{4-[1-(4-isopropylbenzyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup S)
Ή NMR (DMSO): δ 8,80 (s, 1H); 8,51 (t, 1H); 7,82 (d. 2H); 7,60 (d, 2H); 7,30 d. 2H); 7,25 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 7,18 (d. 2H); 4,61 (s, 2H); 4,55 (s. 1H); 3,46 (q, 2H); 1,20 (d, 6H).
Příklad 474: Kyselina 3-{4-[1-(4-piperidin-1-ylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup S) o
HO·^^
1H NMR (DMSO): δ 8,46 (t, 1H); 8,10 (s. 1H); 7,78 (d, 2H); 7,55 (d. 2H); 7,35 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,05 (d. 2H); 4,90 (s. 2H).
Příklad 475: Obecný postup T pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ij pomocí syntézy na pevné fázi:
« r « · · · • · »
444·«·· 4 · ·* ·
337
Alternativně může být pevnou fází použitou v obecném postupu S polystyrénová pryskyřice s 2-chlortritylovou skupinou.
HO
Z- -O 'A-Fmoc
R1
Pryskyřic· 'a
PryrityfiwA—Fmoc
Krok A
Krok B —V-A-k, x,°
I
R’ h/i-e
Pryxkyňc· —V——A—·
KrokC
E
Z-^-NH
Lea-X-D)
0-Ν=0=0ηβ1χ>
ON=OS O
Piyskyflce-y_—A— ·KrokD
O v_ A_Ϊ
KrokE kde V, A, Z, R1, EaD jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I,
Xje -C(O)NH- nebo -C(S)NH-, a
Lea' představuje skupinu jako jsou -OSu, chloro, fenyloxy nebo 4-nitrofenyloxy.
Krok A.
Reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 24) a je obecně prováděna třepáním suspenze pryskyřice s roztokem nukleofilního aminu chráněného Fmoc (V-A-Fmoc) v přítomnosti zásady jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin. Typickými rozpouštědly jsou pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, DMF, Nmethylpyrrolidon, THF, DMSO nebo směsi dvou nebo více z nich. Reakce je prováděna při teplotě 20 °C až 120 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je promyta jakýmkoli výše zmíněným rozpouštědlem, včetně jejich směsí, které obsahuje výše uvedenou zásadu a alkohol, typicky methanol, pro odstranění nezreagovaného 2-chlortritylchloridu, vázaného na pryskyřici.
Krok B:
Krok B je shodný s krokem B v obecném postupu S.
Krok C:
• · · r · * · ·
338 • «·*«*· « · · • « & · · · 9
Krok C je shodný s krokem C v obecném postupu S.
Krok D:
Krok D je shodný s krokem D v obecném postupu S.
Krok E:
Krok E je shodný s krokem E v obecném postupu S.
Příklad 476: Kyselina 3-{4-[1-(4-butyloxyfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropíonová (obecný postup T)
Krok A: Fmoc β-alanin vázaný na pryskyřici
150 pl Fmoc β-alaninu bylo rozpuštěno ve směsi 250 μΙ dichlormethanu, 250 μΙ
DMF a 100μΙ diisopropylethylaminu a bylo přidáno k50 mg polystyrénové pryskyřice s funkčním 2-chlortritylovým linkerem. Po třepání suspenze po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C byla pryskyřice odfiltrována a promyta 2 x 1 ml směsi dichlormethan:methanol:diisopropylmethylamin 17:2:1 a 2 x 1 ml DMF.
Krok B: Kyselina 3-(4-formylbenzoylamino)propionová vázaná na pryskyřici
K výše uvedenému Fmoc β-alaninu vázanému na pryskyřici bylo přidáno 500 μΙ
20% roztoku piperidinu v DMF. Po třepání 30 minut byl supernatant slit a pryskyřice byla promyta 1 ml DMF, obsahujícím 1-hydroxybenzotriazol (50 mg/ml) a DMF (2x1 ml). Potom bylo přidáno 200 pmol kyseliny 4-formylbenzoové (30 mg) a 200 pmol HOBt (31 mg), rozpuštěných v DMF (500 μΙ), poté následovalo přidání 200 pmol diisopropylkarbodiimidu (DIC, 25,2 mg), rozpuštěného v acetonitrilu (500 μΙ). Směs byla třepána po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C, poté byla zfiltrována a pryskyřice byla promyta DMF (3x1 ml).
Krok C: Kyselina 3-{4-[(4-butyloxyfenylamino)methyl]benzoylamino}propionová vázaná na pryskyřici
Na výše uvedenou kyselinu 3-(4-formylbenzoylamino)propionovou (50 mg) vázanou na pryskyřici bylo působeno 0,5 M 4-butyloxyanilínu (0,25 mmol, 41,25 mg) ve • · · · • · « * ·
339 směsi DMF a trimethylorthomravenčanu (1:1, 0,5 ml) a ledovou kyselinou octovou (50 μΙ) po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Byl přidán kyanoboran sodný (250 pmol, 16 mg) rozpuštěný ve směsi DMF a methanolu (1:1, 0,25 ml) a směs byla míchána na vortexu při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin, poté následovala filtrace a promývání směsí DMF a methanolu (1:1, 2 x 1 ml), 3 x 1 ml DMF a 2 x 1 ml dichlormethanu, což poskytlo požadovaný produkt.
Krok D: Kyselina 3-{4-[1-(4-butyloxyfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionovou vázaná na pryskyřici.
200 μΙ 4-trifluormethoxyfenylisokyanátu rozpuštěného v 500 μΙ dichlorethanu bylo přidáno k výše uvedené kyselině 3-{4-[(4-butyloxyfenylamino)methyl]benzoylaminojpropionová vázaná na pryskyřici (50 mg). Třepání směsi po dobu 5 hodin při teplotě 25 °C, následované filtrací a promýváním pryskyřice 2 x 1 ml dichlormethanu, 4 x 1 ml DMF, 2 x 1 ml H2O, 3 x 1 ml THF a 3 x 1 ml dichlormethanu poskytlo sloučeninu uvedenou v záhlaví.
Krok E: Kyselina 3-{4-[1-(4-butyloxyfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová
Na výše uvedenou kyselinu 3-{4-[1-(4-butyloxyfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoylaminojpropionovou vázanou na pryskyřici (50 mg) bylo působeno 1 ml 5% TFA v dichlormethanu po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Produkt byl odfiltrován a pryskyřice byla promyta 1 ml dichlormethanu. Spojené extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl rozpuštěn v 50 μΙ DMSO + 500 μΙ acetonitrilu a čištěn preparativní HPLC za použití sloupce Supelcosil ABZ+ 25 cm x 10 mm 5 μ. Počáteční složení elučního činidla bylo 5% acetonitril v H2O, to se v průběhu 30 minut změnilo na 90% acetonitril v H2O, které bylo pak udržováno konstantní po dobu 5 minut a poté se během 10 minut vrátilo zpět k počátečnímu složení. Průtoková rychlost byla udržována konstantní na 8 ml/minutu a byla odebírána 1 frakce za minutu. Proces byl kontrolován pomocí UV detektoru, pracujícího při 214 nm. Frakce, které obsahovaly požadované produkty byly spojeny a odpařeny ve vakuu a poskytly sloučeninu, uvedenou v záhlaví.
Následující příklady mohou být připraveny tak, jak bylo popsáno výše.
Příklad 477: Kyselina 3-{4-[1-chinolin-3-yl-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoylaminojpropionová (obecný postup T)
340
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 12,20 (s br, 1H); 8,80 (m, 2H); 8,45 (t, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,00 (d. 2H); 7,95 (d. 2H); 7,78 (m. 3H); 7,60 (t, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,24 (d, 2H);
5,12 (s, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H).
Příklad 478: Kyselina 3-{4-[3-(4-trifluormethoxyfenyl)-1-(4-trifluormethylfenyl)ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup T)
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): δ 12,15 (s br, 1H); 8,95 (s. 1H); 8,48 (t, 1H); 7,75 (d, 2H);
7,68 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 5,10 (s, 2H); 3,45 (m, 2H);
2,50 (t, 2H).
Příklad 479: Kyselina 3-{4-[1,3-bis(4-trifluomnethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoyl aminojpropionová (obecný postup T)
Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 12,25 (s br, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 7,75 (d, 2H);
7,55 (d, 2H); 7,35 (m, 6H); 7,22 (d, 2H); 5,00 (s, 2H); 3,40 (m. 2H); 2,50 (t. 2H).
• · • · · · · • »
341
Příklad 480: Kyselina 3-{4-[1-(4-propylfenyl)-3-(4-trifluormethyifenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup T)
Ή NMR (300 MHz. DMSO-de): δ 12,20 (s. 1H); 8,45 (t, 1H); 8,30 (s, 1H); 7,73 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,32 (d. 2H); 7,20-7,10 (m, 6H); 4,95 (s. 2H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (m, 4H); 1,60 (sx. 2H); 0,90 (t, 3H).
Příklad 481: Kyselina 3-{4-[1-(4-butyl-2-methylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup T)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,20 (s br, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,95 (d, 1H);
5,15 až 4,85 (d br, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,55 až 2,50 (m, 4H); 1,60 (k, 2H); 1,32 (sx, 2H); 0,90 (t, 3H).
Příklad 482: Kyselina 3-{4-[1-(4-isopropyloxyfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup T) • · · ·
342
1H NMR (DMS0-<4): δ 8,47 (t, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 6,90 (d, 2H); 4,92 (s, 2H); 4,60 (q, 1H); 1,25 (d, 6H).
Příklad 483: Kyselina 3-{4-[1-(4-ethylyloxyfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureido methyljbenzoylaminojpropionová (obecný postup T)
1H NMR (DMSO-ds): 6 8,46 (t, 1H); 8,06 (s. 1H); 7,78 (d, 2H); 7,56 (d. 2H); 7,34 (d. 2H); 7,22 (d. 2H), 7,14 (d, 2H); 6,92 (d, 2H); 4,91 (s, 2H); 4,01 (q, 2H); 1,32 (t, 3H).
Příklad 484: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-nitrofenyl)ureidomethyl]benzoyl amino}propionová (obecný postup T)
1H NMR (DMSO-de): 8 12,20 (s br. 1H); 8,78 (s, 1H); 8,45 (s+t, 2H); 7,92(d. 1H); 7,80 (d, 1H);
7,75 (d, 2H); 7,50 (t, 1H) 7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,15 (d,2H); 4,95 (s, 2H); 3,45 (m, 2H);
2,50 (t, 2H); 1,90-1,10 (m, 11H)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 545 (M + 1). Rt % 7,47 min.
Příklad 485: Obecný postup U pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ir pomocí syntézy na pevné fázi:
Alternativně mohou být molekuly obecného vzorce li získány dříve popsaným obecným postupem T, který může být po stupni D modifikován. Toto je možno aplikovat na všechny obecné postupy, které obsahují krok podobný kroku D v postupu T:
Pryskyřice
343 o
E i
NH [T^MXJnebo
D'-N=C=S
Pryskyňce —V‘
KrokD >
z—r-N^x <n> R’ ty
Modffikace
Krok D2 o
—V—AZ
E
R’
KrokE
Z
E i
R’ kde A, V, Z, R1, E a D jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I,
D' je podskupina D, obsahující funkční skupiny, které mohou být dále pozměňovány, jako jsou sulfidy, sulfoxidy nebo estery, —N—- nebo
Η H
Pryskyřice 'a
kde PS je polystyrén
Krok D2: Oxidace sulfidů nebo sulfoxidů • · • · · ·
Reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 132) a je obecně prováděna třepáním meziproduktu vázaného na pryskyřici s oxidačním činidlem jako je kyselina 3-chlorperoxybenzoová nebo kyselina peroctová v rozpouštědle jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, THF nebo jejich směsi. Reakce je prováděna při teplotě 20 °C až 120 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je promyta dichlormethanem, 1,2-dichlorethanem, DMF, N-methylpyrrolidonem, THF, DMSO nebo směsi dvou nebo více z nich.
Krok D2. Příprava derivátů esterů
Hydrolýza esterů. Reakce je známa (Hoekstra a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2371-2376) a je prováděna působením na meziprodukt navázaný na pryskyřici roztokem trimethylsilanolatu draselného v rozpouštědle jako je THF nebo dioxan. Reakce je prováděna při teplotě 20 °C až 120 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je promývána dichlormethanem, 1,2-dichlorethanem, dioxanem, DMF, N-methylpyrrolidonem, THF, DMSO nebo směsí dvou nebo více těchto rozpouštědel v kombinaci s kyselinou, jako je kyselina octová, čímž je získána odpovídající karboxylová kyselina, vázaná na pryskyřici.
Výše uvedená karboxylová kyselina, vázaná na pryskyřici je převedena na aktivní ester použitím pentafluorfenyltrifluoroctanu nebo 4-nitrofenyltrifluoroctanu v přítomnosti pyridiny v rozpouštědle jako je DMF, N-methylpyrrolidon, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, acetonitril, DMSO nebo směs dvou nebo více z nich. Reakce je prováděna při teplotě 20 °C až 40 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je promývána rozpouštědlem, použitým v reakci.
Výše uvedený aktivní ester navázaný na pryskyřici je ponechán reagovat s nukleofilním činidlem, jako je čpavek, primární nebo sekundární aminy, Nhydroxyamidiny nebo hydraziny a poskytne na pryskyřici vázané deriváty karboxylové kyseliny.
345 • · · ·
Krok A: 4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid vázaný na pryskyřici
150 pmol 4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu bylo rozpuštěno ve směsi 250 pl dichlormethanu, 250 μΙ DMF a 100 μΙ diisopropylethylaminu a bylo přidáno k50 mg polystyrénové pryskyřice s funkčním 2-chlortritylovým linkerem. Po třepání suspenze po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C byla pryskyřice odfiltrována a promyta 2 x 1 ml směsi dichlormethan:methanol:diisopropylmethylamin 17:2:1 a 2 x 1 ml DMF.
Krok C: 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid vázaný na pryskyřici
Na výše uvedený 4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu vázaný na pryskyřici (50 mg) bylo působeno 0,5 M roztokem 4-cyklohexylanilínu (0,25 mmol, 41,25 mg) ve směsi DMF a trimethylorthomravenčanu (1:1, 0,5 ml) a ledovou kyselinou octovou (50 μΙ) po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Poté byl přidán kyanoboran sodný (250 pmol, 16 mg) rozpuštěný ve směsi DMF a methanolu (1:1, 0,25 ml). Třepání při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin, následované filtrací a promýváním směsí DMF a methanolu (1:1, 2 x 1 ml), 3 x 1 ml DMF a 2 x 1 ml dichlormethanu poskytlo požadovaný produkt.
Krok D: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfanylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid vázaný na pryskyřici.
200 μΙ 3-thiomethylfenylisokyanátu, rozpuštěného v 500 μΙ dichlorethanu, bylo přidáno k výše uvedenému 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu vázanému na pryskyřici (50 mg). Třepání směsi po dobu 5 hodin při teplotě 25 °C, následované filtrací a promýváním pryskyřice 2 x 1 ml dichlormethanu, 4 x 1 ml DMF, 2 x 1 ml H2O, 3 x 1 ml THF a 3 x 1 ml dichlormethanu poskytlo sloučeninu uvedenou v záhlaví.
Krok D2: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid vázaný na pryskyřici.
K výše uvedenému 4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfanylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu, vázanému na pryskyřici, byl přidán roztok • · ·♦
I · · · • · · ·
346 kyseliny 3-chlorperbenzoové (2,0 až 2,8 mmol) v 1,2-dichlorethanu (500 pl). Směs byl třepána přes noc při teplotě 25 °C. Filtrace následovaná promýváním pryskyřice dichlormethanu (2 x 1 ml) poskytlo na pryskyřici navázanou sloučeninu uvedenou v záhlaví.
Krok E: 4-[4 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamíd
Výše uvedený 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N(2H-tetrazol-5-yl)benzamid vázaný na pryskyřici (50 mg) byl promyt DMF (4x1 ml), H2O (2 x 1 ml), THF (3x1 ml) a dichlormethanem (3x1 ml) a bylo na něho působeno 1 ml 5% TFA v dichlormethanu po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Produkt byl odfiltrován a pryskyřice byla promyta 1 ml dichlormethanu. Spojené extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl rozpuštěn v 50 μΙ DMSO + 500 μΙ acetonitrilu a čištěn preparativní HPLC za použití sloupce Supelcosil ABZ+ 25 cm x 10 mm 5 μ. Počáteční složení elučního činidla bylo 5% acetonitril v H2O, to se v průběhu 30 minut změnilo na 90% acetonitril v H2O, které bylo pak udržováno konstantní po dobu 5 minut a poté se během 10 minut vrátilo zpět k počátečnímu složení. Průtoková rychlost byla udržována konstantní na 8 ml/minutu a byla odebírána 1 frakce za minutu. Proces byl kontrolován pomocí UV detektoru, pracujícího při 214 nm. Frakce, které obsahovaly požadovaný produkt byly spojeny a odpařeny ve vakuu a poskytly sloučeninu, uvedenou v záhlaví.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (s br, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,75 (m, 1H); 7,52 až 7,42 (m, 4H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H>; 3,15 (s, 3H); 1,85 až 1,60 (m, 5H); 1,50 až 1,15 (m, 6H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 574, Rt = 7,18 min.
Následující příklady mohou být připraveny tak, jak bylo popsáno výše.
Příklad 487: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U) • · ·
347
CHS
HjC—I—CH,
O 1H NMR (300 MHz. DMSO-de): δ 12,30 (s br. 1H); 8,82 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 8,15-8,00 (m,
3H); 7,78 (d. 1H); 7,55-7,45 (m. 4H); 4,65 (s, 2H); 4,10 (t br, 1H); 3,13 (s, 3H); 1,83-0,90 (m,
9H); 0,85 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 554, Rt = 7,12 min.
Příklad 488: 4-[1 -(4-sek-butylfenyl)-3-(3-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
Ή NMR (300 MHz, DMSO-cfe): δ 12,35 (s br, 1H); 8,65 (s. 1H); 8,10-8,00 (m. 4H); 7,75 (m.
1H); 7,52-7,42 (m. 4H); 7,20 (s. 4H); 5,00 (s, 2H); 3,15 (s. 3H); 2,55 (q, 1H); 1,55 (k, 2H);
1,20 (d. 3H); 0,75 (t,3H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 548, Rt = 6,03 min.
Příklad 489: 4-[1 -(4-butylfenyl)-3-(3-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
348
CH,
1H NMR (DMSO-ds): δ 0.90 (3H. t), 1.42 (2H.sextet). 1.57 (2H. pentet), 2.58 (2H, částečně zakryto DMSO), 3.15 (3H, s). 5.02 (2H, s). 7.21 (4H, s), 7.45-7.52 (4H, m), 7.85 (1H, m), 8.08.1 (3H, m), 8.61 (IH, s), 12.4 (1H, bs).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 7,11 min., m/z = 548 (M + 1).
Příklad 490: 4-[1 -(4-sek-butylfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
o /ch, 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 12,30-(s br, 1H); 8,72 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,70 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 3.11 (s, 3H); 2,60 (q, 1H); 1,55 (k. 2H);
1,20 (d. 3H); 0,75 (t. 3H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 548, Rt = 6,03 min.
Příklad 491: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(3-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U) «9 # >» 9 9
349
1H NMR (DMSO-*): δ 1,30 (9H, s), 3,18 (3H, s). 5,03 (2H. s), 7,24 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,45-7,55 (8H, m), 7,85 (1H, m). 8,05 (2H, d), 8,08 (1H, s), 8,70 (IH. s). 12,4 (1H, bs). HPLC-MS (metoda B): R, = 5,97 min., m/z = 548 (M + 1).
Příklad 492: 4-[3-(3-methylsulfonylfenyl)-1 -(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
1H NMR (300 MHz, DMSO-*): δ 12,35 (s. 1H); 8,85 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,75 (m, 1H); 7,557,35 (m, 9H); 7,20 (s. 4H); 5,05 (s, 2H); 3,15 (s, 3H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 576, Rt = 5,42 min.
Příklad 493: 4-[3-(4-methylsulfonylfenyl)-1 -(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
350
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): δ 12,35 (s. IH); 8,95 (s. 1H); 8,05 (d. 2H); 7,70 (d, 2H); 7,65 (d. 2H); 7,49 (d. 2H); 7,43 (d, 2H), 7,45 (d, 2H); 5,05 (s, 2H); 3,12 (s. 3H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 576, Rt = 5,42 min.
Příklad 494: 4-[3-(3-ethylsulfonylfenyl)-1 -(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 590, Rt = 5,90 min.
Příklad 495: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-ethylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 588, Rt = 7,10 min.
• ·
Příklad 496: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(3-ethylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 561, Rt = 6,40 min.
Příklad 497: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
1H NMR (DMSO-de): 8 9.20 (1H,široký), 7,90 (5H, m), 7,79 (1H, dd), 7,44 (2H, d). 7,21 (4H, s). 5,00 (2H, široký), 1,90-1,00 (WH, m).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 628, Rt = 8,05 min.
Příklad 498: Kyselina 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl] ureido}benzoová (obecný postup U)
Krok A: 4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid vázaný na pryskyřici • · · ·
352 .:.. : ·· —
1500 pmol 4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu bylo rozpuštěno ve směsi 2500 μΙ dichlormethanu, 2500 μΙ DMF a 1000 μΙ diisopropylethylaminu a bylo přidáno k 500 mg polystyrénové pryskyřice s funkčním 2-chlortritylovým linkerem. Po třepání suspenze po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C byla pryskyřice odfiltrována a promyta 2 x 10 ml směsi dichlormethan:methanol:diisopropylmethylamin 17:2:1 a 2 x 10 ml DMF. Krok C: 4-[(4-terc-butylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid vázaný na pryskyřici
Na výše uvedený 4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu vázaný na pryskyřici (500 mg) bylo působeno 0,5 M roztokem 4-terc-butylanilínu (2,5 mmol, 412,5 mg) ve směsi DMF a trimethylorthomravenčanu (1:1, 5,0 ml) a ledovou kyselinou octovou (500 μΙ) po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Poté byl přidán kyanoboran sodný (2,5 mmol, 160 mg) rozpuštěný ve směsi DMF a methanolu (1:1, 2,5 ml). Třepání při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin, následované filtrací a promýváním směsí DMF a methanolu (1:1, 2 x 10 ml), DMF (3 x 10 ml) a dichlormethanem (2 x 1 ml) poskytlo požadovaný produkt. Krok D: Methylester kyseliny 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyljureidojbenzoové vázaný na pryskyřici.
2,50 mmol methylesteru kyseliny 3-isokyanatobenzoové, rozpuštěného v 500 μΙ dichlorethanu, bylo přidáno k výše uvedenému 4-[(4-terc-butylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu vázanému na pryskyřici (500 mg). Třepání směsi po dobu 5 hodin při teplotě 25 °C, následované filtrací a promýváním pryskyřice dichlormethanem (2x10 ml), DMF (2 x 10 ml) a THF (3x10 ml) poskytlo sloučeninu uvedenou v záhlaví.
Krok D2: Příprava esterových derivátů
Kyselina 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzoová vázaná na pryskyřici
K výše uvedenému methylesteru kyseliny 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzoové, vázanému na pryskyřici, byl přidán roztok trimethylsilanolatu draselného v THF (1 M, 5 ml). Směs byla třepána po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C, filtrována a ponechána reagovat s roztokem kyseliny octové v THF (20%, 5 ml) při 25 °C přes noc. Po filtraci a promývání pryskyřice dichlormethanem (2x10 ml) byla získána sloučenina uvedená v záhlaví.
Krok E: Kyselina 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureidojbenzoová ·· · · · · · ·· · · • · · · ♦ · · · ·
353
Výše uvedená kyselina 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzoová vázaná na pryskyřici (500 mg) byla promyta DMF (4x10 ml), H2O (2x10 ml), THF (3x10 ml), dichlormethanem (3 x 10 ml) a bylo na ni působeno 10 ml 5% TFA v dichlormethanu po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Produkt byl odfiltrován a pryskyřice byla promyta 10 ml dichlormethanu. Spojené extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl rekrystalován v acetonitrilu a byla tak získána sloučenina uvedená v záhlaví.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,90 (s br, 1H); 12,35 (s br, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,75 (d, 1H); 7,60 až 7,15 (m, 8H); 5,00 (s, 2H); 1,22 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 514, Rt = 5,98 min.
Příklad 499: Pentafluorfenylester kyseliny 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzoové (obecný postup U)
Krok D2. Příprava esterových derivátů
Pentafluorfenylester kyseliny 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzoové vázaný na pryskyřici
K výše uvedené kyselině 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzoové byl přidán roztok pyridinu (500 pl) v DMF (5 ml) a poté bylp přidán pentafluorfenyl kyseliny trifluoroctové (850 μΙ). Směs byla třepána po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C, Filtrována a promývána DMF (2x10 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v záhlaví.
Krok E: Pentafluorfenylester kyseliny 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzoové
Výše uvedený pentafluorfenylester kyseliny 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzoové vázaný na pryskyřici (500 mg) byl promýván DMF (4 x 10 ml), H2O (2x10 ml), THF (3x10 ml), dichlormethanem (3x10
354 • · · · ml) a bylo na něj působeno 10 ml 5% TFA v dichlormethanu po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Produkt byl odfiltrován a pryskyřice byla promyta 10 ml dichlormethanu. Spojené extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl rekrystalován v CH3CN a byla tak získána sloučenina uvedená v záhlaví.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (s br, 1H); 8,05 (d, 2H); 8,00 až 7,60 (m, 2H); 7,75 až 7,15 (m, 8H); 5,00 (s, 2H); 1,22 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B) m/z = 680, Rt = 8,27 min.
Příklad 500: N-methyl-3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureidojbenzamid (obecný postup U)
Krok D2: Příprava esterových derivátů
N-methyl-3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid vázaný na pryskyřici
K výše uvedenému pentafluorfenylesteru kyseliny 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzoové, vázanému na pryskyřici, byl přidán roztok methylaminu v THF (2 M, 5 ml). Směs byla třepána přes noc při teplotě 25 °C, filtrována a promyta THF (2 x 10 ml) a poskytla sloučeninu uvedenou v záhlaví. Krok E. N-methyl-3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureidojbenzamid
Výše uvedený N-methyl-3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbannoyl)benzyl]ureido}benzamid (500 mg), vázaný na na pryskyřici, byl promyt DMF (4x10 ml), H2O (2x10 ml), THF (3x10 ml), dichlormethanem (3 x 10 ml) a bylo na něj působeno 10 ml 5% TFA v dichlormethanu po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Produkt byl odfiltrován a pryskyřice byla promyta 10 ml dichlormethanu. Spojené extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Získaný materiál byl rekrystalován v acetonitrilu a byla tak získána sloučenina uvedená v záhlaví.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s br, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,43 (q, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,75 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,50 až 7,15 (m, 8H); 5,03 (s, 2H); 2,80 (d, 3H); 1,25 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 527, Rt = 5,55 min.
Následující příklady byly připraveny tak, jak bylo výše popsáno.
Příklad 501: 3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid (obecný postup U)
355
HPLC-MS (metoda B): m/z = 513, Rt = 5,52 min.
Příklad 502: N-ethyl-3-(3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureidojbenzamid (obecný postup U)
Ή NMR (200 MHz, DMSO-cfe): δ 12,35 (s br. 1H); 8,40 (m, 2H); 8,05 (d. 2H); 7,80 (s, 1H);
7,63 (d, 1H); 7,55-7,15 (m, 8H); 5,03 (s, 2H); 3,30 (dq, 2H); 1,30 (s, 9H); 1,12 (t, 3H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 541, Rt = 5,83 min.
Příklad 503: N-methyl-3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]ureidojbenzamid (obecný postup U)
1H NMR (200 MHz, DMSO-tfe): δ 12,35 (s br, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,05 (d. 2H); 7,55-7,15 (m,
9H); 6,98 (d, 1H); 5,03 (s, 2H); 2,95 (d, br. 6H); 1,30 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 541, Rt = 5,80 min.
Příklad 504: N,N-methyl-3-{3-(4-terc-butylfenyl)-3-(4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl) benzyl]ureido}benzamid (obecný postup U)
1H NMR (200 MHz, DMSO-cfe): δ 12,35 (s br, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,05 (d. 2H); 7,50-7,18 (m,
9H); 6,95 (d, 1H); 5,01 (s, 2H); 3,24 (s, br, 4H);1,30 (s, 9H); 1,10 (s, br, 6H).
HPLC-MS (metoda B) m/z = 569, Rt = 6,77 min.
Příklad 505: N,N-dimethyl-3-{3-(4-cyklohexylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl) benzyl]ureido}benzamid (obecný postup U)
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 12,30 (s br, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,50 (m, 4H);
7,20 (m, 5H); 6,95 (d, 1H), 5,00 (s, 2H); 3,15 (s. 3H); 2,94 (d br, 6H); 1,85-1,15 (m, 11H).
• · ♦ * · · • · * · · · · · «····«· ·*
357
HPLC-MS (metoda B): m/z = 567, Rt = 6,47 min.
