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JP4053877B2 - ４−フェニル−ピリジン誘導体 - Google Patents

４−フェニル−ピリジン誘導体 Download PDF

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JP4053877B2 JP2002521200A JP2002521200A JP4053877B2 JP 4053877 B2 JP4053877 B2 JP 4053877B2 JP 2002521200 A JP2002521200 A JP 2002521200A JP 2002521200 A JP2002521200 A JP 2002521200A JP 4053877 B2 JP4053877 B2 JP 4053877B2
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Description

【０００１】
本発明は、一般式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるその酸付加塩に関する：
【０００２】
【化２４】
Figure 0004053877
【０００３】
［式中、
Ｒは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ1は、−（Ｃ≡Ｃ）mＲ1 ′または−（ＣＲ′＝ＣＲ″）mＲ1 ′であり；
Ｒ1 ′は、
ａ） ハロゲン、
ｂ） シアノ、または下記の基：
ｃ）
【０００４】
【化２５】
Figure 0004053877
【０００５】
ｄ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、
ｅ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）mＲ5、
ｆ） −Ｃ（Ｏ）Ｒ5、
ｇ） −Ｎ（ＯＨ）−（ＣＨ2）mＲ5、
ｈ） −ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）mＲ5、
ｉ） −Ｎ［Ｃ（Ｏ）−Ｒ′］2、
ｊ） −ＯＲ6、
ｋ） −（ＣＨ2）m−ＳＲ6、−（ＣＨ2）m−Ｓ（Ｏ）Ｒ6、または−（ＣＨ2）m−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、
ｌ） ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）nＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′または−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されているアリール、
ｍ） Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子１〜４個を含有し、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）nＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″または−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール基、
ｎ） Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい基：
【０００６】
【化２６】
Figure 0004053877
【０００７】
で示される５または６員の飽和環式第三級アミン、
であり；
Ｒ′／Ｒ″は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、該低級アルキル、シクロアルキルまたはアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ″′Ｒ″″、ニトロ、−（ＣＨ2）nＯＲ″′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″′Ｒ″″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ″′または−Ｃ（Ｏ）Ｒ″′から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ″′／Ｒ″″は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ5は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′またはアリールであり、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）nＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′または−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、あるいはＲ5は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子１〜４個を含有する５または６員のヘテロアリール基であり、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）nＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′または−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチルまたはアリールであり、該低級アルキルまたはアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）nＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′または−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、あるいはＲ6は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子１〜４個を含有する５または６員のヘテロアリール基であり、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ′Ｒ″、ニトロ、−（ＣＨ2）nＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′または−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ7は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）mＯＨまたはオキソ基であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ3であり；
Ｒ3／Ｒ3 ′は、互いに独立に、水素、低級アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し；
Ｒ4／Ｒ4 ′は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
ＲおよびＲ2あるいはＲ4およびＲ4 ′は一緒になって、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシから選択される１個または２個の置換基によって場合により置換されている−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ8）−（ＣＨ2）p−であり、Ｒ8は水素または低級アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、１または２であり；
ｐは、１または２である］。
【０００８】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、有効な治療特性を特徴とする。予期しないことに、本発明の化合物は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬であることが見出された。サブスタンスＰはペプチドのタキキニンファミリーに属する天然のウンデカペプチドであり、タキキニンは血管外平滑筋組織における即時収縮作用の故にそのように称されている。サブスタンスＰの受容体は、Ｇタンパク質結合受容体のスーパーファミリーである。
【０００９】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）の神経ペプチド受容体は、哺乳類の神経系（特に、脳および脊髄神経節）、循環器系および末梢組織（特に、十二指腸および空腸）に広く分布し、多様な生物学的プロセスの調節に関与している。哺乳類のタキキニンサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、片頭痛、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患を含む多くの炎症性疾患、ならびに催吐性反射の仲介、およびパーキンソン病（Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214）、不安（Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621）そして鬱病（Science, 1998, 281, 1640-1645）のような中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の調節に関係している。
【００１０】
痛み、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルフィネ禁断症状の減衰、心臓血管変化、熱傷によって生じる水腫のような水腫、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、喘息／気管支過反応、およびアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器系疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患、眼の外傷および眼の炎症性疾患におけるタキキニン受容体拮抗薬の有効性に関する証拠は、「Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists」、J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993に概説されている。
【００１１】
さらに、ニューロキニン−１受容体拮抗薬は、過剰または不均衡なタキキニン、特にサブスタンスＰに関連した多くの生理学的疾患の処置用に開発されている。サブスタンスＰが関係している疾患の例は、不安、鬱病および精神病のような中枢神経系の疾患を含む（国際公開公報第９５／１６６７９号、国際公開公報第９５／１８１２４号および国際公開公報第９５／２３７９８号）。
【００１２】
ニューロキニン−１受容体拮抗薬は、動揺病の処置および治療誘発嘔吐にも有効である。
【００１３】
さらに、選択的ニューロキニン−１受容体拮抗薬によるシスプラチン誘発嘔吐の減少がThe New England Journal of Medicine, Vol.340, No.3 190-195, 1999に記載されている。
【００１４】
さらに、米国特許第５，９７２，９３８号には、タキキニン受容体、例えばＮＫ−１受容体拮抗薬の投与によって、精神免疫的または心身相関の障害を処置する方法が記載されている。
【００１５】
いくつかの形態の尿失禁の処置における、ニューロキニン−１受容体拮抗薬の有効性も、「Neuropeptides、32(1), 1-49, (1998)」、および「Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303,(1999)」に記載されている。
【００１６】
式Ｉの化合物は、それらのプロドラッグの形態でも使用しうる。そのような形態の例は、エステル、Ｎ−オキシド、燐酸エステル、グリコアミドエステル、グリセリド抱合体などである。プロドラッグは、吸着、分布における薬物動態、および脳への輸送において、本発明の化合物の有用性を増大しうる。
【００１７】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩、該化合物の製造、該化合物を含有する薬剤およびその製造、ならびに疾患、特に前記の種類の疾患および障害のコントロールまたは予防または対応する薬剤の製造における該化合物の使用である。
【００１８】
本明細書において使用される「低級アルキル」という用語は、炭素原子１〜７個を含有する飽和、直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、炭素原子１〜４個を有する基である。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子３〜６個を含有する飽和炭素環式基を意味する。
【００２０】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００２１】
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が前記のように定義され、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００２２】
「Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子１〜４個を含有する５または６員のヘテロアリール基」という用語は、例えば、下記の基を意味する：ピロル−１−イル、イミダゾール−１または２−イル、ピラゾール−１−イル、ピリジン−２，３または４−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラヒドロピリジニル、イソオキサゾリルまたはフリル。
【００２３】
「５または６員の飽和環式第三級アミン」という用語は、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−１，１−ジオキソまたはチオモルホリン−１−オキソを意味する。
【００２４】
「アリール」という用語は、単環式芳香族炭化水素基、または少なくとも１つの環が芳香族である二環式または三環式環系を意味し、フェニル、ベンンジルまたはナフチル環が好ましい。
【００２５】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機および有機酸との塩を包含する。
【００２６】
本発明の最も好ましい適用は、中枢神経系の障害に関する適用、例えば、ＮＫ−１受容体拮抗薬の投与によるある種の抑鬱性障害または嘔吐の処置または予防である。大鬱病性エピソードは、日中の大部分およびほぼ毎日において、抑鬱気分あるいは全てのもしくはほぼ全ての活動における興味または快感の喪失が存在する、少なくとも２週間の期間として定義されている。
【００２７】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−であり、−（Ｒ4）nが３，５−ジ−ＣＦ3である化合物である。この群の好ましい化合物の例は、Ｒ3／Ｒ3 ′が両方とも水素であり、Ｒ2がメチルである化合物、例えば下記の化合物である：
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−シアノメチル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
６−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
４−o−トリル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
２′−メチル−４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−４−o−トリル−ニコチンアミド、
６−（３−アミノ−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−４−o−トリル−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルフィニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルフォニル）−４−o−トリル−ニコチンアミドまたは
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド。
【００２８】
さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｘが−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−であり、−（Ｒ4）nが３，５−ジ−ＣＦ3である化合物である。この群の好ましい化合物の例は、Ｒ3／Ｒ3 ′が両方ともメチルであり、Ｒ2がメチルである化合物、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−４−o−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
酢酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−o−トリル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（ヒドロキシアセチル−メチル−アミノ）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−o−トリル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル−アミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドまたは
（ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００２９】
この群のさらに好ましい化合物は、Ｒ3／Ｒ3 ′が両方ともメチルであり、Ｒ2がクロロである化合物、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛４−（２−クロロ−フェニル）−６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミドまたは
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００３０】
本発明の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩は、当技術分野において既知の方法、例えば、下記の方法によって製造することができ、該方法は下記の工程を含んで成る：
ａ） 式ＩＩの化合物：
【００３１】
【化２７】
Figure 0004053877
【００３２】
を、式ＩＩＩの化合物：
【００３３】
【化２８】
Figure 0004053877
【００３４】
と反応させて、式Ｉａの化合物：
【００３５】
【化２９】
Figure 0004053877
【００３６】
［式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒおよびｎは前記と同意義である］
を生成するか、または
ｂ） 式ＩＶの化合物：
【００３７】
【化３０】
Figure 0004053877
【００３８】
を、式Ｖの化合物：
【００３９】
【化３１】
Figure 0004053877
【００４０】
と反応させて、式Ｉｂの化合物：
【００４１】
【化３２】
Figure 0004053877
【００４２】
［式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒおよびｎは前記と同意義である］
を生成するか、または
ｃ） 式Ｉｂの化合物：
【００４３】
【化３３】
Figure 0004053877
【００４４】
を還元して、式Ｉｃの化合物：
【００４５】
【化３４】
Figure 0004053877
【００４６】
［置換基の定義は前記と同様である］
を生成するか、または
ｄ） 式ＶＩの化合物：
【００４７】
【化３５】
Figure 0004053877
【００４８】
を、式ＶＩＩの化合物：
【００４９】
【化３６】
Figure 0004053877
【００５０】
と反応させて、式Ｉｂの化合物：
【００５１】
【化３７】
Figure 0004053877
【００５２】
［式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）2ＣＨ3、または−ＯＳ（Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3であり、他の置換基の定義は前記と同様である］
を生成するか、または
ｅ） 式ＶＩＩＩの化合物：
【００５３】
【化３８】
Figure 0004053877
【００５４】
を、式ＶＩＩの化合物：
【００５５】
【化３９】
Figure 0004053877
【００５６】
と反応させて、式Ｉｄの化合物：
【００５７】
【化４０】
Figure 0004053877
【００５８】
［式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）2ＣＨ3、または−ＯＳ（Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3であり、他の置換基の定義は前記と同様である］
を生成するか、または
ｆ） 式Ｉａの化合物：
【００５９】
【化４１】
Figure 0004053877
【００６０】
を還元して、式Ｉｅの化合物：
【００６１】
【化４２】
Figure 0004053877
【００６２】
［式中、置換基の定義は前記と同様である］
を生成するか、または
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する。
【００６３】
さらに、下記の工程によって、置換基Ｒ1を前記の定義の範囲内で変更して、例えば、式Ｉ−２、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３またはＩ−１４の化合物を得ることができる：
−式Ｉ−１の化合物：
【００６４】
【化４３】
Figure 0004053877
【００６５】
を、式Ｒ1 ′Ｈの化合物と反応させて、式Ｉ−２の化合物：
【００６６】
【化４４】
Figure 0004053877
【００６７】
［式中、置換基は前記と同意義である］
を生成するか、または
−式Ｉ−３の化合物：
【００６８】
【化４５】
Figure 0004053877
【００６９】
を、式Ｒ6−Ｚの化合物と反応させて、式Ｉ−４の化合物：
【００７０】
【化４６】
Figure 0004053877
【００７１】
［Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳ（Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3またはＯＳ（Ｏ）2ＣＨ3であり、残りの基は前記と同意義である］
を生成するか、または
−式Ｉ−６の化合物：
【００７２】
【化４７】
Figure 0004053877
【００７３】
を、Ｒ1 ′−ＢｒまたはＲ1 ′−Ｉと反応させて、式Ｉ−５の化合物：
【００７４】
【化４８】
Figure 0004053877
【００７５】
［式中、置換基は前記と同意義である］
を生成するか、または
− 式Ｉ−５の化合物：
【００７６】
【化４９】
Figure 0004053877
【００７７】
を水素添加して、式Ｉ−７または式Ｉ−８の化合物：
【００７８】
【化５０】
Figure 0004053877
【００７９】
［式中、置換基は前記と同意義である］
を生成するか、または
− 式Ｉ−９の化合物：
【００８０】
【化５１】
Figure 0004053877
【００８１】
を、ＨＮＲ′Ｒ″と反応させて、式Ｉ−１０の化合物：
【００８２】
【化５２】
Figure 0004053877
【００８３】
［式中、置換基は前記と同意義である］
を生成するか、または
− 式Ｉ−９の化合物とＬｉＢＨ4とを反応させて、式Ｉ−１１の化合物：
【００８４】
【化５３】
Figure 0004053877
【００８５】
を生成するか、所望であれば、式Ｉ−１２の化合物：
【００８６】
【化５４】
Figure 0004053877
【００８７】
［式中、置換基は前記と同意義である］
を生成するか、または
− 式Ｉ−１１の化合物とＲ6ＳＨとを反応させて、式Ｉ−１３または式Ｉ−１４の化合物：
【００８８】
【化５５】
Figure 0004053877
【００８９】
［式中、置換基は前記と同意義である］
を生成する。
【００９０】
製法変形ａ）によれば、ＤＩＰＥＡ（Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン）を、ジクロロメタン中の式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との混合物に添加し、混合物を２５〜４０℃で撹拌する。精製した後、式Ｉａの所望化合物を高収率で単離する。
【００９１】
製法変形ｂ）によれば、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式Ｉｂの化合物を得る。この反応は、例えば、トルエンおよびトリエチルアミンとの混合物のような溶媒中において、通常法で行う。混合物を約１時間還流する。
【００９２】
製法変形ｃ）によれば、式Ｉｂの化合物を還元して、式Ｉｃの化合物を得る。この反応は、ＬｉＡｌＨ4またはＢＨ3・ＴＨＦのような還元剤を使用して、通常法で行う。
【００９３】
製法変形ｄ）によれば、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて、式Ｉｂの化合物を得る。この反応は、式ＶＩの化合物を、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）を使用して脱プロトンし、次に、式ＶＩＩの化合物を添加することによって行う。好適な溶媒はテトラヒドロフランである。反応は室温で行う。
【００９４】
製法変形ｅ）によれば、式Ｉｄの化合物が製造される。この反応は、式ＶＩＩＩの化合物を、ＮａＨを使用して脱プロトンし、次に、式ＶＩＩの化合物を添加することによって行う。この反応は通常法によって行う。
【００９５】
式Ｉの化合物のさらに他の製造方法が製法変形ｆ）に記載されている。式Ｉａの化合物を、通常法によって、例えばＬｉＡｌＨ4またはＢＨ3・ＴＨＦを使用して、式Ｉｅの化合物に還元する。
【００９６】
塩の生成は、それ自体で既知の、当業者によく知られている方法によって、室温で行われる。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などは、そのような塩の例である。
【００９７】
下記の反応式１〜１８は、式Ｉの化合物の製造方法をさらに詳しく記載するものである。これらの反応は、通常法によって、下記の反応スキームに記載されている条件下で行われる。出発物質は、既知の化合物であるか、または当技術分野において既知の方法によって製造しうる。
【００９８】
反応式において、下記の略語を使用した：
ＰｉｖＣｌ ピバロイルクロリド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジ イミド塩酸塩
ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
【００９９】
【化５６】
Figure 0004053877
【０１００】
置換基は前記に定義した通りである。
【０１０１】
【化５７】
Figure 0004053877
【０１０２】
置換基は前記に定義した通りである。Ｒ1 ′は、クロロを除いてＲ1と同じであってよい。
【０１０３】
【化５８】
Figure 0004053877
【０１０４】
置換基は前記に定義した通りである。Ｒ1 ′は、クロロを除いてＲ1と同じであってよい。
【０１０５】
【化５９】
Figure 0004053877
【０１０６】
Ｙ＝ＯＨ、ＯＲ、一緒になってＯ（ＣＲ′Ｒ″）ｑＯ、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ1およびＲ6は前記に定義した通り、
Ｒ′，Ｒ″＝Ｈ、ＣＨ3、 ｑ＝２，３、
またはＣＯ、ＨＯ（ＣＨ2）mＲ5 または Ｈ（Ｃ≡Ｃ）mＲ1 ′、
および触媒（Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ）、ｍ、Ｒ5およびＲ1 ′は前記に定義した通り、
または
１）ＲＭｇＣｌまたはＲＭｇＢｒまたはＲＭｇＩまたはＲ2Ｍｇ、Ｒは低級アルキル；
２）
【０１０７】
【化６０】
Figure 0004053877
【０１０８】
Ｒ5は前記に定義した通り；
【０１０９】
残りの基は前記に定義した通りである。
【０１１０】
【化６１】
Figure 0004053877
【０１１１】
置換基は前記に定義した通りである。
【０１１２】
【化６２】
Figure 0004053877
【０１１３】
置換基は前記に定義した通りである。
【０１１４】
【化６３】
Figure 0004053877
【０１１５】
置換基は前記に定義した通りである。
【０１１６】
【化６４】
Figure 0004053877
【０１１７】
反応式８、９および１０における置換基は、前記に定義した通りである。
【０１１８】
【化６５】
Figure 0004053877
Figure 0004053877
【０１１９】
置換基は前記に定義した通りである。
【０１２０】
【化６６】
Figure 0004053877
【０１２１】
置換基は前記に定義した通りである。
【０１２２】
