[go: up one dir, main page]

CZ2003684A3 - Deriváty 4-fenylpyridinu jako antagonizující činidla receptoru neurokininu-1 - Google Patents

Deriváty 4-fenylpyridinu jako antagonizující činidla receptoru neurokininu-1 Download PDF

Info

Publication number
CZ2003684A3
CZ2003684A3 CZ2003684A CZ2003684A CZ2003684A3 CZ 2003684 A3 CZ2003684 A3 CZ 2003684A3 CZ 2003684 A CZ2003684 A CZ 2003684A CZ 2003684 A CZ2003684 A CZ 2003684A CZ 2003684 A3 CZ2003684 A3 CZ 2003684A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trifluoromethyl
methyl
bis
tolyl
compound
Prior art date
Application number
CZ2003684A
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ2003684A3 publication Critical patent/CZ2003684A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky:
Předkládaný vynález se vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce:
R
R
kde
R je vodík nebo halogen;
R1 je -(0=0)^1, nebo -(CR'= CR)mRr kde R1 je
a) halogen,
b) kyano, nebo následující skupiny:
R
d) -C(O)NR'R,
e) -C(O)O(CH2)mR5,
f) -C(O)R5,
g) -N(OH)-(CH2)mR5,
h) -NR'C(O)-(CH2)mR5,
i) -N [C(O)-R']2,
j) -OR6,
k) -(CH2)m -SR6, -(CH2)m-S(O)R6, nebo -(CH2)m-S(O)2R6 ,
l) aryl, volitelně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými z: halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižšího alkoxy, kyano, hydroxy, • · · ·
-NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R, -C(O)OR', -C(O)R',
m) je pěti- nebo šestičlenná heteroarylová skupina, obsahující od jednoho do čtyř heteroatomů, vybraných z N, O či S a může být volitelně substituována jedním či více substituenty, vybranými z halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R , -C(O)OR', -C(O)R',
n) je pěti- nebo šestičlenný nasycený cyklický terciální amin skupiny:
který může obsahovat jeden přidaný heteroatom, vybraný z N, O nebo S,
R7 R jsou nezávisle na sobě vodík, hydroxy, nižší alkyl, cykloalkyl nebo aryl, kde nižší alkyl, cykloalkyl nebo arylová skupina mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými z halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, - NR'R , nitro, -(CH2)nOR',
-C(O)NR'R , -C(O)OR' nebo -C(O)R',
R'/ R''jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo aryl,
R5 je vodík, kyano, hydroxy, halogen, trifluormethyl, -C(O)OR', -OC(O)R' nebo aryl, volitelně substituován jedním či více substituenty, vybranými z halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R , -C(O)OR', nebo -C(O)R', nebo je to pěti- či šestičlenná heteroarylová skupina, obsahující jeden až čtyři heteroatomy, vybrané z N, O, nebo S, a může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty, vybranými z halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R , -C(O)OR', nebo -C(O)R',
R6 je vodík, nižší alkyl, trifluormethyl nebo aryl, kde nižší alkyl nebo arylová skupina může být volitelně substituována jedním či více substituenty, vybranými z: halogen, trifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, • · • · • · · · ······ ···· ··
-(CH2)nOR', -C(O)NR'R , -C(O)OR', nebo -C(O)R\ nebo je pěti- až šestičlenná heteroarylová skupina, obsahující jeden až čtyři heteroatomy, vybrané z N, O nebo S a může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty, vybranými z: halogen, trifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R , -C(O)OR', nebo -C(O)R',
R7 je -C(O)-(CH2)mOH nebo oxoskupina;
R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen nebo CF3;
R3/R3 jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo tvoří spolu s atomem uhlíku k němuž jsou připojeny cykloalkylovou skupinu;
R4 / R4 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, CF3 , nižší alkyl nebo nižší alkoxy;
R a R2 nebo R4 a R4 mohou být dohromady -CH=CH-CH=CH-, volitelně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými z nižšího alkylu, halogenu nebo nižšího alkoxy;
X je -C(O)N(R8)-, (CH2)pO- , -(CH2)PN(R8)-, -N(R8)C(O)- nebo -N(R8)-(CH2)P;
O kde R je vodík nebo nižší alkyl;
n je 1 nebo 2;
m je 0,1,2,3 nebo 4;
o je 1 nebo 2; a p je 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky přijatelným adičním solím s kyselinami.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli jsou charakterizovány cennými terapeutickými vlastnostmi. S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty Neurokininu 1 (NK-1, substance P) receptoru. Substance P je přirozeně se vyskytující undekapeptid náležící k tachykininové rodině peptidů, tyto jsou tak nazývané pro svůj silný kontraktilní • · • · · · účinek na extravaskulární hladkou svalovou tkáň. Receptor pro substanci P je člen super-rodiny receptorů spojených s G-proteinem.
Neuropeptidový receptor pro substanci P (NK-1) je široce rozšířen v savčím nervovém systému (zejména v mozku a ve spinálních gangliích), v oběhovém systému a v periferních tkáních (zejména v dvanáctníku a lačníku) a jsou zahrnuty do regulace mnoha různorodých biologických procesů.
Centrální a periferní účinek savčí substance P tachykininu byl spojen s četnými zánětlivými stavy zahrnujícími migrénu, revmatoidní artritidu, astma a zánětlivé střevní onemocnění stejně jako zprostředkování dávivého reflexu a modulace poruch centrálního nervového systému (CNS), jako např. Parkinsonovy choroby (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), úzkosti (Can. J. Phys., 1997, 7, 612-621) a deprese (Science, 1998, 281, 1640 - 1645).
Doklady o užitečnosti antagonistů tachykininových receptorů při bolesti, bolestech hlavy, zejména migréně, Alzheimerově nemoci, roztroušené skleróze, zmírnění odebrání morfínu, kardiovaskulárních změnách, edému, zvláště edému způsobeného teplotním úrazem, chronických zánětlivých onemocnění jako je revmatoidní artritida, astma / bronchiální hyperaktivita a jiné dýchací poruchy včetně alergické rýmy, zánětlivých onemocnění střev zahrnující ulcerativní (vředovou) kolitidu (zánět střev) a Crohnovy choroby, úrazech oka a očních zánětlivých onemocněních jsou zhodnoceny v Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Dále, antagonisté receptorů neurokininu-1 byly vyvinuty pro léčbu řady poruch spojených s nadbytkem nebo nevyváženým množstvím tachykininu, obzvláště substance P. Příklady stavů, v nichž je substance P zahrnuta, jsou poruchy centrálního nervového systému, jako např. úzkostnost, deprese a psychózy (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798) .
Antagonisté neurokinin-1 receptorů jsou dále užitečné pro léčbu pohybových onemocnění a pro léčbu vyvolávající zvracení.
·· ·· ·· ·· ····
Navíc, v The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 191-195, 1999 byla popsána redukce cisplatinou vyvolaného zvracení selektivním antagonistou neurokinin-1 receptoru.
Mimoto US 5 972 938 popisuje metodu léčení psychoimunologických nebo psychosomatických poruch podáváním tachykininového receptoru, jako např. antagonisty NK-1 receptoru.
Užitečnost antagonisty neurokinin 1 receptoru při léčbě určitých forem močové inkontinence je dále popsána v Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) a Eur. J Pharmacol., 383(3), 297-303. (1999).
Sloučeniny vzorce I mohou být použity také ve své prolékové formě. Příkladem jsou estery, N-oxidy, fosfátové estery, glykoamidové estery, konjugáty glyceridu a podobné. Proléky mohou zvyšovat hodnotu výhod předkládaných sloučenin v adsorpci, farmakokinetice, v distribuci a transportu do mozku.
Podstata vynálezu:
Předměty předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, příprava výše zmíněných sloučenin, léčiv je obsahujících a jejich výroba, stejně jako použití výše jmenovaných sloučenin v regulaci nebo prevenci nemocí, zejména nemocí a poruch toho druhu, zmíněného na začátku nebo ve výrobě odpovídajících léčiv.
Jak je zde použit termín nižší alkyl, označuje nasycený přímý nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n.butyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl a podobně. Preferované nižší alkylové skupiny jsou skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku.
Termín cykloalkyl označuje nasycenou karboxylovou skupinu, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
Termín halogen označuje chlór, jód, fluór a brom.
• ·
Termín nižší alkoxy označuje skupinu, kde alkylový zbytek je definován jako výše, a která je připojena přes atom kyslíku.
Termín pěti- nebo šestičlenný heteroarylová skupina, obsahující od jednoho do čtyř heteroatomů, vybraných z N,0 nebo S označuje například následující skupiny: pyrrol-l-yl, imidazlo-1 nebo 2-yl, pyrazol-l-yl, pyridin-2, 3 nebo 4-yl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thienyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, tetrahydro-pyridinyl, isoxazolyl nebo furyl.
Termín pěti- nebo šestičlenný nasycený cyklický terciální amin označuje například pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl-l,l-dioxo nebo thiomorfolinyl-l-oxo.
Termín aryl označuje monocyklický aromatický uhlovodíkový radikál nebo bicyklický či tricyklický kruhový systém v němž je nejméně jeden kruh aromatický, preferovány jsou fenylové, benzylové nebo naftylové kruhy.
Termín farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, citrónová, mravenčí, fumarová, maleinová, octová, jantarová, vinná, methan-sulfonová, p-toluensulfonová kyselina a podobně.
Nejvíce preferované indikace ve shodě s předkládaným vynálezem jsou ty, které zahrnují poruchy centrálního nervového systému, například léčbu či prevenci určitých depresivních poruch nebo zvracení podáním antagonisty NK-1 receptoru. Vážnější depresivní epizoda byla definována jako trvající perioda nejméně po dobu dvou týdnů, během nichž většinu dne a téměř každý den je buď depresivní nálada nebo ztráta zájmu a radosti, až ztráta téměř všech aktivit.
Preferované jsou sloučeniny vzorce I, kde X je C-(O)N(CHs)- a -(R4)n je 3,5-di-CF3. Příkladně výhodnými sloučeninami této skupiny jsou ty, kde R3 / R3 jsou oba vodík a R2 je methyl; jedná se například o následující sloučeniny:
• · • · · ·
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-hydroxyacetyl-piperazin-l-yl)-N-methyl-4-o--tolyl-nikotinamid;
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid; N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-kyanomethyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid; N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid; (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) (methyl)amid 4-o-tolyl-[2,4'] bipyridinyl-5karboxylové kyseliny;
Methylester 5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin2-karboxylové kyseliny;
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-hydroxymethyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid;
6-(5-acetyl-thiofen-2-yl)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid;
(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(methyl)amid kyseliny 4-o-tolyl-l ',2',3',6 '-tetrahydro-[2,4'] bipyridinyl-5-karboxylové;
N- (3,5-bis-trifluormethyl-benzyt)-6-(4-hydroxymethyl-fenyl)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid;
(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(methyl)amid kyseliny 2'-methyl-4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové;
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(3-methyl-[l,2,4] oxydiazol-5-yl)-4-otolyl-nikotinamid;
6-(3-amino-prop-l-ynyl)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid;
(RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethansulfinylmethyi)-N- methyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylsulfanylmethyl)-4-o-tolyl-nikotinamid;
(RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-sulfínyl)-4-o-tolylnikotinamid;
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-sulfonyl)-4-o-tolylnikotinamid nebo
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(3-hydroxy-propoxy)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid.
• ·
Dále preferované jsou sloučeniny vzorce I, v nichž X je -N(CH3)C(0)- a -(R4)n je
33'.
3,5-di-CF3. Typicky preferované sloučeniny této skupiny jsou ty, kde R / R jsou oba metyl a R2 je methyl, například to jsou následující sloučeniny:
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-{6-[hydroxy-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[6-(3-oxo-morfolin-4-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-ísobutyramíd;
(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolylpyridin-2-ylkarbamoyl)-methylester kyseliny octové;
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-hydroxy-acetamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-Nmethyl-isobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(hydroxyacetyl-methyl-amino)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3yl]-N-methyl-isobutyramid;
(5{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolylpyridin-2-yl)-(cyklopropankarbonyl)amid cyklopropankarboxylové kyseliny; 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-chloro-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methylisobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chloro-fenyl)-2'-methyl-[2,4'] bipyridinyl5-yl]-N-methyl-isobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluonnethyl-fenyl)-N-(6-ethynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methylisobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-isoxazol-5-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid;
(RS)-2-(3,5-bis-trifluormethyI-fenyl)-N-[6-(3-metoxy.benzensulfinyI)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
Preferované sloučeniny této skupiny jsou dále ty, kde R3 / R3 jsou oba methyl a R je chlór, například to jsou následující sloučeniny:
• · · «
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-{4-(2-chloro-fenyl)-{6-[hydroxy-(2-hydroxyethyl)-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid nebo
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chloro-fenyl)-6-(3-oxo-morfolin-4-yl)pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
Předkládané sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny metodami známými ze stavu techniky, například procesem popsaným níže, který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny vzorce (II) (R),
R'
'n
NHR8
N li se sloučeninou vzorce (III)
Cl·
R R'
III na sloučeninu vzorce (Ia) (R),
la kde R1 - R4, Ran mají znaky uvedené výše, nebo • · « «
b) reakci sloučeniny vzorce (IV)
···· ·· ·· · · · · tt
IV se sloučeninou vzorce (V)
za poskytnutí sloučeniny vzorce (Ib)
kde R1 - R4, R an mají znaky uvedené výše, nebo
c) redukci sloučeniny vzorce (Ib)
• · · · ·· · · • · · ···· · · · na sloučeninu vzorce (Ic)
kde definice substituentů jsou jako uvedené výše, nebo
d) reakci sloučeniny vzorce (VI)
se sloučeninou vzorce (VII)
za poskytnutí sloučeniny vzorce (Ib)
kde Z je Cl, Br, I, -OS(O)2CH3 nebo -OS(O)2CgH4CH3 a další definice substituentů jsou uvedeny výše, nebo • · · · <· » • « · * »
e) reakci sloučeniny vzorce (VIII)
za poskytnutí sloučeniny vzorce (Id)
kde Z je Cl, Br, I, -OS(O)2CH3 nebo -OS(O)2C6H4CH3 a další definice substituentů jsou uvedeny výše, nebo
f) redukci sloučeniny vzorce (Ia)
na sloučeninu vzorce (Ie) • Μ.
• t » * ' »
kde definice substituentů je uvedena výše, nebo pokud je požadována, konverze získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Dále, substituent Rl může být modifikován za podmínek uvedených výše, například na následující sloučeniny vzorců: 1-2,1-4,1-5,1-7,1-8,1-10,1-Π, 1-12,113, nebo 1-14 a to:
reakcí sloučeniny vzorce
1-1 se sloučeninou vzorce RlzH na sloučeninu vzorce
I-2 se substituenty popsanými výše, nebo - reakcí sloučeniny vzorce
1-3 *· ···* ···< · · 4* *4 «4 se sloučeninou vzorce R6 - Z za poskytnutí sloučeniny vzorce
Z= Cl, Br, I nebo OS(O)2CH3 nebo -OS(O)2C6H4CH3 a kde zbývající substituenty jsou popsány výše, nebo
- reakcí sloučeniny vzorce 1-6
1-5 kde jsou substituenty popsány výše, nebo
- hydrogenací sloučeniny vzorce 1-5
1-5 • · • · · · na sloučeniny se vzorci (1-7) nebo (1-8)
n&bo kde substituenty jsou popsány výše,
- reakcí sloučeniny vzorce (1-9)
s HNR/R na sloučeninu vzorce (I-10)
kde jsou substituenty popsány výše, nebo
- reakcí sloučeniny vzorce 1-9 s LiBH4 na sloučeninu vzorce (1-11)
OH
1-11 • · • · • · · ·
kde jsou substituenty popsány výše, nebo
- reakcí sloučeniny vzorce (1-11) s R6 SH za poskytnutí sloučenin se vzorci (1-13) nebo (1-14)
kde jsou substituenty popsány výše
V souladu s postupem varianty a) je k směsi sloučeniny vzorce II a III v dichlormethanu přidán DIPEA (N-ethyldiisopropyl-amin) a směs je míchána při teplotě 25-40 °C. Požadovaná sloučenina vzorce laje izolována po purifikaci v dobrém výtěžku.
Postup varianty b) popisuje reakci sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce V za poskytnutí sloučeniny vzorce lb. Reakce je provedena běžným způsobem, například v rozpouštědle, jako je směs toluenu a triethylaminu. Směs je podrobena refluxu po asi jednu hodinu.
• ·
V souladu s postupem varianty c) je sloučenina vzorce Ib redukována na sloučeninu vzorce Ic. Tato reakce je provedena s redukčním činidlem, jako je LiAlH4 nebo BH3 THF běžným způsobem.
Postup varianty d) popisuje reakci sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce VII za poskytnutí sloučeniny vzorce Ib. Tato reakce je provedena deprotonací sloučeniny vzorce (VI) s KHMDS (hexamethyldisilazidem draselným) a následným přidáním sloučeniny vzorce VII. Vhodné rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Reakce je provedena při teplotě místnosti.
V souladu s postupem varianty e) je připravena sloučenina vzorce Id. Tato reakce je provedena deprotonací sloučeniny vzorce VIII s NaH a následným přidáním sloučeniny vzorce VII. Tato reakce je provedena běžným způsobem.
Další metoda přípravy sloučeniny vzorce I je popsána v postupu varianty f). Sloučenina vzorce I je redukována na sloučeninu vzorce Ie běžným způsobem, například s LiAlH4 nebo BH3 «THF.
Tvorba soli je uskutečněna při teplotě místnosti v souladu s metodami, které jsou známé per se a které jsou důvěrně známé odborníkům v dané oblasti. Nejen soli s anorganickými kyselinami, ale též soli s organickými kyselinami připadají v úvahu. Hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, metansulfonáty, p-toluensulfonáty a podobně jsou příklady takových solí.
Následující schémata 1-18 popisují postupy přípravy sloučenin vzorce I podrobněji. Tyto reakce jsou prováděny běžným způsobem za podmínek, popsaných v následujících schématech. Výchozí materiály jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny metodami známými ze stavu techniky.
V těchto schématech byly použity následující zkratky:
PivCl
THF
TMEDA pivaloylchlorid tetrahydrofuran
Ν,Ν,Ν' ,N(tetramethylethylen)diamin
DIPEA
KHMDS
LDA
DPPA
EDC
MCPBA
N-(ethyldiisopropyl)amin hexamethyldisilazid draselný diisopropylamid lithný difenylfosforylazid
N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid hydrochlorid m-chlorperbenzoová kyselina
Schéma 1
Ib1
Z = Cl, Br, I nebo OS(O)2CH3 nebo -OS(O)2C6H4CH3 Substituenty jsou popsány výše.
• ·
Schéma 2
Substituenty mají vlastnosti zmíněné výše. R1 může být stejný jako R1 s výjimkou chlóru.
Schéma 3
(R\
1-1
I-2
Substituenty mají vlastnosti zmíněné výše. R1 může být stejný jako R1 s výjimkou chlóru.
• · · · • · · ·
Schéma 4
Nai/HI
->.
r6-oh
Y=OH, OR, dohromady O(CR' R)q , R je vodík nebo nižší alkyl, R1 a R6 jsou popsány výše, R', R= H, CH3 , q=2,3, nebo CO, HO(CH2)mR5 nebo H(C = C)mRr a katalyzátor (Pd, Ni,Cu), m, R5 a R1 jsou popsány výše, nebo
1) RMgCl nebo RMgBr nebo RMgl nebo R2Mg, kde R je nižší alkyl;
2)
-A., K! je popsán výše;
Zbývající substituenty jsou popsány výše.
• ·
Schéma 5
Substituenty jsou popsány výše.