• · * • · • · · « · • · · · 4
Příklad 506:
N-butyl-N-methyl-3-{3-(4-cyklohexylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-yl karbamoyl)benzyl]ureido}benzamid (obecný postup U)
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 12,30 (s br, 1H); 8,35 (s. 1H); 8,05 (d. 2H); 7,48 (m, 4H); 7,35-7,20 (m, 5H); 6,95 (d, 1H); 5,00 (s, 2H); 2,92 (d br,3H); 1,85-0,70 (m, 18H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 609, Rt = 7,51 min.
Příklad 507: N-butyl-3-{3-(4-cyklohexylfenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl] ureidojbenzamid (obecný postup U)
Ή NMR (300 MHz. DMSO-d6): δ 11,35 (s br, 1H); 8,55 (m, 2H); 8,05 (d, 2H); 7,70 (s, 1H);
7,62 (d. 1H); 7,42 (m. 3H); 7,35-7,10 (m, 5H); 5,00 (s, 2H); 1,85-1,10 (m, 15H); 0,90 (t, 3H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 595, Rt = 7,48 min.
Příklad 508: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(2-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U) * ·<· · r · t »
358
Ή NMR (DMSO-cfe): δ 12,40 (s, 1H); 8,50-8,45 (s+d, 2H); 8,05 (d. 2H); 7,68 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,52 (d, 2h); 7.22 (s. 4H); 7,18 (t, 1H); 5,00 (s, 2H); 3,00 (s. 3H); 1,85-1-65 (m, 5H); 1,50-1,15 (m,5H)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 574 (M + 1). Rt = 7,38 min.
Příklad 509: 4-[3-(2-chlor-5-methylsulfamoylfenyl)-1 -(4~cyklohexylfenyl)ureidomethyl] -N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
1H NMR (DMSO-de): δ 8,5 (d, 1H); 7.76 (d br. 2H); 7,60-7,35 (m, 5H); 7,32 (s. 4H); 5,00 (s, 2H); 2,43 (d. 3H); 1,85-1 -65 (m. 5H); 1,50-1,15 (m. 5H)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 623 (M + 1). Rt = 7,82 min.
Příklad 510: 4-{1-(4-cyklohexylfenyl)-3-[3-(3-isopropyl-[1,2,3]oxadiazol-5-yl)fenyl] ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
• · • · · · • ·
359
Oxadiazol byl připraven za použití N-hydroxy-isobutyramidinu jako nukleofilního činidla namísto aminu, jak bylo popsáno v příkladu 500. Po odštěpení od pryskyřice bylo uzavření kruhu na oxadiazol provedeno pod zpětným chladičem v toluenu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,05 (s br, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,55 až 7,45 (m, 3H); 7,20 (s, 4H); 5,04 (s, 2H); 3,12 (h, 1H);
1,85 až 1 -65 (m, 5H); 1,50 až 1,15 (m+d, 11H).
HPLC-MS (metoda B): m/z =624 (M + 1). R, = 8,07 min.
Příklad 511: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfonylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup U)
NMR (DMSO-d<}): δ 8,65 (s, 1H); 8,51 (t. 1H); 8,05 (s, 1H); 8,78 (m, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 4,95(s. 2H); 3,40 (m); 3,15 (s, 3H); 2,43 (t. 2H); 1,90-1,15 (m)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 578 (M + 1). Rt = 6,32 min.
Příklad 512: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-cyklopropylmethylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
HPLC-MS (metoda B): m/z: 614, Rt = 7,35 min.
• ·
360
Příklad 513: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-cyklopentylsulfonylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
HPLC-MS (metoda B): m/z: 628, Rt = 7,55 min.
Příklad 514: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-cyklopropylmethylsulfonylfenyl)ureidomethyl] -N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup U)
CH, 1H NMR (DMSO-de): δ 8,58(s, 1H), 7,99(d, 2H), 7,80<s, 1H), 7,63(dt 1H). 7,42(d. 2H). 7f40(d, 1H), 7,20(dd, 4H), 5,00(s, 2H), 2,70(s, 3H), 1,85-1,15 (m, 10H).
HPLC-MS (metoda B): m/z: 558, Rt = 6,22 min.
• ·
361 • · · ·
Příklad 515: Obecný postup V pro přípravu sloučenin obecného vzorce lj' pomocí syntézy na pevné fázi:
Alternativně může být v obecném postupu B pevnou polystyrénová pryskyřice s 2-chlortritylovým linkerem.
HO
Pryvkyňct^
Ά-Fmoc
Ptyskyfic·A—Fmoc
Krok A
KrokB
Pryikyflct-V-Ar’
NEBO
PryvfcyncK
Ά“^.ζ .o
M , o
-Pryskyflce-V-A—
Krok A Η’
Piytkyflte-V-A-sP ΖΛH^N-E 2 E D-X-OH —_Hykyflc.—V—A—D X °?
KrokC |
KrokD
Piyrtyfle.-V—AN-x-D
Ř1
Krok E —
R’ «1 kde V, A, Z, R1, E a D jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I, Xje
O O
-L(CHJ,— nebo -K— C=C— 2 Γ Η H kde r je takové, jak je definováno pro obecný vzorec I, a
whereln PS ts polystyrene
362
Krok A:
Reakce je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 24) a je obecně prováděna třepáním suspenze pryskyřice s roztokem nulkeofilního aminu chráněného Fmoc (V-A-Fmoc) nebo IV v přítomnosti zásady jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin. Typickými rozpouštědly jsou pyridin, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, DMF, NMP, THF, DMSO nebo směsi dvou nebo více z nich. Reakce je prováděna při teplotě 20 °C až 120 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Přebytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je promyta jakýmkoli výše zmíněným rozpouštědlem, včetně jejich směsí, které obsahuje výše uvedenou zásadu a alkohol, typicky methanol, pro odstranění nezreagovaného 2-chlortritylchloridu, vázaného na pryskyřici.
Krok B:
Krok B je shodný s krokem B v obecném postupu S.
Krok C:
Krok C je shodný s krokem C v obecném postupu S.
Krok D:
Acylace je známa (Kombinatorický index, vyd. Bunin, B. A. 1998, Academie Press, str. 78) a je prováděna přidáním nadbytku D-X-OH v rozpouštědle jako je DMF, N-methylpyrrolidon, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,2-dichlorpropan, acetonitril, DMSO nebo směsi dvou nebo více z nich, volitelně v přítomnosti zásady jako je N-methylmorfolin, triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylmethylamin nebo jakýkoli jiný terciální amin, následuje přidání reakčního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, 1,1'-karbonyldiimidazol, hexafluorfosfát 2-(1H-9-azabentriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronia (PyBrOP), nebo hexafluorfosfát brom-tris-pyrrolidinofosfonia v rozpouštědle jako je DMF, N-methylpyrrolidinon, THF, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,2-dichlorpropan, acetonitril, DMSO nebo směsi dvou nebo více z nich, volitelně v přítomnosti inhibitoru vedlejší reakce jako je 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin, N-hydrobenzotriol nebo 1-hydroxy-7-azabenzotriol. Reakce je prováděna při teplotě 20 °C až 60 °C, s výhodou při teplotě 50 °C. Nadbytek reakčních činidel je odfiltrován a pryskyřice je několikrát promývána rozpouštědlem použitým v reakci.
Krok E:
Krok E je shodný s krokem E v obecném postupu S.
Příklad 516: (4-terc-butylcyklohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové (obecný postup U)
Krok A: 4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid vázaný na pryskyřici
150 pl 4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu bylo rozpuštěno ve směsi 250 pl dichlormethanu, 250 μΙ DMF a 100μΙ diisopropylethylaminu a bylo přidáno k50 mg polystyrénové pryskyřice s funkčním 2-chlortritylchloridovým linkerem. Po třepání suspenze po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C byla pryskyřice odfiltrována a promyta 2 x 1 ml směsi dichlormethan:methanol:diisopropylmethylamin 17:2:1 a 2 x 1 ml DMF.
Krok C: 4-[4-butylcyklohexylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid vázaný na pryskyřici
Navýše uvedený 4-formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (50 mg), vázaný na pryskyřici, bylo působeno 0,5 M roztokem 4-terc-butylcyklohexylaminu (0,25 mmol, 38,77 mg) ve směsi NMP a trimethylorthomravenčanu (1:1, 0,5 ml) a ledovou kyselinou octovou (50 μΙ) po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C, poté následovalo přidání kyanoboranu sodného (250 pmol, 16 mg) rozpuštěného ve směsi NMP a methanolu (1:1, 0,25 ml). Třepání směsi při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin, následná filtrace a promývání směsí NMP a methanolu (1:1, 2 x 1 ml), NMP (3x1 ml) a směsí 1,2-dichlorpropanu (DCP) a diisopropylethylaminu (7:1, 2 x 1 ml) poskytlo požadovaný produkt.
Krok D: (4-terc-butylcyklohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové vázaný na pryskyřici
364 ..... ............
K výše uvedenému 4-[4-butylcyklohexylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu, vázanému na pryskyřici, byl přidán roztok kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové (400 pmol) ve směsi NMP, DCP a diisopropylethylaminu (4,5:4,5:1, 1 ml), poté následoval roztok PyBrOP (400 pmol) v DCP (500 pl). Směs byla ponechána reagovat po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Pryskyřice byla ochlazena na teplotu 25 °C a přitom byla promyta NMP (4x1 ml) a DCM (10x1 ml).
Krok E: (4-terc-butylcyklohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové
Na výše uvedený (4-terc-butylcyklohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyljamid kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové vázaný na pryskyřici (50 mg) bylo působeno 1,2 ml 20% kyseliny trifluorctové v dichlormethan po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Produkt byl odfiltrován a koncentrován ve vakuu a poskytl sloučeninu uvedenou v záhlaví.
1H NMR (DMSO): δ 8,14 (d, 2H); 8,1 až 7,9 (m, 2H); 7,81 (s, 2H); 7,60 až 7,50 (m, 3H);
4,96 (s, 1H); 4,89 (s br, 1H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 517 (M + 1). R, = 5,80 min.
Následující příklady mohou být připraveny tak, jak bylo výše popsáno.
Příklad 517: (4-terc-butylcyklohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny 3H-inden-1 -karboxylové (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,15 (d. 2H); 7,70-7,30 (m, 6H); 6,82 (d. 1H) HPLC-MS (metoda E): m/z = 499 (M + 1). Rt = 3,07 min.
Příklad 518: (4-terc-butylcyklohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové (obecný postup V)
365
Ή NMR (DMSO. izomery ca 1:1). δ 8,13 (d, 2H); 7,95-7,65 (m, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,55-7,30 (m, 2H); 4,88 (s br, 2H); 4,23 (s br, 1H).
HPLC-MS (metoda E): m/z = 501 (M + 1). Rt = 3,20 min.
Příklad 519: 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(thiofen-2-ylakryloyl)amino]methyl}-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO. izomery ca 1:1): δ 8,20-8,05 (m, 2H); 7,80-7,40 (m, 4H); 7,40-6,85 (2H);
4,87 (s, 1H); 4,75 (s, 1H).
HPLC-MS (metoda E): m/z = 495 (M + 1). Rt = 3,07 min.
Příklad 520: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[3-(2,6-dichlorfenyl)akryloyl]amino}methyl)-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO. izomery ca 1:1): δ 8,20 (m, 2H); 7,60 (m, 6H); 6,84 (d, 1H); 4,88(s, 1H); 4,78 (s,1H).
HPLC-MS (metoda E): m/z = 555 (M + 1). R, = 3,39, 3,45 min.
Příklad 521: 44[[3-(2,6-dichlorfenyl)akryloyl]-(2,2-difenylethyl)amino]methyl}-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
366
1H NMR (DMSO. izomery ca 1:1): δ 8,11 (s, 2H); 7,70-7,25 (m, 16 H); 7,20 (d, 1H); 6,93 (d.
1H): 4,63 (s. 1H); 4,57 (s, 1H); 4,50 (t, 1H); 4,26 (d. 2H).
HPLC-MS (metoda E): m/z = 598 (M + 1). R, = 3,09 min.
Příklad 522: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[3-(2,6-dichlorfenyl)akryloyl]amino]methyl}-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,10 (d. 2H); 7,68 (d, 1H); 7,56-7,48 (m. 6H); 7,41 (t, 1H); 7,26 (d, 2H);
6,56 (d, 1H); 5,17 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda E): m/z = 549 (M + 1). Rt = 3,47 min.
Příklad 523: 4-({(4-cyklohexylfenyl)-[3-(2,6-dichlorfenyl)akryloyl]amino]methyl}-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V) • · * t 4 · · t 4
367 • · · · « · 4 4 4 4 » ·»·*«·· 44
1H NMR (DMSO): δ 8,07 (d, 2H); 7,67 (d. 1H); 7,55 (d, 2H); 7,49 (d, 2H);7,40 (t, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 6,55 (d, 1H); 5,16 (d, 2H).
HPLC-MS (metoda E): m/z = 575 (M + 1). Rt = 3,76 min.
Příklad 524: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(3-nitrobenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
'H NMR (DMSO): δ 8,20 (d. 1H); 8,17 (s. 1H); 8,09 (d. 2H); 7,81 (d, IH): 7,60 (m, 3H); 7,14 (dd, 4H); 5,29 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda E): m/z = 526 (M + 1). Rt = 3,18 min.
Příklad 525: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(2-hydroxy-6-methylsulfanylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)-benzamid (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda E): m/z = 543 (M + 1). Rt = 3,25 min.
368 • · · ·
Příklad 526: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-methylsulfonylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)-benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 8,09 (d, 4h); 7,84 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,57 (m, 3-4H);
7,12 (s, 4H); 5,24 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda E): m/z = 559 (M + 1). Rt = 2,77 min.
Příklad 527: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-cyklohexylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,08 (d, 2H) 7,53 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,15-7,05 (m. 6H); 5,21 (s, 2H). HPLC-MS (metoda E): m/z = 563 (M + 1). R, = 3,99 min.
Příklad 528: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-trifluormethoxybenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
369
Ή NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 7,56 (d. 2H); 7,51 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 7,10 (dd, 4H); 5,24 (s.2H).
HPLC-MS (metoda E): m/z = 565 (M + 1). R, = 3,32 min.
Příklad 529: (4-terc-butylcyklohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny naftalen-2-karboxylové (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda E): m/z = 511 (M + 1). Rt = 3,47 min.
Příklad 530: (4-terc-butylcyklohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny bifenyl-4-karboxylové (obecný postup V)
HjC-í-CH,
•n=N 0 fl
ΊΓ
Η I
9 O
'H NMR (DMSO): δ 8.15 (d, 2H); 7.90-7.40 (m. 9H); 4.84 (s. 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 537 (M + 1). Rt = 6,13 min.
Příklad 531: 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(4-cyklohexylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V) • ·
370
Ή NMR (DMSO): δ 8,13 (d, 2H); 7,70-7,30 (m, 6H); 4,79 (s, 1H).
Příklad 532: 44[(4-terc-butylcyklohexyl)-(4-trifluormethoxybenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,14 (d, 2H); 7,70-7,40 (m, 6H); 4,82 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 545 (M + 1). R* = 5,70 min.
Příklad 533: (4-terc-butylcyklohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny 5-chlorbenzofuran-2-karboxylové (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,13 (d, 2H); 7,90 (s. 1H); 7,54 (dd, 4H); 4,98 (s, 1H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 535 (M + 1). Rt = 6,10 min.
Příklad 534: 4-fl[2-(4-chlorfenyloxy)propionyl]-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V) • · • · · ·
371
1H NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,25 (dd, 4H); 6,75 (d, 2H) 5,00 (d, 2H); 4,61 (d, 1H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 559 (M + 1). Rt = 6,10 min.
Příklad 535: 4-({(4-cyklohexylfenyl)-[2-(3-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino}methyl)-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO): δ 8,10 (d, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,30 (m. 3H); 7,20 (m, 3H); 7,08 (s. 1H); 5,03 (s, 1H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 579 (M + 1). Rt = 6,23 min.
Příklad 536: 4-({(4-cyklohexylfenyl)-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)propionyl]amino}-methyl) -N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
372
o
Ή NMR (DMSO): δ 8,10 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,25 (s. 4H); 6,83 (d, 2H); 5,01 (dd. 2H); 4,83 (q, 1H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 609 (M + 1). Rt = 6,27 min.
Příklad 537: 4-({(4-cyklohexylfenyl)-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino}methyl)-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO): δ 8.09 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,33-7,22 (m, 8H); 5,03 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 579 (M + 1). Rt = 6,27 min.
Příklad 538: 4-({(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-(3-chlorbenzoyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 12,4 (S. 1H), 8,02 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,06 (d, 2H). 6,12 (t, 1H). 5,19 (s, 2H). 2,22 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
1,55 (m,2H)
• · · ·
373
Příklad 539: 4-({(4-cyklohexylfenyl)-[2-(2,4-difluorfenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO): δ 8,11 (d, 2H); 7,48 (d. 2H); 7,38-7,32 (m. 3H); 7,27-7,20 (m, 3H); 7,08 (t.
1H); 5,03 (s, 2K).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 531 (M + 1). Rt = 5,87 min.
Příklad 540: 4-({(2-bifenyl-4-yl-acetyl)-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol -5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,10 (d, 2H); 7,72 (d. 2H); 7,64 (d, 2H); 7,54 (t. 2H); 7,48 (d, 2H); 7,43 (t,
1H); 7,34 (d. 2H); 7,26-7,21 (m, 4H); 5,02 (s. 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 571 (M + 1). Rt = 6,50 min.
Příklad 541: 4-{[[3-chlorfenyloxy)propionyl]-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V) • 4 * 99 9 • ·
374
Ní,
HN
N
A
O
Ή NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 7,41 (d. 2H); 7,33 (t, 1H); 7,29 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 7,08 (d, 1H); 6,75. (m, 2H); 5,10 (d, 1H); 4,92 <d, 1H); 4,82 (q, 1H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 559 (M + 1). Rt = 6,10 min.
Příklad 542: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(2-naft-2-ylacetyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO): δ 8,09 (d. 2H); 9,95 (m, 1H); 7,92-7,85 (m, 2H); 7,58-7,54 (m, 3H); 7,48 (d.
2H); 7,32 (d. 3H); 7,24 (d, 2H); 5,05 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 545 (M + 1). Rt = 6,23 min.
Příklad 543: 4-{[[3-(2-chlorfenyl)akryloyl]-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,11 (d, 2H); 7,94 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,51 (d. 2H); 7,53 (t, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,36 (d. 2H); 7,28 (d. 2H); 6,55 (d, 1H); 5,19 (s, 2H).
• · « · • · • ·
375 ·*·· ·
HPLC-MS (metoda D): m/z = 541 (M + 1). R, = 6,13 min.
Příklad 544: 4-{[[3-(2-bromfenyl)akryloyl]-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,11 (d. 2H); 7,91 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,52 (d. 2H); 7,43-7,30 (m. 5H);
7,28 (d, 2H); 6,50 (d br. 1H); 5,19 (s, 2H);
HPLC-MS (metoda D): m/z = 587 (M + 1). Rt = 6,23 min.
Příklad 545: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO, izomeiy 2:1): δ 8,17 + 8,07 (d, 2H); 7,55-7,45 (m. 2H); 7,45-7,30 (m, 4H);
4,80 +4,64 (s,2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 559 (M + 1). Rt = 5,97 min.
Příklad 546: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[3-(2,6-dichlorfenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V) • 49 ·
376
Ή NMR (DMSO. izomery 1:1): δ 8,18-6,12 (m. 2H); 7,68-7,30 (m, 7H); 6,85 (d, 1H); 4,88 (s, 1H);4,79(S, 1H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 555 (M + 1). Rt = 6,13 min.
Příklad 547: Kyselina 3-[4-({(2,2-difenylethyl)-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino}methyl)benzoylamino]propionová (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,55 (t. 1H); 7,84 (dd, 2H); 7,83-7,24 (m, 16); 7,18+6,95 (d. 1H); 4,704,50 (m, 3H); 4,21 (t, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 605 (M + 1). R, = 5,33 min.
Příklad 548: Kyselina 3-(4-{[[3-dichlorfenyl)akryloyl]-(2,2-difenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,55 (t, 1H); 7,84 (dd, 2H); 7,83-7,24 (m, 16); 7,18+6,95 (d. 1H); 4,704,50 (m.3H); 4.21 (L2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 601 (M + 1). Rt = 5,33 min.
Příklad 549: Kyselina 3-[4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetyl] amino}methyl)benzoylamino]propionová (obecný postup V)
1H NMR (DMSO. izomery): δ 8,57 + 8,51 (t, 1H); 7,90 + 7,79 (d. 2H); 7,50-7,30 (m, 6H); 4,74 + 4,60(s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 563 (M + 1). Rt = 5,73 min.
Příklad 550: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-isobutylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5 -yl)benzamid (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 537 (M + 1). Rt = 6,57 min.
Příklad 551: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-benzylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5 -yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 7,55 (d. 2H); 7,34-7,30 (m. 4H); 7,26-7,04 (m, 9H); 5,20 (s, 2H).
378 • · · ·
HPLC-MS (metoda D): m/z = 571 (M + 1). Rt = 6,27 min.
Příklad 552: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(9-oxo-9H-fluoren-4-karbonyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO): δ 8,17 (d. 2H); 7,72 (d. 1H); 7,68-7,62 (m, 3H); 7,55-7,50 (m, 2H); 7,45 (d.
1H); 7,25 (t, 1H); 7,05 (d, 2H); 7,02 (d, 2H); 5,30 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 583 (M + 1). Rt = 5,63 min.
Příklad 553: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(3-trifluormethylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,09 (d. 2H); 7,76 (d. 1H); 7,71 (d, 1H); 7,59-7,55 (m, 4H); 7,12 (s, 4H);
5,30 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda D). m/z = 549 (M + 1). R, = 5,87 min.
Příklad 554: 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(4-isobutylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
379 • · · ·
Ή NMR (DMSO): δ 8,12 (d, 2H); 7,60-7,28 (m. 6H); 4,80 (m, 2H)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 517 (M + 1). R, = 6,50 min.
Příklad 555: 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(4-benzylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,07 (d, 2H); 7,60-7-15 (m, 11H)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 551 (M + 1). Rt = 6,23 min.
Příklad 556: 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(4-isopropoxybenzoyl)amino]methyl}-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO): δ 8,10 (d. 2H); 7,60-7,40 (m, 4H); 4,80-4,70 (m, 3H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 519 (M + 1). Rt = 5,87 min.
Příklad 557: 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(4-trifluormethylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
380
1H NMR (DMSO): δ 8,11 (d, 2H); 8,00-7,70 (m, 3H); 7,65-7,40 (m, 3H); 4,70 (s, 2H). HPLC-MS (metoda D): m/z = 529 (M + 1). R* = 5,77 min.
Příklad 558: 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(naft-1 -ylkarbonyl)amino]methyl}-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 511 (M + 1). Rt = 5,77 min.
Příklad 559: 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(1 H-indol-4-ylkarbonyl)amino]methyl}-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
<H NMR (DMSO): 8 8,20-8,05 (m, 2H); 7,70-7,60 (m, 1H); 7,60-7.45 (m. 3H); 7,28-7,12 (m, 1H); 7,08 (d, 1H); 6,40 (m, 1H); 4,70 (s br 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 500 (M + 1). Rt = 5,03 min.
381
Příklad 560: 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-[2-4-methylsulfonylfenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO. izomery2:1):
Sada 1 (menšinový izomer): δ 8,16 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,47 (d, 2H);
4,80 (s, 2H).
Sada 2 (většinový izomer): δ 8,06 (d, 2H); 7,96 (d, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 4,70 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 553 (M + 1). Rt = 4,83 min.
Příklad 561: 4-{[(4-isobutylbenzoyl)-(4-piperidin-1 -ylfenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,11 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 6,96 (d, 2H); 6,80 (d, 2H); 5,10 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 538 (M + 1). Rt = 4,23 min.
Příklad 562: 4-{[(4-benzylbenzoyl)-(4-piperidin-1 -ylfenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
382
'H NMR (DMSO): δ 8,07 (d. 2H); 7,51 (d, 2H); 7,32-7,28 (m, 4H); 7,25-7,18 (m. 3H); 7,13 (d,
2H); 6,93 (d, 2H); 6,76 (d, 2H); 5,10 (s. 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 572 (M + 1). Rt = 4,17 min.
Příklad 563: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-isobutylbenzoyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,54 (t. 1H); 7,83 (d, 2H); 7,44 (d, 2H); 7,26 (d, 2H); 7,09-7,04 (m, 4H); 7,00 (d, 2H); 5,18 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 541 (M + 1). Rt = 6,17 min.
1H NMR (DMSO): δ 8,53 (t, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,33 až 7,20 (m, 9H); 7,08 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 5,10 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 575 (M + 1). Rt = 6,00 min.
• ·
Příklad 565: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(9-oxo-9H-fluoren-3-karbonyl)amino] methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup V)
383
HPLC-MS (metoda D): m/z = 587 (M + 1). Rt = 5,40 min.
Příklad 566: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-isopropoxybenzoyl)amino]methyl} benzoylamino)propionová (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,52 (t, 1H); 7,78 (d. 2H); 7,40 (d, 2H); 7,27 (d, 2H); 7,09 (d. 2H); 7,00 (d, 2H); 6,76 (d,2H); 5,15 (s,2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 543 (M + 1). R» = 5,67 min.
Příklad 567: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(3-trifluomnethylbenzoyl)amino] methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup V)
• ·
384
Ή NMR (DMSO): δ 8,54 (t, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,75 (d, 1H); 7,70 (d, ÍH); 7,56 (t, 1H); 7,53 (s.
1H); 7,46 (d. 2H); 7,10 (d, 2H); 7,07 (d, 2H); 5,20 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 553 (M + 1). Rt = 5,63 min.
Příklad 568: Kyselina 3-(4-{[(4-benzylbenzoyl)-(4-terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup V)
o 1H NMR (DMSO): δ 8,54 (t, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,50-7,20 (m, 11H);
HPLC-MS (metoda D): m/z = 555 (M + 1). Rt = 6,00 min.
Příklad 569: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(4-isopropyloxybenzoyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup V)
o 1H NMR (DMSO): δ 8,52 (t, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,45 až 7,37 (m, 4H); 7,07 až 6,97 (m, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 523 (M + 1). Rt = 5,60 min.
385 * · · ·
Příklad 570: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(3-trifluormethylbenzoyl)amino] methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup V)
1H NMR (DMSO): δ 8,54 (s, 1H); 8,00-7-70 (m, 6H); 7,60-7,30 (m 2H); 4,77 (s, 2H). HPLC-MS (metoda D): m/z = 533 (M + 1). Rt = 5,53 min.
Příklad 571: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(1H-indol-4-karbonyl)amino] methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 504 (M + 1). Rt = 5,00 min.
Příklad 572: 4-({(2,2-difenylethyl)-[2-(3-trifluormethoxyfenyl)acetyl]arnino}methyl)-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V) n~n hn
HPLC-MS (metoda D): m/z = 601 (M + 1). Rt = 5,60 min.
386
Příklad 573: 4-(((2,2-difenylethyl)-[2-(4-trifluormethoxyfenyloxy)propionyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
o
Ή NMR (DMSO): δ 8,15 (d, 1H); 8,08 (d. 1H); 7,50-7,20 (m, 12H); 6,74 (d. 1H); 6,64 (d, 1H); 5,27 (q. 1H); 5,16 (q, 1H); 4,80 (d, 1H); (4,68 (d, 1H); 4,60-4,49 (m, 2H);
HPLC-MS (metoda D): m/z = 631 (M + 1). Rt = 5,63 min.
Příklad 574: 4-(((2,2-difenylethyl)-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,13 (d, IH); 8,08 (d, 1H); 7,50-7-28 (m, 14); 7,20 (d. 1H); 7,14 (d. 1H); 4,65 (s, 1H); 4,55 (t, 1H).
Příklad 575: 4-((2-benzylsulfanylacetyl)-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 541 (M + 1). Rt = 6,03 min.
• · · ·
387
Příklad 576: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(3-fenyloxypropionyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol -5-yl)benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO): δ 8,11 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 7,39-7,30 (m, 3H); 7,26 (d, 2H); 7,03-6,97 (m. 4H); 5,20 (s, 2H); 4,25 (t, 2H).
Příklad 577: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(3-naftalen-1 -ylakryloyl)amino]methyl}-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 557 (M + 1). Rt = 6,50 min.
Příklad 578: 4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-fenylbutyryl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5 -yl)benzamid (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 523 (M + 1). Rt = 6,13 min.
• · · ·
388
Příklad 579: 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(2-fenylcyklopropankarbonyl)amino]methyl}-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 8,04 (d. 2H); 7,44 (d, 4H); 7,40-7,10 (m. 8H); 7,01 (d, 2H);
4,92 (d, 1H); 4,77 (d, 1H); 4,72 (d. 1H); 4,68 (d, 1H); 4,44 (t, 1H); 4,13 (t, 1H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 501 (M + 1). Rt = 5,77 min.
Příklad 580: 4-{[(2-benzylsulfanylacetyl)-(4-terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 521 (M + 1). Rt = 5,87 min.