【化６７】
Figure 0004053877
【０１２３】
置換基は前記に定義した通りである。
【０１２４】
【化６８】
Figure 0004053877
【０１２５】
置換基は前記に定義した通りである。
【０１２６】
【化６９】
Figure 0004053877
【０１２７】
置換基は前記に定義した通りである。
【０１２８】
前記のように、式Ｉの化合物および薬学的に使用しうるそれらの酸付加塩は、有効な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬であることが見出された。
【０１２９】
該化合物を、下記の試験によって徹底的に研究した。
【０１３０】
ヒトＮＫ1受容体で感染させ（Ｓｅmlｉｋｉウイルス発現系を使用）、［3Ｈ］サブスタンスＰ（最終濃度０．６nM）で放射性標識したＣＨＯ細胞におけるヒトＮＫ１受容体において、ＮＫ1受容体への被験化合物の親和性を評価した。ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μｇ／ml）、ＭｎＣｌ2（３mM）およびホスホラミドン（２μＭ）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）中で、結合アッセイを行った。結合アッセイは、膜懸濁液２５０μl（１．２５×１０5細胞／アッセイ管）、置換剤の緩衝液０．１２５μl、および［3Ｈ］サブスタンスＰ １２５μlから成っていた。少なくとも７つの化合物濃度を使用して、置換曲線を求めた。アッセイ管を室温で６０分間培養し、次に、ＰＥＩ（０．３％）に６０分間予め浸し、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）２×２mlで洗浄したＧＦ／Ｃフィルターを使用して、アッセイ管の含有物を急速に真空濾過した。フィルターに保留した放射能を、シンチレーション計数によって測定した。全てのアッセイを、少なくとも２つの分離実験において三重で行った。
【０１３１】
ｐＫｉで示される、好ましい化合物のＮＫ−１受容体への親和性は、前記の化合物について８．５０〜９．５０である。
【０１３２】
【表１】
Figure 0004053877
【０１３３】
式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用しうるそれらの酸付加塩は、例えば医薬製剤の形態で、薬剤として使用しうる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし、例えば坐剤の形態で、直腸投与するか、または例えば注射液の形態で、非経口投与することもできる。
【０１３４】
錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤および硬質ゼラチンカプセル剤の製造において、式Ｉの化合物および薬学的に使用しうるそれらの酸付加塩を、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤を使用して加工処理することができる。例えば錠剤、糖衣剤および硬質ゼラチンカプセル剤の場合、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、そのような賦形剤として使用することができる。
【０１３５】
軟質ゼラチンカプセル剤に好適な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【０１３６】
液剤およびシロップ剤の製造に好適な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【０１３７】
注射液に好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１３８】
坐剤に好適な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【０１３９】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、治療に有効な他の物質も含有しうる。
【０１４０】
投与量は、広い範囲で変えることができ、当然、各特定の場合に個々の必要量に合せられる。一般に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物約１０〜１０００ｍｇ／ヒトの一日用量が適切であるが、必要であれば前記の上限を越えることもできる。
【０１４１】
下記の実施例は、本発明を例示するものであり、限定するものではない。全ての温度は、摂氏で示される。実施例３９、５４、６５、８１、８３、９２、１０８、１０９、１１７および１１８の化合物は、本発明の式Ｉの化合物の範囲外である。
【０１４２】
実施例
実施例１
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
【０１４３】
ａ）６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
塩化チオニル２３０ml（３．１６mol）を、２−クロロニコチン酸５０g（３１７mmol）に０℃で加えた。混合物を２時間還流下加熱した後、過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去した。褐色の油状の残渣をジクロロメタン２５０mlに溶かした。溶液を、発熱反応が観察されなくなるまで、メチルアミンガスで０℃で処理した。得られた懸濁液をジクロロメタン／水１０００mlで希釈した。層を分離し、水性層を３００mlずつジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記化合物５３．２g（９８％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：１７１（Ｍ＋Ｈ＋、１５）
【０１４４】
ｂ）６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド３．４１g（２０．０mmol）のテトラヒドロフラン８０ml溶液に、塩化o−トリルマグネシウムのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液５０ml（５０mmol）を０℃で滴加した。滴加終了後、反応混合物を室温まで暖め、１．５時間攪拌した。混合物を再度０℃に冷却し、酢酸５．７ml（１００mmol）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン５．１g（２２mmol）のテトラヒドロフラン１８ml溶液を滴加した。滴加終了後、反応混合物を室温まで暖め、１５分間攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０mlを加えた後、酢酸エチル１lおよび水２００mlで希釈した。層を分離し、有機層を２５０mlずつ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で４回洗浄した。合わせた水性層を、５００mlずつ酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して赤褐色油状物５．４４gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物２．１５g（４１．３％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：２６０（Ｍ＋、１１）、融点：９１〜９３℃
【０１４５】
ｃ）４−（５−メチルカルバモイル−４−o−トリルーピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド８．３１g（３１．９mmol）、１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン６．５３g（３５．０mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１６．７ml（９５．６mmol）および触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンの混合物を、還流下一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をジクロロメタンに溶かし、０．１Ｍの塩酸水溶液で２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物１０．７gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物６．２８g（４８．０％）をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：４１１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１４６】
ｄ）４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリルーピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−メチルカルバモイル−４−o−トリルーピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６．２８g（１５．３mmol）のテトラヒドロフラン２５０ml溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液（２０mmol）２０mlを０℃で加えた。３０分後、臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル２．８１ml（１５．３mmol）を滴加した。反応混合物を一晩室温まで暖めた。水および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物６．８９g（７０．８％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：６３７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１４７】
ｅ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−o−トリル−ニコチンアミド
４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリルーピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６．６０g（１０４mmol）およびメタノール８．４０ml（２０７mmol）の酢酸エチル５０ml溶液に、塩化アセチル１４．７ml（２０７mmol）を０℃で滴加した。４時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で処理した。層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物５．３６gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物４．８６g（８７．４％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５３７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１４８】
ｆ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ブロモアセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−o−トリル−ニコチンアミド０．３０g（０．５６mmol）のジクロロメタン４ml溶液に、臭化ブロモ酢酸０．０５５ml（０．６２mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液４mlを、１０℃で連続して滴加した。２時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物０．３６gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物０．２６g（６９％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：６５７（Ｍ＋Ｈ＋、１００、１Ｂr）
【０１４９】
ｇ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ブロモアセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド０．１２g（０．１８mmol）、１−メチル−２−ピロリドン１．２mlおよび半飽和重炭酸ナトリウム水溶液０．２mlの混合物を、１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、水で希釈した後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで５回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、真空中（０．５mbar）７０℃で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物７１mg（６４％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５９５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５０】
実施例２
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド１０．０g（３８．４mmol）のテトラヒドロフラン１９０ml溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液（４６mmol）４６mlを０℃で加えた。３０分後、臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル８．５ml（４６mmol）を、得られた懸濁液に滴加した。滴加終了後、氷水冷却浴を取り外し、反応混合物を室温まで暖めた。２時間後、反応を水でクエンチした。混合物を、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に調整し、１０分間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に塩基性とした後、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物２１．４gを得た。カラムクロマトグラフィーによって、標記化合物１８．４g（９８．５％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：４８５（〔Ｍ−Ｈ〕＋、２）
【０１５１】
実施例３
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−シアノメチル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
【０１５２】
ａ）（ＲＳ）−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−２−イル｝−シアノ酢酸エチルエステル
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド１．００g（２．０５mmol）、シアノ酢酸エチル０．４４ml（４．１mmol）およびカリウムtert−ブトキシド０．４６g（４．１mmol）のジメチルスルホキシド２ml溶液の混合物を、１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、半濃塩化アンモニウム水溶液１０mlを加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物１．２gを得た。フラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物０．６８１g（５８．８％）を黄色泡状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５６３（Ｍ＋、８０）
【０１５３】
ｂ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−シアノメチル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
（ＲＳ）−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−２−イル｝−シアノ−酢酸エチルエステル６５０mg（１．１５mmol）および塩化リチウム０．２０g（４．６mmol）の吸湿ジメチルスルホキシド溶液の混合物を、１２０℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液に溶かした。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物５９５mgを得た。フラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物３９６mg（６９．９％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：４９２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５４】
実施例４
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド１．００g（２．０５mmol）の２−ブタノン１０ml溶液に、ヨウ化ナトリウム１．１g（７．２mmol）およびヨウ化水素酸０．２８ml（２．１mmol）（水中５７％）を、室温で加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。層を分離し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物１．５gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物１．１１g（９３．６％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５７９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５５】
実施例５
４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド１００mg（０．１７３mmol）、４−ピリジルボロン酸２１mg（０．１７mmol）、ジメトキシエタン５mlおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５mlの混合物を、３回の凍結融解サイクルによって脱酸素した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２０mg（０．０１７mmol）を添加後、反応混合物を９０℃で６０時間攪拌した。室温まで冷却した後、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、標記化合物５９mg（６４％）を黄色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５３０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５６】
実施例６
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−２カルボン酸メチルエステル
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド６９０mg（１．１９mmol）、トリエチルアミン０．３３ml（２．４mmol）およびメタノール１．９ml（４８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml溶液を、３回の凍結融解サイクルによって脱酸素した。バルーンから一酸化炭素ガスをフラスコに充填した後，トリフェニルホスフィン３１mg（０．１２mmol）および酢酸パラジウム（ＩＩ）２３mg（０．１０２mmol）を加えた。反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下室温で６０時間攪拌した。混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物４０７mg（６６．８％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５１１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５７】
実施例７
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
水素化ホウ素リチウム９mg（４mmol）のジエチルエーテル０．５ml溶液に、５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルのトルエン０．６ml溶液を加えた。混合物を１００℃まで徐々に加熱し、これによってジエチルエーテルを留去した。１００℃で２時間加熱後、得られた懸濁液を濃縮した。残渣を１Ｍ塩酸水溶液５mlで５分間処理した。炭酸カリウムで塩基性とした後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物２４０mg（７３．４％）を明褐色油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：４８１（Ｍ−Ｈ、６）
【０１５８】
実施例８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−４−o−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
【０１５９】
ａ）４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−モルホリン
２−クロロ−５−ニトロピリジン２０g（１２６mmol）のテトラヒドロフラン１５０ml溶液に、モルホリン２７ml（３１５mmol）を１０分以内で滴加した。反応混合物をさらに２時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル２００mlに再度溶かした。有機層を１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液２００mlで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて標記化合物２７．３g（定量的）を黄色固体として得た。
融点：１４２−１４３℃
【０１６０】
ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−モルホリン２７．３g（１２６mmol）のメタノール６００ml溶液に、１０％パラジウム担持活性炭２．５gを加えた。反応混合物を、水素理論量が消費されるまで（約３時間）、水素化した（室温〜約４５℃、１bar）。触媒をろ去し、１００mlずつのメタノールで２回洗浄した。ろ液を真空中で蒸発させて紫色の油状物２２．６gを得た。その油状物は、薄層クロマトグラフィーによる分析によると、約９５％の所望のアニリン誘導体からなっている。
【０１６１】
この粗生成物を、テトラヒドロフラン２４０mlおよびジエチルエーテル６０mlの混合物に溶かした。０℃まで冷却後、トリエチルアミン２６ml（１８９mmol）を一度で加えた。塩化ピバロイル２３g（１８９mmol）を１０分間以内で滴加しながら、攪拌を続けた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を、１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液２００mlに懸濁した。生成物を２００mlずつのジクロロメタンで３回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン１：８からの固体残渣の再結晶化により、標記化合物２８．６g（８６％）を白色結晶として得た。
ＭＳ m/e（％）：２６４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６２】
ｃ）Ｎ−（４−ヨード−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド２８．４g（１０８mmol）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン４９ml（３２４mmol）のアルゴン下テトラヒドロフラン６００ml溶液を、ドライアイス浴中−７８℃まで冷却した。１時間以内に、１．６Ｎｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２０２ml（３２４mmol）を滴加した。反応混合物を、−３５℃まで一晩暖めた。−７８℃まで再度冷却した後、テトラヒドロフラン６０mlに溶かしたヨウ素３７g（１４６mmol）を１５分間で滴加した。ドライアイス浴を氷浴に取り換え、反応混合物の温度が０℃に達したとき、チオ硫酸ナトリウム５水和物９０g（３６３mmol）の水２５０ml溶液を１０分以内で加えた。次いで、ジエチルエーテル１，０００mlを加え、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン５００mlで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物１５．６g（３７％）を明褐色油状物として得た。その油状物を室温で放置し結晶化した。
ＭＳ m/e（％）：３８９（Ｍ＋、７１）、３５８（２５）、３０４（４３）、５７（１００）
【０１６３】
ｄ）２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−（４−ヨード−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド３．５０g（９．０mmol）、トルエン３５ml、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液１８ml、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３１２mg（０．２７mmol）およびo−トリルボロン酸１．３４g（９．９mmol）の混合物を、アルゴン下８０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、水性層を分離し、酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をブライン５０mlで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物３．２３g（定量的）を白色泡状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：３５４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６４】
ｅ）６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イルアミン
２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド２．９３g（８．２８mmol）の３Ｎ塩酸溶液８０mlおよび１−プロパノール５mlの懸濁液を、９０〜９５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２０mlずつのジエチルエーテルで３回洗浄し、セライト上でろ過した。ろ液を水２０mlで希釈し、氷冷下２８％水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ７〜８に調整した。生成物を１００mlずつのジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を、ブライン５０mlで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて、標記化合物２．３１g（定量的）を白色泡状物をして得た。
ＭＳ m/e（％）：２６９（Ｍ＋、１００）
【０１６５】
ｆ）メチル−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン
６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イルアミン２．２４g（８．３mmol）のオルトギ酸トリメチル１７mlおよびトリフルオロ酢酸３滴の溶液を、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、真空中３０分間乾燥した。残渣の油状物を、テトラヒドロフラン５mlに溶かし、氷冷下水素化アルミニウムリチウム６３０mg（１６．６mmol）のテトラヒドロフラン２０ml溶液に滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、２８％塩酸溶液を加えることによって酸性化（ｐＨ１〜２）した。５分間攪拌後、２８％水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ１０とした。溶液をセライト上でろ過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１．５６g（６６％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：２８３（Ｍ＋、１００）