• · • · · ·
Schéma 6
Substituenty jsou popsány výše.
z = Cl, Br, I / OS(O)2C6H4CH3 / OS(O)2CH3
Substituenty jsou popsány výše.
• · • ·
Schéma 8
Y může být substituce na pěti- nebo šestičlenné heteroarylové skupině, popsané pod bodem m) jako R1
R1 je substituované, popsané v m) jako R1
R1 je nesubstituované, popsané v m) jako R1
Schéma 9
R1'-Br / R1-l -L(PPh)3PdCl2, Cul EtjN, THF
R1 '= arylová nebo heteroarylová skupina
Schéma 10
Substituenty ve schématech 8, 9 a 10 jsou popsány výše.
Schéma 11
1-9
O.
NR'R'
1-10
1) SOCI2
2) R5-H, NaH t/f^COa
1-12
Schéma 13
1-14 a · • · • ·
Schéma 14 • ·
Substituenty vykazují vlastnosti popsané výše
Schéma 15
Substituenty vykazují vlastnosti popsané výše.
Schéma 16
Substituenty vykazují vlastnosti popsané výše.
« · • · · ···· ·· · ···· ·· ·· *· ·· ·*
Schéma 17
Substituenty vykazují vlastnosti popsané výše.
Schéma 18
Substituenty vykazují vlastnosti popsané výše
Jak již bylo zmíněno, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli vykazují cenné farmaceutické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny předkládaného vynálezu jsou antagonisty receptorů Neurokininu 1 (NK-1, substance P).
• · ·· ·· ·♦ ·· ···· · · · · · « · ··· · · · · · · ·
...... ·· ·· ·· *··*
Sloučeniny byly zkoumány ve shodě s testy uvedenými dále
Afinita testovaných sloučenin k NKi receptorů byla hodnocena u lidských NKi receptorů v CHO buňkách infikovaných humánním NKi receptorem (použitím Semlikova systému exprese viru) a radioaktivně označeny pomocí [ H] substance P (výsledná koncentrace 0,6 nM). Zkouška vazby byla provedena v HEPES pufru (50 mM, pH 7.4) obsahujícím BSA (0,04%) leupeptin (8 pg / ml), MnCb (3mM) a fosforamidon (2μΜ). Vazebné testy sestávaly z 250 μΐ membránové suspenze (1,25 x 10 buněk/vzorkovou zkumavku), 0,125 μΐ pufru z náhradního činidla a 125 μΐ [ H] substance P. Posunutí křivek bylo určeno nejméně sedmi koncentracemi sloučeniny. Pokusné zkumavky byly inkubovány po dobu 60 minut při teplotě místnosti, po uplynutí této doby byl obsah zkumavek rychle filtrován pod vakuem přes GF/C filtry předem nasáklé po 60 minut PEI (0,3%) s 2 x 2 ml promytím HEPES pufrem (50mM, pH 7,4). Radioaktivita zadržená ve filtru byla měřena scintilačním čítáním. Všechny pokusy byly provedeny trojitě, v nejméně dvou oddělených experimentech.
Afinita k NK-1 receptorů preferovaných sloučenin, uvedená jako pKi, leží v rozmezí 8.50-9.50 pro popsané sloučeniny.
Příklad č. PKi
8 9,29
13 8,79
16 8,5
26 8,65
38 8,67
42 9,08
62 8,52
66 8,57
99 8,58
113 8,78
Sloučeniny vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky použitelné přidané soli s kyselinami mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických • 9 ·
...... *· ·· přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány ústně, např. formou tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých i měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání však může být účinné také rektálně, například ve formě čípků, či parenterálně, např. formou injekčních roztoků.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné přidané soli mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty pro přípravu tablet, potažených tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Laktóza, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli apod. mohou být použity jako takové excipienty např.pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle.
Vhodné základy pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a tekuté polyoly atd.
Vhodné základy pro výrobu roztoků a sirupů jsou např. voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.
Vhodné základy pro injekční roztoky jsou např.voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a další.
Vhodné základy pro čípky jsou např. přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly a další.
Kromě toho mohou farmaceutické prostředky obsahovat konzervační prostředky, látky na usnadnění rozpouštění, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla a antioxidanty. Mohou rovněž obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky.
Dávkování se může měnit v širokém rozmezí a bude pochopitelně uzpůsobeno individuálním požadavkům v každém konkrétním případě. Obecně je v případě orálního podání přibližná denní dávka okolo 10 až 1000 mg na osobu sloučeniny vzorce I, ačkoliv horní hranice může být překročena, pokud je to nutné.
• » • · · » • · · · · ·« ·· · * ·· · * · · ···· ·«·· ·· · · ·« ·· · ·
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Sloučeniny příkladů 39, 54, 65, 81, 83, 92, 108, 109, 117 a 118 jsou mimo rozsah předkládaného vzorce I.
Příklad 1
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-hydroxyacetyl-piperazin-l-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
a) 6-chloro-N-methyl-nikotinamid
K 50g (317 mmol) 2-dichlornikotinové kyseliny bylo přidáno 230 ml (3.16 mol) thionylchloridu při teplotě 0 °C. Po zahřátí směsi k refluxu po dobu 2 hodin byl přebytečný thionylchlorid odstraněn destilací. Olej o vitý hnědý zbytek byl rozpuštěn ve 250 ml dichloromethanu. Roztok byl zpracován s methylaminovým plynem při 0°C, dokud se nepřestala objevovat exotermická reakce. Výsledná suspenze byla zředěna 1000 ml směsi dichloromethan/voda. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována 300 ml podíly dichloromethanu. Sušení organické vrstvy přes síran sodný a koncentrace poskytly 53,2 g (98%) nárokované sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
MS m/e (%): 171 (M+M+ ,15).
b) 6-chloro-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
K roztoku 3,41 g (20,0 mmol) 6-chloro-N-methyl-nikotinamidu v 80 ml tetrahydrofuranu bylo při teplotě 0 °C po kapkách přidáno 50 ml (50 mol) 1 M roztoku o-tolyl-magnesium-chloridu v tetrahydrofuranu. Po úplném přidání byla reakční směs ponechána k zahřátí na teplotu místnosti a míchána 1,5 hodiny. Směs byla znovu ochlazena na 0 °C, následně bylo po kapkách přidáno 5,7 ml (100 mmol) kyseliny octové a roztok 5,1 g (22 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu v 18 ml tetrahydrofuranu. Po úplném přidání byla reakční směs ponechána k zahřátí na teplotu místnosti a míchána 15 minut. Přidání 30 ml roztoku vodného hydroxidu • · · · sodného bylo následováno zředěním jedním litrem ethylacetátu a 200 ml vody. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta čtyřmi 250ml podíly 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Spojené vodné vrstvy byly extrahovány pomocí tří 500ml dílů ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušeny přes síran sodný. Koncentrace poskytla 5,44 g hnědočerveného oleje. Mžiková chromatografie na koloně poskytla 2,15 g (41,3 %) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
MS m/e (%) : 260 (M +, 11). T.t. 91-93 °C.
c) Zerc-butyl ester 4-(5-methvlkarbamoyl-4-o-tolvl-pvridin-2-vl)-piperazin-lkarboxylové kyseliny
Směs 8,31 g (31,9 mmol) 6-chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu, 6,53 g (35,0 mmol) 1-terc-butoxykarbonylpiperazinu, 16,7 ml (95,6 mmol) N-(ethyldiisopropyl)aminu a katalytického množství 4-(N,N-dimethylamino)-pyridinu byla zahřívána k refluxu přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs rozpuštěna v dichlormethanu a promyta dvěma díly 0,1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sušení pomocí síranu sodného a koncentrace poskytly 10,7 g surového produktu. Mžiková chromatografie na koloně poskytla 6,28 g (48,0 %) nárokované sloučeniny jako téměř bílé pevné látky.
MS m/e (%): 411 (M+H+ , 100).
d) ferc-butyl ester 4-(5-1(3,5-bis-trífluormethvl-benzvl)-methyl-karbamovl1-4-otolyl-pyridin-2-vl} -piperazin-1 -karboxylové kyseliny
K roztoku 6,28 g (15,3 mmol) řerc-butyl esteru 4-(5-methylkarbamoyl-4-tolylpyridin-2-yl)-piperazin-l-karboxylové kyseliny ve 250 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 20ml 1 M roztoku (20 mmol) hexamethyldisilazidu draselného v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Po 30 minutách bylo po kapkách přidáno 2,81 ml (15,3 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)-benzylbromidu. Reakční směs byla ponechána k ohřátí na teplotu místnosti přes noc. Přidání vody a 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného bylo následováno extrakcí pomocí tří dílů ethylacetátu. Smíšené organické • * ·· ♦· **«««« ***· · · · · * · · ·*· » · v · « · ·· · ♦ · «· ··· » · ··»· «· ·· ,, ».**.,* extrakty byly sušeny přes síran sodný a koncentrovány. Mžiková chromatografie na koloně poskytla 6,89 g (70,8 %) nárokované sloučeniny ve formě bílého prášku.
MS m/e (%): 637 (M+H+, 100)
e) N-(3.5-bis-trifluormethyl-benzvl)-N-methvl-6-piperazin-l-vl-4-o-tolvl-nikotinamid
K roztoku 6,60 g (104 mmol) řerc-butyl esteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-l-karboxylové kyseliny a 8,40 ml (207 mmol) metanolu v 50 ml ethylacetátu bylo po kapkách přidáno 14,7 ml (207 mmol) acetylchloridu při teplotě 0 °C. Po 4 hodinách byla reakční směs zředěna pomocí ethylacetátu a zpracována s 1 M roztokem hydroxidu sodného. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly sušeny přes síran sodný a koncentrace poskytla 5,36 g surového produktu. Mžiková chromatografie na koloně poskytla 4,86 g (87,4 %) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky.
MS m/e (%): 537 (M+H+, 100).
f) N-(3,5-bis-trifluormethvl-benzvl)-6-(4-bromacetvl-piperazin-l-vl)-N-methyl-4-otolyl-nikotinamid
K roztoku 0,30 g (0,56 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6piperazin-l-yl-4-o-tolyl-nikotinamidu ve 4 ml dichloromethanu bylo za sebou po kapkách přidáno 0,055 ml (0,62 mmol) bromacetylbromidu a 4 ml 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného při teplotě 10 °C. Po dvou hodinách byla reakční směs zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrace poskytla 0,36 g (69 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): 657 (M+H+, 100, 1 Br).
• *· »* 11 ·· • v · · · · · t « · * · * · < ·» ·· · *·· * · z ·· 9 9 ♦ · J · · · · ··· • «· 99 99 11 «»
g) N-(3,5-bis-trifluormethvl-benzvl)-6-(4-hydroxvacetyl-piperazin-l-yl)-N-methyl-4o-tolyl-nikotinamid
Směs 0,12 g (0,18 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-bromacetylpiperazin-l-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu, 1,2 ml l-methyl-2-pyrrolidonu a 0,2 ml polonasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného byla míchána při 100 °C přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti a zředění vodou byla směs extrahována pěti díly Zrrc-butyl-methylesteru. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným, koncentrovány a sušeny ve vakuu (0,5 mbar) při teplotě 70 °C. Mžiková chromatografie na koloně poskytla 71 mg (64 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): 595 (M+H+, 100).
Příklad 2
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
K roztoku 10,0 g (38,4 mmol) 6-chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu ve 190 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 46 ml 1M roztoku (46 mmol) hexamethyldisilazidu draselného v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Po 30 minutách bylo k výsledné suspenzi po kapkách přidáno 8,5 ml (46 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromidu. Po úplném přidání byla odstraněna chladící lázeň s ledovou vodou a reakční směs byla ponechána k zahřátí na teplotu místnosti. Po dvou hodinách byla reakční směs rychle zchlazena vodou. .Směs byla upravena na pH 3 pomocí 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a míchána 10 minut. Zásadité upravení na pH 8 pomocí 1M vodného roztoku hydroxidu sodného bylo následováno koncentrací za účelem odstranění tetrahydrofuranu. Vodný zbytek byl extrahován čtyřmi podíly dichlormethanu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrace poskytla 21,4 g surového produktu. Chromatografie na koloně poskytla 18,4 g (98 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): 485 ([M-H]+, 2).
Příklad 3
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-kyanomethyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid ·· 9191 ·· ·· ····
a) ethylester (RS)-{5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzvl)-methyl-karbamoyn-4-o-tolylPvridin-2-yll-kyano-octové kyseliny
Směs 1,00 g (2,05 mol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chloro-N-methyl-4-otolyl-nikotinamidu, 0,44 ml (4,1 mmol) ethylkyanoacetátu a 0,46 g (4,1 mol) tertbutoxidu draselného ve 2 ml dimethylsulfoxidu byla míchána při teplotě 100 °C přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo přidáno 10 ml polokoncentrovaného vodného roztoku chloridu amonného. Směs byla extrahována třemi podíly ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly promyty dvěma díly vody, sušeny síranem sodným a koncentrovány za poskytnutí 1,2 g surového produktu. Mžiková chromatografie poskytla 0,681 g (58,8 %) nárokované sloučeniny ve formě žluté pěny.
MS m/e (%): 563 (M+ , 80).
b) N-(3,5-bis-trifluormethvl-benzyl)-6-kvanomethvl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Směs 650 mg (1,15 mmol) ethylesteru (RS)-{5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-kyano-octové kyseliny a 0,20 g (4,6 mmol) chloridu litného ve vlhkém dimethylsulfoxidu byla míchána při teplotě 120 °C přes noc. Po ochlazení byla směs koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny a vodné vrstvy byly extrahovány dvěma podíly ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy byly promyty dvěma podíly vody, sušeny síranem hořečnatým a koncentrovány za poskytnutí 396 mg (69,9 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): 492 (M+H+, 100).
Příklad 4
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid • · • ·
K roztoku l,00g (2,05 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu v 10 ml butanonu bylo přidáno 1,1 g (7,2 mmol) jodidu sodného a 0,28 ml (2,1 mmol) kyseliny jodovodíkové (57 % ve vodě) při teplotě místnosti. Směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs zředěna ethylaeetátem a zpracována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy byly separovány, organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny přes síran hořečnatý a koncentrovány za poskytnutí 1,5 g (93,6 %) nárokované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
Příklad 5 (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid [2,4']bipyridinyl-5-karboxyIové kyseliny
Směs 100 mg (0,173 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu, 21 mg (0,7 mmol) 4-pyridylborité kyseliny, 5 ml dimethoxyethanu a 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného bylo deoxygenováno třemi cykly zmrazení a rozmražení. Po přidání 20 mg (0,017 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) byla reakční směs míchána při teplotě 90 °C po 60 hodin. Ochlazení na teplotu místnosti bylo následováno zředěním vodou a extrakcí třemi podíly ethylacetátu. Organické extrakty byly promyty vodou, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Chromatografíe na koloně poskytla 59 mg (64 %) nárokované sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
MS m/e (%): 530 (M+H+, 100).
Příklad 6
Methylester 5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-karboxyiové kyseliny
Roztok 690 mg (1,19 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu, 0,33 ml (2,4 mmol) (triethyl)aminu a 1,9 ml (48 mmol) metanolu v 10 ml N,N-dimethylformamidu byl deoxygenován třemi cykly zmrazení a • · • · ···· ·· ·· ·· .· rozmražení. Naplnění baňky plynem oxidu uhelnatého z balónku bylo následováno přidáním 31 mg (0,12 mmol) trifenylfosfinu a 23 mg (0,102 mmol) octanu palladnatého. Reakční směs byla míchána 60 hodin v atmosféře plynného oxidu uhelnatého při teplotě místnosti. Směs byla zředěna vodou a extrahována třemi podíly tert-butyl(methyl)esteru. Sloučené organické extrakty byly promyty vodou, sušeny síranem sodným a koncentrovány. Mžiková chromatografie poskytla 407 mg (66,8 %) nárokované sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
MS m/e (%): 511 (M+H+, 100).
Příklad 7
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-hydroxymethyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
K roztoku 9 mg (4 mmol) tetrahydroboritanu litného v 0,5 ml (diethyl)etheru byl přidán roztok 346 mg (0,678 mmol) methylesteru 5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-karboxylové kyseliny v 0,6 ml toluenu. Směs byla postupně zahřívána na 100 °C, čímž byl (diethyl)ether vydestilován. Po dvouhodinovém zahřívání při teplotě 100 °C byla výsledná suspenze koncentrována. Zbytek byl zpracován s 5 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 5 minut. Alkalizace uhličitanem draselným byla následována extrakcí /erc-butyl(methyl)etherem. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Mžiková chromatografie poskytla 240 mg (73,4 %) nárokované sloučeniny ve formě světlehnědého oleje.
MS m/e (%): 481 (M+H+, 6).
Příklad 8
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-{6-[hydroxy-(2-hydroxy-ethyl)“amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yI}-N-methyl-isobutyramid
a) 4-(5-nitro-2-pvridyl)-morfolin • · · ·
K roztoku 20 g (126 mmol) 2-chloro-5-nitropyridinu ve 150 ml tetrahydrofuranu bylo po kapkách přidáno 27 ml (315 mmol) morfolinu během 10 minut. Reakční směs byla refluxována po dobu dalších 2 hodin. Po zchlazení na teplotu místnosti bylo pod vakuem odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl znovu rozpuštěn ve 200 ml ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 200 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušena (síran hořečnatý) a odpařena za poskytnutí 27,3 g (kvantitativně) nárokované sloučeniny ve formě žluté pevné látky. T.t. 142-143 °C.
b) 2,2-dimethvl-N-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-vl)-propionamid
K roztoku 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morfolinu v 600 ml metanolu bylo přidáno 2,5 g 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs byla hydrogenována (teplota místnosti až cca 45 °C, 1 bar), dokud nebylo teoretické množství vodíku navázáno (asi 3 hodiny). Katalyzátor byl odfiltrován a promyt dvakrát lOOml podíly metanolu. Filtrát byl odpařen ve vakuu a za poskytnutí 22,6 g fialového oleje, který sestával z asi 95 %požadovaného anilinového derivátu v souladu s analýzou chromatografií na tenké vrstvě.
Tento surový produkt byl rozpuštěn ve směsi 240 ml tetrahydrofuranu a 60 ml (diethyl)etheru. Po zchlazení na 0 °C bylo v jedné dávce přidáno 26 ml (189 mmol) (triethyl)aminu. Míchání pokračovalo, zatímco bylo po kapkách přidáno 23 g (189 mmol) pivaloylchloridu během 10 minut. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl suspendován ve 200 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt byl extrahován třikrát 200ml podíly dichlormethanu, sušen (síran sodný) a odpařen. Rekrystalizace pevného zbytku z ethylacetátu/hexanu 1:8 poskytla 28,6 g (86 %) nárokované sloučeniny ve formě bílých krystalů.
MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-jod-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-propionamid
Roztok 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimethyl-N-(6-morfolin.4-yl-pyridin-3-yl)propionamidu a 49 ml (324 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'- tetra(methylethylen)diaminu pod • · • · argonem v 600 ml tetrahydrofuranu byla ochlazena v suché ledové lázni na -78 °C. Během 1 hodiny bylo po kapkách přidáno 202 ml (324 mmol) roztoku 1,6N nbutyllithia v hexanu. Reakční směs byla ponechána k zahřátí na -35 °C přes noc. Po opětovném ochlazení na -78 °C bylo během 15 minut po kapkách přidáno 37 g (146 mmol) jódu rozpuštěného v 60 ml tetrahydrofuranu. Suchá ledová lázeň byla nahrazena ledovou lázní a byl přidán roztok 90 g (363 mmol) pentahydrátu thiosíranu sodného ve 250 ml vody během 10 minut, kdy teplota reakční směsi dosáhla 0 °C. Poté bylo přidáno 1000 ml (diethyl)etheru a organické vrstvy byly odděleny. Vodné vrstvy byly extrahovány dvakrát 500 ml dichlormethanu a sloučené organické vrstvy byly sušeny (síran hořečnatý) a odpařeny. Mžiková chromatografie poskytla 15,6 g (37 %) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědého oleje, který krystalizoval při ponechání při teplotě místnosti.