Příklad 581: 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(4-fenylbut-3-enoyl)amino]methyl}-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
CH,
HPLC-MS (metoda D): m/z = 501 (M + 1). Rt = 5,83 min.
• · • · • r · · · ·
389
Příklad 582: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[2-(2,6-dichlorfenyl)acetyl]amino}methyl)-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
ch3
1H NMR (DMSO) (molekula existuje jako izomery 1:2): menšinový izomer: δ 8,22 (d, 2H); 4,94 (s, 2H); 3,96 (s, 2H). Většinový izomer: 8,10 (d, 2H); 4,68 (s, 1H); 4,30 (s, 2H). Oba izomery: δ 7,70 až 7,30 (m).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 543 (M + 1). Rt = 6,20 min.
Příklad 583: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[4-(4-chlorfenyl)amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 551 (M + 1). Rt = 5,93 min.
Příklad 584: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[4-oxo-4-fenylbutyryl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
ΠΑχΟΚ,
• « • · e • » • ·
390
HPLC-MS (metoda D): m/z = 515 (M + 1). Rt = 5,60 min.
Příklad 585: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[2-(4-chlorfenyl)propionyl]amino}methyl)-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
o
HPLC-MS (metoda D): m/z = 539 (M + 1). Rt = 5,97 min.
Příklad 586: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[2-(3-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino} methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
CH, 1H NMR (DMSO) (izomery): δ 8,18-8,05 (dvad, 2H); 7,60-7,15 (m, 6H); 4,90-4,60 (dva s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 559 (M + 1). Rt = 6,03 min.
Příklad 587: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-(3-naftalen-1 yl-akroloyl)amino]methyl}-N-(2H· -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
HN
o
HPLC-MS (metoda D): m/z = 537 (M + 1). Rt = 6,23 min.
Příklad 588: 4-([(4-terc-butylcyklohexyl)-(4-fenylbutyryl)amino]methyl)-N-(2H-tetrazol-5 -yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO) (izomery): δ 8,15, 8,11 (d. 2H); 7,45-7,15 (m, 7H); 4,68,4,65 (s, 2H). HPLC-MS (metoda D): m/z = 503 (M + 1). Rt = 5,97 min.
Příklad 589: 4-([(4-terc-butylcyklohexyl)-(3H-inden-1 -karbonyl)amino]methyl}-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 499 (M + 1). Rt = 5,67 min.
Příklad 590: 4-{[(2-bifenyl-4-ylacetyl)-(4-terc-butylcyklohexyl)amino]methyl}-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 551 (M + 1). R, =6,27 min.
392 • · · ·
Příklad 591: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[2-(3-chlorfenyloxy)propionyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
o 1H NMR (DMSO): δ 8,05 (d, 2H); 7,44 (t, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,01 (d, 1H); 5,70 (q, 1H); 4,60 až 4,70 (dd, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 539 (M + 1). Rt = 5,97 min.
Příklad 592: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[3-(4-chlorfenyl)akroloyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO) (izomery): δ 8,15 (d); 8,11 (d); 7,90 (d); .7,70-7,62 (m); 7,58 (d); 7,55-7,42 (m); 7,03 (d); 5,15 (s); 5,00 (s).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 521 (M + 1). Rt = 6,07 min.
Příklad 589: 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(2-fenylpropionyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
393
HPLC-MS (metoda D): m/z = 489 (M + 1). Rt = 5,83 min.
Příklad 594: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[3-(3-chlorfenyl)akroloyl]amino}methyl)-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
'H NMR (DMSO) (izomery): δ 8,15 (d) 8,11 8(d) 8,00 (s); 7,85-7-75 (m); 7,70-7-40 (m); 7,11 (d); 5,05 (s); 4,85 (s).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 521 (M + 1). R, = 6,03 min.
Příklad 595: 4-({(4-terc-butylcyklohexyl)-[3-(2,6-dichlorfenyl)akryloyl]amino}methyl)-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO): δ 8,16 <d); 8,13 (d); 7,70-7,30 (m); 6.84 (d)
HPLC-MS (metoda D): m/z = 555 (M + 1). Rt = 6,23 min.
Příklad 596: 4-{[[2-(2,6-dichlorfenyl)acetyl]-(4-piperidin-1 -ylfenyl)amino]methyl}-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
394
Ή NMR (DMSO): δ 8,13 (d. 2H); 7,48 (d, 2H); 7,41-7,36 (m, 2H); 7,34-7,30 (m, 3H); 7,05 (d,
2H); 6,93 (d, 2H); 5,00 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 479 (M + 1). R, = 564 min.
Příklad 597: 4-({(4-piperidin-1 -ylfenyl)-[2-(4-trifluormethoxyfenyloxy)propionyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
1H NMR (DMSO): δ 8,10 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,13 (d. 2H); 6,95 (d, 2H); 6,90 (d, 2H).5,05 (d, IH); 4,95 (d. 1H); 4,80 (q, 1H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 610 (M + 1). Rt = 4,83 min.
Příklad 598: 4-{[[3-(2-chlorfenyl)akryloyl]-(4-piperidin-1 ylfenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
395
1H NMR (DMSO): δ 8,13 (d, 2H); 7,95 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,54-7,45 (m, 5H); 7,15 (d. 2H);
7,01 (d, 2H); 6,58 (d. 1H); 5,13 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 542 (M + 1). R, = 4,37 min.
Příklad 599: 4-(((2,2-difenylethyl)-[2-(3-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
OH
rov ’H NMR (DMSO) (izomery): δ 8,56 (t). 8,52 (t); 7,87 (d); 7,81 (d); 7,50-7,22 (m); 7,13 (s);
7,08 (t); 6,99 (s); 4,26 (s); 4,51 (q); 4,43 (s); 4,07 <d); 4,02 (d).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 605 (M + 1). Rt = 5,37 min.
Příklad 600: (4-terc-butylcyklohexyl)44-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny 5-trifluormethoxy-1 H-indol-2-karboxylové (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda C): m/z = 584 (M + 1). Rt = 8,07 min.
♦ ··· • · a* ·· • · · * · • » · · · · • ♦ +
396
Příklad 601: (4-cyklohexylfenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny 5 -trifluormethoxy-1 H-indol-2-karboxylové (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 604 (M + 1). Rt = 8,33 min.
Příklad 602: (4-terc-butylfenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny 5 -trifluormethoxy-1 H-indol-2-karboxylové (obecný postup V)
HPLC-MS (metoda B): m/z = 578 (M + 1). Rt = 7,78 min.
Příklad 603: Kyselina 3-(4-{[[4-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karbonyl]-(4-cyklohexylfenyl) amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup V)
1H NMR (DMSO-*): δ 12,25 (br s, 1H); 8,50 (t, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,75 (d. 2H); 7,42-7,30 (m. 6H); 7,28 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 6,62 (s, 1H); 5,09 (s, 2H); 1,80-1,65 (m, 5H); 1,40-1,15 (m, 5H).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,32 min., m/z = 601 (M + 1).
« * • · · ·
Příklad 604: Kyselina 3-(4-{[(5-chlorbenzofuran-2-karbonyl)-(4-cyklohexylfenyl) amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup V)
1H NMR (DMSCR4): δ 8,51 (t, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,67 (s. 1H); 7,49 (d, 1H); 7,42-7,32 (m,
3H); 7,21 (d, 2H); 7,14 (d. 2H); 6,47 (s, 1H); 5,11 (s. 2H); 1,80-1,65 (m. 5H), 1,45-1,10 (m,
5H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 559 (M + 1). Rt = 7,88 min.
Příklad 605: Kyselina 3-(4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(5-chlorbenzofuran-2-karbonyl) amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup V)
Ή NMR (DMSO-cfe): δ 12,25 (s. 1H); 6,52 (t, 1H); 7,92-7-70(m. 4H); 7,50-7,15 (m. 4H); 4,80 (d br, 2H); 4,25-4,00 (d br, 1H); 3,50 (dd, 2H);1,90-1,50 (m. 6H); 1,10-0,90 (m, 3H); 0,75 (s,
9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 539 (M + 1). Rt = 7,85 min.
Příklad 606: Kyselina 3-(4-{[(5-chlorbenzofuran-2-karbonyl)-(2,2-difenylethyl)amino] methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup V) • · • · · ·
398
1H NMR (DMSO-cfe): δ 8,52 (t, 1H); 7,80 (s, 3H); 7,58 (d, 1H); 7,50-7,05 (m , 14 H); 4,65 (s,
2H); 4,50-4,05 (m, 2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 581 (M + 1). Rt = 7,17 min.
Příklad 607: (4-terc-butylcyklohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny 4-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylové (obecný postup V)
1H NMR (DMSO-ds): δ 12,40 (s, 1H); 8,10 (m, 3H); 7,85-7,65 (m, 3H); 7,50 (m. 4H); 4,85 (br d, 2H); 4,42+4,18 (m br, 1H); 1,95-1,48 (m, 7H); 1,20-1,00 (m, 2H); 0,80 (s. 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 577 (M + 1). Rt = 8,37 min.
Příklad 608: (4-cyklohexylfenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny 4-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylové (obecný postup V)
1H NMR (DMSO-cfe): δ 12,40 (s, 1H); 8,05 (d+s, 3H); 7,52 (d, 2H); 7,35 (s, 4H); 7,28 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 6,61 (s, 1H); 5,11 (s, 2H); 1,90-1,65 (m, 5H); 1,60-1,15 (5H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 597 (M + 1). Rt = 8,65 min.
• · · · ·· · · ····· • · · · · · ·
399 ..... ............
Příklad 609: (2,2-difenylethyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]amid kyseliny 4-(4 -chlorfenyl)thiofen-2-karboxylové (obecný postup V)
1H NMR (DMSO-de): δ 12,44 (s. 1H); 8,10 (s+d, 3H); 7,60 (d, 2H); 7,45-7,15 (m. 15H); 4,62 (s, 2H); 4,59 (s br, 1H); 4,28 (br s, 2H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 619 (M + 1). R, = 7,67 min.
Příklad 610: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup V)
o
H
N
F
Ή NMR (DMSO-cfe): δ 12,30 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,03 (d, 2H); 7,88 (s. 1H); 7,72 (d, 1H);
7,48 (m, 3H); 7,38 (d, 1H); 7,20 (s. 4H); 5,00 (s, 2H); 1,85-1,65 (m, 5H); 1,50-1,20 (m, 5H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 564 (M + 1). Rt = 7,85 min.
Následující knihovna sloučenin byla připravena podle obecného postupu V. Očekává se, že všechny sloučeniny jsou v knihovně přítomné.
• · · · • · · ···· · • · · · · • · · · · · · • · · · ·
400 .....
M»N O í*|| rOo -ί· ra °+Ό-ν Ο-» N-n-NH υ X—^7?
ÍTN F f H^C CH, A] HN^z.Nnh N=Ň *t“ Xww: o
OH <A CH, kJ ^CH, vrdrH‘ ř43;-<w H O~~\ /~° ° o a ct
ů-Hb-oo Λ A~iT^-^“0~O CH, H VOyQO Ufi
* νΟττΟΤθ B- ň h,c I .&íShx> Fy^O^» °
401
α *VsHZH.-<yíÍH. Cl ,vKho&
., vo>o%r ” ΐ-0 α , vGydV Cr» Á/X P H.C
j-í-bt-oE' L°-O° ° fAf ego F
K.N N ť >* HN o P S>~řeo o % „ VG^X οτχ
• Vo·’ ζ~\ F F ™**N H
°Λ · LAA M °Αα X V -X V ,.ν οΖΓ°^5 Η-Ν Ua/
• · · · · · · • · · · ····· • · · · · · ·
402 ................
,Χν H-n f e-r^V H nV^ f-£ ÍTN '
H jN.w ví o- hn L >=o o^\ /=\ xÍS-o <> ch£s 0
n.n 2 ΓΊ£Ο~α 0 Ο X
F Á HjC CH, ηΛ,οη, *3λ4«
«A, CH, O t*4 , ¥ || N κ ]Γή T 0 TpCr· <r,r.-’ O -*Λ>/ o
• ·
403 fc · · · ·
V ÍH, HjCJ 1 O λΑϊ) ^óx?/1 0 «XI & , 'OflK o
A-CH. «*¥ ° Ví !X^’ F V* ^-7 ϊ X <* N ΛχχΛ^ 0 “X CH, n «^A f HN*? 8 ó F+F N SVl V fV o
jO «λ ί n ” IXJyW 0 'YycH, 0 VŤ “VtxYxP o n*,™, ν?δ p «ιΧζΑ A 0
H,C «Λχχ H’rVcs “ XXy5 o *U». ř %vs aVl τ =< \ΑχΝγΑ/ 0 «Α.CH, «ΑΑ ^VivFo
řm, -.Ύ ř ΓΊ ° “^ČCOQÍAř o o^o« 0 F-V F O_OH (**% -/gq> Λρ F
<k,oh ΟγΟΗ VÝ? ° ο*υύ° θ/> o
• · • · «
404
Příklad 611: 4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-hydroxymethyl-4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
4-[3-[3-terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyfenyl]-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (0,09 g, 0,12 m) (příklad 322) byl rozpuštěn v THF (2 ml) a byl přidán roztok tetramethylamoniumfluoridu v THF (0,4 ml, 0,4 mmol, 1 M). Směs byla míchána po dobu 6,5 hodiny a koncentrována ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn sloupcovou chromatografií za použití 35 g kysličníku • · · ·
405 křemičitého a směsi dichlormethanu a 10% čpavku v ethanolu (80:20) jako elučního činidla a bylo získáno 75 mg sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,52 až 1,62 (6H, m), 1,68 až 1,83 (5H, m), 4,50 (2H, m), 5,36 (1H, t), 7,16 až 7,22 (5H, m), 7,40 (2H, d), 7,53 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,95 (2H, d), 8,44 (1H, s), 10,67 (1H, široký).
HPLC ms (metoda B): m/z = 610 (M + 1). Rt = 7,34 min.
Příklad 612: Kyselina 2-{4-[1-(4-terc-butylfenyl)-3-(3-methysulfonyl-4-methylfenyl)ureidomethyljbenzoylaminojethansulfonová
o. P no's'^'
o
o..
o
CH,
CH,
Kyselina 4-[1-(4-terc-butylfenyl)-3-(3-methysulfonyl-4-methylfenyl)ureidomethyl]benzoová (300 mg, 0,6 mmol) byla rozpuštěna v DMF (10 ml). Byly přidány hydroxybenzotriazol (100 mg, 0,7 mmol) a hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu (130 mg, 0,7 mmol) a směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, poté následovalo přidání kyseliny aminoethansulfonové (110 mg, 0,9 mmol) a diisopropylethylaminu (120 mg, 160 pl, 1,0 mmol). Po 16 hodinách byla reakce vlita do vody (40 ml), u pH byla upravena kyselá reakce pomocí kyselého síranu sodného a roztok byl koncentrován ve vakuu. Získaný materiál byl čištěn chromatografií (20 g gelu kysličníku křemičitého) a směsi methanolu a dichlormethanu (10:90) jako elučního činidla a bylo získáno 0,2 g sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,60 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,18 (d, 2H); 4,95 (s, 2H); 3,5 (q, 2H); 3,17 (s, 3H); 2,66 (t, 2H); 2,54 (s, 3H); 1,27 (s, 9H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 602, Rt = 4,8 min.
Příklad 613: Kyselina 3-(4-{[(cis-4-cyklohexylcyklohexyl)-(4-trifluormethoxybenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová
406
K roztoku 4-trifluormethoxybenzylaminu (2,76 mg, 14,4 mmol) v methanolu (150 ml) byl přidán 4-(4-cyklohexyl)cyklohexanon (2,60 g, 14,4 mmol) a NaBH(OAc)3 (3,64 g, 17,2 mmol). Směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a poté byla zfiltrována odsátím. Filtrát byl koncentrován, získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (150 ml), promýt roztokem NaHCO3 (100 ml), solankou (100 ml), sušen (Na2SO4) a koncentrován. Izomery cis- a trans- byly odděleny pomocí chromatografie. cis-izomer, který byl eluován společně s vedlejším produktem pomocí směsi hexanu s octanem ethylnatým (5:1), byl bez dalšího čištění a charakterizace použit v následujícím kroku. Čistý trans-izomer byl eluován pomocí směsi hexanu s octanem ethylnatým (3:1).
N-[4-(trans-4-cyklohexyl)cyklohexyl)]-4-trifluormethoxybenzylamin:
1H NMR (CDCI3): δ 0,82 až 1,17 (m, 11H), 1,59 až 1,76 (m, 7H), 1,86 (d, 2H),
2,41 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,34 (d, 2H). MS (APCI, pos.): 356,2 (M + 1).
K roztoku čistého N-4-(cis-4-cyklohexylcyklohexyl)-4-trifluormethoxybenzylaminu (760 mg) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán ethyl 3-[(4-formylbenzoyl)amino]propionát (240 mg, 1,0 mmol) a NaBH(OAc)3 (240 mg, 1,1 mmol). Po míchání 16 hodin při teplotě místnosti byla směs zředěna octanem ethylnatým (20 ml), promyta roztokem NaHCO3 (10 ml) a solankou (10 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován. Chromatografie pomocí směsi (hexan, octan ethylnatý, 3:1) poskytla ethylester N-[4-({cis-4-cyklohexyl)cyklohexyl)]-[4-trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)benzoyl]-p-alaninu (226 mg).
1H NMR (CDCI3): δ 0,82 až 1,86 (m, 23H), 2,49 (m, 1H), 2,64 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,70 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,84 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,68 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 589,2 (M + 1)
Výše uvedený ester byl rozpuštěn v THF (10 ml) a byl přidán 1 M LiOH (0,5 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byl roztok okyselen 1 N HCl na pH = a koncentrován. Získaný materiál byl rozpuštěn v acetonu (15 ml), filtrován odsáním a filtrát byl koncentrován. Sloučenina uvedená v záhlaví byla čištěna pomocí HPLC.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,71 až 1,87 (m, 20H), 2,37 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,61 (s,
2H), 3,63 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 8,53 (t, 1H).
MS (APCI, pos.): 561,3 (M + 1).
407
Příklad 614: Kyselina 3-(4-{[(trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-(4-trifluormethoxybenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová
K roztoku N-4-(trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-4-trifluormethoxybenzylaminu (149 mg, 0,42 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán ethyl 3-[(4-formylbenzoyl)amino]propionát (104 mg, 0,42 mmol) a NaBH(OAc)3 (132 mg, 0,62 mmol). Po míchání 16 hodin při teplotě místnosti byly přidány další aldehyd (100 mg) a NaBH(OAc3) (132 mg). Po míchání 72 hodin při teplotě místnosti byla směs zředěna octanem ethylnatým (20 ml), promyta roztokem NaHCO3 (10 ml), solankou (10 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována. Chromatografie pomocí směsi (hexan, octan ethylnatý, 3:1) poskytla sloučeninu uvedenou v záhlaví (74,2 mg).
1H NMR (CDCI3): δ 0,82 až 1,77 (m, 21H), 1,89 (d, 2H), 2,38 (tt, 1H), 2,64 (t, 2H),
3,60 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,72 (q, 2H), 4,16 (q, 2H), 6,82 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,68 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 589,2 (M + 1)
Výše uvedený ester byl rozpuštěn v THF (10 ml) a byl přidán nadbytek 1 M
LiOH. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byl roztok okyselen 1 N HCI na pH = 4 a koncentrován. Získaný materiál byl rozpuštěn v acetonu (15 ml), filtrován odsáním a filtrát byl koncentrován. Po přidání octanu ethylnatého krystalizovala sloučenina uvedená v záhlaví. Výtěžek: 65 mg.
408 1H NMR (DMSO-de, D2O, NaOD): δ 0,80 až 1,82 (m, 20H), 2,13 (t, 2H), 2,60 (t, 1H), 3,33 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,42 (d, 2H),
7,68 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 561,2 (M + 1).
Příklad 615: 4-({(4-cis-cyklohexylcyklohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
K roztoku surového cis-N-4-(4-cyklohexylcyklohexyl)-4-trifluormethoxybenzylaminu (1,70 g) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán methyl 4-formylbenzoát (500 mg, 3,04 mmol) a NaBH(OAc)3 (500 mg, 2,36 mmol). Po míchání 16 hodin při teplotě místnosti byla směs zředěna octanem ethylnatým (20 ml), roztokem NaHCO3 (2 x 20 ml) a solankou (20 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována. Chromatografie pomocí směsi (hexan, octan ethylnatý, 9:1) poskytla 4-({(4-cis-cyklohexylcyklohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)benzoát (836 mg).
1H NMR (CDCI3): δ 0,77 až 1,85 (m, 20H), 2,50 (m, 1 H), 3,62 (s, 2 H), 3,68 (s, 2 H), 3,90 (s, 3H), 7,11 (d, 2H), 7,35 (d, 2 H), 7,40 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 504,2 (M + 1).
Výše uvedený ester (836 mg, 1,66 mmol) byl rozpuštěn v THF (10 ml) a methanolu (10 ml) a byl přidán 1 M KOH (4 ml). Směs byla udržována pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, potom byla okyselena 1 N HCI na pH = 4 a koncentrována. Získaný materiál byl rozpuštěn v acetonu (20 ml), promyt solankou (10 ml), sušen (Na2SO4) a koncentrován. Materiál krystalizoval ze směsi hexan a octan ethylnatý. Výtěžek 786 mg kyseliny 4-({(4-cis-cyklohexylcyklohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)benzoové ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CD3OD): δ 0,70 (m, 2H), 1,13 až 1,22 (m, 8H), 1,61 až 2,00 (m, 10H), 3,38 (t, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,87 (d, 2H). MS (APCI, pos ): 490,2 (M + 1).
409
K roztoku výše uvedené kyseliny benzoové (250 mg, 0,51 mmol) v DMF (8 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,18 ml, 130 mg, 0,61 mmol) a HBTU (228 mg, 0,61 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 minut byl přidán 5-aminotetrazol (105 mg, 1,01 mmol). Směs byla míchána po dobu 16 hodin a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (20 ml), byl promyt vodou (2x10 ml), solankou (10 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován. Získaný materiál byl rozpuštěn v dichlormethanu. Po přidání éteru a hexanu vykrystalovala sloučenina uvedená v záhlaví. Výtěžek: 26 mg.
1H NMR (DMS0-d6): δ 0,70 až 0,84 (m, 2H), 1,00 až 1,80 (m, 18H), 2,40 (m, 1 H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 557,2 (M + 1).
Příklad 616: 4-({(4-cis-cyklohexylcyklohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyllamino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamid
K roztoku výše uvedené kyseliny 4-({(4-cis-cyklohexylcyklohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)benzoové (242 mg, 0,49 mmol) v DMF (8 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,18 ml, 130 mg, 0,61 mmol) a HBTU (220 mg, 0,59 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 minut byl přidán 5-aminotetrazol (58 mg, 0,59 mmol). Směs byla míchána po dobu 16 hodin a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém acetonu (20 ml), byl promyt vodou (2x10 ml), solankou (10 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován. Získaný materiál byl čištěn pomocí HPLC a poskytl sloučeninu uvedenou v záhlaví.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,75 až 1,80 (m, 20H), 2,45 (m, 1 H), 3,63 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,96 (t, 1H).
MS (APCI, pos.): 571,2 (M + 1).
410
9 9 9
Příklad 617: 4-({(trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
K roztoku trans-N-4-(4-cyklohexylcyklohexyl)-4-trifluormethoxybenzylaminu (350 mg, 0,98 mmol) v díchlormethanu byly přidány methyl 4-formylbenzoát (160 mg, 0,98 mmol) a NaBH(OAc)3 (360 mg). Míchání pokračovalo po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Směs byla zředěna octanem ethylnatým (20 ml), promyta roztokem NaHCO3 (10 ml), solankou (10 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována. Chromatografie pomocí směsi (hexan, octan ethylnatý, 5:1) poskytla methyl 4-({(4-trans-cyklohexylcyklohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)benzoát (290 mg).
1H NMR (CDCI3): δ 0,88 až 1,31 (m, 11H), 1,59 až 1,72 (m, 7H), 1,88 (d, 2H), 2,39 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,90 (s, 3 H), 7,11 (d, 2H), 7,35 (d, 2 H), 7,41 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 504,2 (M + 1).
Výše uvedený methylbenzoát (290 mg, 0,57 mmol) byl rozpuštěn v THF (5 ml) a byly přidány methanol (5 ml) a 1 M KOH (2 ml). Směs byla udržována pod zpětným chladičem po dobu 90 minut, potom byla okyselena 1 N HCl na pH = 4 a koncentrována. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (20 ml), promyt solankou (10 ml), sušen (Na2SO4) a koncentrován. Materiál krystalizoval ze směsi hexan a octan ethylnatý, a poskytl kyselinu 4-({(4-trans-cyklohexylcyklohexyl)-[4-(trifluomnethoxy)benzyl]amino}methyl)benzoovou (252 mg) ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CD3OD): δ 0,87 až 1,36 (m, 11H), 1,59 až 1,72 (m, 7H), 1,73 (d, 2H),
2,41 (m, 1H), 3,64 (s, 4H), 4,11 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,87 (d, 2H).
MS (APCI, pos ): 490,2,2 (M + 1).
K suspenzi výše uvedené kyseliny benzoové (215 mg, 0,44 mmol) v DMF (10 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,23 ml, 166 mg, 1,28 mmol) a HBTU (200 mg, 0,53 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 minut byl k roztoku přidán 5411 • · · ·
-aminotetrazol (180 mg, 1,75 mmol). Po dalším míchání po dobu 16 hodin bylo rozpouštědlo odpařeno. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (30 ml), byl promyt vodou (3 x 10 ml), solankou (10 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován. Chromatografie (směs CHCI3:methanol, 95:5) poskytla 110 mg sloučeniny uvedené v záhlaví, která byla dále čištěna pomocí HPLC.
1H NMR (CD3OD): δ 0,98 až 1,27 (m, 9H), 1,64 až 1,85 (m, 7H), 1,93 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 4,52 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 557,3 (M + 1).
Příklad 618: 4-[1 -(4-cis-cyklohexylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
K suspenzi hydrochloridu methyl 4-(aminomethyl)benzoátu (2,0 g, 10 mmol) (připraven podle P. M. O'Brien a kol., J. Med. Chem. 37, 1994, 1810-1822) v ethanolu (150 ml) byl přidán 4-(4-cyklohexyl)cyklohexanon (1,8 g, 10 mmol) a NaBH(OAc)3 (2,7 g, 12 mmol). Směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a zfiltrována odsáním. Filtrát byl koncentrován a získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (150 ml), promyt roztokem NaHCO3 (100 ml), solankou (100 ml), sušena (Na2SO4) a koncentrován. Izomery cis- a trans- byly od sebe odděleny pomocí chromatografie. cis-izomer (340 mg) byl eluován směsí hexan:octan ethylnatý, 5:1, trans-izomer (338 mg) byl eluován směsí hexan:octan ethylnatý, 1:1.
Methyl 4-[4-cis-4-cyklohexyl)cyklohexyl)aminomethyl)benzoát:
1H NMR (CDCb): δ 0,91 až 1,75 (m, 20H), 2,75 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,41 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
MS (APCI, pos.). 330,2 (M + 1).
Methyl 4-[4-trans-4-cyklohexyl)cyklohexyl)aminomethyl)benzoát:
···· > · · · · · • · · ·*·· · · · · • « · · · · · • · · · · · ·
412 ..... ··· ···· ·· ··· 1H NMR (CDCI3): δ 0,87 až 1,20 (m, 11H), 1,59 až 1,72 (m, 7H), 1,83 (d, 2H),
2,36 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 330,2 (M + 1).
K roztoku methyl 4-[4-(cis-4-cyklohexyl)cyklohexyl)aminomethyl)benzoátu (340 mg, 1,03 mmol) v dichlormethanu (8 ml) byl přidán 4-(trifluormethoxy)fenylisokyanát (210 mg, 1,03 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byla směs zředěna dichlormethanem (10 ml), promyta 1 N HCI (5 ml, solankou (5 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována. Rekrystalizace z směsi hexan:octan ethylnatý 1:1 poskytla 290 mg methylesteru kyseliny 4-[1-(4-cis-cyklohexylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoové.
1H NMR (CDCI3): δ 0,79 až 1,95 (m, 20H), 3,93 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,08 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 533,2 (M + 1).
Výše uvedený ester (290 mg, 0,54 mmol) byl rozpuštěn v THF (5 ml) a methanolu (5 ml) a byl přidán 1 Μ KOH (2 ml). Směs byla udržována pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom byla okyselena 1 N HCI na pH = 4 a koncentrována. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (20 ml), promyt solankou (10 ml), sušen (Na2SO4) a koncentrován. Materiál krystalizoval ze směsi hexan:octan ethylnatý, a vzniklo 192 mg kyseliny 4-[1-(4-cis-cyklohexylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoovou ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,66 až 1,80 (m, 20H), 4,04 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,54 (s, 1H). MS (APCI, pos.): 519,1 (M + 1).