【０１６６】
ｇ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
メチル−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン１．４６g（５．１５mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン１．３２ml（７．７３mmol）のジクロロメタン１５mlの溶液を、氷浴中で冷却し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド１．８g（５．６７mmol）を滴加した。反応混合物を３５〜４０℃に３時間暖め、再度室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液２５mlと共に攪拌した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．９g（定量的）を白色結晶として得た。
融点：１３１〜１３２℃
【０１６７】
ｈ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２
−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド１．０g（１．７６mmol）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物１００mg（０．４８mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム８３２mg（３．８７mmol）、四塩化炭素３．５ml、アセトニトリル３．５mlおよび水５．３mlの混合物を、室温で４日間攪拌した。ジクロロメタンを加え、有機層を分離し、亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、セライト上でろ過した。ろ液に１Ｎ水酸化カリウム溶液１０mlおよびメタノール２０mlを加えた。混合物を４０℃で１時間加熱した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３５２mg（３７％）を明褐色泡状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５４０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６８】
ｉ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−４−o−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド５００mg（０．９３mmol）のジクロロメタン５ml溶液に、３−クロロ過安息香酸（約７０％）２４０mg（０．９７mmol）のジクロロメタン５ml溶液を氷冷下加えた。０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。粗材料を、ジクロロメタンおよびヘキサンの混合物に懸濁し、ろ過し、真空中で乾燥して、標記化合物３４５mg（６２％）を白色結晶として得た。
ＭＳ m/e（％）：５５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６９】
実施例９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛４−（２−クロロ−フェニル）−６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
工程ｄ）において、o−トリルボロン酸の代りに２−クロロフェニルボロン酸を用いた、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−４−o−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの調製のために上述された方法に従って、標記化合物を匹敵する収率で明褐色泡状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５７６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７０】
実施例１０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド
ルテニウム（ＩＶ）オキシド水和物１．２g（７．１２mmol）の、四塩化炭素５０mlおよび水５０mlの混合物の氷冷懸濁液に、過ヨウ素酸ナトリウム９．０g（４２mmol）を加えた。３０分間攪拌した後、有機層を分離し、水性層を１０mlずつの四塩化炭素で２回抽出した。合わせた有機層をセライト上でろ過し、０℃まで冷却し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド２．０g（３．５４mmol）の四塩化炭素２０ml氷冷溶液にゆっくり加えた。混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、セライト上でろ過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７０４mg（３４％）を無色泡状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５８０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７１】
実施例１１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミドの調製のために上述された方法に従って、標記化合物を匹敵する収率で明褐色油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：６００（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７２】
実施例１２
酢酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−o−トリル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−メチルエステル
【０１７３】
ａ）Ｎ２−ベンジル−Ｎ５−メチル−４−o−トリル−ピリジン−２，５−ジアミン
メチル−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−アミンの合成のために上述された方法に従って，標記化合物を調製した。
ＭＳ m/e（％）：３０４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７４】
ｂ）ベンジル−（５−メチルアミノ−４−o−トリル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｎ2−ベンジル−Ｎ5−メチル−４−o−トリル−ピリジン−２，５−ジアミン２．０３g（６．７mmol）のジクロロメタン１００mlおよびＮ−エチルジイソプロピルアミン４０mlの溶液に、クロロギ酸ベンジル２．１ml（１４．０９mmol）のジクロロメタン５０ml溶液を０℃で滴加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を水（２×５０ml）およびブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーに付して、標記化合物２．３６g（８０％）を明褐色結晶として得た。融点：１１０〜１１２℃
ＭＳ m/e（％）：４３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７５】
ｃ）ベンジル−（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−o−トリル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ベンジル−（５−メチルアミノ−４−o−トリル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル１．０７５g（２．５mmol）のジクロロメタン１０mlおよびＮ−エチルジイソプロピルアミン１mlの溶液に、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオン酸クロリド１．１５g（３．５mmol）のジクロロメタン２ml溶液を０℃で滴加し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を、水（２０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ml）およびブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーに付して、標記化合物１．１５g（６２％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：７２０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７６】
ｄ）Ｎ−（６−ベンジルアミノ−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ベンジル−（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−o−トリル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル９７３mg（１．３５mmol）のメタノール１３mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlの溶液に、１０％パラジウム担持活性炭４０mgを加えて、混合物を１時間水素化した（室温、１bar）。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させて、標記化合物７９５mg（定量的）を黄色油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５８６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７７】
ｅ）Ｎ−（６−アミノ−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（６−ベンジルアミノ−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド７５０mg（１．２８mmol）の５Ｎ塩酸エタノール溶液２５mlの溶液を蒸発乾涸し、残渣をメタノール３０mlに溶かし、１０％パラジウム担持活性炭６０mgの存在下（室温、１０bar）、２０時間水素化した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル３０mlに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶液を蒸発させて、標記化合物５１４mg（８１％）を明褐色結晶として得た。
ＭＳ m/e（％）：４９６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７８】
ｆ）酢酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−o−トリル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−メチルエステル
Ｎ−（６−アミノ−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１００mg（０．２０mmol）のジクロロメタン３ml溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン２７mg（０．２１mmol）およびアセトキシアセチルクロリド３０mg（０．２１mmol）を加えた。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６２mg（５２％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：６１８（Ｍ＋Ｎa＋、１９）、５９６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７９】
実施例１３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
酢酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−o−トリル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル３０mg（０．０５mmol）のテトラヒドロフラン２ml溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２mlを室温で加えた。１５分間攪拌した後、酢酸エチルを加え、水性層を分離し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）した。蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１５mg（５４％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５７６（Ｍ＋Ｎa＋、１９）、５５４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１８０】
実施例１４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（ヒドロキシアセチル−メチル−アミノ）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
酢酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−o−トリル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル７０mg（０．１２mmol）のテトラヒドロフラン４ml溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液０．１３ml（０．１２mmol）を、アルゴン下、室温で滴加した。室温で１時間攪拌を続けた後、ヨウ化メチル１７mg（０．１２mmol）を加えた。一晩攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、水性層をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１２mg（１８％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５９０（Ｍ＋Ｎa＋、３１）、５６８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１８１】
実施例１５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（６−アミノ−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１００mg（０．２０mmol）のピリジン３ml溶液に、トリメチルクロロシラン５４mg（０．５０mmol）を室温で加えた。１５分間攪拌した後、この混合物を塩化コハク酸１５５mg（１．０mmol）に攪拌下ゆっくり加え、一晩攪拌を続けた。溶媒を真空中で除去し，残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２９mg（２５％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：６００（Ｍ＋Ｎa＋、１６）、５７８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１８２】
実施例１６
シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−o−トリル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニルアミド
Ｎ−（６−アミノ−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１００mg（０．２０mmol）のジクロロメタン３ml溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン２９mg（０．２１mmol）およびシクロプロパンカルボン酸クロリド４６mg（０．４４mmol）を０℃で加えた。室温で一晩攪拌した後，溶媒を真空中で除去し，残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物８０mg（６３％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：６５４（Ｍ＋Ｎa＋、３０）、６３２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１８３】
実施例１７
４−o−トリル−〔２，３′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
４−ピリジルボロン酸に代えて３−ピリジルボロン酸を用いる４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドの調製のために上述された方法に従って，標記化合物を白色固体として匹敵する収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５３０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１８４】
実施例１８
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
４−ピリジルボロン酸に代えて２−メトキシフェニルボロン酸を用いた４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドの調製のために上述された方法に従って，標記化合物を明褐色固体として９９％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５５９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１８５】
実施例１９
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
４−ピリジルボロン酸に代えて３−メトキシフェニルボロン酸を用いた４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドの調製のために上述された方法に従って，標記化合物を明黄色粘性油状物として８１％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５５９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１８６】
実施例２０
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
４−ピリジルボロン酸に代えて４−メトキシフェニルボロン酸を用いた４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドの調製のために上述された方法に従って，標記化合物を明黄色固体として９０％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５５９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１８７】
実施例２１
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドのジクロロメタン１．５ml溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液０．１７ml（０．１７mmol）を０℃で滴加した。温度を一晩かけて室温まで暖めた。水および１Ｍ塩酸水溶液を加えた。５分後、混合物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物６７mg（８６％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５４５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１８８】
実施例２２
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えてＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドを用いて、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドの調製のために上述された方法に従って，標記化合物を白色固体として匹敵する収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５４５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１８９】
実施例２３
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド８０mg（０．１４mmol）のジクロロメタン１．５ml溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液０．４３ml（０．４３mmol）を０℃で滴加した。冷却浴を除去し、混合物を３５℃で一晩攪拌した。水および１Ｍ塩酸水溶液を加えた。５分後、混合物を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることにより中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物６３mg（８１％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５４５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１９０】
実施例２４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
【０１９１】
ａ）５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン
５−ブロモ−２−メトキシピリジン１５．０g（７５．８mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ml溶液に、オキシ塩化リン２１．２ml（２２７mol）を０℃でゆっくり加えた。添加後、反応混合物を１００℃に３０分間かけて加熱した。この温度で反応が発熱を始めた。内部温度が１２０℃を超えないように加熱浴を部分的に除去した。内部温度が落ち始めたとき、加熱を再開し、反応混合物を１００〜１１０℃の内部温度で１８時間保持した。室温まで冷却した後、還流コンデンサをクライゼンコンデンサに交換し、４０〜５０℃（１〜１０mbar）の真空蒸留によって、標記化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物として得た。留出物をシクロヘキサンで希釈し、水で２回洗浄した。合わせた水性層をシクロヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物１１．０g（７６％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e、アイソトープクラスター（％）：１９１（Ｍ＋、７５）、１９３（１００）、１９５（２４）
【０１９２】
ｂ）５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−ピリジン
ジイソプロピルアミン１２ml（８３mmol）の乾燥テトラヒドロフラン８０ml溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、８３mmol）５２mlをアルゴン下、−７８℃で１５分かけて加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン１５．２g（７９．０mmol）の乾燥テトラヒドロフラン１６０ml溶液を、内部温度が−７０℃を超えない速度で加えた。添加終了後、反応混合物を−７８℃で５時間攪拌した。ヨウ素２４g（９５mmol）の乾燥テトラヒドロフラン１６０ml溶液を、内部温度が−７０℃を超えない速度で加えた。反応混合物を−７８℃でもう３０分間攪拌した。反応混合物を−１０℃まで暖め、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１２０mmol）１２０mlで処理した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和水酸化アンモニウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を温ヘプタンに溶かし、一晩放置した。沈殿物をろ過し、真空中で乾燥することによって、標記化合物１９．３g（７７％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：３１８（Ｍ＋、１００）
【０１９３】
ｃ）５−ブロモ−２−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン
５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−ピリジン１０．８g（３３．９mmol）、２−クロロフェニルボロン酸５．８４g（３７．３mmol）、ジメトキシエタン２００mlおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５０mlの混合物を、３回の凍結−融解サイクルによって脱酸素した。酢酸パラジウム（ＩＩ）３８１mg（１．７０mmol）およびトリフェニルホスフィン９１７mg（３．３９mmol）を加えた後、反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物７．７４g（７５％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e、アイソトープクラスター（％）：３０１（Ｍ＋、６０）、３０３（１００）、３０５（４５）
【０１９４】
ｄ）６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン２．００g（６．６０mmol）のテトラヒドロフラン６６ml溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、６．９mmol）４．３mlを、アルゴン下、−１００℃で滴加した。薄層クロマトグラフィーにより、５分後に臭素−リチウム交換が完了したことが示された。クロロギ酸エチル０．７１ml（７．３mmol）を加えた後、反応混合物を−７８℃までゆっくり暖め、その温度で１時間攪拌した。反応混合物を一晩かけて室温まで暖めた。少量の水でクエンチした後、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１．６６g（８５％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：２９５（Ｍ＋、９７）、２５０（〔Ｍ−ＯＥｔ〕＋、１００）
【０１９５】
ｅ）６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチン酸
６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル３．２０g（１０．８mmol）のジオキサン５０mlおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０mlの混合物を、室温で１７時間攪拌した。水で希釈した後、tert−ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた水性層を、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物２．９０g（１００％）をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ） m/e（％）：２６６（〔Ｍ−（Ｈ＋）〕−、１００）
【０１９６】
ｆ）〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチン酸６５０mg（２．４２mmol）、ジフェニルホスホリルアジド０．５４ml（２．４２mmol）、トリエチルアミン０．３４ml（２．４２mmol）およびtert−ブタノール8mlの混合物を、還流下１時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物６９５mg（８５％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：３３９（Ｍ＋Ｈ＋、７６）
【０１９７】
ｇ）〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．２１g（３．５７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ml溶液に，水素化ナトリウム（５５％鉱油分散液）０．１８g（３．７mmol）を室温で加えた。３０分後ヨウ化メチル０．２５ml（３．９mmol）を加え，反応混合物を１時間攪拌した。クエンチした後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、合わせた水性層を、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物１．２６g（１００％）を明黄色非晶質体として得た。
ＭＳ m/e（％）：３５３（〔Ｍ＋Ｈ＋、９２）
【０１９８】
ｈ）〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メチル−アミン
〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．２６g（３．５５mmol）およびトリフルオロ酢酸３．３４ml（４２．８mmol）のジクロロメタン１１ml溶液を、室温で２時間攪拌した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物０．８９g（９９％）をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：２５３（〔Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１９９】
ｉ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メチル−アミン１８０mg（０．７１１mmol）の乾燥テトラヒドロフラン７ml溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジドのテトロヒドロフラン０．９１Ｍ溶液（０．７８mmol）０．８６mlを、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。４５分後、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド２９５mg（０．９２４mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水でクエンチした後、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた水性層をtert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物２５４mg（６７％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５３５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２００】
実施例２５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヨード−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２４）２５０mg（０．４６７mmol）、ヨウ化ナトリウム２５０mg（１．６４mmol）およびヨウ化水素酸（水中５７％）０．１２ml（０．９９mmol）の３−メチル−２−ブタノン５ml溶液の混合物を、密封管内で８０℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。層を分離し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物２１８mg（４８％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ m／e（％）：６２７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２０１】
実施例２６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
工程ｃ）における２−クロロフェニルボロン酸に代えてo−トリルボロン酸を用いた２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２４）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明黄色固体として匹敵する収率で得た。
ＭＳ m／e（％）：５１４（Ｍ＋、５）
【０２０２】
実施例２７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２６）を用いた２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヨード−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２５）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明黄色固体として５８％の収率で得た。
ＭＳ m／e（％）：６０６（Ｍ＋、１３）
【０２０３】
実施例２８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
工程ｃ）における２−クロロフェニルボロン酸に代えて（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸を用いた２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２４）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を調製した。
【０２０４】
実施例２９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを用いた２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヨード−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２５）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を調製した。
【０２０５】
実施例３０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
工程ｃ）における２−クロロフェニルボロン酸に代えて４−フルオロフェニルボロン酸を用いた２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２４）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明褐色固体として匹敵する収率で得た。
ＭＳ m/e〔％〕：５１９（〔Ｍ＋Ｈ＋、１００〕
【０２０６】
実施例３１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヨード−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例３０）を用いた２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヨード−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２５）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を調製した。
【０２０７】
実施例３２
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチン酸（実施例２４、工程ｅ））３００mg（１．１２mmol）のジクロロメタン１２ml溶液に、塩化オキサリル０．１５ml（１．７mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド一滴を０℃で加えた。添加終了後、反応混合物を室温まで暖め、１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン６mlに再度溶かし、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン４３２mg（１．６８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．３９ml（２．２mmol）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン７mg（０．０６mmol）のジクロロメタン６ml溶液に０℃で滴加した。添加終了後、反応混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で２回洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。合わせた塩基性水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物４７５mg（８４％）を明黄色非晶質体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５０７（〔Ｍ＋Ｈ＋、１００〕
【０２０８】
実施例３３
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えてＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（実施例３２）を用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例４）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明褐色非晶質体として２１％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５９９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２０９】
実施例３４
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０２１０】
ａ）６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ニコチン酸
工程ｃ)における２−クロロフェニルボロン酸に代えて（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸を用いた６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチン酸（実施例２４、工程ｅ））の調製のために上述された方法に従って、標記化合物をオフホワイト色固体として匹敵する収率で得た。
ＭＳ（ＩＳＮ） m/e（％）：２６４（〔Ｍ−（Ｈ＋）〕−、１００）
【０２１１】
ｂ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチン酸に代えて６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ニコチン酸を用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（実施例３２）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を白色固体として９２％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５０５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２１２】
実施例３５
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えてＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（実施例３４）を用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例４）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を黄色粘性油状物として５０％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５９７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２１３】
実施例３６
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０２１４】
ａ）６−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸
工程ｃ)における２−クロロフェニルボロン酸に代りに４−フルオロフェニルボロン酸を用いた６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチン酸（実施例２４、工程ｅ））の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明褐色固体として匹敵する収率で得た。
ＭＳ（ＩＳＮ） m/e（％）：２５０（〔Ｍ−（Ｈ＋）〕−、１００）
【０２１５】
ｂ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチン酸に代えて６−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸を用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（実施例３２）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明黄色固体として９８％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：４９１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２１６】
実施例３７
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えてＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（実施例３６）を用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例４）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を調製した。
【０２１７】
実施例３８
６−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
４−ピリジルボロン酸に代えて５−アセチル−２−チオフェンボロン酸を用いた４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド（実施例５）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を白色固体として４９％の収率で得た。ＭＳ m/e（％）：５７７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２１８】
実施例３９
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−〔５−（１−ヒドロキシ−エチル−）−チオフェン−２−イル〕−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
６−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例３８）５０mg（０．０８７mmol）、水素化ホウ素ナトリウム７mg（０．２mmol）のエタノール１ml溶液および少量のテトラヒドロフランの混合物を、室温で２時間攪拌した。反応を、水を加えることによりクエンチした後、１Ｎ塩酸水溶液を加えた。混合物を炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、標記化合物４８mg（９６％）をかすかに黄色の固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５７９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２１９】
実施例４０
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
４−ピリジルボロン酸に代えて３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸を用いたo−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド（実施例５）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明褐色固体として８３％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５４８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２２０】
実施例４１
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−ピリジルボロン酸に代えて４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕−ジオキシボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いた４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド（実施例５）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明橙色固体として６１％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：６３４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２２１】
実施例４２
４−o−トリル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−カルボン酸tert−ブチルエステル２５８mg（０．４０７mmol）（実施例４１）およびトリフルオロ酢酸０．２６ml（３．２mmol）のジクロロメタン２ml溶液を、還流下、４時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１３５mg（６２％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５３４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２２２】
実施例４３
１′−シクロプロピルメチル−４−o−トリル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
４−o−トリル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルーアミド（実施例４２）６０mg（０．１１mmol）、（ブロモメチル）シクロプロパン０．０１１ml（０．１１mmol）および炭酸カリウム１９mg（０．１４mmol）のアセトニトリル１．５ml溶液の混合物を、室温で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２８mg（４２％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５８８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２２３】
実施例４４
４−{５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−イル}−安息香酸メチルエステル
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例４）２００mg（０．３４６mmol）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸９５mg（０．５２mmol）およびリン酸カリウム１５５mg（０．６９２mmol）のジオキサン４ml溶液の混合物を、３回の凍結−融解サイクルによって脱酸素した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（O）９．５mg（０．０１０mmol）および亜リン酸トリメチル０．００２５ml（０．０２mmol）を加えた後、反応混合物を９５℃で５時間攪拌した。室温まで冷却した後、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、デカライトでろ過し、真空中で溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物５０mg（２５％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５８７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２２４】
実施例４５
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルに代えて４−{５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−２−イル}−安息香酸メチルエステル（実施例４４）を用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例７）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明黄色固体として４１％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５５９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２２５】
実施例４６
２′−メチル−４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルーアミド
【０２２６】
ａ）４−ヨード−２−メチル−ピリジン
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて４−クロロ−２−メチル−ピリジンを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例４）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を赤褐色固体として８４％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：２１９（Ｍ＋、１００）
【０２２７】
ｂ）２′−メチル−４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルーアミド
４−ヨード−２−メチル−ピリジン３００mg（１．３７mmol）、ビス（ピナコラート）二ホウ素３８３mg（１．５１mmol）および酢酸カリウム４０３mg（４．１１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．５ml溶液の混合物を、３回の凍結−融解サイクルによって脱酸素した。ジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト１１２mg（０．１３７mmol）を加えた後、反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４ml、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例４）３９６mg（０．６８５mmol）およびジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト５６mg（０．０６８mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間再度加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。高真空中５０℃で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付すことにより、標記化合物２９２mg（７８％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５４４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２２８】
実施例４７
４−（２−クロロ−フェニル）−２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルーアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えてＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（実施例３３）を用いた２′−メチル−４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルーアミド（実施例４６）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明褐色非晶質体として４２％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５６４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２２９】
実施例４８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−イル〕−Ｎ−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヨード−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２５）を用いた２′−メチル−４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルーアミド（実施例４６）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明褐色固体として３１％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５９２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２３０】
実施例４９
５−{〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−４−o−トリル−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を、そして４−ピリジルボロン酸に代えて４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いた４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド（実施例５）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を橙色粘性油状物として６４％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：６６２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２３１】
実施例５０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（４−シアノ−フェニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を、そして４−ピリジルボロン酸に代えて４−シアノフェニルボロン酸を用いた４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド（実施例５）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を白色固体として６７％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５８２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２３２】
実施例５１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−（４−フルオロ−フェニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を、そして４−ピリジルボロン酸に代えて４−フルオロフェニルボロン酸を用いた４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド（実施例５）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明褐色固体として４５％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５７５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２３３】
実施例５２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を、そして４−ピリジルボロン酸に代えて３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いた４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド（実施例５）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明褐色固体として８５％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５９３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２３４】
実施例５３
Ｎ−〔６−（４−アセチル−チオフェン−２−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を、そして４−ピリジルボロン酸に代えて５−アセチル−２−チオフェンボロン酸を用いた４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド（実施例５）の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を明褐色固体として５９％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：６０５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２３５】
実施例５４
（ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−{６−〔５−（１−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−イル〕−４−o−トリル−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
６−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて、Ｎ−〔６−（４−アセチル−チオフェン−２−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例５３）を用いた（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−〔５−（１−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−イル〕−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例３９）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色固体として６４％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：６０７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２３６】
実施例５５
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−２−カルボン酸
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例６）０．５０g（０．９８mmol）、メタノール１０ml、ジオキサン１０mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０mlの混合物を、室温で１７時間攪拌した。水で希釈した後、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水性層を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物０．３８g（７８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ） m/e（％）：４９５（〔Ｍ−（Ｈ＋）〕−、１００）
【０２３７】
実施例５６
４−o−トリル−ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド〕５−シクロプロピルアミド
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５５）８０mg（０．１６mmol）、シクロプロピルアミン０．１２ml（１．６mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩６３mg（０．３２mmol）および触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのジクロロメタン２ml溶液の混合物を，室温で６０時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物５６mg（６５％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５３６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２３８】
実施例５７
４−o−トリル−ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド〕５−（シクロプロピル−メチル−アミド）
４−o−トリル−ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド〕５−シクロプロピルアミド（実施例５６）４９mg（０．０９２mmol）のテトラヒドロフラン１ml溶液に、ヘキサメチルジシラジドカリウムのテトラヒドロフラン０．９１Ｍ溶液（０．１１mmol）０．１２mlを０℃で加えた。３０分後、ヨウ化メチル０．００７ml（０．１mmol）を加えた。反応混合物を一晩かけて室温まで暖めた。水および１Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物３８mg（７６％）をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５５０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２３９】
実施例５８
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
シクロプロピルアミンに代えてモルホリンを用いた４−o−トリル−ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド〕５−シクロプロピルアミド（実施例５６）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固体として８５％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５６６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２４０】
実施例５９
４−o−トリル−ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド〕５−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド〕
シクロプロピルアミンに代えてエタノールアミンを用いた４−o−トリル−ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド〕５−シクロプロピルアミド（実施例５６）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固体として６５％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５４０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２４１】
実施例６０
４−o−トリル−ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド〕５−（カルバモイルメチル−メチル−アミド）
シクロプロピルアミンに代えてサルコシン塩酸塩およびトリエチルアミンの等モル混合物を用いた４−o−トリル−ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド〕５−シクロプロピルアミド（実施例５６）の調製のために上述された方法に従い、分取薄層クロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固体として８％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５６７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２４２】
実施例６１
４−o−トリル−ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−アミド５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メチル−アミド〕
５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５５）２００mg（０．４０３mmol）の無水テトラヒドロフラン４ml溶液に、塩化オキサリル０．０４２ml（０．４８mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を、室温で滴加した。１．５時間攪拌後、反応混合物を０℃に冷却し、２５％水酸化アンモニウム水容液３mlを加えた。水で希釈した後、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物１９９mg（９９．７％）明橙黄色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：４９６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２４３】
実施例６２
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
４−o−トリル−ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−アミド５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド〕（実施例６１）１７０mg（０．３４３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１ml溶液を、１２０℃で１時間加熱した。真空中で濃縮後、残渣を酢酸０．４mlに溶かした。ヒドロキシルアミン塩酸塩２９mg（０．４１mmol）の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ml溶液を、室温で加えた。混合物を９０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却後、水および重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより、標記化合物６８mg（３７％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５３５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２４４】
実施例６３
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−エチニル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
【０２４５】
ａ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−６−トリメチルシラニルエチニル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例４）２００mg（０．３４６mmol）、トリエチルアミン０．０７３ml（０．５２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド５mg（０．００７mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）３mg（０．０１４mmol）のテトラヒドロフラン１ml溶液の混合物に、トリメチルシリルアセチレン０．０９８ml（０．６９mmol）のテトラヒドロフラン０．５ml溶液を室温で加えた。１７時間攪拌後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１５８mg（８３％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５４９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２４６】
ｂ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−エチニル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−６−トリメチルシラニルエチニル−ニコチンアミド１４３mg（０．２６１mmol）、１Ｍ水酸化カリウム水溶液２．５mlおよびメタノール２．５mlの混合物を、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でｐＨ５に酸性化した後、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物９７mg（７８％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：４７５（〔Ｍ−Ｈ〕＋、４）
【０２４７】
実施例６４
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−エチニル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−６−ニコチンアミド（実施例６３）５５mg（０．１２mmol）、ニトロエタン０．０２６ml（０．３５mmol）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１mg（０．０１mmol）のアセトニトリル０．５ml溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート７７mg（０．３５mmol）のトルエン０．１ml溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ニトロエタン０．０２６ml（０．３５mmol）をもう１回およびジ−tert−ブチルジカーボネート７７mg（０．３５mmol）を加え、２４時間攪拌を続けた。水で急冷後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２１mg（３４％）を明黄色非晶質体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５３４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２４８】
実施例６５
６−（３−アミノ−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
【０２４９】
ａ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−〔３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロパ−１−イニル〕−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
トリメチルシリルアセチレンに代えてＮ−プロパルギルフタルイミドを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−６−トリメチルシラニルエチニル−ニコチンアミド（実施例６３、工程ａ））の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固体として６８％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：６３６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２５０】
ｂ）６−（３−アミノ−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−〔３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロパ−１−イニル〕−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド２０６mg（０．３２４mmol）およびヒドラジン水和物（５１％ヒドラジン）０．０６１ml（０．９７mmol）のエタノール３．５ml溶液の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物９３mg（５７％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５０６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２５１】
実施例６６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
【０２５２】
ａ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−o−トリル−６−トリメチルシラニルエチニルーピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−６−トリメチルシラニルエチニル−ニコチンアミド（実施例６３、工程ａ））の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を橙色ガム状物として定量的収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５７７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２５３】
ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−６−トリメチルシラニルエチニル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−o−トリル−６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−エチニル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例６３、工程ｂ））の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を褐色粘性油状物として５２％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５０５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２５４】
実施例６７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−エチニル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例６６）を用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例６４）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明褐色固体として３４％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５６２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２５５】
実施例６８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−エチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−エチニル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例６６）を、そしてニトロエタンに代えて１−ニトロプロパンを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例６４）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色粘性油状物として１７％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５７６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２５６】
実施例６９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例６６）２００mg（０．３９６mmol）、２−（２−ニトロエトキシ）テトラヒドロピラン０．１８２ml（１．１９mmol）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン５mg（０．０４mmol）のアセトニトリル３ml溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート２６０mg（１．１９mmol）のトルエン２ml溶液を加え、混合物を室温で７０時間攪拌した。水でクエンチした後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール１．５mlに溶かし、４−トルエンスルホン酸１水和物４mg（０．０２mmol）で処理した。室温で１．５時間攪拌後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かした。飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物３５mg（１５％）を橙色粘性油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５７８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２５７】
実施例７０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−o−トリル−６−（１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例６６）３００mg（０．５９５mmol）およびトリメチルシリルアジド０．３０ml（２．３mmol）の混合物を、密封管内で、１５０℃で一晩過熱した。０℃に冷却後、エタノール１０mlを加えた。混合物を室温まで暖め、１時間攪拌し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２２２mg（６８％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５４０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２５８】
実施例７１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて４−ヨード−２−メチル−ピリジン（実施例４６、工程ａ））を、そしてトリメチルシリルアセチレンに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例６６）を用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−６−トリメチルシラニルエチニル−ニコチンアミド（実施例６３、工程ａ））の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を褐色粘性油状物として６１％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５９６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２５９】
実施例７２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェニルエチニル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えてヨードベンゼンを、そしてトリメチルシリルアセチレンに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−エチニル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例６６）を用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−６−トリメチルシラニルエチニル−ニコチンアミド（実施例６３、工程ａ））の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を褐色固体として６０％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５８１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２６０】
実施例７３
（Ｚ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−スチリル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェニルエチニル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド（実施例７２）１００mg（０．１９８mmol）、エチレンジアミン１０mg（０．１７mmol）および１０％パラジウム担持炭１mgのメタノール２ml液の混合物を、水素ガス雰囲気下室温で８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２８mg（２４％）を橙色粘性油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５８３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２６１】
実施例７４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェネチル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
（Ｚ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−スチリル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド（実施例７３）２０mg（０．０３４mmol）および１０％パラジウム担持炭２mgのメタノール１ml液の混合物を、水素ガス雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１４mg（７２％）を橙色ワックス状固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５８５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２６２】
実施例７５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
【０２６３】
ａ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−{６−〔３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパ−１−イニル〕−４−o−トリル−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）、そしてトリメチルシリルアセチレンに代えてtert−ブチル−ジメチル（２−プロピニルオキシ）シランを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−６−トリメチルシラニルエチニル−ニコチンアミド（実施例６３、工程ａ））の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を橙色ガム状物として７８％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：６４９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２６４】
ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−{６−〔３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパ−１−イニル〕−４−o−トリル−ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１６７mg（０．２５７mmol）のテトラヒドロフラン１．５ml溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液を室温で加えた。０．５時間攪拌後、水を加えた後、酢酸エチルで４回抽出した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物８２mg（６０％）を褐色粘性油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５３５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２６５】
実施例７６
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−フェニル−メチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
臭化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１．８mmol）の１Ｍ溶液１．８mlに、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例４）５００mg（０．８６５mmol）のテトラヒドロフラン１０ml溶液を、−４０℃で滴加した。２時間後、ベンズアルデヒド０．１１６ml（１．１５mmol）を加えた。反応混合物を一晩かけて室温まで暖めた。水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２７４mg（５７％）をオフホワイト色泡状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５５９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２６６】
実施例７７
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
ベンズアルデヒドに代えてヘキサナールを用いた（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例７６）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物をオフホワイト色泡状物として３４％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５５３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２６７】
実施例７８
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１−クロロ−ヘキシル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例７７）５０mg（０．０９０mmol）およびトリエチルアミン０．０３２ml（０．２３mmol）のジクロロメタン３ml溶液を、０℃でメタンスルホニルクロライド０．００８ml（０．１mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温まで暖めた。１時間後、トルエン３mlを加え、混合物を８０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、ジクロロメタンで希釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物４３mg（８３％）を明黄色粘性油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５７１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２６８】
実施例７９
６−ベンゾイル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
塩化オキザリル０．００１８ml（０．２１mmol）のジクロロメタン２．５ml溶液に、ジメチルスルホキシド０．０３ml（０．４mmol）を−７８℃で加えた。５分後、（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例７６）１００mg（０．１７９mmol）のジクロロメタン２．５ml溶液を−７８℃で滴加した。−７８℃でさらに３０分間攪拌した後、トリエチルアミン０．１５ml（０．９０mmol）を加えた。反応混合物を室温まで暖めた。ジクロロメタンで希釈後、１Ｍ塩酸水溶液で３回および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物６９mg（７０％）を明黄色泡状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５５７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２６９】
実施例８０
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−４−カルボニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
【０２７０】
ａ）（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
ベンズアルデヒドに代えて４−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いた（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例７６）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明褐色泡状物として１８％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５６０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２７１】
ｂ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−４−カルボニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドを用いた６−ベンゾイル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例７９）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を橙色褐色固体として２６％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５５８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２７２】
実施例８１
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ニコチンアミド Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例７）８０mg（０．１７mmol）、３−ヒドロキシベンゾトリフルオリド０．０２７ml（０．２２mmol）、トリフェニルホスフィン４７mg（０．１７mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル３２mg（０．１７mmol）のテトラヒドロフラン２ml溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物６２mg（６０％）を明黄色非晶質体として得た。
ＭＳ m/e（％）：６２７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２７３】
実施例８２
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例７）１００mg（０．２０７mmol）のジクロロメタン１ml溶液に、塩化チオニル０．０３ml（０．４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで暖め、１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、明黄色残渣を高真空中で乾燥した。残渣を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlに溶かし、アルゴン下室温で、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液）５４mg（１．２mmol）を、２−メチルイミダゾール５２mg（０．６２mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml溶液に加えることによって、予め調製された２−メチルイミダゾールナトリウム塩の懸濁液に加えた。３時間攪拌後、反応を、過剰の水を加えることによりクエンチした後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物５２mg（４６％）を橙色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５４７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２７４】
実施例８３
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
２−メチルイミダゾールに代えてモルホリンを、そして水素化ナトリウムに代えて炭酸カリウムを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例８２）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を褐色粘性油状物として８２％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５５２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２７５】
実施例８４
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニルメチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド ２−メチルイミダゾールに代えて２−メルカプトエタノールを、そして水素化ナトリウムに代えて炭酸カリウムを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例８２）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色粘性油状物として３９％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５４３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２７６】
実施例８５
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
および
実施例８６
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルファニルメチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例８４）３０mg（０．０５７mmol）のジクロロメタン２ml溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％）１４mg（０．０５７mmol）のジクロロメタン１ml溶液を０℃で加えた。３０分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド１８mg（５８％）を無色粘性油状物として、およびＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド４．３mg（１４％）を明黄色粘性油状物として得た。
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
ＭＳ m/e（％）：５５９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
ＭＳ m/e（％）：５７５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２７７】
実施例８７
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
２−メチルイミダゾールに代えて２−メルカプト−１−メチルイミダゾールを、そして水素化ナトリウムに代えて炭酸カリウムを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例８２）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色粘性油状物として６６％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５７９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２７８】
実施例８８
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルフィニルメチル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニルメチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えてＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例８７）を用いた（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例８５）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色粘性油状物として８７％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５９５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２７９】
実施例８９
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−〔３−（４−メトキシ−フェニル）プロピル〕−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
４−アリルアニソール８９mg（０．５８mmol）テトラヒドロフラン３ml溶液を３回の凍結−融解サイクルによって脱酸素した後、９−ボラビシクロ〔３，３，１〕ノナンダイマー７．３mg（０．２９mmol）をアルゴン雰囲気下室温で加えた。１．５時間後、カリウムメトキシド４３mg（０．５７mmol）を加え、２０分間攪拌を続けた。Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例４）２５０mg（０．４３２mmol）を１回で加え、酢酸パラジウム（ＩＩ）１０mg（０．０４３mmol）および１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロリド３７mg（０．０８６mmol）のテトラヒドロフラン０．５ml懸濁液を加えた。反応混合物を還流下２時間加熱した。室温に冷却後、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。合わせた水性層をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１８４mg（７１％）を明黄色非晶質体として得た。
ＭＳ m/e（％）：６０１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２８０】
実施例９０
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４，４−ジメチル−ペンチル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
４−アリルアニソールに代えて４，４−ジメチル−１−ペンテンを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル〕−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例８９）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色非晶質体として７２％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５５１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２８１】
実施例９１
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−シアノ−プロピル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
４−アリルアニソールに代えてアリルシアニドを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル〕−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例８９）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色非晶質体として７２％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５２０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２８２】
実施例９２
Ｎ−（６−アセチル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）３００mg（０．４９５mmol）および１−エトキシビニルトリ−n−ブチルスズ０．２０ml（０．５９mmol）のトルエン１ml溶液を、３回の凍結−融解サイクルによって脱酸素した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１７mg（０．０２５mmol）を加えた後、反応混合物を還流下１６時間加熱した。室温に冷却後、２Ｍ塩酸水溶液を１mlを加えた。１５分後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlおよびフッ化カリウム３５mg（０．５９mmol）を加えた後、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１４７mg（５７％）を無色ガム状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５２３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２８３】
実施例９３
６−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
【０２８４】
ａ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１−エトキシ−ビニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例４）１．００g（１．７３mmol）および１−エトキシビニルトリ−n−ブチルスズ０．６１ml（１．８mmol）のトルエン５ml溶液を、３回の凍結−融解サイクルによって脱酸素した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド６１mg（０．０８７mmol）を加えた後、反応混合物を還流下１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、フッ化カリウム担持酸化アルミニウム（５．５mmolフルオリド／g）５００mg（２．２５mmol）で処理し、１５分間攪拌した。ろ過し、トルエンで洗浄した後、ろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物５９２mg（６６％）を明黄色泡状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５２３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２８５】
ｂ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ブロモアセチル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１−エトキシ−ビニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド５９２mg（１．１３mmol）とＮ−ブロモスクシンイミド２０３mg（１．１３mmol）の混合物、テトラヒドロフラン１０mlおよび水１mlを室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸溶液で洗浄した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物５８６mg（９０％）を明橙色粘性油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５７３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２８６】
ｃ）６−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ブロモアセチル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド７３mg（０．１３mmol）およびチオ尿素１２mg（０．１５mmol）のエタノール１ml溶液の混合物を還流下３０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、酢酸エチルで３回水性層を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物６２mg（８８％）を明橙色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５５１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２８７】
実施例９４
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
工程ｃ）のチオ尿素に代えてチオアセタミドを用いた６−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例９３）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物をオフホワイト色泡状物として相当する収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５５０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２８８】
実施例９５
５−{〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−４−o−トリル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）１００mg（０．１６５mmol）、トリエチルアミン０．０４６ml（０．３３mmol）、トリフェニルホスフィン４mg（０．０２mmol）およびメタノール０．２７ml（６．６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ml溶液を、３回の凍結−融解サイクルによってガラスフラスコの中で脱酸素した。アルゴン下、酢酸パラジウム（ＩＩ）４mg（０．０２mmol）を加えた後、反応混合物を含有するフラスコを、密封され、６０barに一酸化炭素ガスで加圧されたオートクレーブに移した。５０℃で１６時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物48mg（５４％）を橙色ガム状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５３９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２８９】
実施例９６
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例２）３６９mg（０．７５８mmol）およびメタンスルフィン酸ナトリウム１７６mg（１．６７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlの混合物を還流下一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。層を分離し、水性層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高真空中で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１１８mg（２９％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５３１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２９０】
実施例９７
６−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
メタンスルフィン酸ナトリウムに代えてベンゼンスルフィン酸ナトリウムを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例９６）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物をオフホワイト色固体として２９％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５９３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２９１】
実施例９８
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例４）２５０mg（０．４３２mmol）、トリエチルアミン０．０９０ml（０．６５mmol）および２−メルカプトピリジン５９mg（０．５２mmol）のテトラヒドロフラン４ml溶液を、３回の凍結−融解サイクルによって脱酸素した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１５mg（０．０２２mmol）を加えた後、反応混合物を還流下一晩加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２１０mg（８７％）を明黄色非晶質体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５６２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２９２】
実施例９９
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルフィニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
および
実施例１００
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルホニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例９８）１９８mg（０．３５３mmol）、オキソン２１６mg（０．３５３mmol）、メタノール３．５mlおよび水０．７mlの混合物を、室温で７０時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルフィニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド３１mg（１５％）をオフホワイト色非晶質体として、そしてＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルホニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド８０mg（３８％）をオフホワイト色非晶質体として得た。
（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−(ピリジン−２−スルフィニル)−４−o−トリル−ニコチンアミド
ＭＳ m/e（％）：５７８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルホニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
ＭＳ m/e（％）：５９４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２９３】
実施例１０１
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−４Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルスルファニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド
２−メルカプトピリジンに代えて、３−メルカプトー４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例９８）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色固体として４９％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５６６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２９４】
実施例１０２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を、そして２−メルカプトピリジンに代えて４−メトキシチオフェノールを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例９８）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を橙色ガム状物として２２％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：６１９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２９５】
実施例１０３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−メトキシフェニルスルファニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を、そして２−メルカプトピリジンに代えてメトキシチオフェノールを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例９８）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を灰色固体として７１％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：６１９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２９６】
実施例１０４
（ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例１０３）１３０mg（０．２１０mmol）のジクロロメタン１ml溶液に、３−クロロ過安息香酸５２mg（０．２１mmol）のジクロロメタン１．５ml溶液を０℃で加えた。添加終了後、反応混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物９mg（７％）を無色粘性油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：６３５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２９７】
実施例１０５
（５−{〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−４−o−トリル−ピリジン−２−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を、そして２−メルカプトピリジンに代えてチオグリコール酸メチルを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例９８）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を橙色粘性油状物として１２％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５８５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２９８】
実施例１０６
３−（５−{〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−４−o−トリル−ピリジン−２−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を、そして２−メルカプトピリジンに代えて３−メルカプトプロピオン酸メチルを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例９８）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を無色粘性油状物として３７％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５９９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０２９９】
実施例１０７
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例４）２００mg（０．３４６mmol）および３−ヒドロキシベンゾニトリル８４mg（０．６９mmol）のピリジン４ml溶液を、３回の凍結−融解サイクルによって脱酸素した。酸化銅（Ｉ）５mg（０．０４mmol）および炭酸カリウム９６mg（０．６９mmol）をアルゴン気流下加えた後、反応混合物を還流下７０時間加熱した。室温に冷却後、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で２回洗浄した。合わせた水性層をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１７４mg（８８％）を明褐色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５７０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３００】
実施例１０８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−o−トリル−６−（４−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を、そして３−ヒドロキシベンゾニトリルに代えて４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノールを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）６−（３−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例１０７）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色粘性油状物として７８％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：６４０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３０１】
実施例１０９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を、そして３−ヒドロキシベンゾニトリルに代えて４−メチルスルホニルフェノールを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例１０７）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色固体として４７％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：６５１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３０２】
実施例１１０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（４−シアノ−フェノキシ）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヨード−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例２７）を、そして３−ヒドロキシベンゾニトリルに代えて４−ヒドロキシベンゾニトリルを用いたＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例１０７）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色固体として７７％の収率で得た。
ＭＳ m/e（％）：５９８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３０３】
実施例１１１
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
【０３０４】
ａ）６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
２−クロロ−ニコチン酸５０g（３１７mmol）に、塩化チオニル２３０ml（３．１６mol）を０℃で加えた。混合物を還流下２時間加熱した後、過剰の塩化チオニルを蒸留により除去した。油状褐色残渣をジクロロメタン２５０mlに溶かした。溶液を、発熱反応がもはや観察されなくなるまで、０℃でメチルアミンガスで処理した。得られた懸濁液を、ジクロロメタン／水１０００mlで希釈した。層を分離し、水性層を３００mlずつのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物５３．２g（９８％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：１７１（Ｍ＋Ｈ＋、１５）
【０３０５】
ｂ）６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド３．４１g（２０．０mmol）のテトラヒドロフラン８０ml溶液に、塩化o−トリルマグネシウムのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液５０ml（５０mmol）を０℃で滴加した。滴加終了後、反応混合物をを室温まで暖め、１．５時間攪拌した。混合物を再び、０℃に冷却した後、酢酸５．７ml（１００mmol）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン５．１g（２２mmol）のテトラヒドロフラン１８ml溶液を滴加した。添加終了後、反応混合物を室温まで暖め、１５分間攪拌した。２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３０mlを加えた後、酢酸エチル１ｌおよび水２００mlで希釈した。層を分離し、有機層を２５０mlずつの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で４回洗浄した。合わせた水性層を５００mlずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮により、赤褐色油状物５．４４gを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物２．１５g（４１．３％）を明黄色固体として得た。
融点：９１〜９３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ＋、１１）
【０３０６】
ｃ）Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ニコチンアミド ６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド１．００g（３．８４mmol）、モルホリン０．３７ml（４．２２mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン２．０ml（１２mmol）および触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルに溶かし、水で２回洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタンで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物１．２３gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１．１１g（９２．９％）をオフホワイト色固体として得た。
融点：１５６〜１５８℃、ＭＳ m/e（％）：３３１（Ｍ＋、６４）
【０３０７】
ｄ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ニコチンアミド０．２７g（０．８７mmol）のテトラヒドロフラン１５ml溶液に、ヘキサメチルジシラジドカリウムのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液（１．１２mmol）１．１２mlを０℃で加えた。３０分後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド０．１６ml（０．８７mmol）を滴加し、反応混合物を一晩かけて室温まで暖めた。水でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物０．２０g（４４％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３０８】
ｅ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−o−トリル−ニコチンアミド一水和物
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ニコチンアミド０．４３g（０．８１mmol）のジクロロメタン５ml溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％；７６mmol）０．１５gを０℃で加えた。１．５時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物０．２９g（６５％）を白色固体として得た。
ＭＳ m/e（％）：５５４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３０９】
ｆ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−o−トリル−ニコチンアミド一水和物０．２９mg（０．５２mmol）のトルエン５ml溶液を還流下一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物０．１７g（７１％）を黄色粘性油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：４６７（〔Ｍ−Ｈ〕＋、４〕
【０３１０】
実施例１１２
６−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例１１１）、臭化ベンジル０．００１４ml（０．１２mmol）および炭酸銀５９mg（０．２１mmol）のジクロロメタン液２mlの混合物を還流下２時間加熱した。室温に冷却した後ジクロロメタンで希釈し、ろ過した。ろ液を水洗した。水性層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高真空中で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２４mg（４１％）を明黄色粘性油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５５９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３１１】
実施例１１３
Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド
臭化ベンジルに代えて３−ヨードプロパノールを用いた６−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例１１２）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明赤色粘性油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：５２７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３１２】
実施例１１４
２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
【０３１３】
ａ）４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−モルホリン
２−クロロー５−ニトロピリジン２０g（１２６mmol）のテトラヒドロフラン１５０mlの溶液に、モルホリン２７ml（３１５mmol）を１０分以内で滴加した。反応混合物をさらに２時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル２００mlに再度溶解した。有機層を１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液２００mlで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて、標記化合物２７．３g（定量的）を黄色固体として得た。融点：１４２から１４３℃
【０３１４】
ｂ）２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−モルホリン２７．３g（１２６mmol）のメタノール６００ml溶液に、１０％パラジウム担持活性炭２．５gを加えた。反応混合物を、理論量の水素を消費するまで（約３時間）、水素化（室温〜約４５℃、１時間）した。触媒をろ過し、１００mlずつのメタノールで２回洗浄した。ろ液を真空中で蒸発させて、薄層クロマトグラフィーによる分析により、所望のアニリン誘導体約９５％からなる紫色の油状物２２．６gを得た。
この粗生成物をテトラヒドロフラン２４０mlおよびジエチルエーテル６０mlの混合物に溶解した。０℃に冷却した後、トリエチルアミン２６ml（１８９mmol）を一回で添加した。塩化ピバロイル２３g（１８９mmol）を１０分間以内で滴加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液２００mlに懸濁した。生成物を２００mlずつのジクロロメタンで３回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。固体残渣の酢酸エチル／ヘキサン１：８からの再結晶化により、標記化合物２８．６g（８６％）を白色結晶として得た。
ＭＳ m/e（％）：２６４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３１５】
ｃ）Ｎ−（４−ヨード−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド２８．４g（１０８mmol）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン４９ml（３２４mmol）のアルゴン下テトラヒドロフラン６００ml溶液をドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。１時間以内に、１．６Ｎｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２０２ml（３２４mmol）を滴加した。反応混合物を−３５℃まで一晩暖めた。−７８℃に再び冷却した後、テトラヒドロフラン６０mlに溶かしたヨウ素３７g（１４６mmol）を１５分間滴加した。ドライアイス浴を氷浴に代え、反応混合物の温度が０℃に到達したとき、チオ硫酸ナトリウム五水和物９０g（３６３mmol）の水２５０ml溶液を１０分以内に加えた。次いで、ジエチルエーテル１０００mlを加え、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン５００mlで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物１５．６g（３７％）を、室温に置いて結晶化した明褐色油状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：３８９（Ｍ＋、７１）、３５８（２５）、３０４（４３）、５７（１００）
【０３１６】
ｄ）２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−（４−ヨード−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド３．５０g（９．０mmol）、トルエン３５ml、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液１８ml、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)３１２mg（０．２７mmol）およびo−トリルボロン酸１．３４g（９．９mmol）の混合物を、８０℃、１２時間アルゴン下加熱した。室温まで冷却後、水性層を分離し、酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をブライン５０mlで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物３．２３g（定量的）を白色泡状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：３５４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３１７】
ｅ）６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イルアミン
２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド２．９３g（８．２８mmol）の３Ｎ塩酸溶液８０mlおよび１−プロパノール５mlの懸濁液を９０〜９５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２０mlずつのジエチルエーテルで３回洗浄し、セライト上でろ過した。ろ液を水２０mlで希釈し、氷冷下２８％水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨ７〜８に調整した。生成物を１００mlずつのジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層をブライン５０mlで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて標記化合物２．３１g（定量的）を白色泡状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：２６９（Ｍ＋、１００）
【０３１８】
ｆ）メチル−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン
６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル−アミン２．２４g（８．３mmol）のオルトギ酸トリメチル１７mlおよびトリフルオロ酢酸３滴の溶液を、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、３０分間真空中で乾燥した。残渣の油状物をテトラヒドロフラン５mlに溶かし、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム６３０mg（１６．６mmol）のテトラヒドロフラン２０mlに滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、２８％塩酸水溶液を加えることによって酸性（ｐＨ１〜２）とした。５分間攪拌した後、２８％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０とした。溶液をセライト上でろ過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物１．５６g（６６％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ m/e（％）：２８３（Ｍ＋、１００）
【０３１９】
ｇ）２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
メチル−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン１．４６g（５．１５mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン１．３２ml（７．７３mmol）のジクロロメタン１５ml溶液を氷浴中で冷却し、２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド１．８g（５．６７mmol）を滴加した。反応混合物を３５〜４０℃に３時間暖め、再度室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液２５mlと攪拌した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．９g（定量的）を白色結晶として得た。
融点：１３１〜１３２℃
【０３２０】
ｈ）２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド
２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド５．０g（８．８４mmol）のジクロロメタン５０ml溶液に、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（約７０％）２．１８g（８．８４mmol）のジクロロメタン３５ml溶液を加えた。０℃で１時間攪拌した後、トリエチルアミン２．６g（２５．７mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を全量１０mlに濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物をジエチルエーテル２０mlに懸濁し、ろ過し、真空中で乾燥して、標記化合物４．２g（８２％）を白色結晶として得た。融点：１４９〜１５１℃（部分分解）
ＭＳ m／e（％）：５８２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３２１】
ｉ）２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミドを１００℃で１６時間、１５０℃で２時間加熱した。カラムクロマトグラフィーによって、標記化合物１０７mg（１３％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ m／e（％）：４９６（Ｍ＋、３０）
【０３２２】
実施例１１５
２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
【０３２３】
ａ）２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
工程ｄ）においてo−トリルボロン酸に代えて２−クロロフェニルボロン酸を用いた２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド（実施例１１４、工程ｈ））の調製のために上述された方法に従って、標記化合物を匹敵する収率で得た。
ＭＳ m／e（％）：６０２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）、６２４（Ｍ＋Ｎａ＋、１０）
【０３２４】
ｂ）２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ピリジン−３―イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１．８０g（２．９９mmol）のトルエン２０ml溶液を還流下、６０時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、明黄色泡状物１．０７gを得た。プロトンＮＭＲスペクトロスコピーによる分析によって決定されたように、この材料は、（ＭＳによって特徴づけられた）標記化合物および出発物質の異性体の４：１混合物からなる。
ＭＳ m／e（％）：５１７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３２５】
実施例１１６
２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３―イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例１１５、純度８０％）を、そして臭化ベンジルに代えてヨウ化メチルを用いた６−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例１１２）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色固体として３３％の収率で得た。
ＭＳ m／e（％）：５３１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３２６】
実施例１１７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（ピリジン−４―イルメトキシ）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ピリジン−３―イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例１１５、純度８０％）を、そして臭化ベンジルに代えて４−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドと追加の等量の炭酸銀とを用いた６−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例１１２）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明橙色固体として１５％の収率で得た。
ＭＳ m／e（％）：６０８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３２７】
実施例１１８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（ピリジン−３―イルメトキシ）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ピリジン−３―イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例１１５、純度８０％）を、そして臭化ベンジルに代えて３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドと追加の等量の炭酸銀とを用いた６−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例１１２）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物をオフホワイト色泡状物として３５％の収率で得た。
ＭＳ m／e（％）：６０８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３２８】
実施例１１９
Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−フェニル−）−ピリジン−３−イル〕−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミドに代えて２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ピリジン−３―イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例１１５、純度８０％）を用いた６−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド（実施例１１２）の調製のために上述された方法に従い、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色泡状物として５０％の収率で得た。
ＭＳ m／e（％）：６０７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０３２９】
実施例Ａ
Figure 0004053877
【０３３０】
実施例Ｂ
Figure 0004053877
【０３３１】
作用物質、ラクトースおよびコーンスターチは、最初にミキサーで混ぜ、次いで粉砕機に入れた。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えて十分に混ぜた。混合物を、機械で硬ゼラチンカプセルに詰めた。
【０３３２】
実施例Ｃ
Figure 0004053877
【０３３３】
坐剤塊をガラスまたはスチールの容器中で溶かし、十分に混ぜて４５℃に冷却した。そこですぐに、微紛状の作用物質をそこに加え、完全に分散するまで攪拌した。混合物を適切な大きさの坐剤の型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を型から外して、パラフィン紙または金属箔に個別に包んだ。

Claims (15)

  1. 一般式Ｉで示される化合物および薬学的に許容しうるその酸付加塩：
    Figure 0004053877
    ［式中、
    Ｒは、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ1は、
    ａ） ハロゲン、
    ｂ） シアノ、または下記の基：
    ｃ） −（ＣＨ２）ｍＣＮ；−（ＣＨ２）ｍＯＨ；−（ＣＨ２）ｍ−アリール（該アリールは、低級アルコキシまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい）、
    ｄ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ′−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′−シクロアルキル（該低級アルキルまたはシクロアルキルは、ヒドロキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で場合により置換されていてもよい）、
    ｅ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
    ｆ） −Ｃ（Ｏ）−アリール、
    ｇ） −Ｎ（ＯＨ）−（ＣＨ2）m−ＯＨ、
    ｈ） −ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、
    ｉ） −Ｎ［Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル］2、
    ｊ） −ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−アリール（該低級アルキルまたはアリールは、シアノまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい）、
    ｋ） −Ｓ−アリール、−Ｓ−ピリジニル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ピリジニル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アリールまたは−Ｓ（Ｏ）2−ピリジニル（該アリールは、低級アルコキシで場合により置換されていてもよい）、
    ｌ） ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ2）nＯＲ′または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されているアリール、
    ｍ） ピリジン−２、３もしくは４−イル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピリジン−４−イルから選択され、かつ低級アルキル、−ＮＨ2、−（ＣＨ2）nＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′または−Ｃ（Ｏ）Ｒ′から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい、５または６員のヘテロアリール基、
    ｎ） Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい基：
    Figure 0004053877
    で示される５または６員の飽和環式第三級アミン、
    であり；
    Ｒ′は、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ7は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）mＯＨまたはオキソ基であり；
    Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ3であり；
    Ｒ3／Ｒ3 ′は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ4／Ｒ4 ′は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
    Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−または−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ8は水素または低級アルキルであり；
    ｎは、１または２であり；
    ｍは、１、２、３または４であり；
    ｏは、１または２である］。
  2. 式ＩＡで示される請求項１記載の化合物：
    Figure 0004053877
    ［式中、
    Ｒ1は、ハロゲン、−（ＣＨ2）mＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）mＯＨ、−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）mＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）mＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル］2、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）mＯＨ、ピリジン−２，３，４−イルまたはフェニルであり、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されていてもよく、あるいはＲ1は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）mＯＨまたはオキソ基によって置換されているモルホリニルまたはピペラジニルであり；
    Ｒ’は、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ2は、低級アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ3／Ｒ3 ′は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
    Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−または−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ8は、水素または低級アルキルであり；
    ｍは、１または２である］。
  3. −（Ｒ4）nが３，５−ジトリフルオロメチルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−である、請求項３記載の式Ｉの化合物。
  5. Ｒ3／Ｒ3 ′が両方とも水素であり、Ｒ2がメチルである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
  6. 下記の化合物である、請求項５記載の式Ｉの化合物：
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−シアノメチル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
    ４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−o−トリル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
    ６−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
    ４−o−トリル−１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド、
    ２′−メチル−４−o−トリル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    （ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルフィニル）−４−o−トリル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（ピリジン−２−スルホニル）−４−o−トリル−ニコチンアミドまたは
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−メチル−４−o−トリル−ニコチンアミド。
  7. Ｘが−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−である、請求項３記載の式Ｉの化合物。
  8. Ｒ3／Ｒ3 ′およびＲ2がメチルである、請求項７記載の式Ｉの化合物。
  9. 下記の化合物である、請求項８記載の式Ｉの化合物：
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−４−o−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド、
    酢酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−o−トリル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチルエステル、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（ヒドロキシアセチル−メチル−アミノ）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    シクロプロパンカルボン酸（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−o−トリル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル−アミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−４−o−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
    （ＲＳ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔６−（３−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−４−o−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
  10. Ｒ3／Ｒ3 ′が両方ともメチルであり、Ｒ2がクロロである、請求項７記載の式Ｉの化合物。
  11. 下記の化合物である、請求項１０記載の式Ｉの化合物：
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛４−（２−クロロ−フェニル）−６−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−２′−メチル−〔２，４′〕ビピリジニル−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の１つまたはそれ以上の化合物、および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する薬剤。
  13. 下記の工程を含んで成る、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法：
    ａ） 式ＩＩの化合物：
    Figure 0004053877
    を、式ＩＩＩの化合物：
    Figure 0004053877
    と反応させて、式Ｉａの化合物：
    Figure 0004053877
    ［式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒおよびｎは前記と同意義である］
    を得、
    ｈ） １個またはそれ以上の置換基Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8またはＲを前記の定義の範囲内で変更してもよく、および
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する。
  14. 下記の工程を含んで成る、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法：
    ｂ） 式ＩＶの化合物：
    Figure 0004053877
    を、式Ｖの化合物：
    Figure 0004053877
    と反応させて、式Ｉｂの化合物：
    Figure 0004053877
    ［式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒおよびｎは前記と同意義である］
    を得、
    ｈ） １個またはそれ以上の置換基Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8またはＲを前記の定義の範囲内で変更してもよく、および
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する。
  15. 下記の工程を含んで成る、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法：
    ｄ） 式ＶＩの化合物：
    Figure 0004053877
    を、式ＶＩＩの化合物：
    Figure 0004053877
    と反応させて、式Ｉｂの化合物：
    Figure 0004053877
    ［式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）2ＣＨ3、または−ＯＳ（Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3であり、他の置換基の定義は前記と同様である］
    を得、
    ｈ） １個またはそれ以上の置換基Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8またはＲを前記の定義の範囲内で変更してもよく、および
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する。
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1103545T1 (en) * 1999-11-29 2004-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
EP1688408A3 (en) * 2002-08-08 2007-08-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AR041191A1 (es) 2002-08-08 2005-05-04 Amgen Inc Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos
JP2007521276A (ja) * 2003-06-25 2007-08-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｎｋ−２およびｎｋ−３として用いるための４−カルボキサミドキノリン誘導体
DE602004008631T2 (de) * 2003-07-03 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Duale nk1/nk3 antagonisten zur behandlung von schizophrenie
US7534798B2 (en) 2004-02-11 2009-05-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MY139645A (en) 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2572645C (en) * 2004-07-06 2011-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing carboxamide derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists
BRPI0418939A (pt) * 2004-07-06 2008-04-08 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de nicotinamida e sua utilização como agentes terapêuticos
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
WO2006089311A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2006089674A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Tablets with improved drug substance dispersibility
MX2007012213A (es) * 2005-04-06 2007-12-10 Hoffmann La Roche Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de canabinoides.
WO2006113261A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
EP1912983B1 (en) * 2005-08-11 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MY145713A (en) 2005-09-09 2012-03-30 Smithkline Beecham Corp Hexahydropyrazino [2,1-c][1,4]oxazin-8(1h)-yl pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
KR101331768B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
PL2674428T3 (pl) 2006-04-07 2017-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory transporterów z kasetą wiążącą ATP
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2686838C (en) 2007-05-09 2017-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
UY31272A1 (es) * 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
DK2639223T3 (en) 2007-12-07 2017-06-19 Vertex Pharma Process for Preparation of Cycloalkylcarboxiamido-pyridine Benzoic Acids
HRP20170241T2 (hr) 2007-12-07 2023-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
NZ736561A (en) 2008-02-28 2018-02-23 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
UA107088C2 (xx) * 2009-09-11 2014-11-25 5-(3,4-дихлорфеніл)-n-(2-гідроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід і його солі як засоби, що підвищують концентрацію лвщ холестерину
WO2011054773A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Novel lactam compounds
FR2954315B1 (fr) * 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RS54783B1 (sr) 2010-04-07 2016-10-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
EP2760833A1 (en) * 2011-09-30 2014-08-06 Endo Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives
US8809372B2 (en) * 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
MX357328B (es) 2011-11-08 2018-07-05 Vertex Pharma Moduladores de trasportadores de casete enlazante de atp.
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
ES2671418T3 (es) 2013-11-08 2018-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de carboximetilpiperidina
RU2718044C2 (ru) 2013-11-12 2020-03-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
RS62140B1 (sr) 2014-04-15 2021-08-31 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
HRP20211194T1 (hr) 2014-11-18 2021-10-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Postupak za provođenje testova velike propusnosti putem tekućinske kromatografije visoke djelotvornosti
WO2016149324A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-22 Vanderbilt University Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2
AU2016377658B2 (en) 2015-12-22 2022-09-29 Endosome Therapeutics, Inc. Tripartite modulators of endosomal G protein-coupled receptors
MX2022005867A (es) 2019-11-15 2022-06-14 Kandy Therapeutics Ltd Nuevo proceso quimico para la elaboracion de 6-cloro-4-(4-fluoro-2 -metilfenil)piridin-3-amina, un intermediario clave de nt-814.

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56106286A (en) 1980-01-28 1981-08-24 Nippon Musical Instruments Mfg Electronic musical instrument
EP0103545A3 (en) 1982-09-13 1984-10-03 Arc Technologies Systems, Ltd. Electrode for arc furnaces
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
EP0532515B1 (en) * 1990-05-31 1996-10-23 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ277839A (en) 1993-12-29 1998-01-26 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
NO309272B1 (no) * 1995-03-24 2001-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd Cykliske forbindelser, preparater inneholdende forbindelsene samt mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
WO1998021185A1 (en) * 1996-11-08 1998-05-22 Sankyo Company, Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
EP1140067A1 (en) * 1999-01-07 2001-10-10 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
DK1394150T3 (da) * 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
RU2238264C2 (ru) * 1999-02-24 2004-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе
WO2001028205A2 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) System and method of retrieving voice mail messages in a telecommunications network
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
SI1103545T1 (en) * 1999-11-29 2004-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide

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