MS m/e (%): 389 (Μζ 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-dimethyl-N-(6-morfolin-4-vl-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid
Směs 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropionamidu, 35 ml toluenu, 18 ml 2N roztoku uhličitanu sodného, 312 mg (0,27 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)palladia (0) a 1,34 g (9,9 mmol) o-tolylborité kyseliny byla zahřívána pod argonem při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byly vodné vrstvy odděleny a dvakrát promyty ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly promyty 50 ml solanky, sušeny (síran sodný) a odpařeny. Purifikace mžikovou chromatografií poskytla 3,23 g (kvantitativně) nárokované sloučeniny ve formě bílé pěny.
MS m/e (%(: 354 (M+H+, 100).
e) 6-Morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin
Suspenze 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimethyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3l)-propionamidu v 80 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 5 ml 1-propanolu byla zahřívána při teplotě 90-95 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, promyta třemi 20 ml podíly (diethyl)etheru a filtrována přes celit. Filtrát • · · ·
byl zředěn 20 ml vody a upraven na pH 7-8 přidáním 28% roztoku hydroxidu sodného za ochlazováním ledem. Produkt byl extrahován čtyřmi lOOml podíly dichlormethanu. Sloučené organické vrstvy byly promyty 50 ml solanky, sušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za poskytnutí 2,31 g (kvantitativně) nárokované sloučeniny ve formě bílé pěny.
MS m/e (%): 269 (M+, 100).
f) Methyl-(6-morfolin-4-vl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin
Roztok 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylaminu v 17 ml trimethylortoformiátu a 3 kapek trifluoroctové kyseliny byl zahříván po dobu 2 hodin při teplotě 130 °C. Reakční směs byla odpařena a sušena ve vakuu po dobu 30 minut. Zbylý olej byl rozpuštěn v 5 ml tetrahydrofuranu a byl po kapkách přidán za ochlazováním ledem k 630 mg (16,6 mmol) hydridu hlinitolithného ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti, znovu zchlazena na 0 °C a okyselena (pH 1-2) přidáním 28% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 5 minutovém míchání byl přidán 28% roztok hydroxidu sodného, aby se dosáhlo pH 10. Roztok byl filtrován přes celit, odpařen a purifikován mžikovou chromatografií za poskytnutí 1,56 g (66 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pěny.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenvl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolvl-pvridin-3yl )-i sobutyramid
Roztok 1,46 g (5,15 mmol) methyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-aminu a 1,32 ml (7,73 mmol) N-(ethyldiisopropyl)aminu byl zchlazen v ledové lázni a po kapkách bylo přidáno 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-trifIuormethyl-fenyl)-2-methylpropionylchloridu. Reakční směs byla ohřívána na 35-40 °C po 3 hodiny, opět ochlazena na teplotu místnosti a míchána s 25 ml roztoku nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Organické vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly sušeny (síran • · hořečnatý) a odpařeny. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií za poskytnutí 2,9 g (kvantitativně) nárokované sloučeniny ve formě bílých krystalů. T.t. 131-132 °C.
h) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenvl)-N-í6-(2-hvdroxv-ethvlamino)-4-o-tolvl-pvridin-3-yll-N-methyl-isobutyramid
Směs 1,0 g (1,76 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidu, 100 mg (0,48 mmol) hydrátu chloridu ruthenitého, 832 mg (3,87 mmol) jodistanu sodného, 3,5 ml tetrachlormethanu, 3,5 ml acetonitrilu a 5,3 ml vody byla míchána po 4 dny při teplotě místnosti. Byl přidán dichlormethan, organické vrstvy byly odděleny, promyty roztokem hydrogensiřičitanu sodného a filtrovány přes celit. K filtrátu bylo přidáno 10 ml roztoku 1 N hydroxidu draselného a 20 ml metanolu. Po zahřívání směsi 1 hodinu při teplotě 40 °C byla rozpouštědla odstraněna ve vakuu a zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií za poskytnutí 352 mg (37 %) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědé pěny.
MS m/e (%): 540 (M+H+, 100.
i) 2-(3,5-Bis-trifluormethvl-fenvl)-N-{6-fhydroxv-(2-hvdroxv-ethyl)-aminol-4-o-tolyl-pyridin-3-vlf-N-methvl-isobutyramid
K roztoku 500 mg (0,93 mmol) 2-(3,5-bis-trifluoro-fenyl)-N-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu v 5 ml dichlormethanu byl za chlazení ledem přidán roztok 240 mg (0,97 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny (ca. 70%) v 5 ml dichlormethanu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě 0 °C byla reakční směs dvakrát promyta roztokem nasyceného uhličitanu sodného, sušena (síran sodný) a odpařena. Surová látka byla suspendována ve směsi dichlormethanu a hexanu, filtrována a sušena ve vakuu za poskytnutí 345 mg (62%) nárokované sloučeniny ve formě bílých krystalů.
MS m/e (%): 556 (M+H+, 100).
• · • · • · • · · • · · · ·· ·· ··
Příklad 9
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-{4-(2-chlor-fenyl)-6- [hydroxy-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá pěna ve srovnatelném výtěžku v souladu s postupem popsaným výše pro přípravu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-{6-[hydroxy-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid použitím 2-chlorofenylborité kyseliny namísto o-tolylborité v kroku d).
MS m/e (%): 576 (M+H+, 100).
Příklad 10
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[6-(3-oxo-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid
K ledem zchlazené suspenzi 1,2 g (7,12 mmol) hydrátu oxidu rutheničitého ve směsi 50 ml tetrachlormethanu a 50 ml vody bylo přidáno 9,0 g (42 mmol) jodistanu sodného. Po 30 min míchání byla organická vrstva oddělena a vodná vrstva byla dvakrát extrahována lOml podíly tetrachlormethanu. Sloučené organické vrstvy byly filtrovány přes celit, ochlazeny na teplotu 0 °C a byla zvolna přidány do ledem chlazeného roztoku 2,0 g (3,54 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin -4-yl-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidu ve 20 ml tetrachlormethanu. Směs byla míchána dalších 15 minut při teplotě 0 °C, filtrována přes celit a odpařena. Zůstatek byl čištěn mžikovou chromatografií a poskytl 704 mg (34 %) nárokované sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
MS m/e (%): 600 (M+H+, 100).
• ·
Příklad 11
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenyl)-6-(3-oxo-morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědý olej ve srovnatelném výtěžku s postupy popsanými výše pro přípravu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-[6-(3-oxo-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramidu.
MS m/e (%): 600 (M+H+, 100).
Příklad 12
5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-ylkarbamoyl)methylester kyseliny octové
a) N2-Benzvl-N5-methvl-4-o-tolyl-pvridin-2,5-diamin
Nárokovaná sloučenina byla připravena podle postupů popsaných výše pro syntézu metyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-aminu.
MS m/e (%): 304 (M+H+, 100).
b) Benzylester benzvl-(5-methylamino-4-o-tolví-pyridin-2-yl)-karbamové kyseliny
K roztoku 2,03 g (6,7 mmol) N2-benzyl-N5-methyl-4-o-tolyl-pyridin-2,5-diaminu ve 100 ml dichlormetanu a 40 ml N-(ethyldiisopropyl)aminu byl při teplotě 0 °C po kapkách přidán roztok 2,1 ml (14,09 mmol) benzylchlorformiátu v 50 ml dichlormethanu. Po míchání po 2 h při teplotě místnosti byla reakční směs promyta vodou (2 x 50 ml), solankou (50 ml), sušena (síran hořeěnatý) a odpařena. Chromatografie zbytku poskytla 2,36 g (80 %) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědých krystalů. T.t. 110-112 °C.
MS m/e (%): 438 (M+H+, 100).
c) Benzylester benzyl-(5-f f23.5-bis-trifluormethvl-fenyl)-2-methvl-propionyll-methvl-aminol-4-o-tolvl-pvridin-2vl)-karbamoové kyseliny.
K roztoku 1,075 g (2,5 mmol) benzylesteru benzyl-(5-methylamino-4-o-tolylpyridin-2-yl)-karbamové kyseliny v 10 ml dichlormethanu a 1 ml N-(ethyldiisopropyl)aminu byl při teplotě 0 °C po kapkách přidán roztok 1,15 g (3,5 mmol) chloridu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionové kyseliny ve 2 ml dichlormethanu a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok byl promyt vodou (20 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (20 ml), sušen (síran hořečnatý) a odpařen. Chromatografíe zbytku poskytla 1,15 g (62 %) nárokované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
MS m/e (%): 720 (M+H+, 100).
d) N-(6-Benzvlamino-4-o-tolyl-pvridin-3-vl)-2-(3,5-bis-trifluormeťhvl-fenvl)-Nmethyl-isobutyramid
K roztoku 973 mg (1,35 mmol) benzylesteru benzyl-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-karbamové kyseliny ve 13 ml metanolu a 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno 40 mg 10% palladia na aktivním uhlí a směs byla hydrogenována (teplota místnosti, 1 bar) po 1 h. Filtrace katalyzátoru a odpaření filtrátu poskytlo 795 mg (kvantitativně) nárokované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
e) N-(6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3.5-bis-trifluormethvl-fenyl)-N-methvlisobutyramid
Roztok 750 mg (1,8 mmol) N-(6-benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bistrifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramidu ve 25 ml roztoku 5N kyseliny chlorovodíkové v etanolu byl odpařen dosucha a zbytek byl rozpuštěn ve 30 ml metanolu a hydrogenován za přítomnosti 60 mg 10% palladia na aktivním uhlí • · · ·
(teplota místnosti, 10 bar) po 20 h. Po filtraci katalyzátoru a odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve 30 ml ethylacetátu, promyt dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogeňuhličitanu sodného a sušen (síran hořečnatý). Odpaření roztoku poskytlo 514 mg (81 %) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědých krystalů.
MS m/e (%): 496 (M+H+, 100).
f) 5-{r2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenvl)-2-methvl-propionvn-methyl-amino}-4-o-tolvl-pvridin-2-vl-karbamoyl)-methvlester kyseliny octové
K roztoku 100 mg (0,20 mmol) N-(6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bistrifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramidu ve 3 ml dichlormetanu bylo přidáno 27 mg (0,21 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 30 mg (0,21 mmol) acetoxyacetylchloridu. Po míchání přes noc bylo odpařeno rozpouštědlo a zůstatek byl purifikován mžikovou chromatografií za poskytnutí 62 mg (52 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): 618 (M+Na+, 19), (M+H+, 100).
Příklad 13
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(2-hydroxy-acetylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
K roztoku 30 mg (0,05 mmol) 5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methylpropionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-ylkarbamoyl)-methylesteru kyseliny octové ve 2 ml tetrahydrofuranu byly přidány 2 ml 1N roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti. Po 15 minutovém míchání byl přidán ethylacetát, vodná fáze byla oddělena a organická vrstva byla sušena (síran sodný). Po odpaření byl zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií za poskytnutí 15 mg (54 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): 576 (M+Na+, 19), 554 (M+H+, 100).
Příklad 14 • · • · • · · · ·· ··
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(hydroxyacetyl-methyl-amino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
K roztoku 70 mg (0,12 mmol) 5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methylpropionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-ylkarbamoyl)-methylesteru kyseliny octové ve 4 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti pod argonem bylo po kapkách přidáno 0,13 ml (0,12 mmol) 1M roztoku hexamethyldisilazidu draselného v tetrahydrofuranu. Míchání pokračovalo 1 hodinu při teplotě místnosti a bylo přidáno 17 mg (0,12 mmol) methyljodidu. Po míchání přes noc byl přidán nasycený roztok chloridu amonného a vodná vrstva byla extrahována (diethyl)etherem. (Diethyl)etherová vrstva byla sušena síranem sodným a zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií za poskytnutí 12 mg (18 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): 590 (M+Na+, 31) 568 (M+H+, 100).
Příklad 15
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
K roztoku 100 mg (0,20 mmol) N-(6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramidu ve 3 ml pyridinu bylo přidáno 54 mg (0,50 mmol) trimethylchlorsilanu při teplotě místnosti. Po 15 min míchání byla tato směs za stálého míchání zvolna pomalu přidávána ke 155 mg (1,0 mmol) sukcinylchloridu a míchání pokračovalo po celou noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií za poskytnutí 29 mg (25 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%); 600 (M+Na+, 16), 578 (M+H+, 100).
Příklad 16
5-{[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-cykIopropankarbonylamid cyklopropankarboxylové kyseliny • · • «
K roztoku 100 mg (0,20 mmol) N-(6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramidu ve 3 ml dichlormetanu bylo přidáno 29 mg (0,21 mmol) N-(ethyldiisopropyl)aminu a 46 mg (0,44 mmol) chloridu cyklopropankarboxylové kyseliny při teplotě 0 °C. Po míchání přes noc při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií za poskytnutí 80 mg (63 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): 654 (M+Na+, 30), 632 (M+H+ 100).
Příklad 17 (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-metliylamid 4-o-toIyl-[2,3']bipyridinyl-5karboxylové kyseliny
Nárokovaná sloučenina byla získána jako bílá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamidu 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny použitím 3-pyridylborité kyseliny místo 4-pyridylborité kyseliny.
MS m/e (%): 530 (M+H+, 100).
Příklad 18
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-methoxy-fenyl)-N-metyl-4-o-tolyInikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá pevná látka v 99% výtěžku podle postupu popsaném výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamidu 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny použtím 2-methoxy-fenylborité kyseliny namísto 4-pyridylborité kyseliny.
MS m/e (%): 559 (M+H+, 100).
Příklad 19 • « * « • · • · 9 * • · · · « · · ·· « 48 ”♦· ·* ·** *··* *'·* *’·*
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(3-methoxy-fenyl)-N-metyl-4-o-tolylnikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutý viskózní olej v 81% výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methylamidu 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny použitím 3methoxyfenylborité kyseliny místo 4-pyridylborité kyseliny.
MS m/e (%): 559 (M+H+, 100).
Příklad 20
N-(3,5-Bis-trifliiormethyl-benzyl)-6-(4-methoxy-fenyl)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka v 90 % výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamidu 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny použitím 4-metoxyfenylborité kyseliny místo 4-pyridylborité kyseliny.
MS m/e (%): 559 (M+H+, 100).
Příklad 21
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-fenyI)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid
K roztoku 80 mg (0,14 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-methoxyfenyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu v 1,5 ml dichlormethanu bylo po kapkách přidáno 0,17 ml 1M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu (0,17 mmol) při teplotě 0 °C. Teplotě bylo umožněno vystoupit na teplotu místnosti během noci. Byla přidána voda a 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Po pěti minutách byla směs neutralizována přidáním 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a koncentrována. Chromatografie na koloně poskytla 67 mg (86 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
• · t ·» ·
MS m/e (%): 545 (M+H+, 100).
Příklad 22
N-(3,5- Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(3-hydroxy-fenyI)-N-methyl-4-o-tolyl·nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako bílá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaném výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2~ -hydroxy-fenyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu použitím N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-6-(3-metoxy-fenyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu namísto N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-metoxy-fenyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 545 (M+H+, 100).
Příklad 23
N-(3,5- Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-hydroxy-fenyl)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid
K roztoku 80 mg (0,14 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-metoxy-fenyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamidu v 1,5 ml dichlormethanu bylo po kapkách přidáno 0,43 ml 1M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu (0,43 mmol) při teplotě 0 °C. Chladící lázeň byla odstraněna a směs byla míchána při teplotě 35 °C během noci. Byla přidána voda a 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Po pěti minutách byla směs neutralizována přidáním 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a koncentrována. Chromatografie na koloně poskytla 63 mg (81 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): (M+H+, 100)
Příklad 24
2-(3,5-Bis~trifluoromethyl-fenyl)-N-[6-chloro-4-(2-chloro-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
44·· »44 ··44 ·♦ * 4 ► 4 4 1
4· «4
a) 5-Brom-2-chlor-pyridin
K roztoku 15.0 g (75.8 mmol) 5-brom-2-methoxypyridinu v 90 ml suchého N,N-dimethylformamidu bylo pomalu přidáno 21.2 ml (207 mmol) oxychloridu fosforečného při teplotě 0 °C. Po úplném přidání byla reakční směs zahřána na 110 °C na dobu 30 minut. Při této teplotě reakční směs začala být exotermická. Ohřívací lázeň byla zčásti odstraněna, aby vnitřní teplota nepřesáhla 120 °C. Jakmile vnitřní teplota začala klesat, ohřívání bylo obnoveno a reakční směs byla udržována při vnitřní teplotě 100-110 °C (1-10 mbar). Po ochlazení na teplotu místnosti byl zpětný chladič nahrazen Claisenovým chladičem a sloučenina uvedená v názvu byla získána jako směs s Ν,Ν-dimethalformamidem vakuovou destilací při 40-50 °C (1-10 mbar). Destilát byl zředěn cyklohexanem a promyt dvěma podíly vody. Sloučené vodné vrstvy byly extrahovány cyklohexanem. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány za poskytnutí 11,0 g (76 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e izotopový klastr (%): 191 (M+, 75), 193 (100), 195 (24).
b) 5-Brom-2-chlor-4-iod-pyridin
K roztoku 12 ml (83 mmol) (diisopropyl)aminu v 80 ml suchého tetrahydrofuranu bylo přidáno 52 ml roztoku n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 83 mmol) při teplotě -78 °C po dobu 15 minut pod argonem. Směs byla míchána při teplotě -78 °C po 10 minut. Byl přidáván roztok 15,2 g (79,0 mmol) 5-bromo-2-chloro-pyridinu ve 160 ml suchého tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřesáhla -70 °C. Po ukončení adice byla reakční směs míchána při -78 °C po 5 h. Byl přidán roztok 24 g (95 mmol) jodu ve 160 ml suchého tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřesáhla -70 °C. Reakční směs byla míchána po dalších 30 min při —78 °C. Pak byla reakční směs ponechána ohřát na -10 °C a zpracována se 120 ml vodného roztoku thiosíranu sodného (1M, 120 mmol). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována třemi podíly ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy byly dvakrát promyty nasyceným roztokem hydroxidu amonného, sušeny síranem sodným a koncentrovány. Zůstatek byl rozpuštěn v horkém heptanu a ponechán stát přes noc.
• · · ·
........ ··
Filtrace sraženiny a sušení ve vakuu poskytlo 19,3 g (77 %) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky.