K roztoku výše uvedené kyseliny benzoové (192 mg, 0,36 mmol) v DMF (10 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,19 ml, 137 mg, 0,72 mmol) a HBTU (190 mg, 0,51 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 minut byl k roztoku přidán 5aminotetrazol (74 mg, 0,72 mmol). Po dalším míchání po dobu 16 hodin bylo rozpouštědlo odpařeno a získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (20 ml), promyt vodou (2x10 ml), solankou (10 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován. Získaný materiál byl čištěn chromatografií a byla získána sloučenina uvedená v záhlaví.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,66 až 1,80 (m, 20H), 4,10 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 12,26 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 586,1 (M + 1).
•I »·♦ ·
413 « · · v· · • · · * · · 4 · » · · • · « 4 · · · ·« · · * · · ♦ « • · · · « · · •··· · »««···· Φ· ···
Příklad 619: 4-[ 1 -(4-trans-cyklohexylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
K roztoku methyl 4-[4-(trans-4-cyklohexyl)cyklohexyl)aminomethyl)benzoátu (340 mg, 1,03 mmol) v dichlormethanu (8 ml) byl při teplotě místnosti přidán 4-(trifluormethoxy)fenylisokyanát (210 mg, 1,03 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byla směs zředěna dichlormethanem (10 ml), promyta 1 N HCI (5 ml, solankou (5 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována. Pomocí chromatografie (hexan:octan ethylnatý, 5:1), bylo získáno 487 mg methylesteru kyseliny 4-[1 -(4-trans-cyklohexylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoové.
1H NMR (CDCI3). δ 0,91 až 1,41 (m, 12H), 1,61 až 1,90 (m, 8H), 3,93 (s, 3H),
4,19 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,06 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 533,2 (M + 1).
Výše uvedený ester (487 mg, 0,99 mmol) byl rozpuštěn v THF (5 ml) a methanolu (5 ml) a byl přidán 1 Μ KOH (4 ml). Směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 90 minut, potom byla okyselena 1 N HCI na pH = 4 a koncentrována. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (20 ml), promyt solankou (10 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován. Materiál krystalizoval ze směsi hexan:octan ethylnatý, a poskytl 380 mg kyseliny 4-[1-(trans-4-cyklohexylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyljbenzoové ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,91 až 1,15 (m, 10H), 1,37 (q, 2H), 1,63 (m, 8H), 4,04 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,54 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 519,1 (M + 1).
K roztoku výše uvedené kyseliny benzoové (380 mg, 0,71 mmol) v DMF (10 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,38 ml, 275 mg, 2,12 mmol) a HBTU (320 mg, 0,86 •» ··· ♦ · ♦ • · • · 9 9 « 9 *
414 ·»·« · ···»»·· «· ··· mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 minut byl k roztoku přidán 5-aminotetrazol (150 mg, 1,45 mmol). Po dalším míchání po dobu 16 hodin bylo rozpouštědlo odpařeno. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (20 ml), promyt vodou (2x10 ml), solankou (10 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován. Získaný materiál byl rozpuštěn v dichlormethanu. Po přidání éteru vykrystalizovala sloučenina uvedená v záhlaví. Výtěžek: 215 mg.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,82 až 1,18 (m, 10H), 1,40 (q, 2H), 1,63 (m, 8H), 4,03 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,56 (s, 1 H), 12,32 (s, 1H), 15,95 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 586,1 (M + 1).
Příklad 620: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová
o
F
Tato sloučenina byla připravena podobně jak je popsáno v příkladech 618 a 619 za použití ethylesteru kyseliny 3-aminopropionové po hydrolýze namísto 5-aminotetrazolu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,07 až 0,08 (m, 2H), 1,05 až 1,13 (m, 5H), 1,32 až 1,50 (m, 6H), 1,64 až 1,91 (m, 7H), 2,51 (t, 2H), 3,48 (qt, 2H), 4,07 (brd m, 1H), 4,62 (s, 2H),
7,21 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,46 (brd t, 1H), 8,53 (brd s, 1H), 12,16 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos.): 590,3, 544,0, 518,2, 387,2, 388,2.
Příklad 621: (2H-tetrazol-5-yl)amid kyseliny 5-[1-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]thiofen-2-karboxylové
415
N-N
HN.
K roztoku methyl 5-formyl-thiofen-2-karboxylátu (1,65 g, 9,6 mmol) ( připraven podle C. Goddard, J. Heterocycl. Chem. 28, 1991, 17-28) v methanolu (10 ml) byl přidán 4-(terc-butylcyklohexyl)amin (cis/trans směs). Po stání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, byla sraženina odfiltrována pomocí odsání a poskytla 1,82 g methylesteru kyseliny 5-[(4-trans-terc-butylcyklohexylimino)methyl]thiofen-2-karboxylové.
1H NMR (CDCI3): δ 0,87 (s, 9H), 1,07 až 1,17 (m, 3H), 1,51 až 1,63 (m, 2H), 1,77 až 1,88 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,36 (s, 1H).
Výše uvedený trans-imin (1,82 g, 5,9 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml) a byl přidán NaBH(OAc)3 (1,5 g, 7,1 mmol). Směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, zředěna vodou (20 ml), promyta roztokem NaHCO3 (20 ml), solankou (20 ml), sušena (Na2SO4) a koncentrována. Chromatografie (hexan:octan ethylnatý, 2:1) poskytla 692 mg methylesteru kyseliny 5-[(4-trans-terc-butylcyklohexylamino)methyl]thiofen-2-karboxylové.
1H NMR (CDCh): δ 0,85 (s, 9H), 1,00 až 1,15 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
MS (APCI, pos.): 310,1 (M + 1).
Výše uvedený amin (692 mg, 2,23 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (12 ml) a byl přidán 4-trifluomnethoxyfenylisokyanát (454 mg, 2,23 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byla směs koncentrována. Chromatografie (hexan:octan ethylnatý, 5:1) poskytla 692 mg methylesteru kyseliny 5-[1-(4-trans-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]thiofen-2-karboxylové.
1H NMR (CDCI3): δ 0,87 (s, 9H), 0,98 (t, 1H), 1,12 až 1,27 (m, 2H), 1,48 (q, 2H), 1,44 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,71 (d, 1H). MS (APCI, pos.): 513,1 (M + 1).
Výše uvedený ester (1,1 g, 2,14 mmol) byl rozpuštěn v THF (15 ml) a methanolu (2 ml) a byl přidán 2 M LiOH (5 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, byla okyselena 1 N HCl na pH = 4 a koncentrována. Získaný materiál byl
416 • · · · rozpuštěn v octanu ethylnatém (20 ml), promyt solankou (10 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován. Získaný materiál byl krystalizován ze směsi hexan, octan ethylnatý a bylo získáno 745 mg kyseliny 5-[1-(4-trans-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]thiofen-2-karboxylové ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (DMCO-de): δ 0,85 (s, 9H), 0,90 (q, 1H), 1,09 (q, 2H), 1,53 (q, 2H), 1,68 (m, 4H), 4,02 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 8,63 (s, 1H).
K roztoku výše uvedené karboxylové kyseliny (400 mg, 0,90 mmol) v DMF (7 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,28 ml, 206 mg, 1,60 mmol) a HBTU (360 mg, 0,96 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 minut byl přidán 5-aminotetrazol (136 mg, 1,60 mmol). Směs byla míchána po dobu 72 hodin a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný materiál byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (20 ml), byl promyt vodou (2x10 ml), solankou (10 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován. Chromatografií (směs hexany:octan ethylnatý, 1:2) bylo získáno 120 mg sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (DMCO-de): δ 0,83 (s, 9H), 0,96 (q, 1H), 1,12 (q, 2H), 1,50 (q, 2H), 1,73 (m, 4H), 3,96 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 12,37 (s, 1H), 15,92 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 566,1 (M + 1).
Příklad 622: 1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-1 -{4-[2H-tetrazol-5-ylamino)methyl]benzyl}-3-(4-trifluormethoxyfenyl)močovina
K suspenzi 5-aminotetrazolu (4,25 g, 50 mmol) v ethanolu (25 ml) byl přidán triethylamin (6,9 ml, 5,05 g, 50 mmol). K čirému roztoku byl přidán diethylacetal (10,4 g, 50 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin byl přidán kysličník platičitý (150 mg) a směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi po dobu 16 hodin. Katalyzátor byl
417 • · · · odfiltrován a filtrát byl koncentrován. Po přidání vody a koncentrované HCI materiál vykrystalizoval. Pevná látka byla filtrována a byl tak získán hydrochlorid 4-[(2H-tetrazol-5-ylamino)methyl]benzaldehydu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 4,50 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,88 (d, 2H), 9,98 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 204,0 (M + 1).
K suspenzi výše uvedeného hydrochloridu 4-[(2H-tetrazol-5-ylamino)methyl]benzaldehydu (1,0 g, 4,17 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidáván triethylamin, dokud nebylo dosaženo čirého roztoku. Potom byl přidán 4-(terc-butylcyklohexyl)amin (cis/trans směs) (650 mg, 4,17 mmol). Přidáním kyseliny octové bylo pH upraveno na 6. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a byl přidán NaBH(OAc)3 (1,0 g, 4,7 mmol). Po míchání 16 hodin při teplotě místnosti byla směs filtrována a koncentrována. Surový {4-[(4-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzyl}-(2H-tetrazol-5-yl)amin byl bez dalšího čištění použit v následujícím kroku.
MS (APCI, pos ): 343,2 (M + 1).
K roztoku výše uvedeného aminu (288 mg, 0,84 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán 4-trifluormethoxyfenylisokyanát (180 mg, 0,84 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byla vykrystalizována sloučenina uvedená v záhlaví (75 mg) jako směs cis- a trans-izomerů.
1H NMR (DMCO-d6): δ 0,80, 0,82 (2 s, 9H), 0,92 (m, 1H), 1,09 (q, 2H), 1,34 až
1,51 (m, 3H), 1,64 až 1,75 (m, 3H), 4,00 (m, 0.75H), 4,21 (m, 0.25H), 4,35 (d, 2H), 4,53 (s, 1,5H), 4,64 (s, 0,5H), 7,14 (d, 1H), 7,16 až 7,29 (m, 6H), 7,53 (d, 2H), 7,55 (s, 1H),
8,46 (s, 0.75H), 8,55 (s, 0,25H).
MS (APCI, pos ): 546,2 (M + 1).
418
Příklad 623: Obecný postup W pro přípravu sloučenin obecných vzorců Is a Is' pomocí syntézy v kapalné fázi:
'oAx>
^^CHO
NaCNBH,
HOAc
E-NHj
Krokl
O-CHO/NaCNSH, nebo O E D-CH^lea R
Ňh -►
Krok 2
AXL
Krok 3 NaOH •'VCU.
Připojeni amidu “\xl
HO
Krok 4
0*) «'‘XXL
Krok 4 I Připojeni amidu
E kde R je C^-alkyl,
D a E jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I, a
Lea je skupina jako chlor, brom, jod, mesyl nebo tosyl,
Obecný postup W je ilustrován následujícím příkladem.
Příklad 624: Kyselina 3-(4-{[(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-(3,5-dichlorbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup W)
Krok 1: Tento krok je shodný s krokem popsaným v obecném postupu K, kroku 1.
• · · ·
419
Krok 2: K roztoku produktu získaného v kroku 1 (1,15 g, 3,8 mmol) a 3,5-dichlorbenzylchloridu (0,74 g, 3,8 mmol) v acetonitrilu (50 ml) byl přidán uhličitan draselný (0,79 g, 5,7 mmol). Směs byla udržována pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení na teplotě místnosti byla přidána voda (100 ml) a směs byla extrahována diethyléterem. Organický extrakt byl sušen (MgSO4) a koncentrován aby byl získán surový extrakt, který byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie a poskytl 1,7 g (97%) methylesteru kyseliny 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(3,5-dichlorbenzyl)amino]methyl}benzoové.
1H NMR (CDCI3): δ 0,85(s, 1H), 1,22 až 1,59(m, 5H), 1,78 až 198(m, 4H), 2,41(m, 1H), 3,57(s, 2H)), 3,66(s, 2H), 3,87(s, 3H), 7,18(s, 1H), 7,24(s, 2H), 7,40(d, 2H), 9,08(d, 2H).
LC-MS (APCI, pos ): 463(M + 1).
Alternativně je možno krok 2 provést jako redukční alkylaci za použití aldehydu (D-CHO namísto D-CH2-Lea) společně s redukčním činidlem, jako je kyanoboran sodný.
Krok 3: K roztoku produktu získaného v kroku 2 (1,7 g) v methanolu (30 ml) byl přidán 10% vodný roztok hydroxidu draselného (10 ml)a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs byla zředěna vodou a extrahována diethyléterem (2x 30 ml) Vodná vrstva byla neutralizována zředěnou kyselinou chlorvodíkovou a extrahována diethyléterem. Organický extrakt byl sušen (MgSO4) a koncentrován a bylo získáno 1,6 g (100%) 4-{[(4-terc-butylcyklohexyl)-(3,5-dichlorbenzyl)amino]methyljbenzoové.
1H NMR (CDCI3, δ): 0,81 (s, 9H), 0,9 až 1,10(m, 4H), 1,66(m, 1H), 1,89(m, 2H), 2,32(m, 2H), 3,10(m, 1H), 4,21(s, 2H), 4,52(m, 2H), 7,58(s, 1H), 7,60 až 7,70(m, 3H), 7,88(d, 2H), 11,0(br, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 449 (M + 1).
Krok 4: K roztoku produktu získaného v kroku 3 (1,6 g 3,7 mmol) v DMF (30 ml) byl přidán HBTU (1,5 g, 4,0 mmol) a diisopropylethylamin (1 g, 8 mmol). Směs byla míchána po dobu při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom byl při teplotě 0 °C přidán hydrochlorid ethylesteru β-alaninu (1,2 g, 8 mmol). Reakce byla kontrolována pomocí TLC, a když byla reakce ukončena byl DMF odpařen ve vakuu. Produkt z kroku 4 byl bez dalšího čištění a charakterizace použit v kroku následujícím.
420 • · · ·
Krok 5: K roztoku produktu získaného z kroku 4 (1,7 g) v methanolu (30 ml) byl přidán 2 M vodný roztok hydroxidu litného (10 ml). Směs byla míchána po dobu při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom byla zředěna vodou a promyta diethyléterem (2x 30 ml). Vodná fáze byla okyselena zředěnou kyselinou chlorvodíkovou a extrahována diethyléterem. Organický extrakt byl sušen (MgSO4) a koncentrován a byl získán surový produkt, který byl čištěn pomocí HPLC a byla z něho získána sloučenina uvedená v záhlaví.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (s, 9H), 0,89 (m, 3H), 1,29 (qt, 2H), 1,77 (d, 2H),
1,85 (d, 2H), 2,31 (t, 1H), 2,47 (t, 2H), 3,42 (qt, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,47 (t, 1H).
MS (APCI, pos ): 519,2, 521,1
Příklad 625: Kyselina 3-(4-{[(3-brombenzyl)-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup W)
1H NMR: (MeOH-cQ: δ 1,34-1,37 (m, 5H). 1,70-1,77 (m, 5H), 2,20 (m. 1H), 2,56 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,11 (s, 2H). 4,65 (s, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,30 (m, 4H). 7,72 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 551.1, 552.0
Příklad 626: Kyselina 3-(4-{[(3-cyklohexylfenyl)-(3,5-dichlorbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová (obecný postup W) • · • · · · ·
421
1H NMR: (DMSO-ds): δ 1,20-1,28 (m. 5H), 1,67-1,71 (m, 5H). 2,30 (m, 1H). 2,46 (t, 2H), 3,44 (qt, 2H), 4,69 (s, 2H). 4,73 (s, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,77 (d. 2H), 8,49 (brd t. 1H).
MS (APCI, pos): 539.2,541.0, 542.0
Příklad 627: Kyselina 3-(4-{[(3-chlorbenzyl)-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}benzoyl amino)propionová (obecný postup W)
Ή NMR: (DMSO-cfe): δ 1,05-1,38 (m, 5H), 1,57-1,80(m, 5H), 2,29 (br, 1H), 2,46 (t, 2H). 3,42 (q, 2H), 4.68 (d. 4H), 6,53(d, 2H), 6,92 (d, 2H). 7,18-7,45 (m. 5H). 7ř76(d, 2H), 8,46 (t, 1H), 12,3(br,1H).
LC-MS (APCI, pos.): 505 (M+1).
Příklad 628: 4-{[(3-brombenzyl)-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl) benzamid (obecný postup W)
··« · · ·· • · · · · • · ·
422
1H NMR (DMSO-de): δ 1,16 až 1,27 (m, 5H), 1,69 až 1,72 (m, 5H), 2,29 (brd m, 1H),
4,71 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,42 (m, 4H), 8,03 (d, 2H), 12,25 (brd s, 1H), 16,00 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 545,2
Příklad 629: 4-{[(3-chlorbenzyl)-(4-cyklohexylfenyl)annino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup W)
N-'N HN X n^n
H
1H NMR: (DMSO-tíe): δ 1,16-1,24 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 5H), 2,30 (m. 1H), 4,71 (s, 2H), 4,77 (d, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,93 (d. 2H), 7,21 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 8,05 (d, 2H). 12,36 (s, 1H), 16,04 (brd s. 1H).
MS (APCI, pos): 501.2, 503.1
Příklad 630: Kyselina 3-4(-{[(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-(4-trifluormethoxybenzoyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová
1H NMR (CDCI3): δ 0,76 (m, 10H), 1,46 (d, 2H), 1,60 až 1,80 (brd m, 6H), 2,60 (t, 2H),
3,56 (m, 1H), 3,63 (qt, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 549,2, 550,2 » · » · 4 · • · 4 ·
423 • « · t • · · · • 4 · · 4 · * · 4 • · a « · · ·
Příklad 631: Obecný postup X pro přípravu sloučenin obecného vzorce It pomocí syntézy v kapalné fázi:
HjC o
NKj ho
Krok 1
H,C'
ČCU
2MUOH
Krok 2
HO λ^Ν κΑΧΧ.Ν.„Λ, kde D a E jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I.
Krok 1: Roztoky chloridů požadovaných kyselin (0,01 mmol) v dichlorethanu jsou umístěny do vhodných komůrek v destičce s hlubokými komůrkami o objemu 1 ml. Potom jsou do všech komůrek destičky s hlubokými komůrkami přidány roztok hydrazidu (0,01 mmol) v dichlorethanu a roztok triethylaminu (0,05 mmol) v dichlorethanu. Reakční směsi byly ponechány reagovat po dobu 12 hodin.
Krok 2: Do výše uvedených komůrek byl přidán nadbytek 2 M LiOH. Po alespoň tříhodinovém míchání destiček byla rozpouštědla odstraněna a získány tak surové produkty
Výchozí materiály (hydraziny) mohou být připraveny následujícím způsobem: Příprava hydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-{4-[N-4-cis-terc-butylcyklohexyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionové:
*« ··· · «♦
H/J-j-CH,
Φ
424 ·«·*··A t · »
CH» h,c-4-ch,
X .NH, HOAc ργα
Φ aoH
o γ «θί Ϊ í B°H o^n n H c-4-α
Φ
Ο»
C«. HjP-kCH,
1) Pipeifc&n DMF
2) HO
CH, h^-4-ch,
NH,
HCt
Hfi' '°^xÁ
Cto
ΛύΡ
Fmoc-hydrazid (12 g, 47,2 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (400 ml) a byl přidán 4-terc-butylcyklohexanon (8,73 g, 56,6 mmol). Byla přidána ledová kyselina octová (4 ml) a potom byl roztok míchán po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok byl koncentrován na % původního objemu a naředěn octanem ethylnatým (600 ml). Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (1 x 200 ml), solankou (2 x 200 ml), sušena nad MgSO4, koncentrována a byla získána žlutá pěna.
Výše uvedená cyklohexylidenová sloučenina (16,9 g, 43,3 mmol) byla rozpuštěna v bezvodém ethanolu (400 ml) a byl přidán PtO2 (200 mg, 0,9 mmol). Roztok byl míchán v atmosféře H2 (1 atm.) při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Roztok byl ponechán protéci přes náplň kysličníku křemičitého, náplň byla potom promyta dvěma objemy octanu ethylnatého, a koncentrována, čímž byla získána žlutá pěna. Čištěním pomocí chromatografie na kysličníku křemičitém, kde byla provedena eluce směsí 10% octan ethylnatý/hexan, byl získán 9H-fluoren-9-ylmethylester kyseliny N'-(4-cis-terc-butylcyklohexyl)hydrazinkarboxylové (12 g, 71% výtěžek) ve formě bílé pěny. Elucí pomocí směsi 15% octan ethylnatý/hexan byl získán odpovídající trans izomer, 9H-fluoren-9-ylmethylester kyseliny N'-(4-trans-terc-butylcyklohexyl)hydrazinkarboxylové (2 g, 12% výtěžek) ve formě bílé pěny.
cis-izomer: 1H NMR (300 MHz) (CDCI3): δ 7,78 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 4,48 (d, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,36 (m, 6H), 1,01 (m, 1H), 0,87 (s, 9H).
APCI [Mf = 393,2.
• ·
425
Výše uvedený cis izomer (8 g, 20 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (200 ml) a byly přidány ethylester kyseliny 3-(4-chlormethylbenzoylamino)propionové (6 g, 22,4 mmol), uhličitan draselný (8,4 g, 61 mmol) a jodid sodný (katalyzátor) a roztok byl míchán při teplotě 50 °C po dobu 36 hodin. Roztok byl zředěn octanem ethylnatým (800 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (3 x 300 ml), solankou (3x 300 ml), sušen nad MgSO4, koncentrován a byla získána pěna zlaté barvy. Čištěním pomocí chromatografie na kysličníku křemičitém, kde byla provedena eluce směsí 50% octan ethylnatý/hexan, byl získán ethylester kyseliny 3-{4-[N-(4-cis-tercbutylcyklohexyl)-N'-(9H-fluoren-9-ylmethylmethoxykarbonyl)hydrazinomethyl]benzoylaminojpropionové ve formě bílé pěny (6 g, 47% výtěžek).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,52 (t, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,51 (t, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,25 (t, 2H), 4,17 (d, 2H), 4,04 (m, 4H), 3,48 (m, 2H),
3,13 (m, 1H), 2,57 (d, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 1,01 (m, 1H), 0,85 (s, 9H).
APCI [Mf = 626,3.
Výše uvedený ethylester kyseliny propionové (6 g, 9,6 mmol) byl rozpuštěn v DMF (15 ml) a za stálého míchání při teplotě místnosti byl přidán piperidin (1,5 ml). Kontrola pomocí TLC ukázala kompletní přeměnu po 10 minutách. Roztok byl zředěn octanem ethylnatým (350 ml) a promyt vodou (2 x 100 ml), solankou (1 x 100 ml) a organická vrstva byla přímo nanesena na sloupec kysličníku křemičitého, navrstvený v 20% směsi octan ethylnatý/hexan. Jeden litr 20% směsi octan ethylnatý/hexan byl ponechán protéci sloupcem, poté následovala 50% směs octan ethylnatý/hexan, a dále 80% směs octan ethylnatý/hexan, kterou byl eluován produkt. Ke každé 50 ml frakci, která obsahovala produkt, byly přidány 4 ml směsi 1 M HCI/diethyléter. Frakce byly spojeny a koncentrovány, čímž byl získán hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-{4-[N-(4-cis-terc-butylcyklohexyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionové ve formě oranžové pevné látky (3,6 g, 85,5% výtěžek). Sloučenina byla bezprostředně použita v následujícím kroku.
APCI [Mf = 404,3.
Příprava hydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-{4-[N-(1-ethylpentyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionové:
426
Fmoc-hydrazid (12 g, 47,2 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (400 ml) a byl přidán 2-ethylhexanal (7,3 g, 56,6 mmol). Byla přidána ledová kyselina octová (4 ml) a potom byl roztok míchán po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Z roztoku se vysrážel 9H-fluoren-9-ylmethylester kyseliny N'-(1-ethylpentyliden)hydrazinkarboxylové ve formě béžových jehliček, který byl potom odebrán pomocí vakuové filtrace a opláchnut ethanolem (8 g, 47% výtěžek).
APCI [M]+ = 365,2.
Výše uvedená ethylpentylidenová sloučenina (8 g, 21,9 mmol) byla rozpuštěna v bezvodém ethanolu (600 ml) a byl přidán PtO2 (150 mg, 0,68 mmol). Roztok byl míchán v atmosféře H2 (1 atm.) při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Roztok byl ponechán protéci přes náplň kysličníku křemičitého, náplň byla potom promyta dvěma objemy octanu ethylnatého, a koncentrována, čímž byla získána bílá pěna. Čištěním pomocí chromatografie na kysličníku křemičitém, kde byla provedena eluce směsí 15% octan ethylnatý/hexan, byl získán 9H-fluoren-9-ylmethylester kyseliny N'-(1-ethylpentyl)hydrazinkarboxylové ve formě bílé pěny (7 g, 87% výtěžek): APCI [M+] = 367,2.
Výše uvedená ethylpentylová sloučenina (7 g, 19,1 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu (200 ml) a byl přidán ethylester kyseliny 3-(4-chlormethylbenzoylamino)propionové (5,7 g, 21 mmol). Byly přidány uhličitan draselný (7,9 g, 57,3 mmol) a jodid sodný (katalyzátor) a roztok byl míchán při teplotě 50 °C po dobu 36 hodin. Roztok byl zředěn octanem ethylnatým (800 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO3
427 • · · ·
(3 x 300 ml), solankou (3 x 300 ml), sušen nad MgSO4, koncentrován a byla získána béžová pěna. Čištěním pomocí chromatografie na kysličníku křemičitém, kde byla provedena eluce směsí 60% octan ethylnatý/hexan, byl získán ethylester kyseliny 3-{4[N-(1-ethylpentyl)-N'-(9H-fluoren-9-ylmethylmethoxykarbonyl)hydrazinomethyl]benzoylaminojpropionové ve formě bílé pěny (6 g, 52,4% výtěžek).
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,51 (t, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 4,05 (q, 2H),
3,89 (s, 2H), 3,48 (q, 2H), 2,56 (m, 3H), 1,19 (m, 12H), 0,80 (m, 6H).
APCI [M]+ = 600,3.
Výše uvedená sloučenina ethylesteru kyseliny propionové (2,5 g, 4,2 mmol) byl rozpuštěn v DMF (15 ml) a za stálého míchání při teplotě místnosti byl přidán piperidin (1,5 ml). Kontrola pomocí TLC ukázala kompletní odstranění chránící skupiny po 10 minutách. Roztok byl zředěn octanem ethylnatým (350 ml) a promyt vodou (2 x 100 ml), solankou (1 x 100 ml) a organická vrstva byla přímo nanesena na sloupec kysličníku křemičitého, navrstvený v 20% směsi octan ethylnatý/hexan. Jeden litr 20% směsi octan ethylnatý/hexan byl ponechán protéci sloupcem, poté následovala 50% směs octan ethylnatý/hexan, a dále 80% směs octan ethylnatý/hexan, kterou byl eluován produkt. Ke každé 50 ml frakci, která obsahovala produkt, byly přidány 4 ml směsi 1 M HCI/diethyléter. Frakce byly spojeny a koncentrovány, čímž byl získán hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-{4-[N-(1 -ethylpentyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionové ve formě oranžové pevné látky (1,2 g, 69,6% výtěžek). Sloučenina byla bezprostředně použita v následujícím kroku.
APCI [Mf = 378,2.
oN-<
HO CH,
Příprava sloučeniny 1: viz Tamura, Y.; Minamikawa, J.; Ikeda, M. Synthesis 1977, 1.
428 • · · ·
K roztoku ethylacetohydroxamátu (3,2 g, 31 mmol) a triethylaminu (4,6 ml) v DMF (25 ml) byl za míchání po kapkách přidán v průběhu 20 minut za chlazení v ledové lázni mešitylensulfonylchlorid (6,75 g, 31 mmol). Míchání pokračovalo po dobu dalších 20 minut při teplotě 0 °C až 10 °C a reakční směs byla vlita do směsi led/voda (100 ml). Roztok byl míchán po dobu 10 minut a došlo kvysrážení bílé pevné látky. Produkt byl odebrán vakuovou filtrací a promyt vodou (200 ml). Pevná látka byla rozpuštěna v diethyléteru (200 ml) a sušena nad MgSO4. Roztok byl koncentrován a byla z něho získána pevná bílá látka, která byla rozpuštěna v horkém hexanu. Po umístění tohoto roztoku přes noc do mrazničky na teplotu -30 °C se vytvořily bílé krystaly. Krystaly byly odebrány filtrací a sušeny pomocí odsávání po dobu 1 hodiny a poskytly produkt, sloučeninu 1 (6 g, 90% výtěžek).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,71 (s, 2H), 3,84 (q, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,12 (t, 3H).
APCI [Mf = 286,1.
Příprava sloučeniny 2: viz Tamura, Y.; Minamikawa, J.; Ikeda, M. Synthesis 1977, 1.