MS m/e (%): 318 (M+, 100).
c) 5-Brom-2-chlor-4-(2-chlor-fenyl')-pyridin
Směs 10,8 g (33,9 mmol) 5-brom-2-chlor-4-jod-pyridinu, 5,84 g (37,3 mmol) kyseliny 2-chlorofenylborité, 200 ml dimethoxyethanu a 50 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného byla deoxygenována třemi cykly zmrazení a rozmražení. Po přidání 381 mg (1,70 mmol) octanu palladnatého a 917 mg (3,39 mmol) trifenylfosfinu byla reakční směs míchána po 4 hodiny při teplotě 90 °C. Ochlazení na teplotu místnosti bylo následováno zředěním vodou a extrakcí dvěma podíly tercbutyl(methyl)etheru. Sloučené organické extrakty byly promyty solankou, sušeny síranem hořečnatým a koncentrovány. Chromatografíe na koloně poskytla 7,74 g (75 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e, izotopový klastr (%): 301 (M+, 60), 303 (100), 305 (45).
d) Ethylester 6-ehlor-4-(2-chlor-fenyl)-nikotinové kyseliny
K roztoku 2,00 g (6,60 mmol) 5-brom-2-chlor-4-(2-chlor-fenyl)-pyridinu v 66 ml tetrahydrofuranu bylo po kapkách přidáváno 4,3 ml roztoku n-butyllíthia v hexanu (1,6 M, 6,9 mmol) při teplotě -100 °C pod argonem. Chromatografíe na tenké vrstvě ukázala po pěti minutách kompletní výměnu bromu a lithia. Po přidání 0,71 ml (7,3 mol) ethylchloroformiátu byla reakční směs ponechána k postupnému ohřátí na -78 °C a míchána při této teplotě 1 hodinu. Reakční směs byla ponechána k ohřátí na teplotu místnosti přes noc. Prudké zchlazení malým množstvím vody bylo následováno zředěním řerc-butyl(methyl)etherem a promytím vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a koncentrována. Chromatografíe na koloně poskytla 1.66 g (85%) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
MS m/e (%): 295 (M+, 97), 250 ([M-OEt]+, 100).
e) 6-Chlor-4-(2-chlor-fenyl)-nikotinová kyselina
Směs 3,20 g (10,8 mmol) ethylesteru 6-chlor-4-(2-chlor-fenyl)-nikotinové kyseliny, 50 ml dioxanu a 50 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného byla míchána při teplotě místnosti 17 hodin. Zředění vodou bylo následováno promytím dvěma díly teró-butyl(methyl)etheru. Sloučené organické vrstvy byly extrahovány 1M vodným roztokem hydroxidu sodného. Sloučené vodné vrstvy byly okyseleny na pH 2 s 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahovány čtyřmi podíly řerc-butyl(methyl)etheru. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány za poskytnutí 2,90 g (100 %) nárokované sloučeniny ve formě téměř bílé pevné látky.
MS (ISN) m/e (%): 266 ([M-(H+)]', 100).
f) Tert-butylester kyseliny r6-chlor-4-(2-chlor-fenyl)-pvridin-3-vn-karbamové
Směs 650 mg (2.42 mmol) kyseliny 6-chloro-4-(2-chloro-fenyl)-nikotinové, 0.54 ml (2.42 mmol) difenylfosforylazidu, 0.34 ml (2.42 mmol) (triethyl)aminu a 8 ml tercbutanolu byla zahřívána při refluxu 1 hodinu. Ochlazení na teplotu místnosti bylo následováno odpařením rozpouštědla ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl acetátu a promyt nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a koncentrována. Chromatografie na koloně poskytla 695 mg (85 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): 339 (M+H+, 76).
g) Tert-butylester kyseliny r6-chlor-4-(2-chlor-fenylj-pyridin-3-vll-methylkarbamové
K roztoku 1.21 g (3.57 mmol) terc-butylesteru [6-chloro-4-(2-chloro-fenyl)-pyridin3-yl]-karbamové kyseliny ve 35 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno 0.18 g (3.7 mmol) hydridu sodného (55% disperze v minerálním oleji) při teplotě místnosti.
• · • · · ·
Po 30 minutách bylo přidáno 0.25 ml (3.9 mol) methyljodidu a reakční směs byla míchána 1 hodinu. Rychlé zchlazení bylo následováno extrakcí ferc-butyl(methyl)etherem. Organická vrstva byla promyta dvěma podíly vody, sloučené vodné vrstvy byly extrahovány dvěma podíly ferc-butyl(methyl)etheru. Sloučené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným a koncentrovány za poskytnutí 1.26 g (100%) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté amorfní hmoty.
MS m/e (%): 353 (M+H+, 92).
h) r6-Chlor-4-(2-chlor-fenyl)-pvridin-3-vn-(methyl)amin
Roztok 1.26 g (3.55 mmol) terc-butylesteru [6-chlor-4-(2-chlor-fenyl)-pyridin-3-ylj-methyl-karbamové kyseliny a 3.34 ml (42.8 mmol) trifluoroctové kyseliny v 11 ml dichlormethanu byl míchán při teplotě místnosti 2 hodiny. Přidání 2M vodného roztoku uhličitanu sodného bylo následováno extrakcí dvěma podíly dichlormethanu. Sloučené organické vrstvy byl sušeny síranem sodným a koncentrovány za poskytnutí 0.89 g (99%) nárokované sloučeniny ve formě téměř bílé pevné látky.
MS m/e (%): 253 (M+H+, 100).
i) 2-(3,5-Bis-trifIuormethyl-fenyl)-N-r3-chlor-4-(2-chloo-fenyl)-pyridin-3-yll-N-methyl-isobutyramid
K roztoku 180 mg (0.711 mmol) [6-chloo-4-(2-chloo-fenyl)-pyridin-3-yl]-methylaminu v 7 ml suchého tetrahydrofuranu bylo přidáno 0.86 ml 0.91M roztoku (0,78 mmol) hexamethyldisilazidu draselného v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po 45 minutách bylo přidáno 295 mg (0.924 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionylchloridu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 hodiny. Rychlé zchlazení vodou bylo následováno zředěním tercbutyl(methyl)etherem a promytím 2M vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou. Sloučené vodné vrstvy byly extrahovány dvěma podíly terc-butyl(methyl)etheru. Sloučené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným a • · · ·
koncentrovány. Mžiková chromatografie poskytla 254 mg 67%) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
MS m/e (%): 535 (M+H+, 100).
Příklad 25
2- (3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenyl)-6-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Směs 250 mg (0,467 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 24), 250 mg (1,64 mmol) jodidu sodného a 0.12 ml (0.99 mmol) jodovodíkové kyseliny (57 % ve vodě) v 5 ml
3- methyl-2-butanonu byla zahřívána při teplotě 80 °C 5 hodin v utěsněné zkumavce. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs zředěna rerc-butyl(methyl)etherem a zpracována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny, organická vrstva promyta vodou, sušena síranem hořečnatým a koncentrována. Mžiková chromatografie na koloně poskytla 218 mg (48%) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky.
MS m/e (%): 627 (M+H+, 100).
Příklad 26
2-(3,5-Bis-trifltiormethyl-fenyl)-N-(6-chloro-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methylisobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle postupů popsaných výše pro přípravu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-chloro-4-(2-chloro-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (příklad 24) použitím o-tolylborité kyseliny místo 2-chlorfenylborité kyseliny v kroku c).
MS m/e (%): 514 (M+, 5).
• · • · · • ·
Příklad 27
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyI)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- N-methylisobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka v 58% výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2chloro-fenyl)-6-jodo-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 25) použitím 2(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-chloro-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methylisobutyramidu (Příklad 26) místo 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-chloro-4-(2chloro-fenyí)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu.
MS m/e (%): 606 (M+, 13).
Příklad 28
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-chloro-4-(4-fluoro-2-methyl-fenyl)-pyrídin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina je připravena podle postupů popsaných výše pro přípravu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-chloro-4-(2-chloro-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 24) použitím (4-fluoro-2-methylfenyl)borité kyseliny místo 2-chlorfenylborité kyseliny v kroku c).
Příklad 29
2-(3,5-Bís-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-fenyl)-6-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina je připravena podle postupu popsaného výše pro přípravu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenyl)-6-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 25) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluoro-2-methyl-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu místo 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu.
• ·
Příklad 30
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle postupů popsaných výše pro přípravu pro přípravu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 24) použitím 4-fluorfenylborité kyseliny místo 2-chlorfenylborité kyseliny v kroku c).
MS m/e (%): 519 (M+H+, 100).
Příklad 31
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-fenyl)-6-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina je připravena podle postupů popsaných výše pro přípravu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenyl)-6-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 25) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (příklad 30) namísto 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-methylisobutyramidu.
Příklad 32
N-(3,5- Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chlor-4-(2-clilor-fenyl)-N-methylnikotinamid
K roztoku 300 mg (1.12 mmol) 6-chlor-4-(2-chlor-fenyl)-nikotinové kyseliny (Příklad 24, krok e)) ve 12 ml dichlormethanu bylo přidáno 0.15 ml (1.7 mmol) oxalylchloridu a jedna kapka Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 0 °C. Po úplném přidání byla reakční směs ponechána k ohřátí na teplotu místnosti a míchána 1 hodinu. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu . Zbytek byl znovu rozpuštěn v 6 ml dichlormethanu a po kapkách přidán k roztoku 432 mg (1.68 mmol) (3,5-bis— • · • · • · · · trifluormethyl-benzyl)-methyl-aminu, 0.39 ml (2.2 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 7 mg (0.06 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v 6 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Po úplném přidání byla reakční směs ponechána k zahřátí na teplotu místnosti a míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a promyta dvěma podíly 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sloučené vodné vrstvy byly extrahovány dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly promyty dvěma podíly 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Sloučené zásadité vodné vrstvy byly extrahovány dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 475 mg (84 %) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté amorfní hmoty.
MS m/e (%): 507 (M+H+, 100).
Příklad 33
N-(3,5- Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-fenyl)-6-jod-N-methyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá amorfní hmota v 21% výtěžku podle postupu popsaném pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jodo-Nmethyl-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 4) použitím N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)6-chloro-4-(2-chloro-fenyl)-N-methyl-nikotinamidu (Příklad 32) místo N-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-6-chloro-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 599 (M+H+, 100).
Příklad 34
N-(3,5- Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-fenyl)-N-methylnikotinamid
a) 6-Chloro-4-(4-fluoro-2-methvl-fenyl)-nikotinová kyselina
Nárokovaná sloučenina byla získána jako téměř bílá pevná látka ve srovnatelném množství podle postupů popsaných výše pro přípravu 6-chloro-4-(2-chloro-fenyl)nikotinové kyseliny (Příklad 24, krok e)) použitím kyseliny (4-fluoro-2-methylfenyl)borité namísto kyseliny 2-chlorfenylborité v kroku c).
• · · · • ·
MS (ISN) m/e (%): 264 ([(M-(H+)J 100).
b) N-(3,5- Bis-trifluormethvl-benzyl)-6-chloro-4-(4-fluoro-2-methyl-fenyl)-Nmethyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako bílá pevná látka v 92 % výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluorometyl-benzyl)-6-chloro-4(2-chloro-fenyl)-N-metyl-nikotinamidu (Příklad 32) použitím kyseliny 6-chloro-4-(4fluoro-2-metyl-fenyl)-nikotínové místo kyseliny 6-chloro-4-(2-chloro-fenyl)nikotinové.
MS m/e (%): 505 (M+H+, 100).
Příklad 35
N-(3,5- Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(4-fluoro-2-methyl-fenyl)-6-jodo-N-methylnikotinamíd
Nárokovaná sloučenina byla získána jako žlutý viskozní olej v 50% výtěžku podle postupu popsaném výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jodo-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 4) použitím N-(3,5- bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chloro-4-(4-fluoro-2-methyl-fenyl)-N-methyl-nikotinamidu (Příklad 34) namísto N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chloro-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 597 (M+H+, 100).
Příklad 36
N-(3,5-Bis-trifluormethyI-benzyl)-6-chloro-4-(4-fluoro-fenyl)-N-methyl-iiikotinamid
a) 6-Chlor-4-(4-fluor-fenyl)-nikotinová kyselina
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá pevná látka ve srovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných výše pro přípravu 6-chloro-4-(2-chloro-fenyl)nikotinové kyseliny (Příklad 24, krok e)) použitím 4-fluorofenylborité kyseliny místo kyseliny 2-chlorofenyl-borité v kroku c).
• · ♦ · ··
MS (ISN) m/e (%): 250 ([M-(H+)]100).
b) N-f3,5-Bis-trifluormethvl-benzyl)-6-chlor-4-(4-fluor-fenyl)-N-methyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka v 98 % výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chloro-4-(2-chloro-fenyl)-N-methyl-nikotinamidu (Příklad 32) použitím 6-chloro-4-(4-fluoro-fenyl)-nikotinové kyseliny místo kyseliny 6-chloro-4-(2-chloro-fenyl)nikotinové.
MS m/e (%): 491 (M+H+, 100).
Příklad 37
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(4-fluoro-fenyl)-6-jodo-N-methyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina je připravena podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jodo-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 4) použitím N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chloro-4-(4-fluoro-fenyl)-N-methylnikotinamidu (Příklad 36) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chloro-Nmethyl-4-o-tolyl-nikotinamidu.
Příklad 38
6-(5-Acetyl-thiofen-2-yI)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl“ nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako bílá pevná látka ve 49 % výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamidu 4o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny (Příklad 5) použitím 5-acetyl-2thioborité kyseliny místo kyseliny 4-pyridylborité.
MS m/e (%): 577 (M+H+, 100).
• · · · · · « · « ·
Příklad 39 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-[5-(l-hydroxy-ethyl)-thiofen-2-yl]-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Směs 50 mg (0.087 mmol) 6-(5-acetyl-thiofen-2-yl)-N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-N.methyl-4-o-tolyl-nikotinamídu (Příklad 38), 7 mg (0.2 mmol) tetrahydroboritanu sodného v 1 ml ethanolu a malé množství tetrahydrofuranu bylo mícháno při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakce byla rychle zchlazena přidáním vody a následně IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Směs byla bazifikována uhličitanem sodným a extrahována třemi podíly ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným, filtrovány a koncentrovány za poskytnutí 48 mg (96%) nárokované sloučeniny ve formě slabě žluté pevné látky.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
Příklad 40
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(3,5~dimethyl-isozaxol-4-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá pevná látka v 83% výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu (3,5-bis-trifluonnethyl-benzyl)-methylamidu 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny (Příklad 5) použitím 3,5dimethylisoxazol-4-borité kyseliny místo kyseliny 4-pyridylborité.
MS m/e (%): 548 (M+H+, 100).
Příklad 41
7erc-(butyl)ester 5-[(3i5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-3',6'-dihydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-l'-karboxylové kyseliny
Nárokovaná sloučenina byla získána jako slabě oranžová pevná látka v 61 % výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamidu 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny (Příklad 5) použitím terč• · · (butyl)esteru 4-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,23dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2Hpyridin-l-karboxylové kyseliny místo kyseliny 4-pyridylborité.
MS m/e (%): 643 (M+H+, 100).
Příklad 42 (3,5-Bis-trifluomethyI-benzyl)-methylamid 4-o-tolyI-l ',2 ',3 ',6 '-ťetrahy dro[2,4']bipyrídinyl-5-karboxylové kyseliny
Roztok 258 mg (0.407 mmol) fórc-(butyl)esteru 5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-3',6'-dihydro-2'H-[2,4']bipyridinyl karboxylové kyseliny (Příklad 41) a 0.26 ml (3.2 mmol) kyseliny trifluoroctové ve 2 ml dichlormethanu byl zahříván k refluxu 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs zředěna dichlormethanem a promyta 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodné vrstvy byly extrahovány třemi porcemi dichlormethanu. Sloučené organické extrakty byly sušeny přes síran sodný a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 135 mg (62%) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky.
MS m/e (%): 534 (M+H+, 100).
Příklad 43 (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-(methyl)amid 1 '-cyklopropyImethyl-4-o-toIyl-1 ',2 ',3 ',6 '-tetrahydro-[2,4 'Jbipyridiny 1-5-karboxylové kyseliny
Směs 60 mg (0.11 mol) (3,5-bis-trifluormethyl-benzyI)-(methyl)amid 4-o-tolyl-1',2',3',6-tetrahydro-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny (Příklad 42), 0.011 ml (0.11 mmol) (brommethyl)cyklopropanu a 19 mg (0.14 mmol) uhličitanu draselného v 1.5 ml acetonitrilu byla míchána při teplotě místnosti 15 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou. Vodná vrstva byla extrahována třemi porcemi ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly sušeny přes síran sodný a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 28 mg (42%) nárokované sloučeniny ve formě světle-hnědé pevné látky.
MS m/e (%): 588 (M+H+, 10).
• ·
Příklad 44
Methylester 4-{5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-karbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2yl}-benzoové kyseliny.
Směs 200 mg (0.346 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 4), 95 mg (0.52 mol) 4-methoxykarbonylfenylborité kyseliny a 155 mg (0.692 mmol) fosforečnanu draselného ve 4 ml dioxanu byla deoxygenována třemi cykly zmrazení a rozmražení. Po přidání 9.5 mg (0.010 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia a 0.0025 ml (0.02 mol) trimethylfosfitu byla reakční směs míchána při teplotě 95 °C po 5 hodin. Ochlazení na teplotu místnosti bylo následováno zředěním /erc-butyl(methyl)-etherem, filtrací přes Decalite a odpařením rozpouštědla ve vakuu. Chromatografie na koloně poskytla 50 mg (25%) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky.
MS m/e (%): 587 (M+H+, 100).
Příklad 45
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-hydroxymethyl-fenyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka ve 41 % výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-hydroxymethyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 7) použitím methylesteru
4-{5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2yl}~ benzoové kyseliny (Příklad 44) místo methylesteru 5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzylmethyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-karboxylové kyseliny.
MS m/e (%): 559 (M+H+, 100).
Příklad 46 (3,5-Bis-trifIuormethyl-benzyI)-methylamid 2'-methyI-4-o-tolyI-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny
a) 4-Jodo-2-methvl-pyrídin
.......... ···'
Nárokovaná sloučenina byla získána jako červenohnědá pevná látka v 84% výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 4) použitím 4-chlor-2-methyl-pyridinu místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 219 (M+H+, 100).
b) (3,5-Bis-trifluormethvl-benzyl)-(methyl)amid 2'-methyl-4-o-tolyl-r2,4'lbipvridinyl-5-karboxylové kyseliny
Směs 300 mg (1.37 mmol) 4-jod-2-methyl-pyridinu, 383 mg (1.51 mmol) bis(pinakolato)diboru a 403 mg (4.11 mmol) acetátu draselného v 8.5 ml N,N-dimethylformamidu byla deoxygenována třemi cykly zmrazení a rozmražení. Po přidání 112 mg (0.137 mmol) dichlor(l,l'-bis(difenylfosfíno)ferrocen)palladnatého dichlormethanového aduktu byla reakční směs míchána při teplotě 80 °C po 3 hodiny. Ochlazení na teplotu místnosti bylo následováno přidáním 4 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného, 396 mg (0.685 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 4) a 56 mg (0.068 mmol) dichlor(l,l'-bis(difenylfosfin)-ferrocen)palladnatého dichlormethanového aduktu. Reakční směs byla znovu zahřívána při teplotě 80 °C po 1.5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna vodným roztokem hydrogeňuhličitanu sodného a extrahována třemi díly ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným, filtrovány a koncentrovány. Sušení v hlubokém vakuu při teplotě 50 °C a mžiková chromatografíe na koloně poskytly 292 mg (78%) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky.
MS m/e (%): 544 (M+H+, 100).
Příklad 47 (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid 4-(2-chIor-fenyl)-2 '-methyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá amorfní hmota ve 42% výtěžku podle postupu popsaném výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)(methyl)amidu 2'-methyl-4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny (Příklad 46) použitím N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-fenyl)-6-jod-N-methyl• · • ·
nikotinamidu (Příklad 33) místo (3,5-bis-trifluorniethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-otolyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 564 (M+H+, 100).
Příklad 48
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-|i 4-(2-chlor-fenyl)-2'-methy l-[2,4]bipyridinyl-5-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá pevná látka v 31% výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(methyl)amidu 2'-methyl-4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny (Příklad 46) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chloro-fenyl)-6-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 25) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 592 (M+H+, 100).
Příklad 49
Terc-butylester 5-{[2-(3,5-Bis-trifliiormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methylamino}-4-o-tolyl-3',6'-dihydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-l'-karboxylové kyseliny
Nárokovaná sloučenina byla získána jako oranžový viskozní olej v 64% výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)(methyl)amidu 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny (Příklad 5) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methylisobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a terc-butylester 4-(4,4,5;>5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyselina namísto 4-pyridylborité kyseliny.