K roztoku sloučeniny 1 (2 g, 6,7 mmol) v dioxanu (8 ml) byla za míchání po kapkách přidána v průběhu 10 minut při teplotě 0 °C 70% kyselina perchlorečná (1,2 ml). Roztok byl míchán po dobu dalších 10 minut při teplotě 0 °C až 10 °C a reakční směs byla vlita do směsi led/voda (100 ml). Roztok byl míchán po dobu 10 minut a došlo kvysrážení bílé pevné látky. Produkt byl odfiltrován a promyt chladnou vodou (200 ml) a poté chladným hexanem (100 ml) a sušen za stálého odsávání, a byl získán produkt, sloučenina 2, ve formě bílého prášku (1,4 g, 97% výtěžek).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,24 (bs, 2H), 6,78 (s, 2H), 2,51 (s, 6H), 2,18 (s, 3H).
APCI [M-NH2] = 199,0.
Příprava hydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-{4-[N-(4-cyklohexylfenyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionové:
429 • · · ·
HCt
Ethylester kyseliny 3-{4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoylamino}propionové (0,6 g, 1,47 mmol) byl rozpuštěn v díchlormethanu (12 ml) a za stálého míchání při teplotě 0 °C byl přidán O-mesitylensulfonylhydroxylamin (0,79 g, 3,86 mmol). Roztok byl míchán po dobu 20 minut. Roztok byl koncentrován na % původního objemu a nanesen sloupec kysličníku křemičitého, navrstvený v 25% směsi octan ethylnatý/hexan. Produkt byl eluován pomocí směsi 5% methanol/octan ethylnatý. Ke každé 50 ml frakci, která obsahovala produkt, byly přidány 4 ml směsi 1 M HCI/diethyléter. Frakce byly spojeny a koncentrovány, čímž byla získána rezavě zbarvená pevná látka. Pevná látka byla rozpuštěna v octanu ethylnatém (10 ml) a byl přidán hexan (20 ml). Vytvořená bílá sraženina byla odfiltrována, poté následovalo její opláchnutí octanem ethylnatým a tak byl získán hydrochlorid ethylesterů kyseliny 3-{4-[N-(4-cyklohexylfenyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionové ve formě bílé pevné látky (0,1 g, 15% výtěžek). Produkt byl do následujícího kroku uložen v mrazícím boxu při teplotě -70 °C.
APCI [M]+ = 424,2.
Příklady produktů připravených podle obecného postupu X.
Příklad 632: Kyselina 3-{4-[N'-(4-butyloxybenzoyl)-N-indan-2-ylhydrazinomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup X)
430 • · · ·
Ή NMR (DMSO-cfe): δ 0,91 (t, 3H), 1,41 (kvintet, 2H), 1,67 (kvintet. 2H), 2,49 (t, 2H, 3,96 (t, 2 H), 4,15 (m, 2 H). 6,88 (d, 2H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 7,10 - 7,20 (m, 2H). 7,50 (t, 4H). 7,72 (d, 2H), 8,47 (t, 1 H), 9,13 (s, 1 H).
MS (APCI, pos.): 530,2.
Příklad 633: Kyselina 3-{4-[N-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-N'-(3,5-dichlorbenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup X)
1H NMR (DMSO-cfe): δ 0,85 (s, 9H). 1,04 (m, 1H). 1,37 (m, 4H), 1,58 (m. 2H), 1,92 (m, 2H),
2,44 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,16 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,74 (d, 2 H), 7,75 (s. 1H),
8,48 (t, 1H), 9,42 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 548,2, 550,1.
Příklad 634: Kyselina 3-{4-[N-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-N'-(3,4-difluorbenzoyl)hydrazinomethyljbenzoylaminojpropionová (obecný postup X)
431 • · · ·
Ή NMR (DMSO-cfe): δ 0,85 (s, 9H), 1,03 (m. 1H), 1,36 (m, 4H). 1,59 (m, 2H), 1,92 (m. 2H),
2,44 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,04 (m, 3H), 7,46 (m, 4H), 7,60 (q, 1H), 7,72 (d. 2H), 8,47 (t, 1H), 9,30 (s,1H).
MS (APCI. pos.): 516,2.
Příklad 635: Kyselina 3-{4-[N-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-N'-(3-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup X)
HO
CH,
HjC-4—ch,
Cis
Ή NMR (DMSO-<4): δ 0,87 (s. 9H), 1,08 (m, 1 H), 1,38 (m, 4H). 1,61 (m, 2H), 1,95 (m. 2H),
3,41 (t. 2H). 4,10 (m, 2H), 7,45 - 7,53 (m. 3H). 7,62 (d. 1H), 7,74 (d. 1H), 8,44 (t, 1H). 9,38 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).
MS (APCI. pos.): 564,2.
Příklad 636: Kyselina 3-(4-{N-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-N'-(2,4,6-trimethylbenzyl)furan-2-karbonyl]hydrazinomethyl}benzoylamino)propionová (obecný postup X) • · » ·
432 o
HO8----
1H NMR (DMSO-cfe): δ 0,86 (s, 9H), 1.10 (s, 1H). 1,25 - 1,35 (m, 4H). 1,57 (m. 2H), 1,91 (m. 2H), 2,20 (s, 9H), 2,47 (t. 2H), 3,31 (m, 1H), 3,42 (t. 2H). 3,90 (s. 2H). 4,08 (m, 2H). 7,79 (s. 1H), 6,83 (s. 2H). 6,85 (d. 1H). 7,47 (d. 1H). 7,73 (d. 1H), 8,48 (t, 1H), 8,90 (s. 1H), 12,18 (s. 1H).
Příprava 5-(2,4,6-trimethylbenzyl)furan-2-karbonylchloridu:
Krok A: 1,3,5-trimethylbenzen (6,83 g, 57 mmol), methyl kyseliny 5-chlormethyl-2-furanové (2,48 g, 14,2 mmol) a chlorid hlinitý (2,46 g, 18 mmol) byly udržovány v dichlormethanu (30 ml) pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakce byla zchlazena vodou a obě vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla koncentrována a ponechána protéct přes sloupec gelu z kysličníku křemičitého. Jako pohyblivá fáze pro eluci produktu byl použit hexan. Methylester kyseliny 5-(2,4,6-trimethylbenzyl)furan-2-karboxylové byl získán ve formě žlutého oleje (86%).
Krok 2: Methylester z předcházejícího kroku (2,9 g, 11,6 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (50 ml) a byl přidán 4 M NaOH (12 ml, 46,5 mmol). Reakce byla míchána přes noc a okyselena pomocí 1 N HCI. Reakční směs byla koncentrována, rozpuštěna v octanu ethylnatém, promyta solankou a sušena nad MgSO4. Po odpaření rozpouštědla byla odpovídající karboxylová kyselina získána ve formě žluté pevné látky (2,7 g, 98%).
Krok 3: Furanylkarboxylová kyselina (2,59 g, 0,6 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (20 ml) a po kapkách byl přidán thionylchlorid (10 ml, 106 mmol). Reakce byla udržována pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a poté koncentrována do sucha. Získaný materiál byl ponechán protéct přes sloupec gelu z kysličníku křemičitého za použití dichlormethanu. 5-(2,4,6-trimethylbenzyl)furan-2-karbonylchlorid byl získán po odpaření rozpouštědla ve formě žluté pevné látky (2,7 g, 97%).
MS (APCI, pos.):602,3.
« · · · · • · · · · ·
433
Příklad 637: Kyselina 3-{4-[N-(4-cyklohexylfenyl)-N'-[2,4,6-trimethylbenzyl)furan-2-karbonyl]hydrazinomethyl]benzoylamino}propionová (obecný postup X)
1H NMR (aceton -dt): 6 1,20-1,38 (m. 5H), 1,70-1,80 (m, 5H), 2,24 (s, 3H). 2,27 (s, 6H). 2,41 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 3,65 (qt. 2H). 3,94 (s. 2H), 4,84 (s, 2H). 5,92 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,04 (S, 1H), 7,06 (d. 2H). 7,58 (d. 2H). 7,84 <d, 2H), 9,61 (s, 1H).
MS (APCI, pos): 620.2,621.3.
Příklad 638: Obecný postup Y pro přípravu sloučenin obecného vzorce lu pomocí syntézy v kapalné fázi:
kde D a E jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I, a Rje Ci-e-alkyl.
434
Příklad 639: 4-[1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup Y)
4-cyklohex-1-anilín:
Směs cyklohexanonu (50 g, 0,325 molu) a anilínu (95 g, 1 mol) v 12 M HCI (100 ml) a ethanolu (15 ml) byla udržována pod zpětným chladičem při teplotě 110 °C po dobu čtyř dní. Roztok byl ochlazen a zředěn octanem ethylnatým. Vodná vrstva byla učiněna zásaditá pomocí 6 M NaOH. Organická vrstva byla oddělena a promyta solankou (3x), sušena nad MgSO4 a koncentrována, čímž byl získán hnědý olej. Přibližné polovina surového produktu byla nanesena na sloupec kysličníku křemičitého a eluována směsí 5% octan ethylnatý/hexan a byl získán požadovaný produkt spolu s anilínem. Spojené organické frakce byly extrahovány 1 N HCI a odděleny. Přidáním solanky k vodné vrstvě vysráželo 4-cyklohex-1-enylanilín ve formě krémově zbarvené pevné látky (9 g).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,50 až 1,60 (m, 2H), 1,60 až 1,70 (m, 2H), 2,10 až 2,15 (m, 2H), 2,20 až 2,30 (brd, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,90 (t, 1H), 6,50 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
Krok A: K roztoku E-NH2 (např. 4-cyklohexylanilín, připravený jak bylo popsáno výše) (0,023 molu) a methyl 4-formylbenzoátu (3,77 g, 0,023 molu) v dichlormethanu (50 ml) a methanolu (15 ml) bylo přidáno katalytické množství kyseliny octové. Po míchání roztoku po dobu 3 hodin byl přidán Na(OAc)3BH (24 g, 0,115 molu). Reakce byla ponechána míchat při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs byla zředěna octanem ethylnatým a promyta vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného (3x), solankou (2x), sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována, čímž byla získána oranžová pevná látka. Surový produkt byl nanesen na sloupec kysličníku křemičitého a eluován směsí octan ethylnatý (5/95) a byl získán methylester kyseliny 4-[(4-cyklohex-1-enylfenylamino)methyl]benzoové (5 g, 0,015 molu).
435
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,56 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,25 (m, 2H),
3,81 (s, 3H), 4,34 (d, 2H), 5,89 (t, 1H), 6,34 (t, 1H), 6,49 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 322,1, 323,1.
Krok B: Výše uvedený methylester kyseliny 4-[(4-cyklohex-1-enylfenylamino)methyl]benzoové (5 g, 0,015 molu) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu a byl přidán diisopropylethylamin (5,8 g, 0,045 mmol). K tomuto roztoku byl přidán isokyanát (např. 3,5-dichlorfenylisokyanát) (0,018 molu). Po míchání reakční směsi po dobu 3 hodin byl roztok zředěn octanem ethylnatým a promyt 1 N HCI (2x), vodou, solankou, sušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován za sníženého tlaku. Získaný materiál byl nanesen na sloupec kysličníku křemičitého a eluován směsí octan ethylnatý (10/90) a byl získán methylester kyseliny 4-(3-(3,5dichlorfenyl-1 -(cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyljbenzoové (4 g).
MS (APCI, pos): 509,0, 510,0, 511,1.
Krok C: K výše uvedenému methylesteru kyseliny 4-(3-(3,5-dichlorfenyl-1-(cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyl]benzoové (1,5 g, 2 mmol) v THF (30 ml) a methanolu (10 ml) byl přidán nadbytek 2 M LiOH (10 ml). Po míchání reakční směsi po dobu 3 hodin byl roztok koncentrován. Získaný materiál byl doplněn octanem ethylnatým a promyt 1 N HCI (2x), vodou (2x), solankou a sušen nad MgSO4. Po odpaření rozpouštědla byl získán produkt ve formě oleje. Olej byl naředěn v dichlormethanu. Z roztoku vykrystalovala kyselina 4-(3-(3,5-dichlorfenyl-1 -(cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyl]benzoová (1,2 g, kvantitativní).
Krok D: K roztoku výše uvedené kyseliny 4-(3-(3,5-dichlorfenyl-1 -(cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyl]benzoové (0,4 g, 0,81 mmol) v DMF (4 ml) byl přidán HBTU (0,37 g, 0,90 mmol), diisopropylethylamin (0,30 g, 2,4 mmol) a 5-aminotetrazol (0,24 g, 2,4 mmol). Po míchání roztoku po dobu 16 hodin byla reakční směs zředěna octanem ethylnatým a promyta 1 N HCI (3x), solankou (3x), sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována do konsistence sirupu. Přidáním dichlormethanu k oleji byla vysrážena sloučenina uvedená v záhlaví ve formě krémově-bílé pevné látky (200 mg, 0,36 mmol).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,52 až 1,78 (m, 4H), 2,08 až 2,25 (br, 2H), 2,26 až 2,40 (br, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,19 (br, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,36 až 7,50 (dd, 4H), 7,62 (s, 2H), 8,03 (d, 2H), 12,37 (s, 1H), 16,02 (s, 1H).
LM-MS (APCI, pos.): 562 (M + 1).
• « A A* A • ·
436
Příklad 640: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfeny 1)-3-(1 H-indol-5-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5 -yl)benzamid (obecný postup Y)
Ή NMR (DMSO-de): δ 1,12-1,46 (m, 5H), 1,62-1,83 (m, 5H), 5,01 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,057,08 (q, 1H). 7,17-7,29 (m, 6H). 7,48 (d, 2H), 7,55 (s. 1H). 7,85 (s. 1H), 8,05 (d. 2H), 10,9 (s, 1H), 12,36 (s, 1H), 16,0-16,2 (br, 1H).
MS (APCI, pos.): 535 (M+1).
Příklad 641: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3,4-dichlorbenzyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol -5-yl)benzamid (obecný postup Y)
o 1H NMR: (DMSO-de): δ 1,20 (m, 1H). 1,30-1,50 (m, 4H), 1,60-1,70 (m. 5H). 4,21 (s. 2H), 4,89 (s, 2H), 6,60 (m. 1H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 12,30 (s, 1H), 16,00 (brd s, 1H).
MS (APCI. pos): 578,1, 579,1.580,1
Příklad 642: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-((1 S)-1 -fenylethyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol -5-yl)benzamid (obecný postup Y) • v ·*<·
437 • · ♦ φ · a a Φ » » ♦ • · aaa • aa ···· ·· *·*
O Ctt,
Ή NMR (DMSO-de): δ 1,15-1,45 (m, 9H), 1,64-1,80 (m, 5H), 4,82-4,98 (m, 3H), 6,16 (d, 2H), 7,08-7,38 (m, 11H), 7,98 (d, 2H), 11,0 (br, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 524 (M+1).
Příklad 643: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-kyano-3-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]-N -(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup Y)
Ή NMR (DMSO-ds): δ 1,10-1,90 (m, 10H), 2,30 (br, 1H), 5,02 (s. 2H). 7,18-7,40 (m, 4H),
7,45 (d, 2H). 7,95-8,20 (m, 5H), 9,14 (s. 1H), 12,34 (s. 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 589 (M+1).
Příklad 644: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-((1 R)-1 -fenylethyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol -5-yl)benzamid (obecný postup Y) ·· ·· » · · · · ·
438
Ή NMR (aceton -cfe): 81,18-1,48 (m. 9H), 1,68-1,88 (m, 4H), 2,52 (m, IH). 4,98 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,37 (d. 1H). 7,15-7,35 (m. 9H), 7,47 (d. 2H). 8,09 (d. 2H). 11,3 (br, 1H).
LC-MS (APCI. pos.): 524 (M+1).
Příklad 645: 4-[3-(4-kyano-3-trifluormethylfenyl)-1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup Y)
HPLC-MS (metoda B): m/z: 587. Rt = 7,65 min.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,55 až 1,63 (2H, m), 1,68 až 1,76 (2H, m), 2,17 (2H, široký), 2,35 (2H, široký), 5,05 (2H, s), 6,20 (1H, široký), 7,28 (2H, d), 7,43 (4H, dd), 8,02 (5H, m), 8,18 (1H, s), 9,20 (1H, s), 12,35 (1H, s).
Mikroanalýza: vypočteno pro CaoHasFsNeOz, 0,5 H2O:
60,50% C; 4,40% H; 18,81% N; Zjištěno:
60,80% C; 4,49% H; 18,51% N.
Příklad 646: 4-[ 1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup Y)
439
HPLC-MS (metoda B): m/z: 582. Rt = 7,75 min.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,20 až 1,45 (5H, m), 1,65 až 1,85 (5H, m), 5,00 (2H, s), 7,22 (4H, m), 7,38 (1H, t), 7,48 (2H, d), 7,80 (1H,široký), 7,92 (1H, d), 8,03 (2H, d), 8,62 (1H, s), 12,4 (1H, široký).
Příklad 647: 4-[3(4-brom-3-trifluormethylfenyl)-1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup Y)
HPLC-MS (metoda B): m/z: 641, Rt = 8,2 min.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,55 až 1,61 (m, 2H), 1,67 až 1,77 (m, 2H), 2,19 (široký, 2H), 2,35 (široký, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,45 (dd, 4H), 7,72 (d, 1H),
7,75 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 12,4 (široký, 1H).
Mikroanalýza: vypočteno pro C29H25BrF3N7O2:
54,39% C; 3,93% H; 15,31% N. Zjištěno:
54,25% C; 4,02% H; 15,16% N.
Příklad 648: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup Y)
HPLC-MS (metoda B): m/z: 574, Rt = 7,85 min.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (9H,s), 0,96 (1H,m), 1,14 (2H,m), 1,44 (2H,m), 1,73 (4H,m),
3,80 (3H, s), 4,08 (1H,m), 4,68 (2H,s), 6,82 (1H,s), 7,42 (2H,d), 7,46 (1H,s), 7,53 (1H,s), 8,05 (2H,d), 8,71 (1H,s), 12,36 (1H,s).
Mikroanalýza: vypočteno pro C28H34F3N7O3:
58,63% C; 5,97% H, 17,09% N; Zjištěno:
58,45% C; 6,29% H; 17,04% N.
Příklad 649: 4-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1 -(cis-4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (obecný postup Y)
HPLC-MS (metoda B): m/z: 512, Rt = 8,20 min.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,83 (9H,s), 1,20 (1H,m), 1,35 (2H,m), 1,55 (4H,m), 1,77 (2H,m),
4,31 (1H,m), 4,76 (2H,s), 7,42 (2H,d), 7,61 (1H,s), 8,05 (2H,d), 8,26 (2H, s), 9,12 (1H, s), 12,32 (1H,s).
Příklad 650: 4-[1 -(4-cyklopropylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid • ·
441 ν Λ μ’'*·.
Ή NMR (DMSO-cfe): δ 12,2 (s. široký), 8,59 (1H, s). 8,03 (2H. d), 7,55 (2H. d), 7,42 <2H, d),
7,22 (2H, d), 4,63 (2H,široký), 4,12 (1H. m), 1,80-1,00 (9H, m), 0,49 (2H, m), 0,35 (2H, m). HPLC-MS (metoda B): m/z: 544, Rt = 7,70 min.
Příklad 651: Obecný postup Z pro přípravu sloučenin obecného vzorce Iv pomocí syntézy v kapalné fázi:
kde D a E jsou takové, jak jsou definovány pro obecný vzorec I, a
R je Ci-e-alkyl.
Příklad 652: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyljbenzoylaminojpropionová (obecný postup Z)
Cl • ·
442 ···· · ............
Kroky A až C v tomto obecném postupu Z jsou podobné krokům A až C v obecném postupu Y.
Krok D: K roztoku výše uvedené kyseliny benzoové (0,4 g, 0,81 mmol, připravena v kroku C) v DMF (4 ml) byl přidán HBTU (0,37 g, 0,90 mmol), diisopropylethylamin (0,30 g, 2,4 mmol) a hydrochlorid 3-aminopropanoátu (0,30 g, 2,4 mmol). Po míchání roztoku po dobu 16 hodin byla reakční směs zředěna octanem ethylnatým a promyta 1 N HCI (3x), solankou (3x), sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována do konsistence sirupu. Surový materiál byl nanesen na sloupec kysličníku křemičitého a byl promýván směsí octan ethylnatý/hexan (1/3 až 4/6), čímž byl získán kvantitativní výtěžek ethylesteru kyseliny 3-{4-[1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionové.
Krok E: Ethylester kyseliny propionové, připravený v kroku D, byl rozpuštěn v THF (6 ml) a MeOH (3 ml). Potom byl přidán roztok 2 M LiOH (3 ml) a reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Získaný materiál byl doplněn octanem ethylnatým a promyt 1 N HCI (2x), solankou (2x), sušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován do konsistence sirupu. Přidání hexanu následované rozmělněním na prášek poskytlo sloučeninu uvedenou v záhlaví (270 mg, 0,48 mmol) ve formě krémově zbarvené pevné látky.
1H NMR (aceton-d6): δ 1,58 až 1,85 (m, 4H), 2,15 až 2,28 (m, 2H), 2,32 až 2,44 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,63 (q, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,24 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,38 až 7,48 (m, 4H), 7,61 (d, 2H), 7,70 až 7,88 (m, 4H), 10,7 (br, 1H).
LM-MS (APCI, pos.). 567 (M + 1).
Příklad 653: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3,4-dichlorbenzyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová (obecný postup Z) • · • ·
443
o 1H NMR (DMSO-de): δ 1,15 (m. 1H), 1,34 (t, 4H), 1,70 (m, 1H), 1,75 (d, 4H), 2,45 (t, 2H),
3,45 (qt. 2H), 4,20 (d, 2H). 4,84 (s, 2H), 6,56 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,19-7,27 (m, 5H), 7,45 (s, 1H). 7,57 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,48 (t. 1H), 12,21 (s, 1H).
MS (APCI, pos): 582,1, 583,1, 584,1
Příklad 654: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(1H-indol-5-yl)ureidomethyl]benzoyl aminojpropionová (obecný postup Z)
1H NMR (DMSO-<fc): δ: 1,12-1,45 (m. 5H). 1,63-1,87 (m, 5H). 2,40-2,55 (br, 2H), 3,43 (q. 2H),
4,96 (S. 2H), 6,32 (s, 1H), 7,0-7,08 (q. 1H), 7,13-7,29 (m, 6H). 7,36 (d, 2H), 7,54 (s. 1H), 7,76 (m, 3H), 8,48 (t, 1H), 10,9 (s, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 539 (M+1).
Příklad 655: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-((1R)-1-fenylethyl)ureidomethyl] benzoylaminojpropionová (obecný postup Z) ·· ·· • · * ♦ · • · ·
444
O CH, ’Η NMR (aceton -de): δ 1,18-1,48 (m, 9H), 1,68-1,90 (m, 4), 2,51 (m, 1H), 2,65 (t, 2H). 3,63 (q, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,03 (m, 1H). 5,28 (d, 1H), 7,08-7,35 (m, 11H), 7,70-7,82 (m. 3H), 10,7 (br, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 528 (M + 1).
Příklad 656: Kyselina 3-(4-(1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-((1S)-1-fenylethyl)ureidomethyl] benzoylaminojpropionová (obecný postup Z)
o CH, 1H NMR (DMSO-de): δ 1,12-1,40 (m, 9H), 1,62-1,85 (m, 5H), 2,50 (t, 2H), 3,43 (q, 2H), 4,784,95 (m, 3H), 6,09 (d, 2H), 7,07 (d. 2H). 7,14-7,34(m, 9H), 7,73 (d, 2H). 8,44 (s, 1H), 12,15 (s, 1H).
LC-MS: (APCI, pos.): 528 (M+1).
Příklad 657: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-((1R)-1-(2-naftyl)ethyl]ureido methyl]benzoylamino}propionová (obecný postup Z) ♦ · · · • ·
1H NMR (DMSO-cfe): δ 1,15-1,86 (m, 14H), 2,50 (t, 2H), 3,44 (q, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,06 (t. 1H). 6,26 (d, 2H), 7,10 (d. 2H). 7,19 (d, 2H). 7,26 (d, 2H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,68-7,76 (m. 3H), 7,80-7,91 (m, 3H), 8,44 (s, 1H), 12,13 (s, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 578 (M+1).
Příklad 658: Ethylester kyseliny 2-{4-{1-(4-(2-karboxyethylkarbamoyl)benzyl]-3-(4 -trifluormethoxyfenyl)ureido]cyklohexyl}2-methylpropionové
• · « · · · • · • · ·
446
Schéma reakce:
D CH,
CH, ΟΗ,Ο-Ζ H,C-rA_ 1JHCI
CHCH,o^ Η,ε-Κ o
OU
O 2)PyvMn
UV
SOCtj
v
3)NaBH(OAcl) O O
H,C O
HjC O' 'o...
1) 4-CF,O-Ph-NCO
2) LiOH
CHjOCH,
HO
HgC
Λχό
F
O^F
Ethyl 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-2-methylpropionové kyseliny:
K roztoku diisopropylaminu (10,1 g, 0,1 molu) v THF (50 ml) bylo přidáno při teplotě -78 °C v průběhu 15 minut N-butyllitium (48 ml 2 M roztoku v hexanu). Po 15 minutách byl v průběhu dalších 15 minut přidán po kapkách ethylisobutyrát (11,6 g, 0,1 molu). Po dalších 15 minutách při teplotě -78 °C byl v průběhu dalších 15 minut kanylou přidán předchlazený roztok 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu v THF (80 ml). Po míchání při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin byla směs ponechána dosáhnout teploty místnosti. Byla nalita na roztok chloridu amonného (100 ml) a extrahována éterem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány a poskytly 22 g bezbarvého oleje; GC-MS (pos.): 273, 255, 181.
Získaný surový materiál byl rozpuštěn v pyridinu (80 ml) a za chlazení ledové lázni byl po kapkách přidán thionylchlorid (7,5 ml). Po míchání po dobu 16 hodin při teplotě místnosti byly přidány voda (100 ml) a éter (300 ml). Dvě vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 1 N HCI (3 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována, a poskytla 18,3 g ethyl 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-2-methylpropanovou kyselinu ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (CDCI3): δ 1,22 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,74 (t, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,33 (s, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (q, 2H), 5,50 (s, 1H).
• · • * • ΦΦΦ
GC-MS (pos.): 255, 181.
Kyselina N-{4-[([3-(2-etyloxy-1,1 -dimethyl-2-oxoethyl)cyklohexyl]{[4-(trifluormethoxy)anilino]karbonyl}amino)methyl]benzoylamino}propionová
K roztoku kyseliny ethyl 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-2-methylpropanové (694 mg, 3,51 mmol) v THF (5 ml) byla přidána 1 N HCI. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 72 hodin, zředěna roztokem kyselého uhličitanu sodného (20 ml) a extrahována éterem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány, a bylo tak získáno 666 mg bezbarvého oleje, GC-MS (pos.) 211, 138. Materiál byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml) a bylo přidáno 20 mg Pd/C (10% Pd). Směs byla míchána pod vodíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován odsátím přes celit, filtrát byl koncentrován a bylo získáno 670 mg bezbarvého oleje. Tento materiál byl rozpuštěn v DMF (10 ml) a byly přidány THF (10 ml) a kyselina N-[4-(aminomethyl)benzoylamino}propionová (700 mg, 3,14 mmol), poté následovalo přidání triacetoxyboranu sodného (1,0 g, 4,7 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 dní a potom byla zfiltrována odsátím. Filtrát byl koncentrován a odpařován společně s methanolem a dichlormethanem. Získaný materiál byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a byly přidány triethylamin (1 ml) a 4-fluormethoxyfenylisokyanát (650 mg, 3,20 mmol). Po míchání reakční směsi po dobu 16 hodin při teplotě místnosti byla směs zfiltrována odsátím a filtrát byl koncentrován. Získaný materiál byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml), promyt 1 N HCI (2 x 50 ml), solankou (50 ml), sušen (MgSO4) a koncentrován. Chromatografii na kysličníku křemičitém, kdy bylo jako eluční činidlo použita směs chlorform/methanol 9:1, byla získána sloučenina uvedená v záhlaví.
1H NMR (CD3OD): δ 1,06 (s, 1H), 1,09 (s, 6H), 1,22 (t, 2H), 1,46 až 1,86 (m, 8H),
2,69 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,03 až 4,15 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,34 až 7,41 (m, 4H), 7,77 (d, 2H).
MS (APCI, pos ): 622,2
Příklad 659: Kyselina 3-({6-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]pyridin-3-karbonyl}amino)propionová
9« ·· ·
HO
O
448
Schéma reakce:
1)HBTU ethytetfer
MCS
N CH,
N CH,
H,C O
CH,
I-j-O
Φ
CH, M£-|-CH, H,C—I—CH, wyo, •Q*o«
Nafir
OMSO o <, Tv ŽE0*“ ·*!“. o H ϊ Ό ÁF kCH, H XA'” ^OAC^BH SAcho
K roztoku kyseliny 6-methylnikotinové (4,9 g, 35,7 mmol) v DMF (50 ml) byl přidán HBTU (16,2 g, 42,8 mmol) a diisopropylethylamin (11,0 g, 85 mmol). Směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom byl přidán hydrochlorid ethylesteru β-alaninu při teplotě 0 °C. Reakce byla kontrolována pomocí TLC. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a získaný materiál byl rozpuštěn v tetrachlormethanu (200 ml). Byl přidán NCS (5,2 g, 38,9 mmol) a katalytické množství benzoylperoxidu. Reakční směs byla udržována pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Sloupcová chromatografie na gelu kysličníku křemičitého, kdy byla jako eluční činidlo použita směs hexan/octan ethylnatý 1:1, poskytla ethylderivát kyseliny 3-{[(6-chlormethyl-3-pyridinyl)karbonyl}amino)propanové ve formě bílé pevné látky (2,9 g, celkový výtěžek 30%).