MS m/e (%): 662 (M+H+, 100).
Příklad 50
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(4-kyano-fenyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid • · • · • · · ·
Nárokovaná sloučenina byla získána jako bílá pevná látka v 67% výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamidu
4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny (Příklad 5) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jodo-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jodo-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 4-kyanofenylborité kyseliny místo 4-pyridylborité kyseliny.
MS m/e (%): 582 (M+H+, 100).
Příklad 51
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(4-fluoro-fenyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá pevná látka ve 45% výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(methyl)amidu 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny (Příklad 5) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jodo-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4o-tolyl-nikotinamidu a 4-fluorfenylborité kyseliny místo 4-pyridylborité kyseliny.
MS m/e (%): 575 (M+H+, 100).
Příklad 52
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(3,4-difluor-fenyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá pevná látka v 85% výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamidu 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny (Příklad 5) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methylisobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-toIyl-nikotinamidu a 3,4-difluofenylborité kyseliny místo 4-pyridylborité kyseliny.
MS m/e (%): 593 (M+H+, 100).
• · « · · · • · · • · · · · ·
• «
Příklad 53
N-[6-(4-Acetyl-thiofen-2-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifíuormethylfenyl)-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá pevná látka v 59% výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamidu 4-o-tolyl-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny (Příklad 5) použitím 2(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jodo-4-o-tolyI-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 5-acetyl-2-thiofenborité kyselina místo 4-pyridylborité kyseliny.
MS m/e (%): 605 (M+H+, 100).
Příklad 54 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-{6-[5-(l-hydroxy-ethyl)-thiofen-2-yl]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako bílá látka v 64% výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu (RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-[5-(l-hydroxy-ethyl)-thiofen-2-yl]-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 39) použitím N-[6-(4-acetyl-thiofen-2-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yI]-2(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 53) místo 6-(5acetyl-thiofen-2-yl)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 607 (M+H+, 100).
Příklad 55
5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2karboxylová kyselina
Směs 0.50 g (0.98 mmol) methylesteru 5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylkarbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-karboxylové kyseliny (Příklad 6), 10 ml metanolu, 10 ml dioxanu a 10 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného byla míchána při teplotě • · • · · ·
...... ·..··..· ·..· místnosti 17 hodin. Zředění vodou bylo následováno promytím íerc-butyl(methyl)etherem. Vodná vrstva byla okyselena na pH 2 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována čtyřmi podíly dichlormethanu. Sloučené dichlormethanové extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány za poskytnutí 0.38 g (78% ) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS (ISN) m/e (%): 495 ([M-(H+)]', 100).
Příklad 56
2-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid] 5-eyklopropylamid 4-o-tolylpyridin-2,5-dikarboxylove kyseliny
Směs 80 mg (0.16 mol) 5-[(3,5-bís-trífluormethyI-benzyl)-methyl-karbamoyl]-4-otolyl-pyridin-2-karboxylové kyseliny (Příklad 55), 0.12 ml (1.6 mmol) cyklopropylaminu, 63 mg (0.32 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu hydrochloridu a katalytického množství 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu ve 2 ml dichlormethanu byla míchána při teplotě místnosti 60 hodin. Přidání nasyceného vodného roztoku chloridu amonného bylo následováno extrakcí čtyřmi díly dichlormethanu. Sloučené dichlormethanové extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 56 mg (65%) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): 536 (M+H+, 100).
Příklad 57
2-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid] 5-(cyklopropyl-methyl-amid) 4-o-tolyl-pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny
K roztoku 49 mg (0.092 mmol) 2-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid] 5cyklopropylamidu 4-o-tolyl-pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny (Příklad 56) v 1 ml tetrahydrofuranu byl přidán 0.91 M roztok (0.11 mmol) hexamethyldisilazidu draselného při teplotě 0 °C. Po 30 minutách bylo přidáno 0.007 ml (0.1 mmol) methyljodidu. Reakční směs byla ponechána k zahřátí na teplotu místnosti přes noc. Rychlé zchlazení vodou a 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a ♦ « neutralizace nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného byly následovány extrakcí třemi podíly ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Mžiková chromatografie na koloně poskytla 38 mg (76%) nárokované sloučeniny ve formě téměř bílé pevné látky.
MS m/e (%); 550 (M+H+, 100).
Příklad 58
N-(3,5-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(morfoliii-4-karbonyl)-4-o-tolylnikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako bílá pevná látka v 85% výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu 2-[(3,5-bis- trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid] 5-cyklopropylamidu 4-o-tolyl-pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny (Příklad 56) použitím morfolinu místo cyklopropylaminu.
MS m/e (%): 566 (M+H+, 100).
Příklad 59
2-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-ainid] 5-[(2-hydroxy-ethyl)amid] 4-otolyl-pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny
Nárokovaná sloučenina byla získána jako bílá pevná látka v 65% výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu 2-[(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-methyl-amid] 5-cyklopropylamidu 4-o-tolyl-pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny (Příklad 56) použitím ethanolaminu místo cyklopropylaminu. MS m/e (%): 540 (M+H+, 100).
Příklad 60
2-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid] 5-(karbamyol-methylamid) 4-otolyl-pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny
Nárokovaná sloučenina byla získána jako bílá pevná látka v 8% výtěžku po preparativní chromatografií na tenké vrstvě podle postupu popsaného výše pro přípravu 2-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid] 5-cyklopropylamidu 4-o··« « tolyl-pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny (Příklad 56) použitím ekvimoiární směsi sarkosin hydrochloridu a triethylaminu místo cyklopropylaminu.
MS m/e (%): 567 (M+H+, 100).
Příklad 61
2-amid-5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid] 4-o-tolyl-pyridin-2,5dikarboxylové kyseliny
K roztoku 200 mg (0.403 mmol) 5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyIkarbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-karboxylové kyseliny (Příklad 55) ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo po kapkách přidáno 0.042 ml (0.48 mmol) oxalylchloridu a dvě kapky Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po míchání po dobu 1.5 hodiny byla reakční směs ochlazena na 0 °C, následně byly přidány 3 ml 25% vodného roztoku hydroxidu amonného. Zředění vodou bylo následováno extrakcí čtyřmi podíly ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány za poskytnutí 199 mg (99.7%) nárokované sloučeniny ve formě světle žluto-oranžové pevné látky.
MS m/e (%): 496 (M+H+, 100).
Příklad 62
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(3-methyl-[í,2,4]oxadiazol-5-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid
Roztok 170 mg (0.343 mmol) 2-amid-5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid] 4-o-tolyl- pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny (Příklad 61) v 1 ml N,N-dimethylformamid-dimethylacetalu byla zahřívána při teplotě 120 °C po 1 hodinu. Po koncentraci ve vakuu byl zbytek rozpuštěn v 0.4 ml kyseliny octové.Byl přidán při teplotě místnosti roztok 29 mg (0.41 mmol) hydroxylamin hydrochloridu v 0.2 ml 2N vodném roztoku hydroxidu sodného. Směs byla zahřívána při teplotě 90 °C po 1.5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla přidána voda a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, následovány extrakcí třemi podíly dichlormethanu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány.
· « «« *
• · * 4 • « * · • · ·
Chromatografíe na koloně a preparativní HPLC poskytly 68 mg (37%) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
MS m/e (%): 535 (M+H+, 100).
Příklad 63
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-ethynyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
a) N-(3,5-Bis-trifluormethvl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-trimethylsilanylethynylnikotinamid
Ke směsi 200 mg (0.346 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jodo-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 4), 0.073 ml (0.52 mmol) triethylaminu, 5 mg (0.007 mmol) chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého a 3 mg (0.014 mmol) jodidu měďného v 1 ml tetrahydrofuranu byl při teplotě místnosti přidán roztok 0.098 ml (0.69 mmol) trimethylsilylacetylenu v 0.5 ml tetrahydrofuranu. Po 17 hodinovém míchání byla směs zředěna /erc-butyl(methyl)etherem. Promytí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného bylo následováno sušením síranem sodným a odpařením rozpouštědla. Chromatografíe na koloně poskytla 158 mg (83%) nárokované sloučeniny ve formě světlehnědé pevné látky.
MS m/e (%): 549 (M+H+, 100).
b) N-(3,5-Bis-trifluormethvl-benzvl)-6-ethynyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Směs 143 mg (0.261 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-trimethylsilanylethynyl-nikotinamidu, 2.5 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu draselného a 2.5 ml methanolu byla míchána při teplotě místnosti 1 hodinu. Okyselení na pH 5 nasyceným vodným roztokem chloridu amonného bylo následováno extrakcí třemi podíly dichlormethanu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografíe na koloně poskytla 97 mg (78%) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky.
MS m/e (%): 475 ([M-H]+, 4).
/1
Příklad 64
N-(3,5-Bis-trifIuormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid
K roztoku 55 mg (0.12 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-ethynyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 63), 0.026 ml (0.35 mmol) nitroethanu a 1 mg (0.01 mmol) 4-N,N-dimethylaminopyridinu v 0.5 ml acetonitrilu byl přidán roztok 77 mg (0.35 mmol) di-íerobutyl-dikarbonátu v 0.1 ml toluenu a směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Byl přidán další podíl z 0.026 ml (0.35 mmol) nitroethanu a 77 mg (0.35 mmol) di-fórc-butyl-dikarbonátu a míchání pokračovalo dalších 24 hodin. Rychlé zchlazení vodou bylo následováno extrakcí dvěma porcemi ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 21 mg (34%) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté amorfní hmoty.
MS m/e (%): 534 (M+H+, 100).
Příklad 65
6-(3-Amino-prop-l-ynyl)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-inethyl-4-o-tolyl-nikotinamid
a) N-(3,5-Bis-trifluormethvl-benzvl)-6-r3-(l,3-dioxo-l,3-dihvdro-isoindol-2-vl)-prop-1 -ynyll-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako bílá pevná látka v 68 % výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-trimethylsilanylethynyl-nikotinamidu (Příklad 63, krok a)) použitím N-propargylftalimidu místo trimethylsilylacetylenu. MS m/e (%): 506 (M+H+, 100).
b) 6-(3-Amino-prop-l-vnvl)-N-(3.5-bis-trifluormethvl-benzvl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Směs 206 mg (0.324 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-[3-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-prop-l-ynyl]-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 0.061 ml • · · · • · · ···· ·· ·· ·· ·· ··*· (0.97 mmol) hydrazin hydrátu (51 % hydrazinu) ve 3.5 ml ethanolu byla míchána při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs byla zředěna terc-butyl(methyl)etherem a promyta IN vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla extrahována třemi podíly ferc-butyl(methyl)etheru. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 93 mg (57%) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky.
MS m/e (%): 506 (M+H+, 100).
Příklad 66
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-ethynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
a) 2-(3.5- Bis-trifluormethvl-fenvl)-N-methyl-N-(4-o-tolvl-6-trimethvlsilanvlethvnvlpyridin-3-yl)-isobutvramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako oranžová guma v kvantitativním výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-trimethylsilanylethynyl-nikotinamidu (Příklad 63, krok a).) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jodo-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-6-jodo-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 577 (M+H+, 100).
b) 2-(3,5- Bis-trifluormethvl-fenyl)-N-(6-ethynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yI)-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako hnědý viskózní olej v 52 % výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaném výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-ethynyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 63, krok b)) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-6-trimethylsilanylethynyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidu místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-trimethylsilanylethynyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 505 (M+H+, 100).
Příklad 67 • · • · • ·
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[6-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá pevná látka v 34% výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 64) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-ethynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 66) místo N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-6-ethynyl-N-methyl-4-o-tolyi-nikotinamidu.
MS m/e (%): 562 (M+H+, 100).
Příklad 68
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(3-ethyl-isoxazol-5-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako viskózní, světle žlutý olej v 17% výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 64) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-ethynyl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 66) místo N-(3,5-bis-triťluormethylbenzyl)-6-ethynyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 1-nitropropanu místo nitroethanu.
MS m/e (%): 576 (M+H+, 100).
Příklad 69
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-isoxazol-5-yI)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
K roztoku 200 mg (0.396 mmol) 2-(3,5-bis-trífluormethyl-fenyI)-N-(6-ethynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 66), 0.182 ml (1.19 mmol) 2-(2-nitroethoxy)tetrahydropyranu a 5 mg (0.04 mmol) 4-N,N-dimethylaminopyridinu ve 3 ml acetonitrilu byl přidán roztok 260 mg (1.19 mmol) di-řerc-butyl-dikarbonátu ve 2 ml toluenu a směs byla míchána při teplotě místnosti 70 hodin. Rychlé zchlazení • ·
vodou bylo následováno extrakcí dvěma podíly ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Zbytek byl rozpuštěn v 1.5 ml methanolu a zpracován 4 mg (0.02 mmol) kyseliny 4-toluensulfonové, monohydrátu. Po míchání 1.5 h při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Promytí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného bylo následováno sušením síranem sodným a koncentrací. Chromatografie na koloně poskytla 35 mg (15 %) nárokované sloučeniny ve formě viskózního oranžového oleje.
MS m/e (%): 578 (M+H+, 100).
Příklad 70
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[4-o-tolyl-6-(lH-[l,2,3]triazol-4-yl)-pyridin-3-yl]-isobutyramid
Směs 300 mg (0.595 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-ethynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 66) a 0.30 ml (2.3 mmol) trimethylsilyl-azidu byla zahřívána při teplotě 150 °C v zatavené zkumavce přes noc. Ochlazení na teplotu 0 °C bylo následováno přidáním 10 ml ethanolu. Směs byla ponechána k zahřátí na teplotu místnosti, míchána 1 hodinu a koncentrována. Chromatografie na koloně poskytla 222 mg (68 %) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky.
MS m/e (%): 548 (M+H+, 100).
Příklad 71
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[6-(2-inetbyl-pyridin-4-ylethynyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako hnědý viskózní olej v 61% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-trimethylsilanylethynyl-nikotinamidu (Příklad 63, krok a)) použitím 4-jod-2-methyl-pyridinu (Příklad 46, krok a)) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 2-(3,5• · bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-ethynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 66) místo trimethylsilylacetylenu.
MS m/e (%): 596 (M+H+, 100).
Příklad 72
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(6-fenylethyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako hnědá pevná látka v 60% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-trimethylsilanylethynyl-nikotinamidu (Příklad 63, krok a) ) použitím jodbenzenu místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-ethynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 66) místo trimethylsilylacetylenu.
MS m/e (%): 581 (M+H+, 100).
Příklad 73 (Z)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(6-styryl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
Směs 100 mg (0.198 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(6-fenylethynyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidu (Příklad 72), 10 mg (0.17 mmol) ethylendiaminu a 1 mg 10% palladia na uhlí ve 2 ml methanolu byla míchána při teplotě místnosti pod atmosférou plynného vodíku 8 h. Reakční směs byla filtrována a koncentrována. Chromatografie na koloně poskytla 28 mg (24%) nárokované sloučeniny ve formě oranžového viskózního oleje.
MS m/e (%): 583 (M+H+, 100).
Příklad 74
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(6-fenethyI-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
Směs 20 mg (0.034 mmol) (Z)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(6-styryl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidu (Příklad 73) a 2 mg 10% palladia na uhlí v 1 ml methanolu byla míchána při teplotě místnosti pod atmosférou plynného vodíku 2 hodiny. Reakční směs byla filtrována a koncentrována. Chromatografie na koloně poskytla 14 mg (72%) nárokované sloučeniny ve formě oranžové voskovité látky.
MS m/e (%): 585 (M+H+, 100).
Příklad 75
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyI)-N-[6-(3-hydroxy-prop-l-ynyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
a) 2-(3,5-Bis-trifluormethvl-fenyl)-N-{6-r3-(ferc-butyl-dimethyl-silanvloxv)-prop-l-ynyll-4-o-tolyl-pyridin-3-vll-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako oranžová guma v 78% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3y5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-trimetbylsilanylethynyl-nikotinamidu (Příklad 63, krok a)) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolylpyridin-3-yl)-N-methylisobutyramid (příklad 27) namísto N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a řerc-butyl(dimethyl)(2-propynyloxy)silanu místo trimethylsilylacetylenu.
MS m/e (%): 649 (M+H+, 100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluormethvl-fenyl)-N-16-(3-hvdroxv-prop-l-vnyl)-4-o-tolyl-pvridin-3-vn-N-methyl-isobutyramid
K roztoku 167 mg (0.257 mmol) a) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-{6-[3-(řercbutyl-dimethyl-silanyloxy)-prop-l-ynyl]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramidu v 1.5 ml tetrahydrofuranu byl při pokojové teplotě přidán 1M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po míchání 0,5 h byla přidána voda, následována extrakcí čtyřmi podíly ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 82 mg (60%) nárokované sloučeniny ve formě hnědého viskózního oleje.
MS m/e (%): 535 (M+H+, 100).
• · · ·
Příklad 76 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(hydroxy-fenyl-methyl)-N-methyl-4-otolyl-nikotinamid
K 1.8 ml 1 M roztoku isopropylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu (1.8 mmol) byl při teplotě - 40 °C po kapkách přidán roztok 500 mg (0.865 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 4) v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 2 h bylo přidáno 0.116 ml (1.15 mmol) benzaldehydu. Reakční směs byla ponechána k zahřátí na teplotu místnosti přes noc. Přidání vody a nasyceného vodného roztoku chloridu amonného bylo následováno extrakcí třemi podíly ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 274 mg (57%) nárokované sloučeniny ve formě téměř bílé pěny.
MS m/e (%); 559 (M+H+, 100).
Příklad 77 (RS)-N-(3,5-Bis-trifIuormethyl-benzyl)-6-(l-hydroxy-hexyI)-N-methyl-4-o-tolyI-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako téměř bílá pěna ve 34% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu (RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(hydroxy-fenyl-methyl)-N-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 76) použitím hexanalu místo benzaldehydu.
MS m/e (%): 553 (M+H+, 100).
Příklad 78 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(l-chIor-hexyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Roztok 50 mg (0.090 mmol) (RS)-N-(3,5-bís-trifluormethyI-benzyl)-6-(l-hydroxyhexyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 77) a 0.032 ml (0.23 mmol) triethylaminu ve 3 ml dichlormethanu byl zpracován s 0.008 ml (0.1 mmol) methansulfonylchloridu při teplotě 0 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C 10 minut a poté ponechána k zahřátí na teplotu místnosti. Po 1 hodině byly přidány 3 • · • · ······ ···· ml toluenu a směs byla míchána při teplotě 80 °C přes noc. Ochlazení na teplotu místnosti bylo následováno zředěním dichlormethanem, promytím vodou, sušením síranem sodným a koncentrací. Chromatografíe na koloně poskytla 43 mg (83 %) nárokované sloučeniny ve formě světle žlutého viskózního oleje.
MS m/e (%): 571 (M+H+, 100).
Příklad 79
6-(Benzoyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
K roztoku 0.018 ml (0.21 mmol) oxalylchloridu ve 2.5 ml dichlormethanu bylo při teplotě -78 °C přidáno 0.03 ml (0.4 mmol) dimethylsulfoxidu. Po 5 minutách byl při teplotě -78 °C po kapkách přidán roztok 100 mg (0.179 mmol) (RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(hydroxy-fenyl-methyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 76) ve 2.5 ml dichlormethanu. Po míchání dalších 30 min při teplotě -78 °C bylo přidáno 0.15 ml (0.90 mmol) (triethyl)aminu. Reakční směs byla ponechána k zahřátí na teplotu místnosti. Zředění dichlormethanem bylo následováno promytím třemi podíly IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a jedním dílem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a koncentrována. Chromatografíe na koloně poskytla 69 mg (70 %) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté pěny.
MS m/e (%): 557 (M+H+, 100).
Příklad 80
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-4-karbonyl)-4-o-tolyl-nikotinamid
a) (RS')-N-(3,5-Bis-trifluormethvl-benzvl)-6-(hvdroxv-pvridin-4-vl-methvl')-N-methyl-4-o-tolyl-nikotmamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle hnědá pěna v 18% výtěžku po chromatografíi na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu (RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyi)-6-(hydroxy-fenyI-methyI)-N-methyl-4-o-tolyI-nikotinamidu (Příklad 76) použitím 4-pyridinkarboxyaldehydu místo benzaldehydu.
MS m/e (%): 560 (M+H+, 100).
• · · ·
b) N-(3,5-Bis-tHfluormethvl-benzvl)-N-methvl-6-(pvridin-4-karbonvl)-4-o-tolyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako hnědo oranžová pevná látka ve 26% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu 6-(benzoyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 79) použitím (RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(hydroxy-pyridin-4yl-methyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu místo (RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(hydroxy-fenyl-methyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 558 (M+H+, 100).
Příklad 81
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-(3-trifluormethylfenoxymethylj-nikotinamid
Roztok 80 mg (0.17 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-hydroxymethyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 7), 0.027 ml (0.22 mmol) 3-hydroxybenzotrifluoridu, 47 mg (0.17 mmol) trifenylfosfínu a 32 mg (0.17 mmol) diethylazodikarboxylátu ve 2 ml tetrahydrofuranu byl míchán při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla extrahována třemi díly ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 62 mg (60%) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté amorfní hmoty.
MS m/e (%): 627 (M+H+, 100).
Příklad 82
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(2-methyl-imidazol-l-yl-methyl)-4-o-tolyl-nikotinamid
K roztoku 100 mg (0.207 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-hydroxymethyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 7) v 1 ml dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0.03 ml (0.4 mmol) thionylchloridu. Reakční směs byla ponechána k zahřátí na teplotu místnosti a míchána 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a světle žlutý zbytek byl sušen v hlubokém vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v • · · · ···· ·· ·· * · · * ml suchého Ν,Ν-dimcthylformamidu a přidán k suspenzi sodné soli 2-methylimidazolu, jež byla předtím připravena přidáním 54 mg (1.2 mmol) hydridu sodného (55% disperze v minerálním oleji) k roztoku 52 mg (0.62 mmol) 2-methylimidazolu ve 3 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu pod argonem při teplotě, místnosti. Po 3 h míchání byla reakce rychle zchlazena přidáním přebytku vody, následovaném extrakcí třemi podíly ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 52 mg (46%) nárokované sloučeniny ve formě oranžové pevné látky.
MS m/e (%): 547 (M+H+, 100).
Příklad 83
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyI-6-morfolin-4-yl-metbyl)-4-o-tolyl-6nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako viskózní hnědý olej v 82% výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(2-methyl-imidazol-l-yl-methyl)-4-o-tolyl-6nikotinamidu (Příklad 82) použitím morfolinu namísto 2-methylimidazolu a uhličitanu draselného místo hydridu sodného.
MS m/e (%): 552 (M+H+, 100).
Příklad 84
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethylsulfanylmethyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako viskózní žlutý olej v 39% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(2-methyl-imidazol-l-yl-methyl)-4-o-tolylnikotinamidu (Příklad 82) použitím 2-merkaptoethanolu místo 2-methylimidazolu a uhličitanu draselného místo hydridu sodného.
MS m/e (%): 543 (M+H+, 100).
• · · · • · • · · · ·
Příklad 85 (RS)- N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethansulfinylmethyI)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Příklad 86 (RS)- N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethansulfonyl)-N-methyl4-o-tolyl-nikotinamid
K roztoku 30 mg (0.057 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethylsulfanylmethyl)-N-methyl)-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 84) ve 2 ml dichlormethanu byl při teplotě 0 °C přidán roztok 14 mg (0.057 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny (70%) v 1 ml dichlormethanu. Po 30 minutách byla reakční směs zředěna dichlormethanem, promyta 1M vodným roztokem hydroxidu sodného, sušena síranem hořečnatým a koncentrována. Chromatografíe na koloně poskytla 18 mg (58 %) (RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethansulfinylmethyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu ve formě bezbarvého oleje a 4.3 mg (14%) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethansulfonyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu ve formě viskózního světle žlutého oleje.
(RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethansulfinylmethyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid: MS m/e (%): 559 (M+H+, 100).
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethansulfonyl)-N-methyI-4-o-tolyl-nikotinamid: MS m/e (%): 575 (M+H+, 100).
Příklad 87
N-(3,5-Bis-trifluormetbyl-benzyl)-N-methyI-6-(l-methyl-lB[-imidazol-2-ylsuIfanylmethyl)-4-o-tolyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako viskózní žlutý olej v 87% výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(2-methyl-imidazol-1 -yl-methyl)-4-o-tolyl• · · · nikotinamidu (Příklad 82) použitím 2-merkapto-l-methylimidazolu místo 2-methylimidazolu a uhličitanu draselného místo hydridu sodného.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
Příklad 88 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyI)-N-methyl-6-(l-methyI-lH-imidazol-2-sulfinylmethyl)-4-o-toIyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako viskózní světle žlutý olej v 87% výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu (RS)- N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethansulfinylmethyl)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamidu (Příklad 85) použitím N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylsulfanylmethyl)-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příkald 87) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethylsulfanylmethyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 595 (M+H+, 100).
Příklad 89
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-[3-(4-methoxy-fenyl)-propyl]-N-methyl-4-otolyl-nikotinamid
Deoxygenace roztoku 89 mg (0.58 mmol) 4-allylanisolu ve 3 ml tetrahydrofuranu třemi cykly zmrazení a rozmražení byla následována přidáním 73 mg (0.29 mmol) 9-borbicyklo[3.3.1]nonandimeru při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po 1.5 h bylo přidáno 43 mg (0.58 mmol) methoxidu draselného a míchání pokračovalo dalších 20 minut. Byl přidán jeden díl 250 mg (0.432 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 4), následován suspenzí 10 mg (0.043 mmol) octanu palladnatého a 37 mg (0.086 mmol) 1,3-bis-(2,6-diisopropyl-fenyl)-3H-imidazol-l-ium chloridu v 0.5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla zahřívána k refluxu 2 hodiny. Ochlazení na teplotu místnosti bylo následováno zředěním Zerc-butyl(methyl)etherem a promytím dvěma podíly 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Sloučené vodné vrstvy byly extrahovány tercbutyl(methyl)etherem. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem hořečnatým • · • · a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 184 mg (71 %) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté amorfní hmoty.
MS m/e (%): 601 (M+H+, 100).
Příklad 90
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-beiizyl)-6-(4,4-dimethyl-pentyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutá amorfní hmota v 72% výtěžku po chromatografíi na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-[3-(4-methoxy-fenyl)-propyl]-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 89) použitím 4,4-dimethyl-l-pentenu místo 4-allylanisolu.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
Příklad 91
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(kyano-propyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutá amorfní hmota v 72% výtěžku po chromatografíi na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-[3-(4-methoxy-fenyl)-propyl]-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 89) použitím allykyanidu místo 4-allylanisolu.
MS m/e (%): 520 (M+H+, 100).
Příklad 92
N-(6-Acetyl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluorniethyl-fenyl)-N-methylisobutyramid
Roztok 300 mg (0.495 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 27) a 0.20 ml (0.59 mmol) 1-ethoxyvinyltri-n-butylcínu v 1 ml toluenu byl deoxygenován třemi cykly zmrazení a rozmražení. Po přidání 17 mg (0.025 mol) chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého byla reakční směs zahřívána k refluxu 16 hodin. Ochlazení na teplotu místnosti bylo následováno přidáním 1 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 15 • · · · minutách byly přidány 2 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 35 mg (0.59 mmol) fluoridu draselného, následovány extrakcí čtyřmi podíly ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny síranem hořečnatým a koncentrovány. Chromatografíe na koloně poskytla 147 mg (57%) nárokované sloučeniny ve formě bezbarvé gumy.
MS m/e (%); 523 (M+H+, 100).
Příklad 93
6-(2-Amino-thiazol-4-yl)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
a) N-(3,5-Bis-trif]uormethvl-benzyl)-6-(l-ethoxy-vinvl)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid
Roztok 1.00 g (1.73 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyI-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 4) a 0.61 ml (1.8 mol) 1-ethoxyvinyltri-n-butylcínu v 5 ml toluenu byl deoxygenován třemi cykly zmrazení a rozmražení. Po přidání 61 mg (0.087 mmol) chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého byla reakční směs zahřívána k refluxu 16 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, zpracována 500 mg (2.25 mmol) fluoridu draselného na oxidu hlinitém (5.5 mmol fluoridu/g) a míchána 15 minut. Po filtraci a promytím toluenem byl filtrát koncentrován. Chromatografíe na koloně poskytla 592 mg (66 %) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté pěny.
MS m/e (%): 523 (M+H+, 100).
b) N-(3,5-Bis-trifluormethvl-benzyl)-6-bromacetyl-N-methyl-4-o-tolvl-nikotinamid
Směs 592 mg (1.13 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(l-ethoxy-vinyl)-Nmethyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 203 mg (1.13 mmol) N-bromsukcinimidu, 10 ml tetrahydrofuranu a 1 ml vody byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována dvěma podíly ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografíe na koloně poskytla 586 mg (90%) nárokové sloučeniny ve formě světle oranžového viskózního oleje.
MS m/e (%): 573 (M+H+, 100).
• · ·« • · · · • · · · · »· • · · · ·· ·· · ·
c) 6-(2-Amino-thiazol-4-vl)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzvl)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid
Směs 73 mg (0.13 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-bromacetyl-N-methyI-4-o-tolyl-nikotinamidu a 12 mg (0.15 mmol) thiomočoviny v 1 ml ethanolu byla zahřívána k refluxu 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo odpařeno rozpouštědlo ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Promytí 1 M vodným roztokem hydroxidu sodného bylo následováno extrakcí vodné vrstvy třemi podíly ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 62 mg (88%) nárokované sloučeniny ve formě světle oranžové pevné látky.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
Příklad 94
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(2-methyl-thiazol-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako téměř bílá pěna ve srovnatelném výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu 6-(2-amino-thiazol-4-yl)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 93) použitím thioacetamidu místo thiomočoviny v kroku c).
MS m/e (%): 550 (M+H+, 100).
Příklad 95
Methylester 5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-karboxylové kyseliny
Roztok 100 mg (0.165 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 27), 0.046 ml (0.33 mmol) triethylaminu, 4 mg (0.02 mmol) trifenylfosfinu a 0.27 ml (6.6 mmol) methanolu ve 2.5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl deoxygenován v plynové baňce třemi cykly zmrazení a rozmražení. Po přidání 4 mg (0.02 mmol) octanu palladnatého pod argonem byla baňka obsahující reakční směs přenesena do autoklávu, který byl zataven a natlakován plynným oxidem uhelnatým na tlak 60 barů. Po 16 h míchání • · · · · · · · φ « při teplotě 50 °C byla směs zředěna vodou a extrahována třemi podíly tercbutyl(methyl)etheru. Sloučené organické extrakty byly promyty vodou, sušeny síranem sodným a koncentrovány. Mžiková chromatografíe poskytla 48 mg (54%) nárokované sloučeniny ve formě oranžové gumy.
MS m/e (%): 539 (M+H+, 100).
Příklad 96
N-(3,5-Bis-trifIuormethyl-benzyl)-6-methansulfonyl-N-inethyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Směs 369 mg (0.758 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-9-chloro-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 2) a 176 mg (1.67 mmol) methansulfinátu sodného ve 4 ml N,N-dimethylformamidu byla zahřívána k refluxu přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs zředěna dichlormethanem a zpracována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována třemi podíly dichlormethanu. Sloučené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným, koncentrovány a sušeny v hlubokém vakuu. Mžiková chromatografíe poskytla 118 mg (29%) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): 531 (M+H+, 100).
Příklad 97
6-Benzensulfonyl-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako téměř bílá pevná látka v 29% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyI-benzyI)-6-methansulfonyI-N-methyI-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 96) použitím benzensulfinátu sodného místo methansulfinátu sodného.
MS m/e (%): 593 (M+H+, 100).
Příklad 98
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-ylsulfanyl)-4-o-tolyI-nikotinamid • » » » · · · «
Roztok 250 mg (0.432 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 4), 0.090 ml (0.65 mmol) (triethyl)aminu a 59 mg (0.52 mmol) 2-merkaptopyridinu ve 4 ml tetrahydrofuranu byl deoxygenován třemi cykly zmrazení a rozmražení. Po přidání 15 mg (0.022 mmol) chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého byla reakční směs zahřívána k refluxu přes noc. Ochlazení na teplotu místnosti bylo následováno zředěním ethylacetátem a promytím nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solanky. Sloučené vodné vrstvy byly extrahovány ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 210 mg (87%) nárokované sloučeniny ve formě žluté amorfní hmoty.
MS m/e (%): 562 (M+H+, 100).
Příklad 99 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-sulfinyl)-4-o-tolyl-nikotinamid a
Příklad 100
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyI-6-(pyridin-2-sulfonyl)-4-o-tolylnikotinamid
Směs 198 mg (0.353 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-ylsulfanyl)-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 98), 216 mg (0.353 mmol) Oxonu, 3.5 ml methanolu a 0.7 ml vody byla míchána při teplotě místnosti 70 hodin. Zředění 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného bylo následováno extrakcí třemi podíly dichlormethanu. Sloučené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 31 mg (15%) (RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-sulfinyl)-4-o-tolyl-nikotinamidu jako téměř bílé amorfní látky a 80 mg (38%) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-sulfonyl)-4-o-tolyl-nikotinamidu ve formě téměř bílé amorfní hmoty.
(RS)-N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridín-2-sulfinyl)-4-o-tolylnikotinamid MS m/e (%): 578 (M+H+, 100).
φφ ·*» ·
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-sulfonyl)-4-o-tolylnikotinamid :
MS m/e (%): 594 (M+H+, 100).
Příklad 101
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-4H-[l,2,4] triazol-3-ylsulfanyl)-4-o-tolyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka ve 49% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-ylsulfanyl)-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 98) použitím 3-merkapto-4-methyl-4H-l,2,4-triazolu místo 2-merkaptopyridinu.
MS m/e (%): 566 (M+H+, 100).
Příklad 102
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(4-methoxy-fenylsulfanyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako oranžová guma ve 22% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-ylsulfanyl)-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 98) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 4-methoxythiofenolu místo 2-merkaptopyridinu.
MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
Příklad 103
2-(3,5-Bís-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(3-methoxy-fenylsulfanyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yI]-N-methyl-isobutyramid ·* ♦« »% ·ν • · * φ φ φ 4 · • Φ · »» ·
Nárokovaná sloučenina byla získána jako šedá pevná látka v 71% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-ylsulfanyl)-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 98) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 3-methoxythiofenolu místo 2-merkaptopyridinu.
MS m/e (%); 619 (M+H+, 100).
Příklad 104 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(3-methoxy-benzensuIfinyI)-4-o-toIyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
K roztoku 130 mg (0.210 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(3-methoxy-fenylsulfanyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 103) v 1 ml dichlormethanu byl při teplotě 0 °C přidán roztok 52 mg (0.21 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny v 1.5 ml dichlormethanu. Po úplném přidání byla reakční směs ponechána k zahřátí na teplotu místnosti a míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována třemi podíly dichlormethanu. Sloučené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 9 mg (7%) nárokované sloučeniny ve formě bezbarvého viskózního oleje.
MS m/e (%): 635 (M+H+, 100).
Příklad 105
Methylester kyseliny (5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyI]methyI-amino}-4-o-toIyI-pyridin-2-ylsulfanyI)octové
Nárokovaná sloučenina byla získána jako viskózní oranžový olej ve 12% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-ylsulfanyl)-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 98) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3— ·· ···· yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6jod-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a methylthioglykolátu místo 2-merkaptopyridinu. MS m/e (%): 585 (M+H+, 100).
Příklad 106
Methylester kyseliny 3-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propioiiyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-ylsulfanyI)propionové
Nárokovaná sloučenina byla získána jako viskózní bezbarvý olej ve 37% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-ylsulfanyl)-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 98) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifIuormethyl-benzyl)-6jod-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a methyl-3-merkaptopropionátu místo 2merkapto-pyridinu.
MS m/e (%): 599 (M+H+, 100).
Příklad 107
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(3-kyano-fenoxy-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid
Roztok 200 mg (0.346 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 4) a 84 mg (0.69 mmol) 3-hydroxybenzonitrilu ve 4 ml pyridinu byl deoxygenován třemi cykly zmrazení a rozmražení. Po přidání 5 mg (0.04 mmol) oxidu měďného a 96 mg (0.69 mmol) uhličitanu draselného pod proudem argonu byla reakční směs zahřívána k refluxu 70 hodin. Ochlazení na teplotu místnosti bylo následováno zředěním fórc-butyl(methyl)etherem a promytím dvěma podíly 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sloučené vodné vrstvy byly extrahovány terc-butyl(methyl)etherem. Sloučené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 174 mg (88%) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky.
MS m/e (%): 570 (M+H+, 100).
Příklad 108
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[4-o-tolyl-6-(4-[l,2,4] triazol-l-yl-fenoxy)-pyridin-3-yl]-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako viskózní světle žlutý olej v 78% výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-6-(3-kyano-fenoxy-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 107) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-Nmethyl-isobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 4-(l,2,4-triazol-l-yl)fenolu místo 3-hydroxybenzonitrilu.
MS m/e (%): 640 (M+H+, 100).
Příklad 109
2-(3,5-Bis-trifluormethyI-fenyI)-N-[6-(4-methansulfonyl-fenoxy)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka ve 47% výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(3-kyano-fenoxy)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 107) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 4-methylsulfonylfenolu místo 3-hydroxybenzonitrilu.
MS m/e (%): 651 (M+H+, 100).
Příklad 110
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(4-kyano-fenoxy)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka v 77% výtěžku po chromatografií na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(3-kyano-fenoxy)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad
107) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-jod-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 27) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jodo-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 4-hydroxybenzonitrilu místo 3-hydroxybenzonitrilu.
MS m/e (%): 598 (M+H+, 100).
Příklad 111
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyI)-6-hydroxy-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
a) 6-Chlor-N-methyl-nikotinamid
K 50 g (317 mmol) kyseliny 2-chlornikotinové bylo přidáno 230 ml (3.16 mmol) thiony 1 chloridu při teplotě 0 °C. Po zahřívání směsi k refluxu po 2 hodiny byl destilací odstraněn přebytečný thionylchlorid. Olej ovitý hnědý zbytek byl rozpuštěn ve 250 ml dichlormethanu. Roztok byl zpracován plynným methylaminem při teplotě 0 °C, dokud se nepřestala objevovat exotermická reakce. Výsledná suspenze byla zředěna 1000 ml dichlormethanu/vody. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována třemi 300 ml podíly dichlormethanu. Sušení sloučených organických vrstev síranem sodným a koncentrace poskytly 53.2 g (98%) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
MS m/e (%): 171 (M+H+, 100).
b) 6-Chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
K roztoku 3.41 g (20.2 mmol) 6-chíor-N-methyl-nikotinamidu v 80 ml tetrahydrofuranu bylo při teplotě 0 °C po kapkách přidáno 50 ml (50 mmol) IM roztoku o-tolyl-magnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Po úplném přidání byla reakční směs ponechána k zahřátí na teplotu místnosti a míchána 1.5 hodiny. Směs byla opět zchlazena na 0 °C, následně bylo po kapkách přidáno 5.7 ml (100 mmol) kyseliny octové a roztok 5.1 g (22 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu v 18 ml tetrahydrofuranu. Po úplném přidání byla reakční směs ponechána k zahřátí na teplotu místnosti a míchána 1.5 hodiny. Přidání 30 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného bylo následováno zředěním 1 litrem ethylacetátu ve 200 ml vody. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta čtyřmi 250ml podíly 2N • · vodného roztoku hydroxidu sodného. Sloučené vodné vrstvy byly extrahovány třemi 500ml podíly ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušeny síranem sodným. Koncentrace poskytla 5.44 g hnědo červeného oleje. Mžiková chromatografie na koloně poskytla 2.15 g (41.3%) nárokované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. T.t. 91-93 °C.