1H NMR (CDCI3): δ 1,20 (t, 3H), 2,55 (t, 2H), 3,70 (q, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).
K roztoku ethylderivátu kyseliny 3-{[(6-chlormethyl-3-pyridinyl)karbonyl}amino)propanové (4,0 g, 14,8 mmol) v DMSO (40 ml) byl přidán KH2PO4 (2,6 g, 14,8 mmol), l<2HPO4 (1,0 g, 7,4 mmol) a bromid sodný (1,5 g, 14,8 mmol). Smés byla zahřívána na teplotu 100 °C pod dusíkem po dobu 6 hodin. TLC ukázala, že výchozí materiál byl • · • * · ···· ···· • · · · · · ·
ΛΦ Λ * * * * · * * ···· · ······· · · «· · zcela spotřebován. Směs byla nalita na vodu (100 ml) a extrahována octanem ethylnatým (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány. Tento materiál (aldehyd) byl bez dalšího čištění použit v následujícím kroku.
Surový materiál (283 mg) byl rozpuštěn v díchlormethanu (10 ml) a byly přidány terc-butylcyklohexylamin (70 mg, 0,45 mmol) a triacetoxyboran sodný (190 mg, 0,89 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, zředěna dichlormethanem (20 ml), promyta roztokem kyselého uhličitanu sodného (20 ml), solankou (20 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována. Pomocí chromatografie na kysličníku křemičitém, kdy byla jako eluční činidlo použita směs chlorform:methanol:amoniak:voda, 90:10:0,5:0,5, byl získán požadovaný sekundární amin (190 mg); MS (APCI, pos.): 390,2.
Tento materiál byl rozpuštěn vchlorformu (5 ml) a byl přidán 4-trifluormethoxyfenylisokyanát (150 mg, 0,73 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byla směs koncentrována. Pomocí chromatografie na kysličníku křemičitém, kdy byla jako eluční činidlo použita směs hexan:octan ethylnatý 1:1, byl získán ethylester sloučeniny uvedené v záhlaví (225 mg).
1H NMR (CDCI3): δ 0,84 (s, 9H), 0,91 až 1,84 (m, 9H), 1,27 (t, 3H), 2,66 (t, 2H),
3,74 (q, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,17 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
Výše uvedený materiál byl rozpuštěn v THF (5 ml) a byl přidán 1 M LiOH (1 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin byl roztok okyselen pomocí 1 M HCl na pH = 4 a koncentrován. Získaný materiál byl rozpuštěn v chlorformu (20 ml), promyt solankou (10 ml), sušen (MgS04) a koncentrován. Sloučenina uvedená v záhlaví vykrystalizovala z díchlormethanu po přidání hexanu.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,82 (s, 9H), 0,93 až 1,75 (m, 9H), 2,50 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 565,1.
Příklad 660: Kyselina 3-(4-{[(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-(3-methylsulfonylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová • · • *
450
Schéma reakce:
K roztoku kyseliny 3-methylsulfonylbenzoové (10 g, 50 mmol) v bezvodém methanolu (100 ml) byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (10 ml). Směs byla udržována pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom byla koncentrována na 1/3 objemu. Byla přidána voda (200 ml) a směs byla extrahována diethyléterem. Organický extrakt byl promyt 10% roztokem kyselého uhličitanu sodného a sušena nad Na2SO4. Po koncentrování bylo získáno 8,6 g methylderivátu kyseliny 3-methylsulfonylbenzoové.
1H NMR (CDCb): δ 3,11 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,68 (t, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 6,00 (s, 1H).
K roztoku methylderivátu kyseliny 3-methylsulfonyl-benzoové (4,4 h, 20,3 mmol) v bezvodém THF (100 ml) byl při teplotě 0 °C pomocí injekční stříkačky přidán hydrid hlinitolitný (7 ml, 1,0 M roztok v THF). Po míchání reakční směsi po dobu 2 hodin při teplotě místnosti byla směs zředěna vodou a extrahována diethyléterem. Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO4), koncentrovány a poskytly 3-methylsulfonylbenzylalkohol (3,5 g, 93%).
451 • · · · 1H NMR (CDCI3): δ 3,02 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,89 (s, 1H).
K roztoku 3-methylsulfonylbenzylalkoholu (3,5 g, 28,6 mmol) v dichlormethanu (50 ml) byl přidán chlorchroman pyridinia (PCC) (9,1 g 42,2 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Pomocí chromatografíe na kysličníku křemičitém, kdy byla jako eluční činidlo použita směs hexan:octan ethylnatý 1:1, byl získán 3-methylsulfonylbenzaldehyd ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CDCb): δ 0,78 (s, 9H), 0,81 až 0,96 (br, 3H), 1,18 až 1,39 (br, 2H), 1,71 až 1,98 (m, 4H), 2,40 (t, 1H), 2,56 (br, 2H), 3,53 (m, 6H), 7,25 až 7,86 (m, 8H).
LC-MS (APCI, pos.): 529(M + 1).
Příklad 661: Kyselina 3-{4-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1-spiro[5,5]undek-3yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena podobně jak je popsáno v příkladu 105.
1H NMR (DMSO): δ 12,20 (s br, 1H); 9,05 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,22 (s, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,32 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 4,08 (t br, 1H); 3,48 (q, 2H); 1,70 až 1,05 (m, 18H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 628 (M + 1). R, = 8,30 min.
Spiro[5,5]undekan-3-on byl připraven jak je popsáno v Rice a kol., J. Org. Chem. 26, 2637-2640, (1964).
Příklad 662: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid • ·
452
. F O-<-F
F
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena podobně jak je popsáno v příkladu 373.
1H NMR (DMSO-d3): δ 1,30 (9H, s), 5,17 (2H, s), 7,20 až 7,42 (7H, m), 7,48 (2H, d), 7,98 (1H, s), 8,08 (2H, d), 12,40 (1H, s).
Příklad 663: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(6-methylsulfonylbenzothiazol-2-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
HN
O*S-CH,
O
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena podobně jak je popsáno v příkladu 373.
HPLC-MS (metoda C): Rt = 5,07 min., m/z = 631 (M + 1).
Příklad 664: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(6,7-(tetrafluorethylendioxy)benzothiazol-2-yl)ureido-methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
453
6,7-(tetrafluorethylendioxy)benzothiazol-2-ylamin byl připraven z 6-amino-2,2,3,3-tetrafluor-1,4-benzodioxenu pomocí obecného postupu popsaného v Stuckwisch C. G., J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3417:
K suspenzi 6-amino-2,2,3,3-tetrafluor-1,4-benzodioxenu (2 g, 9 mmol) a thiokyanátu sodného (3,5 g, 43 mmol) v kyselině octové (16 ml) byl za míchání po kapkách přidán brom (1,4 g, 9 mmol), rozpuštěný v kyselině octové (7 ml), přičemž teplota byla udržována pod 35 °C. Po přidání veškerého bromu byla směs míchána po dobu 16 hodin, potom zfiltrována a získaný materiál byl promyt vodou. Spojený filtrát a promývání byly neutralizovány koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Sraženina byla odebrána na filtr, sušena a rekrystalizována ze směsi toluen/hexan a poskytla 6,7-(tetrafluorethylendioxy)benzothiazol-2-ylamin.
Výše uvedený 6,7-(tetrafluorethylendioxy)benzothiazol-2-ylamin byl převeden na sloučeninu uvedenou v záhlaví pomocí metody podobné té, která byla popsána výše.
1H NMR (CDCI3): δ 5,5 (2H, br s), 7,30 (1H, s), 7,37 (1H, s).
HPLC-MS (metoda B): Rt = 8,72 min., m/z = 683 (M + 1).
Příklad 665: Kyselina 3-(4-{[(3-fluor-5-trifluormethylbenzoyl)spiro[5,5]undek-3-yl-amino]methyl}benzoylamino)propionová
Ethylester kyseliny 3-{4-(spiro[5,5]undek-3-ylaminomethyl)benzoylamino]propionové
Ethylester kyseliny 3-{4-(spiro[5,5]undek-3-ylaminomethyl)benzoylamino]propionové byl připraven pomocí redukční alkylace ethylesteru kyseliny 3-(4-aminomethylbenzoylamino)propionové pomocí spiro[5,5]undekan-3-onu. Ethylester kyseliny 3-{4-(spiro[5,5]undek-3-ylaminomethyl)benzoylamino]propionové (200 mg, 499 pmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (5 ml) a diisopropylethylaminu (170 pl) a byl ochlazen v ledové lázni. Po kapkách byl přidán komerčně dostupný 3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid (136 mg, 602 pmol) rozpuštěný v acetonitrilu (5 ml). Jak bylo ukázáno pomocí HPLC, reakce byla ukončena v průběhu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k získanému materiálu byla přidána voda (10 ml) a po ní následovalo přidání nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného (10 ml). Produkt byl extrahován pomocí octanu ethylnatého (2 x 50 ml). Spojené extrakty octanu ethylnatého byly promyty vodou (20 ml) a solankou (20 ml). Po vysušení organických fází nad MgSO4 a odpaření rozpouštědla byl získán ethylester kyseliny 3-(4-{[(3-fluor-5-trifluormethylbenzoyl)spiro[5,5]undek-3-yl-amino]methyl}benzoylamino)propionové (295 mg), který byl hydrolyzován pomocí hydroxidu sodného a poskytl tak sloučeninu uvedenou v záhlaví.
1H NMR (DMSO): δ 8,45 (t, 1H); 7,45 až 7,15 (m, 7H); 4,70+ 4,50 (s+s, 2H); 2,30 (t, 2H); 1,70 až 0,70 (m, 18 až 20H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 563 (M + 1). R, = 3,46 min.
Příklad 666: Kyselina 3-(4-{[(benzo[b]thiofen-2-karbonyl)spiro[5,5]undek-3-yl-amino]methyl}benzoylamino)propionová
455
Připravena podobně je bylo popsáno v příkladu 66.
1H NMR (DMSO): δ 12,30 (s br, 1H); 8,51 (t, 1H); 8,05 až 7,55 (m, 5H); 7,50 (m, 4H); 4,70 (s, 2H); 3,30 (s br, 2H); 1,80 až 0,90 (m, 18H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 533 (M + 1). R, = 3,51 min.
Benzo[b]thiofen-2-karbonylchlorid byl připraven přidáním toluenu (2 ml), DMF (2 kapky) a thionylchloridu (50 pl) do kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové. Zahřívání směsi pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, které bylo následováno odstraněním rozpouštědla, poskytlo surový produkt, který byl použit bez dalšího čištění.
Příklad 667: 4-(3-( 3-methylsulfonylfenyl)-1 -spiro[5,5]undek-3-ylureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
Methylester kyseliny spiro{5,5]undekan-3-on Methylester kyseliny 4-(spiro[5,5]undek-3-ylaniinomethyl)ben2oové
4-aminomethylbenzoové
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 4-aminomethylbenzoové (1,45 g, 7,2 mmol) byl suspendován v 1,2-dichlorethanu (50 ml) a byl přidán nasycený vodný roztok uhličitan draselný. Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována jinou dávkou • · · · · • · * · · • ♦ · ·
1,2-dichlorethanu (50 ml). Ke spojeným organickým frakcím byla přidána ledová kyselina octová (435 pl, 7,6 mmol), následovaná spiro[5,5]undekan-3-onem (1,2 g, 7,2 mmol). Suspenze byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 25 °C a byl přidán triacetoxyboran sodný (2,27 g, 10,7 mmol). Po míchání po dobu 2 dní při teplotě 25 °C byly přidány voda (100 ml) a nasycený vodný roztok uhličitanu draselného (15 ml). Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována 1,2-dichlorethanem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (100 ml) a solankou (100 ml), sušen nad MgSO4 a odpařen, a byl tak získán methylester kyseliny 4-(spiro[5,5]undek-3-ylaminomethyl)benzoové, který byl použit v následujících krocích bez dalšího čištění.
Methylester kyseliny 443-{3-methylsulfanylfenyl)-1-spiro(5,5}undek-3-yl-uret<lomethyl]benzoové
K výše uvedenému methylesteru kyseliny 4-(spiro[5,5]undek-3-ylaminomethyl)benzoové (1,02 g, 3,2 mmol) byl přidán acetonitril (50 ml) a 3-(methylthio)fenylisokyanát (668 mg, 4 mmol). Po dvoudenním míchání nebyla podle HPLC reakce dokončena, proto byla přidána další dávka 3-(methylthio)fenylisokyanátu (240 mg). Po míchání po dobu 2 hodin bylo rozpouštědlo odpařeno. Získaný materiál byl doplněn dichlormethanem (2 ml) a čištěním chromatografií na kysličníku křemičitém, kdy bylo jako eluční činidlo použit dichlormethan, a byl získán methylester kyseliny 4-[3-(3-methylsulfanylfenyl)-1 -spiro[5,5]undek-3-yl-ureidomethyl]benzoové (680 mg).
Methylester kyseliny 4-{3-(3-methylsulfonytfenyl)-1-spiro(5,5]undek-3-yl-ureidomethyl]benzoové
9 9 9
9
9 9
457
Výše uvedený methylester kyseliny 4-[3-(3-methylsulfanylfenyl)-1-spiro[5,5]-undek-3-yl-ureidomethyl]benzoové (550 mg, 1,14 mmol) byl rozpuštěn v 1,2-dichlorethanu (10 ml) a byla přidána kyselina m-chlorperoxobenzoová (611 mg). Reakce byla sledována pomocí HPLC. Po dokončení reakce byl přidán dichlormethan (20 ml), aby došlo k rozpuštění veškeré sraženiny, která se v průběhu reakce vytvořila. Byla přidána voda (20 ml) a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (20 ml) a spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného (20 ml), vodou (20 ml) a solankou (20 ml), sušeny nad MgSO4 a odpařeny. Získaný materiál byl čištěn chromatografií na kysličníku křemičitém (150 g), kdy bylo jako eluční činidlo použita směs heptanu a octanu ethylnatého (1:1), a byl tak získán methylester kyseliny 4-[3-(3-methylsulfonylfenyl)-1-spiro[5,5]undek-3-yl-ureidomethyljbenzoové (362 mg).
Methylester kyseliny 4-[3-(3-methylsulfonylfenyl)-1 -spiro[5,5]undek-3-yl-ureidomethyljbenzoové byl hydrolyzován na odpovídající karboxylovou kyselinu pomocí 3 hmotnostních ekvivalentů NaOH (4 M vodný roztok) v dioxanu.
4-{3-(3-methytsulfonytfenyl)-1-spiro(5,5]undek-3-yl-ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5y()ben2amicl
Kyselina 4-[3-(3-methylsulfonylfenyl)-1 -spiro[5,5]undek-3-yl-ureido-methyl]benzoová (32,2 mg, 64,6 mmol) byla rozpuštěna v DMF (1 ml) a byl přidán hydrochlorid N'-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu (EDAC) (16,5 mg, 86 pmol) a 5-aminotetrazolH2O (16,5 mg, 160 pmol). Směs byla míchána 1 den při teplotě 25 °C a potom byla koncentrována ve vakuu. K získanému materiálu byla přidána solanka (5 ml) a poté směs ethanolu a chlorformu (1:2, 10 ml). Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována směsí ethanolu a chlorformu (1:2, 10 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny nad MgSO4 a odpařeny. Získaný materiál byl čištěn pomocí preparativní HPLC a byla získána sloučenina uvedená v záhlaví.
458 • · · · 1H NMR (DMSO): δ 12,30 (s br, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,11 až 8,02 (m, 3H); 7,85 (dt, 1H); 7,55 až 7,40 (m, 4H); 4,70 (s, 2H); 4,10 (m br, 1H); 3,18 (s, 3H); 1,68 až 1,10 (m, 18H).
HPLC-MS (metoda D): m/z = 566 (M + 1). Rt = 3,03 min.
Příklad 668: Kyselina 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-(methylsulfonyl)fenyloxykarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionová
Na kyselinu 3-(4-{[(4-cyklohexylfenyl)-(4-(methylsulfonyl)fenyloxykarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionovou (0,05 mmol), sestavenou na pryskyřici s2-chlortritylovým linkerem (50 mg) tak, jak je popsáno v obecném postupu Q, bylo přes noc působeno kyselinou 3-chlorperoxobenzoovou (34,5 mg, 0,200 mmol) v NMP (0,50 ml). Rozpouštědlo bylo slito a pryskyřice byla promyta DMF (3x) a poté dichlormethanem (10x). Produkt byl odštěpen od nosiče pomocí 5% TFA v dichlormethanu tak, jak je popsáno v obecném postupu Q, a čistý produkt byl získán ve formě krystalů po odstranění rozpouštědla za pomoci vakua. Výtěžek: 5,0 mg. HPLC-MS (metoda B): m/z = 579, Rt = 6,55 min.
Příklad 669: 4-(methylsulfonyl)fenylester kyseliny (4-cyklohexylfenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]karbamové
459
Připraven jak bylo popsáno výše v příkladu 668. Výtěžek: 15 mg.
HPLC-MS (metoda B): m/z = 575, Rt = 6,88 min.
Příklad 670: 4-(methylsulfonyl)fenylester kyseliny (4-terc-butylcyklohexyl)-[4-(2H -tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]karbamové
N-N hn. Λ
N
Připraven jak bylo popsáno výše v příkladu 668. Výtěžek: 15 mg.
HPLC-MS (metoda B): m/z = 555, Rt = 7,07 min.
Příklad 671: 4-(methylsulfonyl)fenylester kyseliny (4-terc-butylfenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylkarbamoyl)benzyl]karbamové
Připraven jak bylo popsáno výše v příkladu 668. Výtěžek: 15 mg.
HPLC-MS (metoda B): m/z = 549, Rt = 6,35 min.
Příklad 672: Příprava výchozích materiálů pro ftalimidové sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu:
N-isopropylftalimid-4-isokyanát • ·
Krok 1: 4-nitroisoftalimid (25,0 g, 130,0 mmol) byl rozpuštěn v DMF (250 ml). Byly přidány isopropylbromid (61,0 ml, 650 mmol) a uhličitan draselný (36,0 g, 260 mmol) a směs byla zahřívána přes noc na teplotu 60 °C. Byla přidána voda (1,0 I) a vytvořená sraženina byla odfiltrována, promyta dvakrát vodou a sušena přes noc ve vakuové peci, čímž bylo získáno 21,3 g (70%) čistého N-isopropyl-4-nitroftalimidu.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,42 ppm (d, 6H); 4,44 (m, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,45 (s, 1H);
8,61 (d, 1H).
Krok 2: N-isopropyl-4-nitroftalimid (10,0 g, 43,0 mmol) byl rozpuštěn ve směsi THF (200 ml) a DMF (100 ml). Byl přidán 10% paladiový katalyzátor na uhlíku (1,0 g, 50 % vlhké hmotnosti) a směs byla hydrogenována v nízkotlakém přístroji (1 atm.) přes noc. Katalyzátor byl potom odstraněn filtrováním směsi přes krátkou náplň celitu. Filtrát byl odpařen do sucha a poskytl kvantitativní výtěžek (8,70 g) čistého N-isopropyl-4aminoftalimidu.
1H NMR (CDCb): δ 1,46 ppm (d, 6H); 4,47 (m, 1H); 6,82 (dd, 1H); 7,00 (d, 1H);
7,55 (d, 1H).
Krok 3: N-isopropyl-4-aminoftalimid (9,50 g, 47 mmol) byl rozpuštěn v THF (200 ml). Za míchání byl pomalu přidán roztok HCI v octanu ethylnatém (90 ml, 3,5 M, 315 mmol) a vytvořen tak hydrochlorid anilínia. Rozpouštědlo bylo odstraněno a sraženina byla dvakrát resuspendována v THF a odpařena. Získaný pevný materiál byl suspendován v toluenu (250 ml) a byl přidán trichlormethylchlormravenčan (60 ml, 500 mmol). Suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem a po dvou hodinách byl získán čirý roztok. Zahřívání pod zpětným chladičem pokračovalo přes noc. Roztok byl ponechán ochladit na teplotu místnosti a potom bylo rozpouštědlo odstraněno odpařením. Krystalický zbytek byl opláchnut toluenem (2 x 200 ml) a acetonitrilem (2 x 200 ml) a získaný N-isopropylftalimid-4-isokyanát byl použit bez dalšího čištění pro následující reakce. Výtěžek: 10,7 g (99%).
1H NMR (CDCb): δ 1,49 ppm (d, 6H); 4,50 (m, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,51 (s, 1H);
7,76 (d, 1H).
« · · · ·
461
N-butylftalimid-4-isokyanát
Tento materiál byl připraven podobně jak je popsáno pro N-isopropylftalimid-4isokyanát.
N-(cyklopropylmethyl)ftalimid-4-isokyanát
Krok 1: 4-nitroftalimid (6,15 g, 32,0 mmol) byl rozpuštěn v DMF (60 ml). Byly přidány cyklopropylmethylbromid (9,3 ml, 96 mmol) a uhličitan draselný (8,85 g, 64 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Směs byla ponechána ochladout na teplotu místnosti a potom byla rozdělena mezi vodu (500 ml) a octan ethylnatý (400 ml). Organická fáze byla odebrána, sušena s Na2SO4, filtrována a vysušena do sucha na rotační odparce. Získaný materiál byl sušen přes noc ve vakuové peci, čímž bylo získáno 6,49 g (82%) čistého N-cyklopropylmethyl-4-nitroftalimidu ve formě prášku.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,36 ppm (d, 2H); 0,50 (d, 2H); 1,12 (m, 1H); 3,51 (d, 2H);
8,13 (d,1H); 8,50 (s, 1H); 8,62 (d,1H).
Krok 2: N-cyklopropylmethyl-4-nitroftalimid (6,0 g, 24 mmol) v methanolu (200 ml) byl v průběhu 30 minut přidáván po kapkách k roztoku simatanu sodného (27,0 g, 156 mmol) a byl přidán roztok uhličitanu sodného (13,0 g, 125 mmol) ve vodě (200 ml), zatímco teplota byla udržována na 70 °C. Směs byla míchána při teplotě 70 °C po dobu dalších 50 minut a potém byla ponechána ochladout na teplotu místnosti. Objem reakce byl zmenšen na třetinu pomocí rotační odparky. Byla přidána voda (400 ml) a suspenze byla extrahována octanem ethylnatým (2 x 450 ml). Spojené organické roztoky byly sušeny s bezvodým MgSO4. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno pomocí »·· ♦ • » • ·
462 • fr · rotační odparky a byl tak získáno 2,52 g (49%) čistého N-cyklopropylmethyl-4-amidoftalimidu ve formě prášku.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,25 ppm (d, 2H); 0,44 (d, 2H); 1,05 (m, 1H); 3,35 (d, 2H);
6,46 (s, 2H); 6,78 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,46 (d, 1H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 217, Rt = 4,65 min.
Krok 3: N-cyklopropylmethyl-4-amidoftalimid (2,5 g, 11,6 mmol) byl suspendován v toluenu (30 ml) a byl přidán bis(trichlormethyl)uhličitan (2,28 g, 7,71 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v inertní atmosféře po dobu 2 hodin. Reakční směs byla potom před filtrací ochlazena na ledu. Filtrát byl vysušen do sucha a získaný olejovitý materiál byl suspendován v éteru (40 ml). Čistá sloučenina uvedená v záhlaví byla získána jako sraženina, která byla odfiltrována a dvakrát promyta chladným éterem a bylo získáno 1,50 g (54%) N-(cyklopropylmethyl)ftalimid-4-isothiokyanátu.
1H NMR (CDCI3): δ 0,37 ppm (m, 2H); 0,50 (m, 2H); 1,19 (m, 1H); 3,54 (d, 2H);
7,89 (d, H); 7,54 (s,1H); 7,81 (d, 1H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 217, Rt = 4,65 min.
N-cyklopropylftalimid-4-isokyanát
Krok 1: Anhydrid kyseliny 4-nitroftalové (5,60 g, 28,9 mmol) byl rozpuštěn v THF (50 ml) a pomalu za míchání byl v inertní atmosféře po kapkách přidáván cyklopropylamin (2,10 ml, 30 mmol). Po 30 minutách byla získána suspenze. Byly přidány triethylamin (8,2 ml, 60 mmol) a diisopropylkarbodiimid (5,50 ml, 35 mmol) a poté DMF (100 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 48 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a objem reakce byl zmenšen na desetinu původního objemu pomocí rotačního odpařování ve vakuu. Vysrážená N,N-diisopropylmočovina byla odfiltrována a k matečnému roztoku byla přidána voda (40 ml), což mělo za následek tvorbu sraženiny. Sraženina byla odfiltrována a sušena přes noc ve vakuové peci, čímž bylo získáno 6,02 g (90%) N-cyklopropyl-4-nitroftalimidu.
«··· * ·
463
4· »· · 1Η NMR (DMSO-de): δ 0,92 ppm (m, 4H); 2,71 (s, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,44 (d, 1H);
8,58 d, 1H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 233, Rt = 4,67 min.
Krok 2: N-cyklopropyl-4-nitroftalimid (10,0 g, 43,0 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (200 ml). Byl přidán dihydrát chloridu cínatého (49,0 g, 215 mmol) a směs byla přes noc zahřívána pod zpětným chladičem. Po ochlazení byla směs nalita na drcený led (1,0 I) a pH bylo upraveno na 6,5 pomocí 1 N NaOH. Směs byla puštěna přes malou náplň celitu a filtrát byl potom extrahován octanem ethylnatým (1,2 I). Organická fáze byla sušena pomocí bezvodého MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce ve vakuu, čímž byl získán krystalický N-cyklopropyl-4-aminoftalimid. Výtěžek: 6,0 g (69%).
1H NMR (DMSO-de): δ 0,85 ppm (m, 4H); 2,55 (m, 1H); 6,41 (bs, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,44 (dd, 1H).
Krok 3: N-cyklopropyl-4-aminoftalimid (3,00 g, 15,0 mmol) byl rozpuštěn v THF (50 ml). Byl přidán roztok 3,5 N HCl v octanu ethylnatém (26 ml, 90,0 mmol), což mělo za následek okamžité vysrážení hydrochloridové soli. Rozpouštědlo bylo odstraněno a krystalický zbytek byl suspendován v toluenu (50 ml). Byl přidán trichlormethylchlormravenčan (22 ml, 180 mmol) a suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odstraněno a získaný materiál byl opláchnut 2x acetonitrilem, aby byly odstraněny stopy kyseliny chlorvodíkové. Získaný krystalický materiál (N-cyklopropylftalimid-4-isokyanát) byl dostatečně čistý pro další syntézu.
1H NMR (CDCI3): δ 1,10 ppm (m, 4H); 2,26 (m, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
Příklad 673: 4-[3-(N '-butylftalimid-4-yI)-1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
o
CH,
464
Na 4-[(4-cyklohex-1 -enylfenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (0,5 mmol), sestavený na 2-chlortritylové pryskyřici (500 mg) tak, jak je popsáno v obecném postupu Q, bylo působeno roztokem N-butylftalimid-4-isokyanátu (1220 mg, 5,0 mmol) ve směsi NMP/1,2-dichlorpropan (1:5,10 ml) po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo bylo slito a pryskyřice byla promyta DMF (3x) a dichlormethanem (10x). Standardní odštěpení bylo provedeno směsí 10% TFA/dichlormethan a po odpaření rozpouštědla byl získán prášek, který byl dále čištěn rekrystalizací z acetonitrilu a bylo získáno 227 mg (73%) sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,89 ppm (t, 3H); 1,28 (q, 2H); 1,57 (m, 4H); 1,72 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,54 (t, 2H); 5,04 (s, 2H); 6,20 (t, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 4,48 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,84 (dd, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,03 (d, 2H); 8,92 (s, 1H); 12,35 (s, 1H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 620, Rt = 5,15 min.
Příklad 674: Kyselina 3-{4-[3-(N'-butylftalimid-4-yl)-1-(4-terc-butylfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová o
H
CH, o
Připravena jak bylo popsáno výše za použití na pryskyřici vázané kyseliny 3-{4-[(4-terc-butylfenylamino)methyl]benzoylamino}propionové. Po odštěpení pomocí TFA a odpaření rozpouštědla byl získán olej. Olej byl rozpuštěn v ethanolu (3 ml) a ten byl za míchání po kapkách přidán do vody (25 ml). Byl získán jemný bílý prášek, který byl odfiltrován a sušen přes noc ve vakuové peci, čímž bylo získáno 231 mg (77%) sloučeniny uvedené v záhlaví.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,89 ppm (t, 3H); 1,26 (s, 9H); 1,28 (m, 2H); 1,54 (m, 2H);
2,48 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,53 (t, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,71 (d,
1H); 7,76 (d, 2H); 7,80 (dd, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,47 (t, 1H); 8,95 (s, 1H); 12,25 (bs, 1H).