MS m/e (%): 260 (M+, 11).
c) N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid
Směs 1.00 g (3.84 mmol) 6-chloro-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu, 0.37 ml (4.22 mmol) morfolinu, 2.0 ml (12 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a katalytické množství 4-(N,N-dimethylamino)-pyridinu bylo zahříváno při teplotě 100 °C přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs rozpuštěna v ethylacetátu a promyta dvěma podíly vody. Sloučené vodné vrstvy byly extrahovány třemi díly dichlormethanu. Sušení síranem sodným a koncentrace poskytly 1.23 g surového produktu. Mžiková chromatografie na koloně poskytla 1.11 g (92.9%) nárokované sloučeniny ve formě téměř bílé pevné látky. T.t. 156-158 °C.
MS m/e (%): 311 (M+, 64).
d) N-(3,5-Bis-trifluormethvl-benzvl)-N-methyl-6-morfolin-4-o-tolyl-nikotinamid
K roztoku 0.27 g (0.87 mmol) N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamidu v 15 ml tetrahydrofuranu bylo při teplotě 0 °C přidáno 1.12 ml 1M roztoku (1.12 mmol) hexamethyldisilazidu draselného v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách bylo po kapkách přidáno 0.16 ml (0.87 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzyl-bromidu a reakční směs byla ponechána k zahřátí na teplotu místnosti přes noc. Rychlé zchlazení vodou bylo následováno extrakcí ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 0.20 g (44%) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky,
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
e) N-(3,5-Bis-trífluormethyl-benzvl)-N-methvl-6-f4-oxv-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, monohydrát • · • · · ·
K roztoku 0.43 g (0.81 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikótihamidu v 5 ml dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0.15 g kyseliny 3-chlorperbenzoové (70%; 0.76 mmol). Po 1.5 h byla reakční směs zředěna dichlormethanem a promyta třemi díly nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Sloučené vodné vrstvy byly extrahovány dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na koloně poskytla 0.29 g (65%) nárokované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
f) N-(3.5-Bis-trifluormethyl-benzvl)-6-hydroxy-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Roztok 0.29 g (0.52 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-oxymorfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamidu monohydrátu v 5 ml toluenu byl zahříván k refluxu přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna ethylacetatem a promyta 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a koncentrována. Chromatografie na koloně poskytla 0.17 g (71%) nárokované sloučeniny ve formě viskózního žlutého oleje.
MS m/e (%): 467 ([M-H]+, 4).
Příklad 112
6-Benzyloxy-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-toIyl-nikotinamid
Směs 50 mg (0.11 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-hydroxy-N-methyl-4o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 111), 0.014 ml (0.12 mmol) benzylbromidu a 59 mg (0.21 mmol) uhličitanu stříbrného ve 2 ml dichlormethanu byla zahřívána k refluxu 2 hodiny. Ochlazení na teplotu místnosti bylo následováno zředěním dichlormethanem a filtrací. Filtrát byl promyt vodou. Vodná vrstva byla extrahována třemi podíly dichlormethanu. Sloučené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným, koncentrovány a sušeny v hlubokém vakuu. Chromatografie na koloně poskytla 24 mg (41%) nárokované sloučeniny ve formě viskózního světle žlutého oleje.
MS m/e (%): 559 (M+H+, 100).
Příklad 113 • · · ·
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(3-hydroxy-propoxy)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako viskózní světle červený olej v 33% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu 6-benzyloxy-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 112) použitím 3-jodpropanolu místo benzylbromídu.
MS m/e (%): 527 (M+H+, 100).
Příklad 114
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-hydroxy-4-o-tolyI-pyridin-3-yl)-N-methylisobutyramid
a) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)-morfolin
K roztoku 20 g (126 mmol) 2-chloro-5-nitropyridinu ve 150 ml tetrahydrofuranu bylo po kapkách přidáno 27 ml (315 mmol) morfolinu během 10 minut. Reakční směs byla refluxována další 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo odstraněno rozpóuštědlo ve vakuu a zbytek byl znovu rozpuštěn ve 200 ml ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 200 ml 1N roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušena (síran hořeěnatý) a odpařena za poskytnutí 27.3 g (kvantitativně) nárokované sloučeniny ve formě žluté pevné látky. T.t. 142-143 °C.
b) 2,2-Dimethyl-N-(6-morfolin-4-vl-pvridin-3-yl)-propionamid
K roztoku 27.3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morfolinu v 600 ml methanolu bylo přidáno 2.5 g 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs byla hydrogenována (teplota místnosti až asi 45 eC, 1 bar) dokud teoretické množství vodíku nebylo navázáno (přibližně 3 hodiny). Katalyzátor byl odfiltrován a dvakrát promyt 100 ml podíly methanolu. Filtrát byl odpařen ve vakuu za poskytnutí 22.6 g růžového oleje, který obsahoval asi 95 % žádaného anilinového derivátu podle analýzy chromatografií na tenké vrstvě.
Tento surový produkt byl rozpuštěn ve směsi 240 ml tetrahydrofuranu a 60 ml diethyletheru. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo jednorázově přidáno 26 ml (189 ······ «· ·· · mmol) triethylaminu. Zatímco pokračovalo míchání, bylo během 10 minut po kapkách přidáno 23 g (189 mmol) pivaloylchloridu. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl suspendován ve 200 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt byl extrahován třikrát 200 ml díly dichlormethanu, sušen (síran sodný) a odpařen. Rekrystalizace pevného zbytku z acetátu / hexanu 1:8 poskytla 28.6 g (86%) nárokované sloučeniny ve formě bílých krystalů. MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-Jod-6-morfolin-4-yl-pvridin-3-vl)-2.2-dimethyl-propionamid
Roztok 28.4 g (108 mmol) 2,2-dimethyl-N-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-propionamidu a 49 ml (324 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu pod argonem v 600 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen suchou ledovou lázní na teplotu -78 °C. Během hodiny bylo po kapkách přidáno 202 ml (324 mmol) 1.6 N roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs byla ponechána k zahřátí na -35 °C přes noc. Po ochlazení znovu na -78 °C bylo během 15 minut po kapkách přidáno 37 g (146 mmol) jódu rozpuštěného v 60 ml tetrahydrofuranu. Suchá ledová lázeň byla nahrazena ledovou lázní a během 10 minut, když teplota reakční směsi dosáhla 0 °C , byl přidán roztok 90 g (363 mmol) thiosíranu sodného, pentahydrátu v 250 ml vody. Poté bylo přidáno 1000 ml (diethyl)etheru a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát 500 ml dichlormethanu a sloučené organické vrstvy byly sušeny (síran hořečnatý) a odpařeny. Mžiková chromatografíe poskytla 15.6 g (37%) nárokované sloučeniny ve formě světle hnědého oleje, který krystalizoval při ponechání při teplotě místnosti.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2.2-Dimethvl-N-(6-morfolin-4-vl-4~o-tolvl-pyridin-3-vl)-propionamid
Směs 3.50 g (9.0 mmol) N-(4-jodo-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropionamidu, 35 ml toluenu, 18 ml 2N roztoku uhličitanu sodného, 312 mg (0.27 mmol) tetrakis(trifenylfosin)palladia a 1.34 g (9.9 mmol) kyseliny o-tolylborité bylo zahříváno pod argonem při teplotě 80 °C po 12 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla vodná fáze oddělena a promyta dvakrát ethylacetátem. Sloučené • · • · organické vrstvy byly promyty 50 ml solanky, sušeny (síran sodný) a odpařeny. Čištění mžikovou chromatografii poskytlo 3.23 g (kvantitativně) nárokované sloučeniny ve formě bílé pěny.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
e) 6-Morfolin-4-vl-4-o-tolvl-pyridin-3-ylamin
Suspenze 2.93 g (8.28 mmol) 2,2-dimethyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propioamidu v 80 ml roztoku 3N kyseliny chlorovodíkové a 5 ml 1-propanolu byla zahřívána na teplotu 90-95 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, promyta třemi 20 ml podíly (diethyl)etheru a filtrována přes celit. Filtrát byl zředěn 20 ml vody a upraven na pH 7-8 přidáním 28% roztoku hydroxidu sodného za chlazení ledem. Produkt byl extrahován čtyřmi lOOml podíly dichlormethanu. Sloučené organické vrstvy byly promyty 50 ml solanky, sušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za poskytnutí 2.31 g (kvantitativně) nárokované sloučeniny ve formě bílé pěny.
MS m/e (%): 269 (M+, 100).
f) Methyl-(6-morfolin-4-vl-4-o-tolyl-pyrídin-3-yl)-amin
Roztok 2.24 g (8.3 mmol) 6-morfolin-4-yl-o-tolyl-pyridin-3-yl-aminu v 17 ml trimethylorthoformiátu a 3 kapek kyseliny trifluoroctové byl zahříván 2 hodiny při teplotě 130 °C. Reakční směs byla odpařena a sušena ve vakuu 30 minut. Zbylý olej byl rozpuštěn v 5 ml tetrahydrofuranu a byl za chlazení ledem po kapkách přidán k 630 mg (16.6 mmol) lithium-aluminium hydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místností, ochlazena znovu na 0 °C a okyselena (pH 1-2) přidáním 28% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 5minutovém míchání byl přidán 28% roztok hydroxidu sodného, aby se dosáhlo pH 10. Roztok byl filtrován přes celit, odpařen a vyčištěn mžikovou chromatografii za poskytnutí 1.56 g (66%) nárokované sloučeniny ve formě bílé pěny.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenvl)-N-methvl-N-(6-morfolin-4-vl-4-o-tolvl-pvridin-3vl)-isobutvramid • ·
Roztok 1.46 g (5.15 mmol) methyl-(6-mórfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-aminu a ml dichlormethanu byl ochlazen g (5.67 mmol) 2-(3,5-bis-trifluor1.32 ml (7.73 mmol) N-ethyldiisopropylaminu v v ledové lázni a po kapkách bylo přidáno 1.8 methyl-fenyl)-2-methyl-propionyl-chloridu. Reakční směs byla ohřívána na 35-40 °C 3 hodiny, ochlazena znovu na teplotu místnosti a míchána s 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická byla extrahována dichlormethanem. Sloučené o vrstva byla oddělena a vodná fáze rganické vrstvy byly sušeny (síran bořečnatý) a odpařeny. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíi za poskytnutí 2.9 ě bílých krystalů. T.t. 131-132 °C.
g (kvantitativně) nárokované sloučeniny ve fonn
h) 2-(3.5“Bis-trífluormethvl-fenvl)-N-methyl-N-r6-(4-oxv-morfolin-4-yl)-4-o-tolvl-pyridin-3-yll-isobutyramid
K roztoku 5.0 g (8.84 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormet;hyl-fenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidu v 50 ml dichlormethanu byl za chlazení ledem přidán roztok 2.18 g (8.84 mmol) kyseliny 3-chlorperbenzodvé (cca 70%) v 35 ml dichlormethanu. Po míchání 1 hodinu při teplotě 0 °C bylo pomalu přidáno 2.6 g (25.7 mmol) triethy laminu. Reakční směs byla koncentrována až k celkovému objemu 10 ml a zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíi. Surový materiál byl suspendován ve 20 ml (diethyl)etheru, filtrován a sušen ve vakuu za poskytnutí 4.2 g (82%) nárokované sloučeniny ve formě bílých krystalů. T.t. 149151 °C (částečně rozložen).
MS m/e (%): 582 (M+H*, 100).
i) 2-(3,5-Bis-trífluormethyl-fenvl)-N-(6-hvdroxv-4-o-tolvl-pyridin-3-vl)-N-methvl-isobutyramid
Vzorek 1.00 g (1.72 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[6-(4-oxymorfolin-4-yl)-4-o-toÍyl-pyridin-3-yl]-isobutyramidu byl zahříván při teplotě 100 °C 16 hodin a při teplotě 150 °C po 2 hodiny. Chromatografie na koloně poskytla 107 mg (13 %) nárokované sloučeniny ve formě bílé pěny.
MS m/e (%): 496 (M+, 30).
• · • · · ·
Příklad 115
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chloro-fenyl)-6-hydroxy-pyridin-3-yl]-Nmethyl-isobutyramid
a) 2-(3,5-Bis-trifluonnethvl-fenyl)-N-í4-(2-chlor-fenvl)-6-(4-oxv-morfolin-4-yl)-pyridin-3-vll-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána ve srovnatélném výtěžku podle postupů popsaných výše pro přípravu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[6-(4-oxy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramidu (Příklad 114, krok h)) použitím kyseliny 2-chlorfenylborité místo kyseliny o-tolylborité v kroku d). T.t.. 141-143 °C (částečný rozklad).
MS m/e (%): 602 (M+H+, 100), 624 (M+Na+, 10).
b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenvl)-N-r4-(2-chloro-fenvl)-6-hydroxv-pvridin-3-vll-N-methvl-isobutyramid
Roztok 1.80 g (2.99 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chloro-fenyl)-6-(4-oxy-morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu ve 20 ml toluenu byl zahříván k refluxu 60 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odpařeno. Chromatografíe na koloně poskytla 1.07 g světle žluté pěny. Jak bylo zjištěno protonovou NMR spektroskopií, tento materiál sestával ze směsi 4:1 nárokované sloučeniny a isomeru výchozí látky (charakterizovaného MS).
MS m/e (%): 517 (M+H+, 100).
Příklad 116
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chloro-fenyl)-6-methoxy-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka v 33% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu 6-benzyloxy-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 112) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chloro-fenyl)-6-hýdroxy-pyridin• · • · · ·
100 ...... ·· ··
-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 115; 80% čistota) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-hydroxy-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a methyljodidu místo benzylbromidu.
MS m/e (%): 531 (M+H+, 100).
Příklad 117
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenyl)-6-(pyridin-4-yImethoxy)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle oranžová pevná látka v 15% výtěžku po chromatografíi na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu 6-benzyloxy-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 112) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chloro-fenyl)-6-hydroxypyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 115; 80% čistota) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-hydroxy-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 4-(brommethyl)pyridin hydrobromidu s jedním přidaným ekvivalentem uhličitanu stříbrného místo benzylbromidu.
MS m/e (%); 608 (M+H+, 100).
Příklad 118
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chIoro-fenyl)-6-(pyridin-3-yImethoxy)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako téměř bílá pěna v 35% výtěžku po chromatografíi na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu 6-benzyloxy-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 112) použitím 2-(335-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenyl)-6-hydroxy-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 115; 80% čistota) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-hydroxy-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 3-(brommethyl)pyridin-hydrobromidu s jedním přidaným ekvivalentem uhličitanu stříbrného místo benzylbromidu.
MS m/e (%); 608 (M+H+, 100).
101 ···· · · ·· • · • ·
Příklad 119
N-[6-Benzyloxy-4-(2-chlor-fenyl)-pyridin-3-yI]-2-(3,5-bis-trifIuormethyl-fenyI)-N-methyl-isobutyramid
Nárokovaná sloučenina byla získána jako světle žlutá pěna v 50% výtěžku po chromatografii na koloně podle postupu popsaného výše pro přípravu 6-benzyloxy-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (Příklad 112) použitím 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chloro-fenyl)-6-hydroxy-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu (Příklad 115; 80% čistota) místo N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-hydroxy-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 607 (M+H+, 100).
Příklad A
Tablety následujícího složení jsou vyrobeny běžným způsobem:
mg/tabletu
Aktivní látka 5
Laktóza 45
Kukuřičný škrob 15
Mikrokrystalická celulóza 34
Stearát hořečnatý 1
Hmotnost tablety
100
102 * · » *
Příklad Β
Jsou vyrobeny tobolky následujícího složení :
mg/tabletu
Aktivní látka 10
Laktóza 155
Kukuřičný škrob 30
Talek 5
Hmotnost náplně tobolky 200
Aktivní látka, laktóza a kukuřičný škrob jsou jako první míchány v mixéru a poté v drtícím stroji. Směs je vrácena do mixéru, přidá se k ní talek a důkladně se mixuje. Směs je pak naplněna strojem do tvrdých želatinových tobolek.
Příklad C
Jsou připraveny čípky následujícího složení:
mg/čípek
Aktivní látka 15
Čípková hmota 1285
Celkem 1300
Čípková hmota se taví ve skleněné nebo ocelové nádobě, je důkladně mixována a ochlazena na 45 °C. Načež je k tomuto přidána jemná prášková aktivní látka a míchána, dokud se úplně nerozptýlí. Směs je nalita do ěípkových forem o vhodné velikosti, ponechána ochladit, poté jsou čípky vybrány z forem a jednotlivě baleny do voskovaného papíru nebo kovové folie.
103 • 444 44

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde
    R je vodík nebo halogen;
    R1 je -(C=C)mRr nebo -(CR'=CR)mRr kde R1 je
    a) halogen
    b) kyano, nebo následující skupiny:
  2. 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenyl)-6-(3-oxo-morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
    • 2-(3,5-bís-trífluormethyl-fenyl)-N-{4-(2-chlor-fenyl)-6-[hydroxy-(2-hydroxy-ethyl)amino]-pyridin-3-yl}-N-methyhisobutyramid nebo
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroxy-prop-l-ynyl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid nebo (RS)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(3-methoxy-benzensulfinyl)-4-o-tolyl~ pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
    • · • · • · ·
    112 ........
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-isoxazol-5-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-bis-tnfluormethyI-fenyl)-N-(6-ethynyl-4-Q-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl-N-[4-(2-chloro-fenyl)-2'-methyl-[2,4']bipyridinyl-5-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-(cyklopropankarbonyl)amid kyseliny cyklopropankarboxylové, 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methylisobutyramid,
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-hydroxyacetyl-methyl-amino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(2-hydroxy-acetylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5,-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[6-(3-oxo-morfolin-4-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-isobutyramid, (5-{[2-(3,5,-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-ylkarbamoyl)-methylester kyseliny octové,
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-{6-[hydroxy-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyrainid,
    2. Sloučeniny obecného vzorce
    R je vodík nebo halogen;
    R1 je-(CaC)mR1'nebo -(CR'=CR'')mRr kde R1 je
    a) halogen
    b) kyano, nebo následující skupiny:
    R
    d) -C(O)NR'R,
    e) -C(O)O(CH2)mR5,
    f) -C(O)R5,
    g) -N(OH)-(CH2)mR5,
    h) -NR'C(O)-(CH2)mR5,
    i) -N[C(O)-R']2,
    j) -OR6,
    k) -SR6, -S(O)R6, nebo -S(O)2R6,
    l) aryl, volitelně substituovaný jedním či více substituenty, vybranými z: halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R, -C(O)OR' nebo -C(O)R',
    m) je pěti-nebo šestičlenná heteroarylová skupina, obsahující jeden až čtyři • · • · • · ·
    107 ...... ·· heteroatomy, vybrané zN, O nebo S a může být volitelně substituována jedním ěi více substituenty, vybranými z halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)OR', -C(O)NR'R nebo -C(O)R',
    n) je pěti- nebo šestičlenný nasycený cyklický terciální amin skupiny který může obsahovat jeden přidaný atom, vybraný z N,0 nebo S,
    R7R jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo aryl, volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými z halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R, -C(O)OR'' nebo -C(O)R r,/r'z jsou nezávisle na sobě navzájem vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo aryl,
    R5 je vodík, kyano, hydroxy, halogen, trifluormethyl, -C(O)OR' nebo aryl, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R, -C(O)OR nebo -C(O)R', neboje pěti- či šestičlenná heteroarylová skupina, obsahující jeden až čtyři heteroatomy, vybrané z N,0 nebo S, a může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty, vybranými z: halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy,-NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R, -C(O)ORnebo -C(O)R',
    R6 je vodík, nižší alkyl, trifluormethyl nebo aryl, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z: halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -C(O)NR'R, -(CH2)nOR', -C(O)OR' nebo -C(O)RZ, neboje pěti- či • · • · • ·
    108 ......