HPLC-MS (metoda B): m/z = 559, Rt = 7,15 min.
Následující příklady 675 až 693 byly připraveny podobným způsobem:
Příklad 675: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(N-isopropylftalimid-4-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
HPLC-MS (metoda B): m/z = 607,0, Rt = 7,62 min.
Příklad 676: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(N'-isopropylftalimid-4-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
o
HPLC-MS (metoda B): m/z = 581,0, R, = 7,62 min.
Příklad 677: 4-[1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(N'-isopropylftalimid-4-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
466
HPLC-MS (metoda B): m/z = 531,0, Rt = 7,52 min. (cis-izomer); Rt = 7,62 min. (trans izomer).
Příklad 678: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylfenyl)-3-(N'-isopropylftalimid-4-yl)ureido methyl]benzoylamino}propionová
o
HPLC-MS (metoda B): m/z = 585,0, Rt = 6,83 min.
Příklad 679: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(N'-isopropylftalimid-4-yl)ureido methyl]benzoylamino}propionová
HPLC-MS (metoda B): m/z = 611,0, Rt = 7,42 min.
Příklad 680: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(N'-isopropylftalimid-4-yl) ureidomethyl]benzoylamino}propionová
467
HPLC-MS (metoda B): m/z = 591,0, Rt = 7,35 min. (cis-izomer); Rt = 7,45 min. (transisomer).
Příklad 681: 4-f1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(N'-butylftalimid-4-yl)-ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
HPLC-MS (metoda B): m/z = 601,0, Rt = 7,68 min. (cis-izomer); Rt = 7,83 min. (transisomer).
Příklad 682: Kyselina 3-{4-[3-(N'-butylftalimid-4-yl)-1-(4-terc-butylfenyl)ureidomethyl]benzoylaminojpropionová
‘ch,
HPLC-MS (metoda B): m/z = 599,0, Rt = 7,15 min.
468
Příklad 683: Kyselina 3-{4-[3-(N'-butylftalimid-4-yl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl] benzoylaminojpropionová
HPLC-MS (metoda B): m/z = 625,0, Rt = 7,68 min.
Příklad 684: 4-[3-(N '-buty ifta I im id-4-y I )-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]-N-(2H
-tetrazol-5-yl)benzamid
HPLC-MS (metoda B): m/z = 621,0, Rt = 7,92 min.
Příklad 685: Kyselina 3-(4-(1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(N'-butylftalimid-4-yl)ureido methyljbenzoylaminojpropionová
o
469
HPLC-MS (metoda B): m/z = 605,0, Rt = 7,58 min. (cis-izomer); Rt = 7,68 min. (trans isomer).
Příklad 686: 4-[ 1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(N '-[cyklopropylmethyljftalimid-4-yl)ureido methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
HPLC-MS (metoda B): m/z = 599,0, Rt = 7,52 min. (cis-izomer); Rt = 7,72 min. (trans izomer).
Příklad 687: 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(N'-[cyklopropylmethyl]ftalimid-4-yl)ureido methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
o
HPLC-MS (metoda B): m/z = 619,0, Rt = 7,73 min.
Příklad 688: 4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(N'-[cyklopropylmethyl]ftalimid-4-yl)ureido methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid « · ♦ * · ♦ • » ř · · · • 9 • » · • · • · ·
470
N=N HN . X
HPLC-MS (metoda B): m/z = 593,0, Rt = 7,20 min.
Příklad 689: Kyselina 3-{4-[1-(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(N'-[cyklopropylmethyl]ftalimid -4-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová
HPLC-MS (metoda B): m/z = 603,0, Rt = 7,38 min.
Příklad 690: Kyselina 3-{4-[3-(N'-[cyklopropylmethyl]ftalimid-4-yl)-1-(4-cyklohexylfenyl) ureidomethyl]benzoylamino}propionová
o
HPLC-MS (metoda B): m/z = 623,0, Rt = 7,45 min.
Příklad 691: Kyselina 3-{4-[3-(N'-[cyklopropylmethyl]ftalimid-4-yl)-1-(4-terc-butylfenyl) ureidomethyl]benzoylamino}propionová • 9 i*· ·
9 9 • »
9 9
Λ 9 9 λ ·
471
HPLC-MS (metoda B). m/z = 597,0, Rt = 6,89 min.
Příklad 692: 4-[3-(N '-[cyklopropylmethyl]ftalimid-4-yl)-1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)ureido methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
HPLC-MS (metoda B): m/z = 617,0, Rt = 7,48 min.
Příklad 693: Kyselina 3-{4-[1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)-3-(N'-[cyklopropylmethyl]ftalimid -4-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionová
HPLC-MS (metoda B): m/z = 621,0, Rt = 7,32 min.
Příklad 694: 4-{1 -[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureido]ethyl}-N-(2H -tetrazol-5-yl)benzamid
472
Krok 1: Kyselina 4-acetylbenzoová (4,00 g, 24,4 mmol), monohydrát 5-aminotetrazolu (3,00 g, 2,91 mmol) a hydrochlorid ethyl dimethylaminopropylkarbodiimidu (7,00 g,
3,55 mmol) byly rozpuštěny v DMF (25 ml) a míchány při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Reakční směs byla nalita do vody s ledem a sraženina byla odfiltrována a po sušení přes noc ve vakuové peci poskytla 5,50 g (98%) čistého 4-acetyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,64 ppm (s, 3H), 8,12 (d, 2H), 8,20 (d, 2H). 12,60 (bs,
1H).
Krok 2: 4-acetyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (1,00 g, 4,32 mmol) a 4-terc-butylanilín byly rozpuštěny v THF (15 ml. Byl přidán triethylamin (2,1 ml, 15,0 mmol) a směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0 °C. Po kapkách byl pomocí injekční stříkačky přidán chlorid titaničitý (0,25 ml, 2,25 mmol), přičemž teplota byla udržována v blízkosti 0 °C. Směs byla potom míchána přes noc při teplotě místnosti. Pomalu byl přidán roztok kyanoboranu sodného (0,88 g, 14 mmol) v methanolu (10 ml) a reakční směs byla míchána po dobu dalších 60 minut. Reakční směs byla nalita do ledové vody (100 ml) a pH bylo upraveno na 2 pomocí 1 M vodného roztoku kyseliny chlorvodíkové. Surový produkt byl odfiltrován a sušen ve vakuové peci přes noc. Surový produkt byl rozpuštěn ve směsi DMF/octan ethylnatý (1:1, 5 ml) a puštěn přes sloupec kysličníku křemičitého, přičemž jako eluční směsi byla použita směs 5% kyselina octová/octan ethylnatý. Čisté frakce byly spojeny a odpařeny do sucha. Výtěžek 4-[1-(4-terc-butylfenylamino)ethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidu byl 1,12 g (71%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,15 ppm (s, 9H); 1,43 (d, 3H), 4,52 (q, 1H), 6,09 (bs, 1H);
6,41 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 8,04 (d, 2H); 12,30 (s, 1H).
Krok 3: 4-[1-(4-terc-butylfenylamino)ethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (100 mg, 0,28 mmol) a 4-trifluormethoxyfenylisokyanát (70 mg, 0,30 mmol) byly rozpuštěny v DMF (0,6 ml) a roztok byl zahříván na 80 °C po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena na
473 • · · ·
teplotu místnosti a potom vysušena do sucha pomocí rotační odparky. Získaný olej byl rozpuštěn v minimálním množství směsi DMF/acetoniril (1:1) a podroben čištění pomocí preparativní HPLC. Čisté frakce byly spojeny, koncentrovány do sucha a poskytly 10 mg (8%) sloučeniny uvedené v záhlaví.
HPLC-MS (metoda B): m/z = 568,0, Rt = 5,31 min.
474
Kromě toho je přednost dávána následujícím sloučeninám, které jsou předmětem tohoto vynálezu:
o
o ·
• * * · • ·
476 • 00 9 n-n o
O CH, .N'N O
HN. jí fi LJ) M«νχ.ίψυ o CH,
*
• · • · • · · ·
• · φ» · ···· ·♦·· • · ♦ · · · * • · · · ····· • · · · · · ·
478 .................
Kromě toho mohou být podle obecných postupů, které jsou uvedeny v předchozím popisu, připraveny následující výhodné sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu:
F^F o o °γΝγ° π° «Λθύγ»χ^
|\Lf ψΗ ° ^Aocf, cn» H.C-+-CH, A A ψ „
V-pH, 0 °ΛΑχ*,
H/yCH, -WcX 0 'Axf, «.C+CH, n o
1 OMe ° V-OCF, ΆΛη ij ~
A ΪΟ„, hoA^A/s, •γ’
• · · · • · · · · · · • . · · • · · · · 479 ···· · .···.··
sA y» ° O ΠΟ^-μΛ^ V H 0 ^OCF.
VyCH. •V-H-CH, A^SYa 0 ^OCF,
&A ΑγηΥ| rx>„, H,C-f^H, 0^0 ° *>A«r,
o o *?Ι ηοΑ-^ν'^Υ5^ Y h ° ^OCF, A ° 2 fi hqA^A^ ψ h \Α*γΗγ%
ζΓ Y no-A^A^ fAJ Y
1 1 Ά3' “^ín τ h ° M-ocf, ϊ xJYF^· Άίρι τ η 'χΑγ,ρ. ° A^ocf,
480
H.CCH» P H ° ^OCF, CH, S ř ΓΎ“' ° ^OCF,
~v«wL. • u„, CH, Η,ογΰΗ, o 0 fl w^“wL· ^OCF,
HjC-jpCH, 0 O C) o ° ^OCF, CH, HjC~T-CH, ° ° fl “^S^CU! B^ ΚΝί*ί*Χ^ΝγΝ'γ''^ ° ^OCF,
CH, «£+<*» ° ° fl Jl1 ΝζΑ ° ^OCF,
x1 HjC-+-CH, ° ° rS -^νούζ. ΝΠ CH, «jC+CH, -WL 0 u<aCHj
9^ V+C”, “^λΑΐ/ΟΑ NH 0 0 rl H0'^«aT>XbvV, ítA
481
• · ·
482
• · • · · · • ·
483 ·:·* :
wA''A>jL. ° b f Ο-ζ-F F ^ΛχΫίί ° b F o-4-f F
0 ° ίι πο^,Αρι Υ Η Ν S íXb F o-4-f F Ο”, H,C-f-CH, NsN O *R} F 0—(-F F
,Ν~Ν Ο ν„ν, ψ Η ΙΛ,ΗγΝγδ Ο Ο Ν~Ζ CJ %\xlL. 0 Η-γ/ σ
HjC-J-CH, ?άχ?Λ. . ο ν-\7 α o ° líi MA/X/SWzVZ^ S UCY ° *4} Cl
ο ° ίι γ Η Μ^ΝγΝΎ8 α ο Ν'/? α 0 ° íi Η β 0 N \—/ α α
• · • · · ·
Β · · • · • · · • ·
484
CM» h,c-4-ch, wa· Cl ° ° A 8 » Τ » y-^. 0 N-Q-Ct ct
ΪΧφ_α a ?Λχ9α, y * y·^ ct
0 ° ii 0 N-# A F ch, N=n O Λ Trans ™vwWh y υ^ΝγΝγγ<ο °
OS HjC-kCH, ,n’N 0 HN. J I _ 1 J Vf 0 n-Q F O ° íl ηο'^'^ν'^υ^ι >r h fj F
AXY a . > ΧΑ^ΗγΝγδ XO N-~/ V F n-n o Π’ν^Ν'^γ'^ή H F F H ΧΧ-ΗγΗγ^/^ O N-J' F
R a S enantiomery ,n'N o
°YÍ
F
O CH,
R a S enantiomery ,NffN o HN. A
Y I ° ^CH,
R a S enantiomery
-NsN o vy
°y NYa ft^CH,
R a S enantiomery .n=n o
O^F
TF
R a S enantiomery ,Nsn o
O CH,
485
R a S enantiomery
R a S enantiomery N-N O
W
R a S enantiomery
-Nsín o Aa
R a S enantiomery ,n'n o vy
R a S enantiomery .Msn o HN. Λ
O CH,
Νγ.8
°Yf
F
CH,
l,CACH,
-γ” o
V
F v
F °Yf
F n jQC°
O CH, • ·
486 ..... • · · ·
n'N O r n-n o ~ναί?Λ
e Ý όγ;
,ΝϊΝ 0 •Voík ,N'N O
o ó LOÁ o CAA
.NeN 0 ¢-¼ •n=N O ”Vuí?A
o ó rV o σν
R a S enantiomery R a S enantiomery
,n=N O ^6x?a .NsN O WíA
o c O Cl
R a S enantiomery R a S enantiomery
.n=n o vVoik -ΝϊΝ O /¼ AM, V „ 9
o a SťF F O Cl
487
R a S enantiomery R a S enantiomery
,N-N 0 n=n o /¼ VuíX 'Usj*
o o F O CH 6OX;
R a S enantiomery R a S enantiomery
•NeN o NeN o /¼
0 CH rr°vř F 0 CH Py°YfF F
“^ÓXTb. 0 o Ir
,N-N O /¼ JL· ·<
o L i
CH, H.C+CH, CH, h,c-4-ch,
n-N o /¼ ~vo$L ° > I* *Y^F n=n Ó (/¼ WL 0 Ύ
• ·
488
• ·
0 ° ři HOf h ΐΧΐγϋ^Λ;
Η,ϋγοΗ, Ν*Ν Ο Trans τ CH, H,C—j—CH, n-n O Tran®
CH» HjC -J- CH, .Ν-Ν ο ~ VclV, ο IUíJ
F^F “W??uíP fIf
,NsN 0 SAhA-X v „ «~ ” ®SjA^Ny8>^^N N*CH» F^F n=n o /¼ Η%ΛΝ H n»n H A F F F
• ·
490
.NeN 0 VAx ψ „ 0 ΊγΖ F ,NeN O |<S νΖΛ ψ „ H %Α^-ΝγΝχ^^χΒτ F
ϊ Ψ F «-^ΒΥχγ H ϊφ F
N*N O HN J I i j N o U N®N 0 íAfc, VAs V h o \Α
N’N O Ais h lYA^Ns^Nx^z.l uu-NřN O (As vBy, ψ H LAsxN.J3 S °N^
_,NiN O (As 'ΥΥχ τ « Ϊ IA V F F 0 Ό V F F
491
0 O (As % Vn v h ° N-b °γ;
o4f 1¾ , νζ φ ΊΑ^Νγ^δ Ο_(,Ρ O N^
•NsN o rA, NVoX«vS ° *£Mf F -:¾¾ ϊ Q}4 f
AL, 0 Q-« o -NíN 0 fA Α^χ?!, **0 Br
f ΪΪΧ Br -n*N 0 As a»\Ua· > **$ Br
492
4 4 · ·
N'N 0 ph Ν 3X9« kA^HYvs 0 'Q Br ·ΝϊΝ o ph ^\XYY«rS I « 0 N-C CF.
•NsN O ^h 9 H UL«yHYS cf. 0 CF, •N''N O bf^x? a , ° 93 CF,
•N»N O /A Ή-γ, 9 „ H WYLs cf Y V W 3 ° 'Q CF, -n*N 0 (A, “sx, 9 . VL«Y»Ys F
•NíN 0 %% v*i 9 „ F •N’N 0 X F F
-N*N O Ph H kíkzN H s ÍX93; F VtX? a . F
A · · A
493
•N''N o Ύΐν,. fF F t. O F
,Λ j fl 'ΛχΥ· ° M \ 7 a a a
„N*|a λ HN. I JL L J NWó, ct ***11 O rf* ' Λχζν Τ V v_ ° Ν0-α cr^
N'*N o T H F 'χί^Ν Ν β O-ř-F !*sh o •“‘•kV.Vh
^.Ν-'Ν O N 8^XX%s , θ ΐζ,γ, Ψ ” LA^N γΝ s F ° O-8**
494
HN
N--.
FF m*N O vy
ySt·^ ° NO
Nř
HN j.
HN
Ν»
N^n /tqj
YBTS
O N
FF •N''N HN I n-^n
H
O
Λ °
N^-jj
ΝγΚγδ O N
CH,
FF
^γ^ν-S ·$;
•· ·♦··
495
•NíN o Χ'ϊ ° “O-. FF μ»·-Μ’ν O I41*! „ U\zN^N^.S O γΛ ycH» HjC CH»
•NíN O i^s Voí, Ϊ TLh H, H,C CH, ° N \z
Λ 1 Π OV/ T H Nvs 0 Nv5 <*> HjC-f-CH, n-N O /S Trans F
0 0 ii ΗΟ'^^Ν'Χ^ί V F H f.
• · · ·
496
• ·
497
• · *·· ·
498
0 ° íi H 1ΛχζΝγΝ^ΛΡρ 0 ° ιϊ HO‘^-x^N''S<% „ F F H UUíYR^ykFF
nsm n -A. Tnm Ay, q m , H CH, H/J-kcH, n-'n o <> TraftS “VcY^ λ-Ν'α O 0
-n*N o ^γ f H XXznys^qAff AAf\ ζγ F H ^Α^ΝγΝ^θΛΡρ
° 0 ri Η0*ΧΖΧΗΑ,^χ NJ* p h iAJAq-** ° 0 ιΊι HO'í^xNzJSíZ> T H U
-N'*N o γΤ) N^N-^Y^i Y F Ο oX ·ν-ν ο Au ν,Μ Q Η ^^χζ·Νγ^γ^|Λτ -NÚ Ο Ο
O o h uCy^U.; oX ^\χνΒ Ν X
499
• · • · • » · · · · · • · · · ····· • » · · · · ·
500 ................
CH, CH,
CH, CH, h,c4-ch, ,N=N O A Trans *N' SA0Čmvv° ϊ ΈΧ.
-N~N o <A ·ΑΛ> V „ e H,C° h,c*°
H ° Í1 Τ H J H,C°
ff
• · · ·
HjC-4-ch, F hn'N*7 ° lil Αχς.»^
L* H,C“j—CH, N- JL Trans
Λ«Αχγ^; ™AXXTYB^ytFF
o O fl Η,Ο-ϊτΜ, XAx?^
“^AXTya řA
• ·
502
• · · · • · · ·
503-504 ···· *
.V*1 HC—r—CHj Μ- X Trara ' *? ° ÍI
^b^ClYs^ijO s XX ,¼
Ά\χ?γ8. ijO F^F Λ,
*=* ° Λ ^h^x^b^ůo o TJX
Ηγ^α ϊΤχ,
Η,ογϋΗ, 0 o /S ^a-Sy Ψ H O ff ° Β\^ί^^8γ,
505
Z předchozího by mělo být zřejmé, že pro přípravu všech sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být ve výše uvedených postupech zaměněny jiné výchozí materiály a jiné meziprodukty. Zde popsané metody jsou založeny na zavedených chemických technikách, jak je zřejmé osobám se zkušeností v oboru, a proto všechny sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou předchozím popisem zřetelně doloženy.
Tedy vynález může být proveden i jinými specifickými formami bez toho, že by došlo k odchýlení od jeho ducha a podstatných charakteristik. Popsaná provedení by měla být považována ve všech ohledech za pouze ilustrativní a nikoli za omezující, a rozsah vynálezu je proto vymezen připojenými patentovými nároky, spíše než předchozím popisem. Všechny modifikace, které spadají do významu a rozsahu zákonem povolené rovnocennosti v rámci nároků, by měly být zahrnuty do jejich rámce.

Claims (80)

1. Sloučenina obecného vzorce h:
kde V je -C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -S(O)2OR2, kde R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci^-alkyl,
R4 je vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR5, -NR5R6 nebo Ci^-alkyl, kde R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci^-alkyl,
A je
R‘\ R’
-ΡΛ NR7-X-íCHA—NR7 RV’ —NR—CHj— kde b je 0 nebo 1, n je 0, 1,2 nebo 3,
R7 je vodík, Ci-e-alkyl nebo C^-cykloalkyl-Ci^-alkyl, R8 a R9 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci^-alkyl, • ·
507 - sof ~·. : .........
R46 a R47 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR10, -NR10R11 a Ci^-alkyl, kde R10 a R11 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci^-alkyl,
R1 je vodík nebo Ci^-alkyl,
Xje
-(CR^RVíCHiVo
JL (CH2)--(CR13R,4),-(CH2);-^(CH,)— N—Ϊ— (CR^RVíCH,).- , —L<CR13rV<CH2)-
N- Ř12 (' 0 ·. 11 _r\ N U R12 O 1— N—1
Ί 1 |
Ř12 R1S 'VW- , —(CH2>—N—(CH2)-N-H— (CR13R14)-(CH2)>12
O—(CR13RM)j— (CH2)S- ,
-^(CH2)—n-<cr’^V<ch2)Al2
-(CR^V-ÍCHaV
NH >12
-(CH2)-(CR13RM)r(CH2)—
1-N-(CR^y-ÍCH,)NH ° O
-Mch,)—n-(CR,sr'Y<ch,)—o-· -J—(CH^CR^rVo-ICH,)o ^(CHJ—S-(CR,3R14)—(CH2)— nebo o o
JL-(CH2)q—11-(CR13R1\-(CH2)kde r je O nebo 1, q a s jsou nezávisle na sobě O, 1, 2 nebo 3,
R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl, • ·
509 • C^-cykloalkyl, C4^-cykloalkenyl, heterocyklyl, C^-cykloalkyl-Ci-e-alkyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxy, C^-cykloalkyloxy, C^-cykloalkyl-Ci-e-alkylthio, C^-cyklo-alkylthio, C^-cykloalkyl-C^-alkenyl, C3^-cykloalkyl-C2^-alkinyl, C4_8-cykloalkenyl-Ci-6-alkyl, C4-8-cykloalkenyl-C2^-alkenyl, C4_s-cykloalkenyl-C2^-alkinyl, heterocyklyl-C^-alkyl, heterocyklyl-C2^-alkenyl nebo heterocyklyl-C2^-alkinyl, jehož cyklické složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21,
Ci_e-alkyl, C^-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21, • aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-Ci-e-alkoxy, aryl-Ci-e-alkyl, aryl-C2^-alkenyl, aryl-C2^-alkinyl, heteroaryl, heteroaryl-C^-alkyl, heteroaryl-C2^-alkenyl nebo heteroaryl-C2-6-alkinyl, jejichž arylové a heteroarylové složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3i -OCHF2i -OCH2CF3, -OCF2CHF2i -OS(O)2CF3, -scf3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22,
-NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -ch2or21,
-CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21 a -C(O)OR21,
Ci-e-alkyl, C2^-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2, -SCF3i -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22,
-NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 a -C(O)OR21, β · · · kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě vodík, -CF3, Ci-e-alkyl, tri-C^-alkylsilyl, C^-cykloalkyl, C^-cykloalkyl-Ci^-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl nebo heteroaryl, nebo pokud jsou R21 a R22 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo dvě ze skupin R16 až R19, pokud jsou umístěny na sousedních pozicích, mohou společně tvořit můstek -(CR16 R17 )a-O-(CR18 R19 )C-O-, kde a je 0, 1 nebo 2, c je 1 nebo 2,
R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl nebo halogen,
R20 a R20 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-S-alkyl, Cs-e-cykloalkyl nebo C3^-cykloalkyl-C^-alkyl,
E je 3 až 9členný jednokruhový nebo dvojkruhový systém, který může případně obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby a který může případně obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde jedna nebo dvě skupiny R23 a R24 mohou být připojeny k uhlíkovým atomům téhož kruhu nebo různých kruhů a kde skupina R31 může být připojena k dusíkovému atomu, pokud je v kruhu přítomen, nebo
511 kde map jsou nezávisle na sobě 0, 1, 2, 3 nebo 4, za podmínky, že když jsou obě map přítomny v tomtéž obecném vzorci, pak alespoň jeden z m a p se liší od 0,
R23 a R24 jsou nezávisle na sobě • vodík, -CHF2, -CF3i -OCF3, -OCHF2i -OCH2CF3i -OCF2CHF2i -SCF3i -OR36,
-NR^R37, -SR36, -SfOJR36 -SCOhR36, -CíOJNR^R37, -OCíOjNR^R37,
-NR^CfOJR37, -CH2C(O)NR36R37, -CíOjR36 nebo -CfOjOR36, • Ci-e-alkyl, C2^-alkenyl nebo C2^-alkinyl který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3i -OR36, -NR^R237, -SR36, -SfOjR36, -SíO^R36,
-CíOjNR^R37, -OC(O)NR36R37, -NR^CíOjR37, -OCH2C(O)NR36R37, -CfOJR36 a -CíOjOR36,
512 • · · 4 4 • C3-8-cykloalkyl, C^-cykloalkyliden, C^-cykloalkenyl, heterocyklyl, C^-cykloalkyl-Ci^-alkyl, C3-8-cykloalkyl-Ci^-alkenyl, C3-8-cykloalkyl-C2-6-alkinyl, C4-e-cykloalkenyl-Ci-6-alkyl, C4^-cykloalkenyl-C2^-alkenyl, C4-8-cykloalkenyl-C2-6-alkinyl, heterocyklyl-Ci^-alkyl, heterocyklyl-C^-alkenyl nebo heterocyklyl-C2_6-alkinyl, jehož cyklické složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3i -OR36, -NR^R37, -SR36, -SíOJR36, -S^R36, -CíOJNR^R37, -OC(O)NR36R37, -NR^OjR37, -OCH2C(O)NR36R37, -CfOJR36 a -CÍOJOR36,
C^-alkyl, C2_6-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR^R37, -SR36, -SÍOjR36, -SíOhR36, -CíOJNR^R37,
-OC^NR^R37, -NR^C/OjR37, -OCFLCíOjNRR^R37, -CfOjR36 a -CfOJOR36, • aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-6-alkoxy, aryl-Ci-e-alkyl, aryl-C^-alkenyl, aryl-C^-alkinyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci^-alkyl, heteroaryl-C2^-alkenyl nebo heteroaryl-C2.6-alkinyl, jejichž arylové a heteroarylové složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3i -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -scf3, -NO2, -OR36, -NR^R37, -SR36, -NR^SíOJzR37, -S/O^NR^R37, -S/OJNR^R37, -SíOJR36, -SfOhR36, -OS(O)2R36, -C/OJNR^R37, -OC/OJNR^R37, -NR^C/OJR37, -CH2C(O)NR36R37, -OCH^/OJNR^R37, -CHLOR36, -CH2NR36R37, -OCfOjR36, -CíOJR36 a -CíOJOR36,
Ci_6-alkyl, C2^-alkenyl a C2^-alkinyl, který může být volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR35R37, -SR36, -SÍOJR36, -S(O)2R36, -CíOJNR^R37, -OC(O)NR36R37, -NR^C/OJR37, -ΟΟΗ^Ο^3^37, -CíOJR36 a -CCOJOR36, kde R36 a R37 jsou nezávisle na sobě vodík, C^-alkyl nebo aryl, • · • · · ·
513 jehož arylová složka může být substituována jedním nebo více substituenty, vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR36, -NR^R37 a Ci-e-alkyl, kde R36 a R37 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-e-alkyl, nebo pokud jsou R36 a R37 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo pokud jsou R23 a R24 připojeny k témuž atomu uhlíku v kruhu nebo k různým atomům uhlíku v kruhu, mohou společně tvořit radikál -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)t-O-, -(CH2)t-CR40R41-(CH2)t- nebo -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)t-S-, kde t a I jsou nezávisle na sobě 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,
R^a R41 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl,
R25až R30 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR42, -NR42R43,
Ci-e-alkyl, C^-cykloalkyl nebo C4-8-cykloalkenyl, kde R42a R43 jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-e-alkyl, nebo nebo pokud jsou R42 a R43 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby,
R31, R32a R33 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl,
R34 a R35 jsou nezávisle na sobě • vodík, Ci-6-alkyl, C^-alkoxy, Ci^-alkanoyl, -OC(O)NR44R45 nebo -S(O)2R45, • aryl, aroyl, aryl-Ci^-alkoxy, aryl-Ci-e-alkanoyl nebo aryl-Ci^-alkyl, jejichž arylové složky mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR44R45 a C^-alkyl, kde R44a R45 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl, nebo pokud jsou R34 a R35 připojeny k atomu uhlíku, mohou společně s tímto atomem uhlíku tvořit 3 až 8členný kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo pokud jsou R34 a R35 připojeny k témuž atomu dusíku, mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 3 až 8členný heterocyklický kruh, který může volitelně « · « ·
514 obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a volitelně může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby, a rovněž jakýkoli jejich optický nebo geometrický isomer nebo tautomerní formu, včetně jejich směsí nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde V je -C(O)OH, -S(O)2OH, -C(O)NHOH nebo 5-tetrazolyl.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde V je -C(O)OH.
4. Sloučenina podle nároku 2, kde V je 5-tetrazolyl.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde A je —CHj— NR— , — . — NR7— , —(Oy— —NR—CH2— nttoo · kde R7 je takové, jak je definováno v nároku 1.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde A je —(CH^-g
7. Sloučenina podle nároku 5, kde A je
8. Sloučenina podle nároku 5, kde A je »· ·» • · ·
515 ··« · φ « » · φ »φ t 4 ·· *
-Β
9. Sloučenina podle nároku 5, kde A je •N—Oř.
10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, kde R46 a R47 jsou oba vodík
11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, kde R1 je vodík.
12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde R1 je methyl.
13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, kde Xje
O o
-AcHJ—N—
-(CH,)-(CR,3R14)—(CH,)—
N-MaťVVtCHA-O- . XcR^VlCHJ,. -JL_
Á12 * ’ (CH2)q—=-(CH2)s
R12 O (CH2)q N (CH2), , -Ν-(ΟΗ2)—N-U—(CR13RM)(—(CH2)— , ^ο-(οπ,3^4)-(οη2)— . —(Ch2)—s—(ch2)
-N-(CR13Rm)-(CH2)- ,
Á12 (CH,)—(CR13R14)^—O—(CH,)— (CHA—N—(CH^-Okde q, r, s, R12, R13 a R14 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
··-* » r · · » » » · * · «··>·«« · · *
O O
Η=Η~ ’ (CHeV *·
516
14. Sloučenina podle nároku 13, kde X je
O
JL
-(CHJ
2's
O o
-“-(CHj),—N—“—(CHeV (CH,)—N-(CH,)—OO O O (CH,)— . -JL(CH2)— N—Lo-(CH,)— , -N—ϊ-ίΟΗ,ν (CR'3H)—O—(CH,)O
JU
-O—(CH,)— nebo
-“-Ν-ίαΛ14) — H kde q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, s je 0,1 nebo 2 a R13 je vodík nebo Ci^-alkyl.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde X je -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2- -C(O)CH=CH-, -(CH2)S-, -C(O)-, C(O)O- nebo -NHC(O)-, kde s je 0 nebo 1. 16 17 18 19
16. Sloučenina podle nároku 15, kde X je -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -CH2-, -C(O)-, nebo -NHC(O)-.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde X je -C(O)NH-.
18. Sloučenina podle nároku 16, kde X je -C(O)NHCH(CH3)-.
19. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 18, kde D je kde R16, R17, R18, R19 a R20 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde D je kde R16, R17, R18 a R20 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
21. Sloučenina podle nároku 20, kde D je o
• · · ·
518 ............
kde R16, R17 a R20 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde R16 a R17 jsou oba vodík a R20 je Ci-e-alkyl nebo C3-a-cykloalkyl-Ci-6-alkyl.
23. Sloučenina podle nároků 21 nebo 22, kde R20 je cyklopropylmethyl, butyl nebo isopropyl.
24. Sloučenina podle nároku 23, kde R20 je isopropyl.
25. Sloučenina podle nároku 20, kde D je kde R16 a R17 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
26. Sloučenina podle nároku 20, kde D je kde R16, R17 a R18 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
27. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 19, 20, 25 nebo 26, kde R16, R17 a R18jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, hydroxylová skupina, -SCF3, Ci-e-alkyl, Ci^-alkyl substituovaný hydroxylovou skupinou, Ci_6-alkyl substituovaný skupinou -S(O)2R21, Ci^-alkoxy, -S-Ci-e-alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3i -S(O)2NR21R22, C^-cykloalkyl, C^-cykloalkyl-C^-alkoxy, C^-cykloalkyl-C^-alkylthio nebo C^-cykloalkylthio, • · • · · ·
519 ........
kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě vodík, C^-alkyl, tri-C^-alkylsilyl, C3-8-cykloalkyl, C^-cykloalkyl-Ci^-alkyl, fenyl, fenyl-Ci^-alkyl, 2,3-dihydroindolyl nebo isoindolyl, nebo R21 a R22 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperidinový kruh, fenoxyl, fenoxykarbonyl, fenyl, fenyl-C^-alkoxyl, fenyl-Ci^-alkyl, furanyl, tetrazolyl, benzoxazolyl nebo oxadiazolyl, jejichž kruhové systémy mohou být volitelně substituovány halogenem, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)NR21, -OR21, -NR21R22 nebo C^-alkyl, kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl, nebo kde R16 a R17 v sousedících pozicích tvoří radikál -O-CH2-O-, -CF2-O-CF2-Onebo -O-CF2-CF2-O-, a R18 je vodík.
28. Sloučenina podle nároku 27, kde R16, R17 a R18 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, Ci^-alkyl, Ci^-alkyl substituovaný hydroxylovou skupinou, Ci-e-alkyl substituovaný skupinou -S(O)2R21, C^-alkoxy, -S-C^-alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3, -S(O)2NR21R22, C^s-cykloalkyl-C^-alkoxy, C^-cykloalkyl-C^-alkylthio nebo C3-s-cykloalkylthio, kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, tri-Ci^-alkylsilyl, C3.8-cykloalkyl, C^-cykloalkyl-Ci-e-alkyl, fenyl nebo 2,3-dihydroindolyl, nebo R21 a R22 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperidinový kruh, fenoxyl, fenyl, benzyl, furanyl, tetrazolyl, benzoxazolyl nebo oxadiazolyl, jejichž kruhové systémy mohou být volitelně substituovány halogenem, -C(O)OR21 nebo Ci-6-alkylem, kde R21 je vodík nebo C^-alkyl, nebo kde R16 a R17 v sousedících pozicích tvoří radikál -CF2-O-CF2-O- nebo -O-CF2-CF2-0-, a R18je vodík.
29. Sloučenina podle nároku 28, kde R16, R17 a R18 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, -SCF3, Ci^-alkyl, C^-alkyl substituovaný hydroxylovou skupinou, Ci^-alkoxy, -S-Cv6-alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)2R21, -(O)2CF3 nebo -S(O)2NR21R22, kde R21 a R22 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, tri-C^-alkylsilyl, fenyl nebo 2,3-dihydroindolyl,
520 • · · · fenoxyl, fenyl, benzyl, furanyl, tetrazolyl, benzoxazolyl nebo oxadiazolyl, jejichž kruhové systémy mohou být volitelně substituovány halogenem, -C(O)OR21 nebo
Ci^-alkylem, kde R21 je vodík nebo Ci^-alkyl, nebo kde R16 a R17 v sousedících pozicích tvoří radikál -CF2-O-CF2-O- nebo -O-CF2-CF2-0-, a R18 je vodík.
30. Sloučenina podle nároku 29, kde R16, R17 a R18 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, Ci-e-alkyl, Ci-e-alkoxy, -S-Ci-e-alkyl, -C(O)OC^-alkyl, -S(O)2OC^-alkyl, -S(O)2CF3, -C(O)N(C^-alkyl)(C^-alkyl), -S(O)2N(fenyl)(Ci-6-alkyl), -C(=O)C^-alkyl, -CH2OH, -CH2O(tri-Ci^-alkylsilyl), 2,3-dihydroindol-1-ylsulfonyl, fenoxyl, fenyl, 4-chlorfenyl, 1,3,5-trimethylbenzyl, benzoxazolyl, 2-methyltetrazol-5-yl, 2-methyl-3-methoxy-karbonylfuran nebo 3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl.
31. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 27 až 30, kde jeden z R16 až R18 je vodík.
32. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 27 až 30, kde dva z R16 až R18 jsou vodík.
33. Sloučenina podle nároku 27, kde oba R16 a R17 jsou vodík a R18 je -OCF3, -SCF3, -CF3, -S(O)2CH3, fenyl, halogen, C^-alkyl, nitroskupina, -S-Ci-e-alkyl nebo -S(O)2NR21R22, kde R21 je C^-alkyl a R22 je fenyl.
34. Sloučenina podle nároku 27, kde oba R16 a R17 jsou vodík a R18 je -OCF3 nebo halogen.
35. Sloučenina podle nároku 27, kde R16 je vodík a R17 a R18 jsou oba halogen nebo oba jsou -CF3.
36. Sloučenina podle nároku 27, kde R16 je vodík, R17 je -CF3 a R18 je halogen, -CN, Ci-6-alkoxyl nebo -CF3.
37. Sloučenina podle nároku 27, kde R16 je vodík, R17 je -OCF3 a R18 je je -S(O)2CH3, -CH2O-tri-Ci-6-alkylsilyl, benzoxazolyl nebo -CH2OH.
521
38. Sloučenina podle nároku 27, kde R16 je vodík, R17 je Ci-e-alkyl a R18 je -S(O)2NR21R22, kde R21je Ci_e-alkyl a R22 je fenyl.
39. Sloučenina podle nároku 27, kde R18, R17 a R18 jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, -OCF3, -Br, -F a -Cl.
40. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde E je • · kde m, p a R23 až R35 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
41. Sloučenina podle nároku 40, kde E je • · kde m, p a R23 až R35 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
42. Sloučenina podle nároku 41, kde E je
524 * · · · kde p, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R23, R30, R34 a R35 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
43. Sloučenina podle nároku 42, kde E je nebo kde R23, R24, R25, R26, R27, R34 a R^jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
44. Sloučenina podle nároku 43, kde R34 a R35 jsou nezávisle na sobě Ci^-alkyl, vodík nebo Ci-e-alkoxy.
45. Sloučenina podle nároku 44, kde oba R34 a R35 jsou C^-alkyl.
525 • · · ·
46. Sloučenina podle nároku 43, kde E je kde R23 až R24 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
47. Sloučenina podle nároku 46, kde E je kde R23 až R24 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
48. Sloučenina podle nároků 46 nebo 47, kde jsou R23 a R24 vybrány nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující vodík, C^-alkyl, C^-cykloalkyl, C^-cykloalkyldien, fenyloxyl, fenyl, -C(O)NR36R37 a -OC(O)NH-fenyl, jejichž fenylová složka může být volitelně substituována -OCF3, kde R36 a R37 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1, nebo R23 a R24 společně tvoří radikál -(CH2)t-CR4OR41-(CH2)rl -O-(CH2)rCR40R41-(CH2),-O- -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)rS-, kde t, i, R40 a R41 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
49. Sloučenina podle nároku 48, kde R23 je vodík a R24 je Ci^-alkyl, jako je terciální butyl nebo C^-cykloalkyl, jako je cyklohexyl, když oba R23 a R24 jsou Ci^-alkyl nebo když R23a R24 společně tvoří radikál (CH2)550. Sloučenina podle nároku 43, kde E je
526 kde R25, R26 a R27 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
51. Sloučenina podle nároku 50, kde E je kde R25, R26 a R27 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
52. Sloučenina podle nároků 50 nebo 51, kde jsou R25, R26 a R27 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci^-alkyl, Ci-e-alkoxyl, C^-cykloalkyl, C4-8-cykloalkenyl, -CF3, -OCF3 nebo -NR42R43, kde R42 a R43 jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1.
53. Sloučenina podle nároku 50, kde E je
R25 kde R25 je -OCF3, -CF3, Ci-e-alkyl, jako je terciální butyl, piperidyl, C^-cykloalkyl, jako je cyklohexyl nebo C4-8-cykloalkenyl, jako je cyklohexenyl.
54. Sloučenina podle nároku 43, kde E je • ·
527
55. Sloučenina podle nároku 54, kde E je
56. Sloučenina podle nároku 1 s obecným vzorcem l5: kde R46, R47, R1, E, X a D jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1 nebo v kterémkoli z předcházejících nároků.
57. Sloučenina podle nároku 1 s obecným vzorcem l6
528 • · · · kde R46, R47, R1, Ε, X a D jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1 nebo kterémkoli z předcházejících nároků.
58. Sloučenina podle nároku 1 s obecným vzorcem l7; kde R46, R47, R1, Ε, X a D jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1 nebo kterémkoli z předcházejících nároků.
59. Sloučenina podle nároku 1 s obecným vzorcem l8; kde R46, R47, R1, Ε, X a D jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1 nebo kterémkoli z předcházejících nároků.
60. Sloučenina podle nároku 1 s obecným vzorcem l9; kde R46, R47, R1, Ε, X a D jsou takové, jak jsou definovány v nároku 1 nebo v kterémkoli z předcházejících nároků.
61. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 56 až 60, kde oba R46 a R47 jsou vodík.
62. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, která nemá hodnotu IC50 větší než 5 pm, určeno pomocí testu vazby glukagonu I, testu vazby glukagonu II nebo testu vazby glukagonu III, které jsou zde popsány.
63. Sloučenina podle nároku 62, která je charakteristická tím, že její antagonistická aktivita ke glukagonu, určená pomocí testu vazby glukagonu I, testu vazby glukagonu II nebo testu vazby glukagonu III, které jsou zde popsány, odpovídá hodnotě IC50 menší než 1 μΜ, s výhodou menší než 500 nM a ještě výhodněji menší než 100 nM.
64. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, která je činidlem vhodným pro léčení a/nebo prevenci příznaků, vybraných ze skupiny zahrnující hyperglykémii, IGT, diabetes typu 2, diabetes typu 1 a obezitu.
65. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 64 pro použití jako lék.
66. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že že jako aktivní činidlo obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 64, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty.
67. Farmaceutický prostředek podle nároku 66 v podobě jednotkové dávkovači formy, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,05 do 1000 mg, s výhodou od 0,1 • · • · « « 4 ·
530 ......*..........
do 500 mg a ještě výhodněji od 0,5 mg do 200 mg sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 64.
68. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 64 pro přípravu léku pro léčení a/nebo prevenci poruch nebo nemocí, kde je prospěšné antagonistické působení proti glukagonu.
69. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 64 pro přípravu léku pro léčení a/nebo prevenci poruch nebo nemocí zprostředkovaných glukagonem.
70. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 64 pro přípravu léku pro léčení a/nebo prevenci hyperglykémie.
71. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 64 pro přípravu léku pro snížení hladiny krevní glukózy u savce.
72. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 64 pro přípravu léku pro léčení a/nebo prevenci IGT.
73. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 64 pro přípravu léku pro léčení a/nebo prevenci diabetů typu 2.
74. Použití podle nároku 73 pro přípravu léku pro zpoždění nástupu nebo zabránění vývoje z IGT na diabetes typu 2.
75. Použití podle nároku 73 pro přípravu léku pro zpoždění nástupu nebo zabránění vývoje z diabetů typu 2, nevyžadujícího inzulín na diabetes typu 2, vyžadující inzulín.
76. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 64 pro přípravu léku pro léčení a/nebo prevenci diabetů typu 1.
♦ · « · · · • ·
531
77. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 68 až 76 v režimu, který dále obsahuje léčení s jiným antidiabetickým činidlem.
78. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 64 pro přípravu léku pro léčení a/nebo prevenci obezity.
79. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 64 pro přípravu léku pro léčení a/nebo prevenci obezity v režimu, které dále obsahuje léčení s jiným činidlem, působícím proti obezitě.
80. Způsob léčení a/nebo prevence poruch nebo nemocí zprostředkovaný antagonistickým působením proti glukagonu, vyznačující se t í m, ž e zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 64 nebo farmaceutického prostředku podle nároků 66 nebo 67 subjektu, který to vyžaduje.
81. Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že účinné množství sloučeniny je v rozmezí od 0,05 mg do 2000 mg, výhodně od 0,1 mg do 1000 mg a zvláště výhodně od 0,5 do 500 mg za den.
CZ20013767A 1999-05-17 2000-05-16 Sloučenina, farmaceutický prostředek, pouľití sloučeniny a způsob léčení CZ20013767A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900684 1999-05-17
DKPA200000478 2000-03-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013767A3 true CZ20013767A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=26064449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013767A CZ20013767A3 (cs) 1999-05-17 2000-05-16 Sloučenina, farmaceutický prostředek, pouľití sloučeniny a způsob léčení

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1183229B1 (cs)
JP (1) JP2002544254A (cs)
KR (1) KR20020014797A (cs)
CN (1) CN1356977A (cs)
AT (1) ATE307798T1 (cs)
AU (1) AU4537900A (cs)
BR (1) BR0010651A (cs)
CA (1) CA2373892A1 (cs)
CZ (1) CZ20013767A3 (cs)
DE (1) DE60023492T2 (cs)
ES (1) ES2250128T3 (cs)
HU (1) HUP0201033A3 (cs)
IL (1) IL146006A0 (cs)
MX (1) MXPA01011757A (cs)
NO (1) NO20015607L (cs)
PL (1) PL352367A1 (cs)
WO (1) WO2000069810A1 (cs)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
CA2397981C (en) 2000-03-06 2010-12-21 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
DE60113823T3 (de) * 2000-03-30 2010-07-01 Curis, Inc., Cambridge Kleine organische moleküle als regulatoren der zellproliferation
US6683192B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US7115653B2 (en) 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US8852937B2 (en) 2000-03-30 2014-10-07 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2002000612A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2002040446A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonist/inverse agonist
US6821960B2 (en) 2000-11-17 2004-11-23 Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US20030203946A1 (en) * 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2002223500A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Novo-Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6706744B2 (en) 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2002040444A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2002066035A2 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AU2002349299A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-17 Novo Nordisk A/S Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
KR20040068240A (ko) 2001-12-14 2004-07-30 노보 노르디스크 에이/에스 호르몬 민감성 리파아제의 활성을 감소시키기 위한 화합물및 그들의 사용
WO2003051357A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Novo Nordisk A/S Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
ATE466014T1 (de) 2001-12-28 2010-05-15 Acadia Pharm Inc Spiroazacyclische verbindungen als monoaminrezeptormodulatoren
CA2473591C (en) * 2002-02-01 2011-11-01 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-furancarboxylic acid hydrazides and pharmaceutical compositions containing the same
WO2003090746A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1,3-thiazoles as lxr modulators in the treatment of cardiovascular diseases
CA2489252A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Pfizer Inc. Non-peptide gnrh agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
MXPA04012893A (es) 2002-06-24 2005-03-31 Acadia Pharm Inc Derivados de piperidina n-substituidos como agentes receptores de serotonina.
SK2332004A3 (en) 2002-08-30 2004-12-01 Japan Tobacco Inc Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
US7196106B2 (en) 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
WO2004056763A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
US7601740B2 (en) 2003-01-16 2009-10-13 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
WO2004069158A2 (en) 2003-01-27 2004-08-19 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
DK3549936T3 (da) 2003-04-11 2021-07-12 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiazol-benzoesyreforbindelse og dens anvendelse til nonsense-undertrykkelse og behandlingen af sygdom
WO2004100875A2 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 Merck & Co., Inc. Benzimidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US7365225B2 (en) 2003-07-21 2008-04-29 Laboratoires Serono Sa Aryl dicarboxamides
ES2295930T3 (es) 2003-08-01 2008-04-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuestos de cianoamida utiles como inhibidores de malonil-coa descarboxilasa.
ATE487475T1 (de) 2003-08-01 2010-11-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclische verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer
ATE407673T1 (de) 2003-08-01 2008-09-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azol-verbindungen auf cyanoguanidin-basis als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
WO2005011693A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Piperidine compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
WO2005039564A1 (en) * 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
RS51202B (sr) * 2004-06-14 2010-12-31 Eli Lilly And Company Antagonisti receptora za glukagon, dobijanje i terapeutske upotrebe
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
DK1794126T3 (da) 2004-09-27 2013-06-24 Acadia Pharm Inc Krystallinsk form af N-(-4-fluorbenzyl)-N-(1-methylpiperidn-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamid-hemitartrat
DE102004051188A1 (de) * 2004-10-21 2006-04-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cyanothiophene, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ATE528005T1 (de) 2005-01-10 2011-10-15 Cortendo Ab Publ 2s,4r ketoconazol zur behandlung von diabetes, metabolischem syndrom und anderen erkrankungen
JP2008533200A (ja) 2005-03-21 2008-08-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アリールおよびヘテロアリール誘導体、かかる化合物を含有する組成物および使用法
JP2008534593A (ja) 2005-03-30 2008-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、そのような化合物を含む組成物、及びその使用方法
EP1910303A2 (en) 2005-07-26 2008-04-16 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a substituted pyrazole
TW200745031A (en) 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
EP1951661B1 (en) * 2005-11-17 2012-08-08 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
US7737145B2 (en) 2005-12-29 2010-06-15 Estrellita Pharmaceuticals, Llc Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
ITMI20060489A1 (it) 2006-03-17 2007-09-18 Miteni Spa Procedimento per la preparazione di 1-beono-3-trifluorometossibenzene
CA2645639A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Merck & Co. Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
RU2462246C2 (ru) 2006-03-30 2012-09-27 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Способы получения функционального белка из днк, имеющей нонсенс-мутацию, и лечения нарушений, ассоциированных с ней
CA2650619A1 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Merck And Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US8034940B2 (en) 2006-08-09 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP2010505866A (ja) 2006-10-02 2010-02-25 コルテンド・インヴェスト・アクチボラゲット ヒトにおけるケトコナゾールエナンチオマー
TW200821284A (en) 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
PL2094662T3 (pl) * 2006-12-14 2012-09-28 Astellas Pharma Inc Związki oparte na policyklicznych kwasach użyteczne jako antagoniści rCRTH2 oraz jako środki przeciwalergiczne
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
EP2786985B1 (en) 2007-02-09 2018-11-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Antagonists of the glucagon receptor
ES2423485T3 (es) 2007-03-19 2013-09-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Asociaciones de agonistas y antagonistas inversos 5-HT2A con antipsicóticos
US8309580B2 (en) 2007-11-01 2012-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CA2717138A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-membered heterocyclic compounds and bicyclic heteroaryl having glucagon antagonistic action useful for treating diabetes
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
WO2010019828A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon receptor antagonists
CN104803891B (zh) 2008-08-13 2017-10-20 症变治疗公司 胰高血糖素拮抗剂
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010088061A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2473047B1 (en) 2009-09-02 2014-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN102812011A (zh) 2009-11-16 2012-12-05 梅利科技公司 [1,5]-二氮杂环辛间四烯衍生物
WO2011079778A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 China Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
WO2011103256A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US8980929B2 (en) 2010-05-21 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2012000036A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Garvan Institute Of Medical Research Treatment of abnormalities of glucose metabolism with an antagonist of inhibitor of differentiation 1
EP2605658B1 (en) 2010-08-18 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
MY182666A (en) 2010-11-05 2021-01-28 Senomyx Inc Compounds useful as modulators of trpm8
JP5694561B2 (ja) 2010-12-23 2015-04-01 ファイザー・インク グルカゴン受容体モジュレーター
KR101638671B1 (ko) 2011-02-08 2016-07-11 화이자 인코포레이티드 글루카곤 수용체 조절자
WO2012138845A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
CN103547563B (zh) * 2011-05-23 2016-03-23 詹森药业有限公司 可用作胰高血糖素受体拮抗剂的联苯基衍生物
AU2012258771A1 (en) * 2011-05-23 2013-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Picolinamido - propanoic acid derivatives useful as glucagon receptor antagonists
JP2014518890A (ja) 2011-06-02 2014-08-07 インターベット インターナショナル ベー． フェー． イミダゾール誘導体
US9006228B2 (en) 2011-06-16 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
JP5647379B2 (ja) 2011-07-22 2014-12-24 ファイザー・インク キノリニルグルカゴン受容体モジュレーター
US9422266B2 (en) 2011-09-30 2016-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2013062838A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
EP2780337B1 (en) 2011-11-15 2017-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013122920A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US9725427B2 (en) 2012-03-16 2017-08-08 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited Prodrugs of riluzole and their method of use
WO2013155600A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Kaneq Pharma Fused aromatic phosphonate derivatives as precursors to ptp-1b inhibitors
US9315508B2 (en) 2012-07-23 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
EP2968265A4 (en) * 2013-03-14 2016-12-28 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF THE LEUKOTRIEN A4 HYDROLASE
ES2761571T3 (es) 2013-06-20 2020-05-20 Bayer Cropscience Ag Derivados de arilsulfuro y arilsulfóxido como acaricidas e insecticidas
JP2016526538A (ja) 2013-06-20 2016-09-05 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺ダニ剤及び殺虫剤としてのアリールスルフィド誘導体及びアリールスルホキシド誘導体
US9649294B2 (en) 2013-11-04 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EP3097101B1 (en) 2014-01-24 2020-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors
CA3174516A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Ptc Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid
CA2945681A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Sitagliptin tannate complex
WO2015191900A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
CN104292175B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含硝基的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104262277B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含硝基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292176B (zh) * 2014-10-07 2016-06-29 张远强 一种含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法和用途
CN104341367B (zh) * 2014-10-07 2016-08-17 张远强 一类四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292177B (zh) * 2014-10-07 2016-08-17 张远强 含腈基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104262276B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292178B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
MX382408B (es) 2014-10-24 2025-03-13 Merck Sharp & Dohme Llc Coagonistas de los receptores de glucagón y de glp-1.
ES2890492T3 (es) 2015-07-20 2022-01-20 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida y su sal de tartrato y forma polimórfica C
PH12018500586B1 (en) 2015-09-16 2023-08-11 Organovo Inc Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
JP6865743B2 (ja) 2015-10-01 2021-04-28 フィルメニッヒ インコーポレイテッドＦｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｔｒｐｍ８の活性調節因子として有用な化合物
EP3359191A4 (en) 2015-10-05 2019-05-29 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIBODY PEPTIDE CONJUGATES WITH AGONISTEACTIVITY ON GLUCAGON RECEPTORS AND GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1
TW201729807A (zh) 2015-10-30 2017-09-01 Ｐｔｃ治療公司 用於治療癲癇的方法
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
WO2018034917A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
TW201811752A (zh) * 2016-09-06 2018-04-01 比利時商健生藥品公司 用作升糖素受體拮抗劑之吲唑衍生物
TWI757332B (zh) * 2016-09-06 2022-03-11 比利時商健生藥品公司 使用作為升糖素受體拮抗劑之吲唑衍生物
CN106631839B (zh) * 2016-11-23 2019-03-12 盐城利民农化有限公司 一种噻呋酰胺关键中间体—2,6-二溴-4-(三氟甲氧基)苯胺的制备方法
US11046683B2 (en) 2016-12-15 2021-06-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Activator of TREK (TWIK RElated K+ channels) channels
WO2018118626A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
JP7174709B2 (ja) 2017-03-15 2022-11-17 メタクリン，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびその使用
CN110637015B (zh) 2017-03-15 2024-04-02 奥加诺沃公司 法尼醇x受体激动剂及其用途
EP3615028A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
EP3752249A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon receptor antagonists
FI3852748T3 (fi) 2018-09-18 2025-10-22 Lilly Co Eli Farnesoid x -reseptoriagonisteja ja niiden käyttötapoja
EP3863634A1 (en) 2018-10-12 2021-08-18 Strongbridge Dublin Limited Levoketoconazole for treatment of congenital adrenal hyperplasia and primary aldosteronism
CN109384682A (zh) * 2018-11-29 2019-02-26 大连奇凯医药科技有限公司 一种2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺的制备方法
EP3946324B1 (en) 2019-04-04 2025-07-30 Merck Sharp & Dohme LLC Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
CN114502609B (zh) * 2019-10-10 2023-08-15 Jsr株式会社 液晶取向剂、液晶取向膜、液晶元件、聚合物及化合物
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
WO2021188695A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Metacrine, Inc. Formulations of a farnesoid x receptor agonist
CN114195676B (zh) * 2021-12-07 2022-08-05 广州药本君安医药科技股份有限公司 双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4871746A (en) * 1988-05-31 1989-10-03 The Trustees Of Princeton University N-[N-(tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidinylmethyl)-aminomethylbenzoyl]glutamic acid derivatives as neoplastic growth inhibitors
JP3354090B2 (ja) * 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
WO1999001423A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JP4405602B2 (ja) * 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
CN1161340C (zh) * 1998-11-30 2004-08-11 先灵公司 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020014797A (ko) 2002-02-25
ATE307798T1 (de) 2005-11-15
CA2373892A1 (en) 2000-11-23
DE60023492D1 (de) 2005-12-01
HUP0201033A2 (hu) 2002-07-29
NO20015607D0 (no) 2001-11-16
JP2002544254A (ja) 2002-12-24
AU4537900A (en) 2000-12-05
CN1356977A (zh) 2002-07-03
HUP0201033A3 (en) 2003-03-28
IL146006A0 (en) 2002-07-25
MXPA01011757A (es) 2002-06-04
WO2000069810A1 (en) 2000-11-23
ES2250128T3 (es) 2006-04-16
DE60023492T2 (de) 2006-07-20
PL352367A1 (en) 2003-08-25
BR0010651A (pt) 2002-03-19
NO20015607L (no) 2002-01-17
EP1183229B1 (en) 2005-10-26
EP1183229A1 (en) 2002-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6503949B1 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
CZ20013767A3 (cs) Sloučenina, farmaceutický prostředek, pouľití sloučeniny a způsob léčení
US6562807B2 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
CZ20024105A3 (cs) Glukagonoví antagonisté/inverzní agonisté
US6455502B1 (en) Compounds and compositions as protease inhibitors
US6881746B2 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2002351748B2 (en) Amide derivatives as GK activators
WO2004002480A1 (en) Novel glucagon antagonists/inverse agonists
US6762318B2 (en) Glucagon antagonists
AU2003239296B2 (en) Substituted methylene amide derivatives as Modulators of Protein Tyrosine Phosphatases (PTPs)