    šestičlenná hateroarylová skupina, obsahující jeden až čtyři heteroatomy, vybrané z N,0 nebo S a může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty, vybranými z: halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R”, -C(O)OR' nebo -C(O)R',
    R7 je -C(O)-(CH2)mOH nebo oxoskupina;
    R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen nebo CF3;
    R /R jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo tvoří dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou navázány, cykloalkylovou skupinu;
    R4/R4 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, CF3, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;
    R a R2 nebo R4 a R4 mohou být dohromady -CH=CH-CH=CH-, volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z nižšího alkylu, halogenu, nebo nižší alkoxy;
    X je -C(O)N(R8)-, (CH2)PO, -(CH2)pN(R8)-,-N(R8)C(O)-nebo-N(R8)-(CH2)p-; kde R8 je vodík nebo nižší alkyl;
    n je 1 nebo 2;
    m je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    o je 1 nebo 2; a p je 1 nebo 2;
    a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
    109 • ·
  3. 3. Sloučenina vzorce IA podle nároku 1, kde
    R1 je halogen, -(CH2)mCN, -C(O)O-nižší alkyl, -(CH2)mOH,
    -N(OH)(CH2)mOH, -N(R)C(O)-(CH2)mOC(O)-nižší alkyl, -N[C(O)-cykloalkyl]2, -N(R)C(O)-(CH2)mOH, pyridin-2,3,4-yl nebo fenyl, volitelně substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy nebo hydroxy nebo je morfolinyl nebo piperazinyl, substituovaný -C(O)-(CH2)mOH nebo oxyskupinou(skupinami),
    R je vodík nebo nižší alkyl;
    R je nižší alkyl nebo halogen;
    R /R jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl;
    X je -C(O)N(R8)- nebo -N(R8)C(O)- ;
    R8 je vodík nebo nižší alkyl; a m je 1 nebo 2;
  4. 4'
    Id • · • ·
    116 .....
    kde Z je Cl, Br, I, -OS(O)2CH3 nebo -OS(O)2C<>H4CH3, definice ostatních substituentů jsou uvedeny výše, nebo
    f) redukci sloučeniny vzorce (Ia)
    R2
    R1·' na sloučeninu vzorce (Ie)
    R2R1' le kde definice substituentů jsou uvedeny výše, nebo
    h) modifikaci jednoho nebo více substituentů R^-R4, R8 nebo R v definicích uvedených výše a pokud je žádoucí, konverzi získané sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
    4. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde -(R4 5 6 7)n je 3,5-ditrifluormethyl.
    4* -*W ·· ··«·
    104 *» · · • · · >··· ·· ·· ·«
    -NR'R, nitro, -<CH2)nOR', -C(O)NR'R, -C(O)OR'nebo -C(O)R',
    m) je pěti-nebo šestičlenná heteroarylová skupina, obsahující jeden až čtyři heteroatomy, vybrané z N, O nebo S a může být volitelně substituována jedním či více substituenty, vybranými z následujících: halogen, trifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)„OR', -C(O)OR', -C(O)NR'R nebo -C(O)R',
    n) je pěti- nebo šestičlenný nasycený cyklický terciální amin skupiny (r7)o-f ί která může obsahovat jeden přidaný heteroatom, vybraný z N, O nebo S,
    R'/R jsou nezávisle na sobě vodík, hydroxy, nižší alkyl, cykloalkyl nebo aryl, kde nižší alkyl, cykloalkyl nebo arylová skupina mohou být volitelně substituovány jedním či více substituenty, vybranými z: halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR'3 -C(O)NR'R, -C(O)OR' nebo -C(O)R',
    R7R jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo aryl,
    R5 je vodík, kyano, hydroxy, halogen, trifluormethyl, -C(O)OR', -OC(O)R' nebo aryl, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z: halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R, -C(O)OR'nebo -C(O)R', neboje pěti- či šestičlenná heteroarylová skupina, obsahující jeden až čtyři heteroatomy, vybrané z N,0 nebo S, a může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty, vybranými z: halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R, -C(O)OR' nebo -C(O)R',
    105
    R6 je vodík, nižší alkyl, trifluormethyl nebo aryl, kde nižší alkylová nebo arylová skupina může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty, vybranými z: halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -C(O)NR'R, -(CH2)nOR', -C(O)OR' nebo -C(O)R';
    neboje neboje pěti- či šestičlenná heteroarylová skupina, obsahující jeden až čtyři heteroatomy, vybrané z N,0 nebo S, a může být volitelně substituována jedním nebo více substituenty, vybranými z: halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, -NR'R, nitro, -(CH2)nOR', -C(O)NR'R, -C(O)OR' nebo -C(O)R',
    R7 je -C(O)-(CH2)mOH nebo oxoskupina;
    R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen nebo CF3;
    R3/R3 jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl, nebo tvoří dohromady s uhlíkem k němuž jsou připojeny cykloalkyl ovou skupinu;
    R4/R4 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, CF3, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;
    R a R2 nebo R4 a R4 mohou být dohromady -CH=CH-CH=CH-, volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z; nižšího alkylu, halogenu nebo nižší alkoxy;
    X je-C(O)N(R8)-, (CH2)PO-, -(CH2)PN(R8)-,-N(R8)C(O)-nebo -N(R8)-(CH2)p-;
    kde R8 je vodík nebo nižší alkyl;
    n je 1 nebo 2;
    m je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    o je 1 nebo 2; a p je 1 nebo 2;
    a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
    • · • · • · • · ·
    106
  5. 5. Sloučenina vzorce I podle nároku 4, kde X je -C(0)N(R)-.
    , ? 5 C) — (C)mR5
    I.
    R
    J
    d) -C(O)NR' R,
    e) -C(O)O(CH2)mR5,
    f) -C(O)R5,
    g) -N(OH)-(CH2)mR5,
    h) -NR'C(O)-(CH2)mR5,
    i) -N[C(O)-R']2,
    j) -OR6,
    k) -(CH2)m-SR6, -(CH2)m-S(O)R6, nebo -(CH2)ffi-S(O)2R6,
    l) aryl, volitelně substituovaný jedním či více substituenty, vybranými z: halogenu, trifluormethylu, nižšího alkylu, nižší alkoxy, kyano, hydroxy,
  6. 6-(3-amino-prop-l-ynyl)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid, (RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hyďroxy-ethansulfinylmethyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
    N-(3,5-bis-trifluormethýl-benzyl)-N-methyl-6-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylsulfanylmethyl)-4-o-tolyl-nikotinamid, (RS)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-sulfinyl)-4-o-tolyl-nikotinamid,
    N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(pyridin-2-sulfonyl)-4-o-tolylnikotinamid nebo
    N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(3-hydroxy-propoxy)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid.
    111 ······ .·.·
    6-(5-acetyl-thiofen-2-yl)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid kyseliny 4-o-tolyl- í',2',3',6 '-tetrahydro-[2,4']bipyridinyl-5-karboxylové,
    N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-hydroxymethyl-fenyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid 2'-methyl-4-o-tolyl-[2,4 ']bipyridinyl-5-karboxylové kyseliny,
    N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methy 1-6-(3-methyl-[ 1,2,4] oxadiazol-5-y l)-4-o-tolyl-nikotinamid,
    6. Sloučenina vzorce I podle nároku 5, kde R3/R3' jsou oba vodík a R2 je methyl.
  7. 7. Sloučenina vzorce I podle nároku 6, kterou je:
    110 • ·
    N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-hydroxyacetyl-piperazin-l-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
    N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-kyanomethyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-jod-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid kyseliny 4-o-tolyl-[2,4' Jbipyri di ny 1-5 -karboxylové, methylester 5-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-karbamoyI]-4-o-tolyl-pyridin-2-karboxylové kyseliny,
    N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-hydroxymethyl-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
  8. 8. Sloučenina vzorce I podle nároku 4, kde X je -N(R)C(O)-.
  9. 9. Sloučenina vzorce I podle nároku 8, kde R3/R3' a R2 jsou methyl.
  10. 10. Sloučenina vzorce I podle nároku 9, kterou je:
  11. 11. Sloučenina vzorce I podle nároku 8, kde R3/R3 jsou oba methyl a R2 je chlor.
  12. 12. Sloučenina vzorce Γ podle nároku 11, kterou je;
  13. 13. Sloučenina vzorce I podle nároku 4, kde X je -N(R)-(CH2)p-.
  14. 14. Sloučenina vzorce I podle nároku 4, kde X je -(CFQpO-.
  15. 15. Sloučenina vzorce I podle nároku 4, kde X je -(CH2)PN(R)-.
  16. 16. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin, které jsou nárokované v kterémkoliv z nároků 1 až 15, a farmaceuticky přijátelné excipienty.
  17. 17. Léčivo podle nároku 16 pro léčbu onemocnění vztahujících se k antagonistům NK-1 receptorů.
  18. 18. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I jak je definována v nároku 1 vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje:
    a) reakci sloučeniny vzorce (II) li »· ·· · « · 4 • · · · · · « • ·
    113 ···· · · ·· ·« se sloučeninou vzorce (III) na sloučeninu vzorce (Ia) kde iV-R4, Ran mají významy uvedené výše, nebo
    b) reakci sloučeniny vzorce (IV) se sloučeninou vzorce (V) za získání sloučeniny vzorce (Ib)
    V • · • · • · · • ·
    114 kde RJ-R4, Ran mají významy uvedené výše, nebo
    c) redukci sloučeniny vzorce (Ib) na sloučeninu vzorce (Ic) kde definice substituentů jsou uvedeny výše, nebo
    d) reakci sloučeniny vzorce (VI)
    NHR
    N
    VI
    115 • · se sloučeninou vzorce (VII)
    Vil na sloučeninu vzorce (Ib) kde Z je Cl, Br, I, -OS(O)2CH3 nebo -OS(O)2C6H4CH3 a další definice jsou uvedeny výše, nebo
    e) reakci sloučeniny vzorce (VIII) se sloučeninou vzorce (VII) na sloučeninu vzorce (Id) (R4)
    N •R
  19. 19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-15, připravená postupem, který je nárokován v nároku 18 nebo ekvivalentním postupem.
  20. 20. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro léčbu onemocnění vztažených k antagonistům NK-1 receptorů.
    • · ·» • · • · • v • » *
    117
  21. 21. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků laž 15 pro výrobu léčiva obsahujícího jednu nebo více sloučenin vzorce I pro léčbu onemocnění souvisejících s antagonisty NK-1 receptorů.
  22. « 22. Vynález jak je výše popsaný.
    ***
CZ2003684A 2000-08-08 2001-07-27 Deriváty 4-fenylpyridinu jako antagonizující činidla receptoru neurokininu-1 CZ2003684A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00117003 2000-08-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003684A3 true CZ2003684A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=8169466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003684A CZ2003684A3 (cs) 2000-08-08 2001-07-27 Deriváty 4-fenylpyridinu jako antagonizující činidla receptoru neurokininu-1

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6770637B2 (cs)
EP (1) EP1309559B1 (cs)
JP (1) JP4053877B2 (cs)
KR (1) KR100518201B1 (cs)
CN (1) CN1293056C (cs)
AR (1) AR030324A1 (cs)
AT (1) ATE328871T1 (cs)
AU (2) AU1211802A (cs)
BR (1) BR0113173A (cs)
CA (1) CA2418868C (cs)
CZ (1) CZ2003684A3 (cs)
DE (1) DE60120419T2 (cs)
DK (1) DK1309559T3 (cs)
EC (1) ECSP034475A (cs)
ES (1) ES2264706T3 (cs)
GT (1) GT200100160A (cs)
HR (1) HRP20030055A2 (cs)
HU (1) HUP0301671A3 (cs)
IL (2) IL154079A0 (cs)
JO (1) JO2371B1 (cs)
MA (1) MA27680A1 (cs)
MX (1) MXPA03001143A (cs)
MY (1) MY128993A (cs)
NO (1) NO324841B1 (cs)
NZ (1) NZ523751A (cs)
PA (1) PA8524401A1 (cs)
PE (1) PE20020332A1 (cs)
PL (1) PL359849A1 (cs)
PT (1) PT1309559E (cs)
RU (1) RU2277087C2 (cs)
SI (1) SI1309559T1 (cs)
TW (1) TWI259180B (cs)
UY (1) UY26872A1 (cs)
WO (1) WO2002016324A1 (cs)
YU (1) YU8703A (cs)
ZA (1) ZA200300614B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1103545E (pt) * 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida
EP1688408A3 (en) * 2002-08-08 2007-08-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP4555082B2 (ja) 2002-08-08 2010-09-29 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用
JP2007521276A (ja) * 2003-06-25 2007-08-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｎｋ−２およびｎｋ−３として用いるための４−カルボキサミドキノリン誘導体
JP4490421B2 (ja) * 2003-07-03 2010-06-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 統合失調症を処置するデュアルｎｋ１／ｎｋ３アンタゴニスト
AU2005212438A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MY139645A (en) 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN1997371A (zh) * 2004-07-06 2007-07-11 泽农医药公司 烟酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途
CN1984891B (zh) * 2004-07-06 2012-08-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作合成nk-1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
US7301022B2 (en) 2005-02-15 2007-11-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP2281556A1 (en) 2005-02-25 2011-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Tablets with improved drugs substance dispersibility
RU2404164C2 (ru) * 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
EP1879881A2 (en) * 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
KR20080053297A (ko) * 2005-08-11 2008-06-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 조절자
US7683056B2 (en) 2005-09-09 2010-03-23 Glaxosmithkline Llc Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
DK2774925T3 (en) 2005-11-08 2017-02-27 Vertex Pharma Heterocyclic modulators of ATP binding cassette transporters
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
ES2882684T3 (es) 2006-04-07 2021-12-02 Vertex Pharma Preparación de moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
UY31272A1 (es) * 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
AU2008335440B2 (en) 2007-12-07 2013-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CN103626744B (zh) 2007-12-07 2016-05-11 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
UA107088C2 (xx) * 2009-09-11 2014-11-25 5-(3,4-дихлорфеніл)-n-(2-гідроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід і його солі як засоби, що підвищують концентрацію лвщ холестерину
WO2011054773A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Novel lactam compounds
FR2954315B1 (fr) * 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
EP2555755B2 (en) 2010-04-07 2019-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
AR081069A1 (es) 2010-04-07 2012-06-06 Vertex Pharma Formas solidas del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
JP6130383B2 (ja) * 2011-09-30 2017-05-17 エンドゥ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ピリジン誘導体
US8809372B2 (en) * 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US9254291B2 (en) 2011-11-08 2016-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
RU2673084C2 (ru) * 2013-11-08 2018-11-22 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное карбоксиметилпиперидина
HRP20210516T2 (hr) 2013-11-12 2021-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupak proizvodnje farmaceutskih pripravaka za liječenje bolesti koje su posredovane putem cftr
PT3131582T (pt) 2014-04-15 2018-10-08 Vertex Pharma Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
DK3221692T3 (da) 2014-11-18 2021-08-23 Vertex Pharma Fremgangsmåde til udførsel af tests med høj kapacitet ved hjælp af højtryksvæskekromatografi
WO2016149324A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-22 Vanderbilt University Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2
CN115531553A (zh) 2015-12-22 2022-12-30 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
PE20221167A1 (es) * 2019-11-15 2022-07-25 Kandy Therapeutics Ltd Nuevo proceso quimico para la elaboracion de 6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-amina, un intermediario clave de nt-814

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56106286A (en) 1980-01-28 1981-08-24 Nippon Musical Instruments Mfg Electronic musical instrument
EP0103545A3 (en) 1982-09-13 1984-10-03 Arc Technologies Systems, Ltd. Electrode for arc furnaces
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100286412B1 (ko) 1993-12-29 2001-04-16 더블유. 지. 콜 치환된 모르폴린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW394773B (en) * 1995-03-24 2000-06-21 Takeda Chemical Industries Ltd Cyclic compounds for antagonizing tachykinin receptor, substance p receptor and neurokinin a receptor, their production and pharmaceutical composition
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
WO1998021185A1 (en) * 1996-11-08 1998-05-22 Sankyo Company, Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
EP1140067A1 (en) * 1999-01-07 2001-10-10 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
ES2226622T3 (es) * 1999-02-24 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1.
AU1065801A (en) * 1999-10-14 2001-04-23 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) System and method of retrieving voice mail messages in a telecommunications network
PT1103545E (pt) * 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO324841B1 (no) 2007-12-17
HRP20030055A2 (en) 2005-02-28
DE60120419D1 (de) 2006-07-20
BR0113173A (pt) 2003-06-24
US20020040040A1 (en) 2002-04-04
DE60120419T2 (de) 2007-06-06
MA27680A1 (fr) 2006-01-02
PL359849A1 (en) 2004-09-06
AR030324A1 (es) 2003-08-20
AU1211802A (en) 2002-03-04
PT1309559E (pt) 2006-10-31
CN1610670A (zh) 2005-04-27
KR20030022370A (ko) 2003-03-15
HK1076459A1 (en) 2006-01-20
NZ523751A (en) 2004-08-27
ATE328871T1 (de) 2006-06-15
ECSP034475A (es) 2003-03-31
HUP0301671A3 (en) 2010-03-29
DK1309559T3 (da) 2006-10-02
EP1309559A1 (en) 2003-05-14
JP4053877B2 (ja) 2008-02-27
NO20030632L (no) 2003-02-07
JO2371B1 (en) 2006-12-12
WO2002016324A1 (en) 2002-02-28
MY128993A (en) 2007-03-30
MXPA03001143A (es) 2003-06-24
AU2002212118B2 (en) 2005-12-15
CA2418868C (en) 2010-02-02
RU2277087C2 (ru) 2006-05-27
NO20030632D0 (no) 2003-02-07
YU8703A (sh) 2006-05-25
GT200100160A (es) 2002-05-16
CN1293056C (zh) 2007-01-03
ES2264706T3 (es) 2007-01-16
HUP0301671A2 (hu) 2003-08-28
US6770637B2 (en) 2004-08-03
TWI259180B (en) 2006-08-01
PA8524401A1 (es) 2002-04-25
SI1309559T1 (sl) 2006-10-31
ZA200300614B (en) 2004-04-22
IL154079A (en) 2008-03-20
UY26872A1 (es) 2002-01-31
KR100518201B1 (ko) 2005-10-04
PE20020332A1 (es) 2002-05-10
EP1309559B1 (en) 2006-06-07
JP2004506718A (ja) 2004-03-04
IL154079A0 (en) 2003-07-31
CA2418868A1 (en) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003684A3 (cs) Deriváty 4-fenylpyridinu jako antagonizující činidla receptoru neurokininu-1
AU2002212118A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as Neurokinin-1 receptor antagonists
KR100384904B1 (ko) 4-페닐-피리딘 유도체
KR100437587B1 (ko) 3-페닐피리딘 유도체 및 그의 뉴로키닌-1 수용체길항제로서의 용도
KR100527214B1 (ko) 뉴로키닌-1 수용체 길항제로서의 4-페닐-피리딘 유도체
NZ523273A (en) N-oxides as NK1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
CZ20013046A3 (cs) Fenylové a pyridinylové deriváty
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists