CZ2003224A3

CZ2003224A3 - Farmaceutické prostředky inhibitorů proteinu přenosu cholesterylesteru

Info

Publication number: CZ2003224A3
Application number: CZ2003224A
Authority: CZ
Inventors: William John Curatolo; Dwayne Thomas Friesen; Michael Jon Gumkowski; Douglas Alan Lorenz; James Alan Schriver Nightingale; Roger Benjamin Ruggeri; Ravi Mysore Shanker
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2000-08-03
Filing date: 2001-07-31
Publication date: 2004-02-18
Also published as: US8048452B2; UY26864A1; EP2258352A3; HUP0300676A2; AP2001002235A0; EA007013B1; ZA200300869B; WO2002011710A3; AU2914202A; BR0112828A; PL365168A1; CN1458840A; JP2004505911A; NO20030506L; US20070282009A1; OA12350A; US8197848B2; IL154017A0; EP1305007B1; SV2002000581A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká inhibitorů proteinu přenosu cholestery1esteru (cholestery1 ester transfer protein CETP), farmaceutických prostředků obsahujících takové inhibitory a jeich použití ke zvýšovýní hladiny určitých plasmových lipidů včetně lipoproteinu vysoké hustoty (HDL) cholesterolu a ke snižováni hladiny určitých jiných plasmových lipidů, jako jsou lipoprotein nízké hustoty (LDL) cholesterolu a triglyceridy a tedy léčení chorob, které jsou ovlivňovány nízkými hladinami HDL cholesterolu a/nebo vysokými hladinami LDL-cholesterolu, jako jsou ateroskleróza a kardiovaskulární choroby některých savců (například savců majících CETP ve své plasmě) včetně lidí.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory CETP, obzvláště inhibitory s vysokou vazební aktivitou, jsou obvykle hydrofobní, mají mimořádně nízkou rozpustnost ve vodě a nízkou biologickou dostupnost při podávání obvyklými způsoby. Jak známo, je lze obtížně formulovat takové sloučeniny pro orální podání, při kterém by se dosáhlo vysoké biologické dostupnosti.

Ateroskleróza, a s ní související onemocnění koronární arterie (CAD), je převládající příčinou úmrtí ve zprůmyslovaném světě. Navzdory snahám o potlačení sekundárních rizikových faktorů (kouření, obezita, nedostatek pohybu) a léčení dyslipidemie úpravami diety a drogovou terapií, zůstává koronární nemoc srdce (CHD) nejobvyklejší příčinou úmrtí ve Spojených státech amerických, kde kardiovaskulární choroba je příčinou % všech úmrtí, přičemž 53 % těchto úmrtí souvisí s aterosklerotickou koronární nemocí srdce.

Ukázalo se, že tento stav silně souvisí s určitými hladinami lipidů v plasmě. Ačkoli zvýšený cholesterol LDL může být nejvíce uznávanou formou dyslipidemie, není v žádném případě jediným významným přispívatelem CHD, souvisejícím s lipidy. Nízká hladina HDL-cholesterolu je také uznávaným rizikovým faktorem pro CHD (Gordon,D.J. a kol. High density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease“, Circulation 79, str. S až 15, 1989).

Vztah vysoké hladiny LDL-cholesterolu a triglyceriridů je positivní, zatímco vztah vysoké hladiny HDL-cholesterolu a rizika vývoje kardiovaskulární choroby je negativní se zřetelem na nebezpečí vývoje kardiovaskulárního onemocnění. Dyslipidemie není tedy jediným rizikovým profilem pro CHD, může však být považována za jednu nebo několik lipidových odchylek.

Z mnoha faktorů řídících hladiny v plasmě těchto na nemoci se podílejících principů, ovlivňuje aktivita proteinu přenosu cholesterylesteru (CETP) všechny tři tyto faktory. Úloha tohoto glykoproteinu se 70 000 dal tony v plasmě, zjištěná v řadě živočišných druhů, včetně lidí, je přenášet cholesterylester a triglycerid mezi 1 ipoproteinovými částicemi, včetně 1ipoproteinů vysoké hustoty (HDL), nízké hustoty (LDL), velmi nízké hustoty (VLDL) a chylomikrony. Čistým výsledkem aktivity CEPT je snižování HDL cholesterolu a zvyšování LDL cholesterolu. Pravděpodobně je tento vliv na 1 ipoproteinový profil proaterogenický, obzvláště u jedinců, jejichž lipidový profil představuje zvýšené riziko pro CHD.

Neexistují žádné terapie, které plně uspokojivě zvyšují HDL. Niacin může významně HDL zvyšovat, má však závažné toleranční výstupy, které snižují přijatelnost. Fibráty a inhibi- 3 tory HMG CoA reduktázy zvyšují HDL cholesterol jenom mírně (přibližně o 10 až 12 %) . Proto nebyl dosud splněn požadavek lékařů po dostupnosti dobře snášeného činidla, které může spolehlivě zvyšovat hladiny HDL v plasmě a které by zvrátilo nebo zpomalovalo postup aterosklerózy.

Byly vyvinuty inhibitory CETP, které inhibují aktivitu CETP a tudíž, jsou-li obsaženy v krvi, měly by vést k vyšším hladinám HDL cholesterolu a snižovat hladinu LDL cholesterolu. Aby byly účinné, musejí být tyto inhibitory CETP absorbovány v krvi. Přednost se dává orálnímu podávání inhibitorů CETP, neboť aby byly účinné, musejí být takové inhibitory CETP brány pravidelně, tedy denně. Proto je výhodné, aby pacienti byli schopni brát inhibitory CETP v orálních dávkách spíše než injekcemi .

Ukázalo se však, še je obtížné formulovat inhibitory CETP pro orální podávání, při kterém by se dosáhlo terapeutických hladin v krvi. Inhibitory CETP mají obecně mnoho charakteristických vlastností, pro které při podání orálně obvyklým sklon být dosti hydrofobní a jsou špatně biologicky dostupné způsobem. Inhibitory CETP mají mimořádně nerozpustné ve vodě, jejich rozpustnost ve vodných roztocích je obvykle nižší než přibližně 10 jjigZml a zpravidla nižší než 1 ygZml. Často je rozpustnost inhibitorů CETP ve vodě nižší než 0,1 ygZml. Ve skutečnosti je rozpustnost některých inhibitorů CETP tak nízká, še je obtížné ji změřit. Jestliže jsou tedy inhibitory CETP dávkovány orálně, jsou koncentrace inhibitorů CETP ve vodném prostředí zažívacího traktu mimořádně nízké a výsledkem je špatná absorpce zažívacím traktem do krve. Hydrofobnost inhibitorů CETP vede nejenom k nízké rovnováze rozpustnot i ve vodě, nýbrž také ke špatnému smáčení a pomalému rozpouštění, což dále snižuje jejich rozpustnost a absorpci ze zažívacího traktu. Výsledkem kombinace těchto charakteristik je dosti nízká biologická dostupnost orálně dávkovaných, krystalických

9 9 9 9

9999 nebo amorfních inhibitorů CETP, která často dosahuje absolutních biologických dostupností nižších než 1 %.

Ke zlepšení vodné koncentrace inhibitorů CETP byly podnikány různé pokusy, avšak setkávaly se s pouze omezeným úspěchem. Zpočátku většina způsobů, usilujících o zlepšení koncetrace ve vodě a biologické dostupnosti drog s nízkou rozpustností, poskytovala mírná zlepšení. Taková zlepšení vedla ke zvýšení koncentrace ve vodě řádově jednonásobné až sedminásobné. Kromě toho může být zvýšení krátkodobé s návratem k rovnovážné koncentraci během 10 až 40 minut. Taková malá, krátkodobá zlepšení koncentrace vedla k ještě nižší míře biologické dostupnosti při testování orálním podáváním in vivo. Při testování konvenční dávkovcí formy drog s nízkou rozpustností orálním podáváním in vivo, jsou zvýšení biologické dostupnosti zpravidla řádu 2 až 4 násobku nebo menší. Pro inhibitory CETP, mající nízké biologické dostupnosti, jsou malá zlepšení nedostatečná k umožnění běžného orálního podávání inhibitorů CETP, tedy forem majících vhodnou míru a frekvenci dávkování.

Kromě toho se ukázalo, že některé standardní způsoby pro zlepšení koncentrace farmaceutik ve vodném roztoku jsou nepřiměřené, jsou-li aplikovány na inhibitory CETP. Například ani předběžné rozpouštění inhibitoru CETP v rozpouštědle misitelnéat s vodou, jako je polyethylenglykol, následované podáním jako roztoku do vodného prostředí ke zvýšení koncentrace v takovém vodném prostředí inhibitoru CETP na přijatelnou úroveň se1ha1o.

Sikorski a kol., (světový patentový spis číslo WO 99/ 14204) a Lee a kol. (světový patentový spis číslo WO 99/41237 popisují inhibitory CETP formulované pro orální podání s použitím hydroxypropylmethylcelulózy v dávkovači formě s řízeným uvolňováním, která je označována jsko disperze'*. Sikorski a Lee míní pravděpodobně termínem “diperze” matrici se řízeným

uvolňováním, ve které jsou částice drogy rozděleny uvnitř polymerní matrice, která pomalu eroduje, spíše než pevnou amorfní dispersi typu podle tohoto vynálesu. Takové prostředky, mající matrici s řízeným uvolňováním, by rozpouštění a absorpci inhibitoru CETP spíše zpomalovaly než zvyšovaly. V každém případě Sikorski a Lee tvrdí, že inhibitory CETP mohou být orálně podávány pouhým rozpuštěním inhibitoru CETP ve vodě, aniž pojednávají o obtížnosti rozpouštění inhibitorů CETP ve vodě. Ani Sikorski ani Lee se nezaměřují na potřebu zlepšit koncentraci ve vodě nebo biologickou dostupnost inhibitorů CETP.

Curatolo a kol. (evropský patentový spis číslo EP O 901786 A2 pojednává o pevných farmaceutických disperzích se zvýšenou biologickou dostupností za použití dispersí sušených rozprašováním omezeně rozpustných drog a acetátsukcinátu hydroxypropylmethylcelulózovy. Curatolo a kol. však nepopisují inhibitory CETP, ani nepojednávají o problémech souvisejících s formulací inhibitorů CETP pro orální podání.

Makamichi a kol. (americký patentový spis číslo 5 456923? popisuje způsob přípravy pevných disperzí omezeně rozpustných drog a řady polymerních materiálů, jako je acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulozovy. Avšak Nakamichi a kol. nepopisuje disperzi obsahující inhibitory CETP a vůbec nepojednává o problémech spojených s formulováním hydrofobních drog.

Existuje tedy stále potřeba vyvinout prostředky inhibitorů CETP, které se mohou orálně podávat, se zlepšenou koncentrací takových drog ve vodě, se zlepšenou biologickou dostupností takových drog ve srovnání s prostředky obsahujícími samotnou drogu a neovlivňujících nepříznivě schopnost drog reagovat léčebně .

Vynález čelí nedostatkům dosvadního stavu techniky tím, že předně poskytuje frmaceutický prostředek obsahující pevnou amorfní disperzi inhibitoru CETP a polymer zvyšujícíi jeho koncentraci ve vodném prostředí.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostředek spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje pevnou amorfní dispersi inhibitoru protein přenosu cholesterylesteru a polymer zvyšující jeho koncentraci v prostředí .

Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku obsahujícího pevnou amorfní dispersi inhibitoru CETP a koncentraci zvyšující polymer, přičemž inhibitor CETP má rozpustnost menší než přibližně 10 yg/ml ve vodném roztoku při jakékoli hodnotě pH v rozmezí 1 až 8, pokud není obsažen polymer zvyšující koncentraci .

Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího pevnou amorfní dispersi inhibitoru CETP a koncentraci zvyšující polymer, přičemž protředek poskytuje maximální koncentraci inhibitoru CETP v použitém prostředí, která je alespoň 10-násobkem maximální koncentrace poskytované srovnávacím prostředkem obsahujícím ekvivalentní množství inhibitoru CETP a prostým polymeru. Zde použitý výraz “prostředí použití“, může být buď prostředí in vivo zažívacího traktu savce, zvláště člověka, nebo prostředí in vitro testovaného roztoku, jakým je fosfátem pufrovaná solanka (PBS) nebo modelový duodenální roztok (Model Fasted Duodenal“ (MFD)).

Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího pevnou amorfní disperzi inhibitoru CETP a koncentraci zvyšující polymer, přičemž prostředek poskytuje relativní orální biologickou dostupnost, která je alespoň přibližně 4-násobkem v poměru ke srovnávacímu prostředku obsahujícímu ekvivalentní množství inhibitoru CETP a prostému polymeru.

Vynález se také týká způsobu léčení aterosklerózy, onemocnění periferních cév, dyslipíděmie, hyperbetalipoproteinemie, hypoalfalipoproteinemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, farníliální hypercholesterolemie, kardiovaskulárních poruch, angíny, ischemie, srdeční ischemie, mrtvice, infarktu myokardu, reperfusního poranění, angioplastické restenózy, hypertense, cévních koffllikací diabetů, obezity nebo endotoxefflie savců (včetně lidí, jak žen tak mužů) podáváním savcům, kteří potřebují takovou léčbu, prostředu podle vynálezu obsahujícího inhibitor CETP a koncentraci zvyšujícíí polymer.

Prostředek může být podáván v různých dávkovačích formách, včetně forem jak okamžitě se uvolňujících, tak forem se řízeným uvolňováním, včetně zpomaleného a přetrvávajícího uvolňování. Prostředek může obshovat směsi polymerů a může dále obsahovat jiné polymery, které zlepšují koncentraci inhibitoru CETP ve vodě.

Různé význaky vynálezu poskytují jednu nebo několik následujících předností. Prostředky podle vynálezu zlepšují koncentraci inhibitoru CETP ve vodě v porovnání s prostředky prostými polymeru zvyšujícího koncentraci, tím, že zajišťují koncentraci inhibtorů CETP ve vodě alespoň 1O-násobnou oproti srovnávacím prostředkům prostým polymeru zvyšujícího koncentraci. Takové prostředky zvyšující rozpustnost jsou s překvapením do velké míry příbuzné prostředkům, u nichž se zpravidla pozorují diperze drog jiných typů. Podle vynálezu prostředky obsahující inhibitor CETP a koncentraci zvyšující polymer umožňují dávku inhibitoru CETP potřebnou k dosažení potřebné i nh i b i čn í úč i nnost i.

Ve skutečnosti vykazují prostředky podle vynálezu často překvapivě velká zvýšení pro některé inhibitory CETP, řádově 50 až 500 násobná a v některých případech až 80 000 násobná zlepšení v závislosti na koncentraci oproti srovnávacímu krys• · · · · · • ·· ·· ·· ·· · • · · · · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • * ···· talickému prostředku. Taková velká zvýšení pro některé inhibitory CETP jsou nutná pro běžné orální podání. Prostředky tak udělí hydrofobním, v podstatě nerozpustným inhibitorům CETP terapeutickou účinnost s obvyklou dávkou (hmotností drogy) pro orální podání.

Uvedené a další cíle, význaky a přednosti vynálezu blíže objasňuje následující podrobný popis vynálezu.

Vynález se týká prostředků obsahujících inhibitor CETP a alespoň jeden koncentraci zvyšující polymer. Jak je uvedeno v úvodu, mají inhibitory CETP obvykle (1) mimořádně nízké rozpustnosti ve vodných roztocích (menší než přibližně 1O jig/ml) při fyziologicky závažné hodnotě pH (například pH 1 až 8), o

měřené při teplotě přibližně 22 C, (2) poměrně hydrofobní povahu a (3) poměrně nízkou biologickou dostupnot, jsou-li podávány orálně v krystalickém stavu. Proto potřebují inhibitory CETP určitý druh modifikace nebo formulace ke zvýšení své rozpustnosti a tím k dosažení lepší biologické dostupnosti. S překvapením poskytují prostředky podle vynálezu nevyužitelně velké zvýšení koncentrace v prostředí užití a neobvykle velké zlepšení biologické dostupnosti ve srovnání s jinými konvenčními prostředky používanými k formulování špatně rozpustných hydrofobních drog. Podle vynálezu se zjistilo, že na rozdíl od konvenčních poznatků, poskytují prostředky největší zvýšení pro drogy, které byly považovány za nejobtížněji formulovatelně pro orální podání. Zvláště se zjistilo, že příprava inhibitorů CETP jako prostředků obsahujících pevnou amorfní diperzi inhibitorů CETP a koncentraci zvyšujícího polymeru a s výhodou jako homogenní disperze, zlepšují koncentraci inhibitorů CETP ve vodném prostředí, stejně jako biologickou dostupnost. Prostředky, inhibitory CETP, vhodné polymery a případné excipienty jsou podrobně popsány v násleujícím textu.

Prostředky obsahující inhibitory CETP a koncentraci zvyšující polymer

4444

4 4

444 4 4

4

Vynález je využitelný- s kterýmkoli inhibitorem CETP s nízkou rozpustností nebo s jakýmkoli inhibitorem CETP, který by získal zlepšenou biologickou dostupnost nebo rychlejší absorpci. Prostředek podle vynálezu se týká disperzího inhibitoru CETP a alespoň jednoho koncentraci zvyšujícího polymeru. Ve svém čistém stavu může být inhibitor CETP krystalický nebo amorfní. S výhodou je alsepoň hlavní část inhibitoruu CETP v prostředku amorfní. Pojmem amorfní” se jednoduše míní, že inhibitor CETP je v nekrystalickém stavu. Vyjádřením hlavní část inhibitoru CETP se míní, že alespoň 60 % inhibitoru CETP v prostředku je v amorfní, spíše než v krystalické formě. S výhodou je inhibitor CETP v disperzi v podstatě amorfní. Výraz v podstatě amorfní znamená, že množství inhibitoru CETP v krystalické formě nepřesahuje přibližně 25 %. Výhodnější je, když inhibitor CETP v disperzi je téměř úplně amorfní“, což znamná, že množství inhibitoru CETP v krystalické formě nepřesahuje přibližně 10 %. Množství krystalického inhibitoru CETP se může měřit práškovou rentgenovou difrakcí, analýzou řádkovacím mikroskopem (SEM), diferenční řádkovací kalorimetrií (DSC) nebo jakýmkoli jiným standardním kvantitativním měřením.

Prostředek může obsahovat přibližně 1 až přibližně 80 % inhibitoru CETP, v závislosti na dávce inhibitoru CETP a na účinnosti koncentraci zvyšujícího polymeru. Zvýšení koncentrací inhibitoru CETP ve vodě a poměrná biologická dostupnost jsou zpravidla nej lepší při nízkých množstvích inhibitoru CETP, obvykle nižších než přibližně 25 až 40 %. Avšak vzhledem k praktickému omezeni velikosti dávkovači formy, dává se často přednost vyšším množstvím inhibitoru CETP a v mnoha případech s dobrým i výs1edky.

Amorfní inhibitor CETP může existovat v pevné amorfní disperzi jako čistá fáze, jako pevný roztok inhibitoru CETP homogenně rozdělený v polymeru nebo v jiné kombinaci těchto stavů nebo přechodných stavů. Disperze je s výhodou v podstatě homo·· ····

9 9 9

9 9 9 9

99 99 99 ♦ · ···· • · · • ··· geqní, takže amorfní inhibitor CETP je dispergován v polymeru co možno homogenně. Výraz “v podstatě homogenní znamená, že frakce inhibitoru CETP, která je obsažena v poměrně čistých poměrně amorfních doménách uvnitř pevné disperze je poměrně malá, řádově menší než 20 % a s výhodou menší než 10 % celkového obsahu inhibitoru CETP.

Ačkoli může mít disperze několik na inhibitor bohatých domén, dává se přednost tomu, aby disperze samotná měla samotnou teplotu (Tg) přechodu do skelného stavu, která dokládá, že disperse je v podstatě homogenní. To je v kontrastu s jednoduchou fyzikální směsí částic čistého amorfního inhibitoru CETP a částc čistého amorfního polymeru, které normálně vykazují dvě různé teploty Tg, jednu příslušející inhibitoru CETP a druhou příslušející polymeru. Zde použitá teplota Tg je charakteristická teplota, při které skelný materiál při postupném ohřevu prodělává poměrně rychlou (například 1O až 100 sekund) fyzikální přeměnu ze skelného do gumovitého stavu. Teplota Tg amorfního materiálu, jako je polymer, droga nebo disperze, se dá měřit několika způsoby, včetně za použití dynamického mechanického analyzátoru (DMA), dilatometru, dieletrického analyzátoru a diferenčního snímacího kalorimetru (DSC). Přesné hodnoty, naměřené každou z uvedných technik, se mohou poněkud o

lišit, avšak obvykle jsou v rozmezí 10 až 30 C. Nezávisle na použité technice, když vykazuje amorfní disperze jedinou teplotu Tg, znamená to, že disperze je v podstatě homogenní. Disperze podle vynálezu, které jsou v podstatě homogenní, jsou obecně fyzikálně stabilnější a mají zlepšené, koncentraci zlepšující vlastnosti a tím zlepšenou biologickou dostupnost ve srovnání s nehomogenními disperzemi.

Prostředky, obsahující inhibitor CETP a koncentraci zvyšující polymer, poskytují zlepšenou koncentraci rozpuštěného inhibitoru CETP v testech rozpustnosti in vitro. Zjistilo se, že zvýšená koncentrace drogy v testech rozpouštění in vitro

4 4 4

4· 4···

4 4 • 44 • · · 4 • 4 4 ·

44 v modelovém duodenálním roztoku (MFD) roztoku nebo ve fosfátem pufrované solance (PBS) je dobrým indikátorem výkonnosti in vivo a biologické dostupnosti. Vhodným roztokem PBS je vodný roztok obsahující 20 mM fosforečnanu sodného (Ma2ÍíPO4), 47 mM fosforečnanu draselného (KH2PO4), 87 mM chloridu sodného a 0,2 mM chloridu draselného, s hodnotou pH 6,5 nastvenou hydroxidem sodným. Vhodný roztok MFD je tentýž jako roztok PBS, kde je dodatečně obsaženo 7,3 mM sodné soli taurocholové kyseliny a 1,4 mM 1-palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-fosfocholinu. Obzvláště může být prostředek podle vynálezu testován na rozpustnost vnesením do roztoku MFD nebo PBS a zamícháním k podpoře rozpouštění . Obecně je množství přidaného prostředku do roztoku při takových testech množství, které, je-li veškerá droga rozpuštěna, by vyvolalo koncentrací inhibitoru CETP, která je alespoň přibližně 10-násobkem a s výhodou nejméně lOO-násobkem rovnovážné rozpustnosti inhibitoru CETP samotného v testovaném roztoku. K předvedení ještě vyšších množství rozpuštěného inhibitoru CETP, je žádoucí přísada ještě většího množství prostředku.

Vynález se týká také prostředků k zajištění maximální koncentrace drogy (“Maximum Drog Concentration (MDC)), která je alespoň přibližně 10-násobkem rovnovážné koncentrace srovnávacího prostředku obsahujícího ekvivalentní množství inhibitoru CETP, avšak prostého polymeru. Jinak řečeno, je-li rovnovážná koncentrace srovnávacího prostředku 1 yg/ml, poskytuje prostředek podle vynálezu MDC alepoň přibližně 10 pg/ml. Srovnávací prostředek je vhodně nedispergovaný inhibitor CETP samotný (například zpravidla krystalický inhibitor CETP samotný ve své nejvíce termodynamicky stabilní krystalické formě, nebo v případech kde krystalická forma inhibitoru CETP je neznámá, může být kontrolou amorfní inhibitor CETP smotný) nebo inhibitor CETP plus hmotnost polymeru v testovaném prostředku. S výhodou je MDC inhibitoru CETP dosahována s prostředky podle vynálezu alespoň přibližně 50-násobná, výhodněji alespoň přiφ φ φφφφ φφφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ

ΦΦ φφφφ bližně 200-násobná a ještě výhodněji přibližně 500-násobná ve srovnání s rovnovážnou rozpustností srovnávacího prostředku. S překvapením se může podle vynálezu dosáhnout mimořádně velkého zvýšení koncentrace ve vodě. V některých případech ÍÍDC inhibitorů CETP prostředků podle vynálesu, jsou 200-násobkem až více než 1000-násobkem rovnovážné koncentrace srovnávacího prostředku. Pro některé inhibitory CETP jsou pro jejich mimořádně nízké rozpustnosti ve vodě velká zvýšení požadována k tomu, aby byly inhibitory dostatečně biologicky dostupné při orálním podání.

Alternativně poskytují prostředky podle vynálezu ve vodném prostředí použití plochu pod křivkou závislosti koncentrce na čase (AUC) pro každý časový úsek nejméně 90 minut mezi dobou zavedení do prostředí použití a přibližně 270 minut následujících po zavedení do prostředí použití, což je alespoň 5-násobek oproti srovnávacímu prostředku představujícímu ekvivalentní množství nedispergovaného inhibitoru. S výhodou poskytují prostředky podle vynálezu ve vodném prostředí užití CETP plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase AUC pro každý časový úsek alespoň 90 minut mezi dobou zavedení do prostředí použití a přibližně 270 minut následujících po zavedení do prostředí použití, která nejméně 5-násobné ve srovnání se srovnávacím prostředkem, obsahujícím stejné množství nedispergovaného inhibitoru CETP. S výhodou prostředek podle vynálezu vykazuje při použití ve vodném prostředí závislost koncentrace na AUC po jakékoliv období od alespoň 90 minut mezi zavedením do prostředí použití po přibližně 270 minut po zavedení do prostředí použití danou koncentrací alespoň 25 násobnou s výhodou alespoň přibližně 100-násobnou a ještě výhodněji alespoň přibližně 250-násobnou než shora popsaného srovnávacího prosředku. Taková velká zvětšení plochy pod křivkou závislosti koncentrace ve vodě na čase AUC jsou s překvapením dány extrémně nízkou rozpustností ve vodě hydrofobností většiny inhibitorů CETP.

• · • · ··

Typický test in vitro k vyhodnocení zvýšené koncentrace

drogy ve vodném roztoku se může provádět (1) přidáním za míchání dostatečného množství srovnávacího prostředku, zpravidla inhibitoru CETP samotného, do prostředí testu in vitro, zpravidla roztoku MFD nebo PBS k dosažení rovnovážné koncentrace inhibitoru CEPT (2) přidáním za míchání dostatečného množství testovaného prostředku (například inhibitoru CETP a polymeru) v ekvivalentním testovacím prostředí tak, že pokud je veškerý inhibitor CETP rozpuštěn, teoretická koncentrace inhibitoru CETP by byla alespoň 10-násobná a s výhodou nejméně 100-násobná a (3) porovnáním měřené MDC a/nebo vodné koncentrace versus čas AUC testovaného prostředku v testovaném prostředí s rovnovážnou koncntrcí a/nebo s koncentrací ve vodě versus čas AUC srovnávacího prostředku. Při provádění takového testu rozpouštění je množství testovaného prostředku nebo srovnávacího prostředku takové, že kdyby veškerý inhibitor CETP byl rozpuštěný, byly by koncentrace inhibitoru CETP alespoň 10-násobkem a s výhodou alespoň 100-násobkem rovnovážné koncentrace. Ve skutečnosti může být nutno u některých nerozpustných inhibitorů CETP, k identifikaci dosažené MDC použít množství testovaného prostředku tak, že kdyby byl veškerý inhibitor CETP rozpuštěn, koncentrace inhibitoru CETP by byla 10 000 násobná nebo dokonce vyšší než je rovnovážná koncentrace inhibitoru CETP,

Koncentrace rozpuštěného inhibitoru CETP se obvykle měří jako funkce času odebíráním vzorků testovacího prostředí a vynesením koncentrace inhibitoru CETP v testovacím prostředí v závislosti na čase, tak, že MDC může být určen. MDC se považuje za maximální množství rozpuštěného inhibitoru CETP naměřené během trvání testu. Koncentrace inhibitoru CETP ve vodě vůči času AUC se vypočte integrováním koncentrace vůči křivce času během každé 90-minutové periody mezi časem zavedení prostředku do vodného prostředí použití (čas nula) a 270 minutách následujícího zavedení do prostředí použití (čas 270 minut).

- 14 • · · · 4 4 4

4 4 4 4 • 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

444 444 44 44

Zpravidla když dosáhne prostředek své MDC rychleji než přibližně za 30 minut, časový interval použitý k výpočtu AUC je od času nula do času rovném 90 minutám. Avšak jestliže AUC během každé 90-minutové shora popsané periody prostředku dosáhne kritéria tohoto vynálezu, pak prostředek spadá do rozsahu vynálezu.

Aby se zabránilo tomu, že velké částice inhibitoru CETP by mohly dát chybná stanovení, je testovaný roztok filtrován nebo odstředěn. “Rozpuštěný inhibitor CETP je zpravidla považován za materiál, který buď projde 0,45 um injekčním filtrem nebo materiál, který zůstane v supernatantu po odstředění. Filtraci lze provádět 13 mm, 0,45 ym polyvinylidindifluoridovým injekčním filtrem (obchodní produkt syringe filter TITAN^R společnosti Scientific Resources). Odstřeďuje se obvykle v polypropylenové mikroodstředivkové zkumavce odstřděním při 13 OOO G podobu 60 sekund. Použít lze i jiných způsob filtrace nebo odstředění k získání užitečných výsledků. Například při použití mikrofiltrů jiného typu, může být hodnota poněkud vyšší nebo nižší (±10 až 40 než hodnota získaná s popsaným filtrem, umožní však identifikaci výhodných disperzí. Výraz rozpuštěný inhibitor CETP zahrnuje nejenom monomerně solvatované molekuly inhibitoru CETP, ale také široký okruh druhů, jako systémů polymer/inhibitor CETP, které mají submikronové rozměry, jako jsou agregáty inhibitoru CETP, agregáty nebo směsi polymeru a inhibitoru CETP, micely, polymerní micely, koloidní částice nebo nanokrystaly, komplexy polymer/inhibi tor CETP obsahující druhy, které jsou obsaženyy ve filtrátu nebo supernatantu ve spec i f i ckém rozpouštěc í m testu.

Alternativně poskytují prostředky podle vynálezu, jsou-li podávány orálně lidem nebo jiným živočichům, AUC v koncentraci inhibitoru CETP v krvi, které jsou alespoň 4-násobné než pozorované když je dávkován srovnávací prostředek obsahující ekvivalentní množství nedispergované drogy. Takové prostředky se ·· ···· • · · · označují jako prostředky s relativní biologickou dostupností přibližně 4. S výhodou prostředky podle vynálezu, při orálním podávání lidem nebo jiným živočichům poskytují AUC v koncentraci inhibitoru CETP v krvi, která je alespoň přibližně 6-násobná, výhodněji alespoň přibližně 10-násobná a ještě výhodněji přibližně 20-násobná než v případě srovnávacího prostředku obsahujícího ekvivalentní množství nedispergované drogy. Prostředky podle vynálezu mohou tak být vyhodnoceny testy in vitro a/nebo in vivo.

Relativní biologická dostupnost inhibitorů CETP v dispersích podle vynálezu se může testovat in vivo na zvířatech nebo lidech s použitím obvyklých způsob k provádění takových testů. Testu in vivo, jako je křížová studie, může být použito ke zjištění, zda prostředek inhibitoru CETP a koncentraci podporujícího polymeru poskytuje zlepšenou relativní biologickou dostupnost ve srovnánmí s srovnávacím prostředkem obsahujícím inhibitor CETP, avšak žádný polymer jak je popsáno shora. V jedné křížové studii in vivo je testovaný prostředek inhibitor CETP a polymer dávkován jedné polovině testovaných subjektů a po přiměřené vymývací periodě (například jeden týden) dostávají tytéž subjekty srovnávací prostředek, který představuje ekvivalentní množství inhibitoru CETP, jako testovaný prostředek (avšak bez polymeru). Druhé polovině subjektů se dávkuje napřed srovnávací prostředek, následovaný testovaným prostředkem. Relativní biologická dostupnost se měří jako koncentrace v krvi (v séru mebo v plasmě) vůči časové ploše pod křivkou (AUC) zjištěné pro testovanou skupinu rozdělené AUC v krvi poskytované srovnávacím prostředkem. S výhodou se stanoví pro každý subjekt poměr test/kontrola zprůměrují pro všechny subjekty ve studii vivo se může provést vynesením koncentrace a potom se poměry Stanovení AUC in drogy v séru nebo v plasmě (na ose y) v závislosti na čase (na ose x) .

Tudíž, jak uvedeno shora, je jedním provedením vynálezu

- 16 44 ····

I 4 ·

444

444« »4 4 »44 » · · » 4 4 4

44 provedení, ve kterém je relativní biologická dostupnost testovaného prostředku alespoň přibližně 3 vůči srovnávacímu prostředku sestávajícímu z inhibitoru CETP, avšak bez polymeru jak shora vedeno. CTo znamená, že in vivo AUC poskytovaná testovaným prostředkem je alespoň přibližně 4-násobná oproti AUC in vivo poskytované srovnávacím prostředkem). Výhodným prostředkem podle vynálezu je prostředek, ve kterém je relativní biologická dostupnost testovaného prostředku alespoň přibližně 6 a výhodněji alespoň přibližně 10 vhledem ke srovnávacímu prostředku sestávajícímu z inhibitoru CETP, avšak bez polymeru, jak uvedeno shora. Stanovení AUC je dobře známým způsobem a je popsáno například v monografii Welling Pharmacokinetics Processes and Mathematics“ ACS Monograph 185 (1986).

Prostředky podle vynálezu jsou mimořádně užitečné, když je absolutní biologická dostupnost inhibitoru CETP menší než přibližně 5% as výhodou nižší než přibližně 1%. Absolutní biologickou dostupností se míní poměr plochy pod křivkou závislosti koncentrace v krevní plasmě nebo séru na čase pro orální dávkování testovaného prostředku ve srovnání s intravenozním dávkováním roztoku inhibitoru CETP (nebo nejnižší energetická amorfní forma inhibitoru CETP, kde krystlická forma není známa). Při zjišťování absolutní biologické dostupnosti inhibitorů CETP je třeba opatrnosti, jelikož jejich nízká rozpustnost může vést k vysrážení krystalické formy, je-li dávkování intravenozní, což vede k nepřesnému výpočtu absolutní biologické dostupnosti. U inhibitorů CETP s takovými absolutními biologickými dostupnostmi menšími než přibližně 5%, poskytují prostředky podle vynálzu s výhodou relativní biologickou dostupnost, která je alespoň přibližně 6-násobná vůči srovnávacímu prostředku obsahujícímu inhibitor CETP nikoliv však polymer, jak je popsáno shora. Výhodněji, je-li absolutní biologická dostupnost inhibitoru CETP nižší než přibližně í%, poskytují prostředky podle vynálezu relativní biologickou dostupnost, která je alespoň 10-násobná a výhodněji přibližně

9« 4·4· • 4 4 • 444 • 4 · «

····

20-násobná oproti srovnávacímu prostředku, jak popsáno shora.

Inhibitory proteinu přenosu cholestery1esteru

Vynález je užitečný pro inhibitory CETP, které mají dostatečně nízkou rozpustnost ve vodě, nízkou biologickou dostupnost nebo nízkou rychlost absorpce takovové, že je žádoucí zvýšit jejich koncentraci ve vodném prostředí použití. Proto kdykoli se považuje za žádoucí zvýšit vodnou koncentraci inhibitoru CETP v prostředí jeho použití, je vynálezu využitelný. Inhibitor CETP je v podstatě vodou nerozpustný, což znamená, že inhibitor CETP má minimální rozpustnot ve vodě, menší než přibližně 0,01 mg/ml (nebo 10 pg/ml) při jakékoli fyziologicky závažné hodnotě pH (například pH 1 aš 8) a při teplotě přibo ližně 22 C. (Pokud není uvedeno jinak, jsou hodnoty rozpustnosti ve vodě v popisu a v nárocích stanoveny při teplotě 22 °C.) Prostředky podle vynálezu jsou užitečnější, když rozpustnot inhibitorů CETP klesá a jsou tedy výhodné inhibitory CETP s rozpustnostmi nižšími než přibližně 2 ngZml a výhodněji u inhibitorů CETP s rozpustnostmi nižšími než přibližně 0,5 pg/ml. Mnohé inhibitory CETP mají ještě nižší rozpustnosti (některé dokonce nižší než 0,1 wgZml) a vyžadují dramatické zvýšení koncentrace, aby byly dostatečně biologicky dostupné, aby se při orálním dávkování dosahovalo účinných koncentrací v plasmě při praktickém dávkování.

Obecně lze říci, že inhibitor CETP má poměr dávky k rozpustnsti ve vodě větší než přibližně 100 ml, kde rozpustnost (mgZml) je minimální hodnota pozorovaná v jakémkoli fyziologicky závažném vodném roztoku (například jejichž hodnoty pH jsou v rozmezí 1 až 8) včetně USP simulovaných zažívacích a střevních pufrech jako dávka na mg. Prostředky podle vynálezu uvedené shora, jsou užitečnější v případě klesající rozpustnosti inhibitoru CETP a zvyšujících se dávkách. Prostředkům se tedy dává přednost když poměr dávkaZrozpustnost vzrůstá φφ φφφφ φ φ

ΦΦ φφφφ • φ • φφφ • φ φφφ φφφ φ • φφφφ φφ* φφ φφ a tudíž jsou výhodné pro poměr dávka/rozpustnost Větší než 1000 ml a výhodněji při poměru dávka/rozpustnost větším než 5000 ml.

Orální podávání mnohých inhibitorů CETP je obzvláště obtížné, jelikož jejich rozpustnost ve vodě je obvykle extrémně nízká, zpravidla menší než 2 pg/ml, často nižší než 0,1 wg/ml. Takové nízké rozpustnosti jsou přímým důsledkem částicových strukturálních charakteristik druhů, které se vážou na inhibitor CETP a tak působí jako inhibitory CETP. Tato nízká rozpustnost je předně způsobena hydrofobní povahou inhibitorů CETP. Clog P, definovaný jako desítkový logaritmus poměru rozputnosti drogy v oktanolu k rozpustnosti drogy ve vodě, je v široké míře přijatou mírou hydrofobnosti. Obecně jsou hodnoty Clog P pro inhibitory CETP větší než 4 a často jsou vyšší než 5 až 7. Tudíž hydrofobní a nerozpustná povaha inhibitorů CETP jako třídy představuje obzvláštní výzvu pro orální podání. Dosažení terapeutických hladin drogy v krvi orálním dávkováním praktických množství drogy vyžaduje obecně velké zvýšení koncentrace drogy v tekutině zažívacího traktu a následné velké zvýšení v biologické dostupnosti. Taková zvýšení koncentrace drogy v tekutině zažívacího traktu zpravidla vyžadují, aby byla přibližně alespoň 10-násobná a často alespoň 50-násobná, nebo přibližně alespoň 200-násobná k dosažení požadovaných hladin v krvi. S překvapením se prokázalo, že disperze podle vynálezu mají požadovaná velká zvýšení koncentrace drogy a biologické dostupnosti.

Na rozdíl od konvenčního poznatků relativní stupeň zlepšení koncentrace ve vodě a biologické dostupnosti se zlepšuje obecně pro inhibitory CETP když rozputnost klesá a hydrofobPodle vynálezu se vymezily podtřídy těchto inhibikteré jsou v podstatě nerozpustné ve vodě, vysoce nost roste. torů CETP, hydrofobní a vyznačují se souborem fyzikálních vlastností. Tyto podtřídy vykazují dramatické zvyšování vodných koncentrací a biologické dostupnosti, jsou-li formulovány s použitím prostředku podle vynálezu.

První vlastností těchto podtříd, v podstatě nerozpustných hydrofobních inhibitorů CETP je extrémně nízká rozpustnost ve vodě. Označením extrémně nízká rozpustnost ve vodě se míní, že minimální rozpustnost ve vodě při fyziologicky závažné hodntě pH (pH v rozmezí 1 až 8), je menší než přibližně 10 pg/ml a s výhodou menší než přibližně 1 pg/ml.

Druhou vlastností je poměr velmi vysoké nutné rozpustnosti k inherentní rozpustnosti. Extrémně nízká rozpustnost vede často ke špatné nebo nízké absorpci drogy v tekutině zažívacího traktu, když je droga dávkována orálně obvyklým způsobem. Pro drogy s extrémně nízkou rozpustností se zpravidla špatná absorpce progresivně zhoršuje, když dávka (hmotnost drogy podávaná orálně) vzrůstá. Druhou vlastností těchto podtříd v podstatě nerozpustných, hydrofobních inhibitorů CETP je poměr (ml) velmi vysoké dávky (v miligramech) k rozpustnosti (v mg/ml). Označením velmi vysoký poměr dávky k rozpustnosti se míní, že poměr dávky k rozpustnosti má hodnotu alespoň 1000 ml a s výhodou alespoň 5000 ml a výhodněji alespoň 10 000 ml.

Třetí vlastností této podtřídy v podstatě nerozpustných hydrofobních inhibitorů CETP je mimořádná hydrofobnost. Mimořádnou hydrofobností se míní, že veličina Clog P drogy má hodnotu nejméně 4,0, s výhodou nejméně 5,0 a výhodněji hodnotu alespoň 5,5.

Čtvrtou vlastností této podtřídy v podstatě nerozpustných hydrofobních inhibitorů CETP je nízká teplota tání. Obecně maβ jí drogy této podtřídy teplotu tání přibližně nejvýše 150 C o

a s výhodou přibližně 140 C nebo menší.

Důsledkem jedné nebo všech těchto vlastností je přede• · · · · ·

vším, že inhibitory CETP těchto podtříd mají zpravidla velmi nízké biologické dostupnosti. Specificky je absolutní biologická dostupnost drog této podřídy při orálním podání v jejich nedispergovaném stavu menší než přibližně 10% a častěji menší než př i b1 i žně 5%.

Pro tyto podtřídy inhibitorů CETP, by měly být inhibitory CETP, když jsou rozptýleny v disperzi, alespoň v podstatě amorfní a výhodněji téměř úplně amorfní. Kromě toho by disperze měla být v podstatě homogenní. Jak je dále uvedeno, mohou se takové disperze získat rozpouštěcím zpracováním a s výhodou rozprašovacím sušením. Jsou-1 i připravovány tímto způsobem, vykazuje často třída v podstatě nerozpustných hydrofobních inhibitorů CETP dramatické zvýšení koncentrace v prostředí použití a biologické dostupnosti při orálním dávkování. Jelikož stupeň zvětšení bude záviset na partikulární koncentraci zvyšujícím polymeru, je-li použito výhodných koncentraci zvyšujících polymerů, mohou takové prostředky poskytovat MDC ve vodném prostředí použití, která je alespoň přibližně 50-násobná a s výhodou alespoň 200-másobná oproti rovnovážné koncentraci srovnávacího prot-ředku obsahujícího ekvivalentní množství v podstatě nerozpustého hydrofobního inhibitoru CETP, avšak prostého koncentraci zvyšujícího polymeru. Podobně vykazují prostředky také ve vodném prostředí použiti AUC, pro jakoukoli prodlevu nejméně 90 minut mezi časem zavedení do prostředí použití a přibližně 270 minut po zavedení do prostředí použití, která je přibližně alespoň 25-násobná a s výhodou alespoň i00-násobná oproti srovnávacímu prostředku obsahujícímu ekvivalentní množství drogy, avšak prostému koncentraci zvyšujícího polymeru.

Nové chemické struktury specifických CETP inhibitorů, jedné třídy CETP inhibitorů, použitelných podle vynálezu, jsou oxyskupinou substituované 4-karboxyamino-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoliny obecného vzorce I ) · · · >

• · ·

kde znamená

Ri-i atom vodíku skupinu Yi, Wi-Xi, Hi-Υι, kde znamená

Hi skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfony1ovou,

Xi skupinu -O-Yi, -S-Υι, -Ν(Η)-Υχ nebo -N-(Yi>2, kde znamená

Yi vždy na sobě nezávisle skupinu Zi nebo plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až desetičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jeou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Zi, kde znamená

Zi částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo • · · · · bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle se souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Zi je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (C2-&)alkenylovou, (Ci_e)alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, <Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-β)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_&)alky 1aminoskupinu nebo di-Ν,N-(Ci-e)alkylaminoskupinu, přičemž <Ci-&)alkýlový substituent je popřípadě monosubsti tuo váný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (Ci-6>alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-e)alkyloxykarbonylovou, mono-R-(Ci_e)alkylaminoskupinu nebo di-Ν,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, a přičemž (Ci-e)alkýlový substituent je popřípadě substituovaný jedním aš devíti atomy fluoru,

R1-3 atom vodíku nebo skupinu Qi, kde znamená

Qi plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Ví, kde znamená

Ví částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Ví je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_e)alkylovou, (C2alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_6>alkoxyskupinu, (Ci_4>alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karbamoylovou, mono-H-(Ci-elalkylkarbamoylovou, di-Ν,N-(Ci_&)alkylkarbamoylovou, karboxylovou, ( Ci _e>) alkyloxykarbonylovou, mono-N- ( Ci _e) alkylaminoskupinu nebo di-Ν,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_a)alkylový nebo (C2-6>alkenylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou se souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-β)alkyl oxykarbony lovou, mono-N-(Ci-a)alkylaminoskupinu nebo di-Ν,N-<Ci_e)alkylaminoskupinu, a přičemž (Ci-elalkylový nebo (C2-&)alkenylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, • · · ·

Rl-4 skupinu Qi_i nebo skupinu Vi_i, kde znamená

Qi-i plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Vx_i, kde znamená

Vx_i částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Vx_i je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci _<&) alkylovou, (Ci _&) alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (Ci_©)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci-e)alkylaminoskupinu, přičemž (Cialkylový subst ituent je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou a (Ci_e)alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, přičemž buď Ri_3 musí obsahovat skupinu Ví nebo Ri_4 musí obsahovat skupinu Vx_i a •··· ··· ·· ····

Ri-5, Ri-6, Ri-7 a Ri-s na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxy 1 o vou skupinu nebo oxyskupinu, přičemž je oxyskupina substituovaná skupinou Ti nebo znaraenají částečně nasycený, plně nasycený, nebo plně nenasycený jednočlenný až dvanáctičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Ti, kde znamená

Ti částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Ti je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_6>alkylovou, (C2-e)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, íCj_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Cí-e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alky 1aminoskupinu a di-N,N-(Ci_&)alkylaminoskupinu, při26 čemž (Ci-&)alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou se souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci_e)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkýlaminoskupinu, a přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípádě substituováný jedním až devíti atorny f1uoru, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereo isomery .

Sloučenin obecného vzorce I se obecně týká americká přihláška vynálezu číslo 09/390731, na kterou se zde odkazuje.

Podle výhodného provedení je CETP inhibitor volen se souboru sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje:

ethylester C2R,4S3-4-[(3,5-dichlorbensyl)methoxykarbonylamino]-6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

ethylester [2R,4S3-4-E(3,5-dinitrobensyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

ethylester C2R,4S1-4-[(2,6-dichlorpyridin-4-ylmethyl)methoxykarbonylami no] -6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

ethylester C2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chíno1 iη-1-karboxylové kyseliny;

ethylester C2R,4S3-4-E(3,5-bis-tri fluormethylbensyl)methoxy• · · · · · • 9 9 • ··· • · 9

9

9999 999 ·· ····

9 9

9 9 • · · • · · 9

99 karbonylami no]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -karboxy!ové kyše1 i ny;

ethylester [2R, 4S3-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbensyl)methoxykarbonylamino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin- 1 -karboxylové kyseliny;

isopropylester [2R,4S]-4- [ (3,5-bis-trifluormethylbensyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoliη-1-karboxylové kyseliny;

ethylester [2R, 4S]-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbensyl)ethoxykarbonyl ami no] -6, 7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin- 1-karboxylové kyseliny;

2,2,2-tr i fluorethylester 12R,4S3-4-C < 3,5-bis-tri fluormethylbensyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

propylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbensyl)methoxykarbonylamino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

terč-butylester [2R,4S3-4-[(3,5-bis-trifluormethylbensyl)methoxykarbonylamino] -6, 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chlnoliη-1-karboxylové kyseliny;

ethylester [ 2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethylbensyl)methoxykarbonylamino] -2-methyl-6-trífluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinoliη-1-karboxylové kyseliny;

methylester [2R,4S]-(3,5-bis-tri fluormethylbensyl)-(1-butyryl -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)karbamové kyseliny;

methylester [2R,4S3-(3,5-bis-trif1uormethy1bensyl)-(1-butyl• · · · · · • · · · • · · • · ····«·· · ·· ···· ·· · • · • · · • · ···

-6, 7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3, 4-tetrahydrochinolin-4-yl)karbamové kyseliny;

methylesterhydrochlorid E2R,4S]-(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)- E1-(2-ethylbutyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-ylIkarbaraové kyše1 i ny.

Jinou třídou CETP inhibitorů, použitelných podle vynálezu jsou 4-karboxy-2-methyl -1,2,3,4-tetrahydrochinoliny obecného vzorce II

kde znamená

Rii-i atom vodíku skupinu Υχι, Ηχι-Χχι, Wii-Yix, kde znamená

Wll skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou,

Xll skupinu -O-Υχι, -S-Υχχ, -N(H)-Yn nebo -N-ÍYulz, kde znamená

Yn vždy na sobě nezávisle skupinu Zn nebo plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až desetičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, mohou být popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě mono29

ΦΦΦΦ • φ • ··· φ φ • φ φφφφ φφφ

φ φ φ φ φφφ • ♦ φ • φ φ φ φφ φφ substituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskup i nou, atom dus í ku j e popř í pádě monosubst i tuovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Zn, kde znamená

Zlí částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až dvaníctičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle se souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Zn je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (C2-&)alkenylovou, (Ci_&)alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-©)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alky 1aminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci-elalkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (Ci_e>)alkoxyskupinu, (Ci_4>alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-a)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci _e>) alkyl aminoskupinu a di-N,N-(Ci_6)a1ky1aminoskupinu, a přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až de·· ···· • « » · ·

viti atomy fluoru,

Rll - 3

Qii

Vii atom vodíku nebo skupinu Qn, kde znamená plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě ionosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Vn, kde znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až dvaníctičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle se souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Vix je popřípadě monosubstituováná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nesávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_a)alkylovou, (C2-6)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci.4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovou, mono-N-(Ci_a)al···· • · * • · ······· · kylkarboxamoylovou, di-N,N - (Ct -6)alkylkarboxamoylovou, karboxylovou, (Cialkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_e)alkylový nebo (C2-6)alkenylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxy1ovou, (Ci_e)alkoxyskupinu, (Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci-e)alkylaminoskupinu a di- Η,N-(Cialkýlaminoskupinu, a přičemž ( Ci _e) alkylový nebo ( C2-e>)alkenylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru,

Rii-4 skupinu Q11-1 nebo skupinu Vn_i, kde znamená

Qll-l plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou V11-1, kde znamená

V11-1 částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný cyklus, obsahující popřípadě je-den až dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Vii_i je popřípadě monosubstituovaná, disubstituo-

váná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_&)alkylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, ami32

• · ·· *··4 • · noskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (Ci-e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci-e)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Cialkylaminoskupinu, přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou a {Ci-e)alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, přičemž buď Rii-3 musí obsahovat skupinu Vu nebo Rii-4 musí obsahovat skupinu Vn_i a

Rii-5, Rii-6, Rii-7 a Rii-s na sobě nezávisle atom vodíku, vazbu, nitroskupinu nebo atom halogenu, přičemž vazba je popřípadě substituovaná skupinou Tn nebo znamenají částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až dvanáctičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atom uhlíku je popřípadě nahrazen jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxy1ovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Tu, kde znamená

Tu částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až dvanáctičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně ···* • · • · ·» • · · ···· ··« • <

• » • I • · I ·· ·· nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Tu je popřípadě monosubstituovaná, di substituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, (Ci_©)alkylovou, skupinu (C2-6)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-elalkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alky 1aminoskupinu a di-N,N-(Ci-e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci-6)alkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci_e)alkoxyskupinu, ( Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_&)alkylaminoskupinu a di-N, N-( Ci_e)alkylami noskupinu, a přičemž <Ci_e)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, za podmínky, alespoň jedna skupina R11-5, Rii-6, Rii-y a Rn-s neznamená atom vodíku a není vázána na chinolinový podíl oxyskupinou, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereo isomery.

Sloučenin obecného vzorce II jsou obecně týká americká přihláška vynálezu číslo 09/391273, na kterou se zde odkazuje.

Podle výhodného provedení je CETP inhibitor volen ze souboru sloučenin obecného vzorce II, který zahrnuje:

ethyl ester [ 2R, 4S3 -4-[(3,5-bis-tri f 1 uormethyl benzyl ) siethoxykarbonylamino]-2-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoliη-1-karboxylové kyseliny;

ethylester [2R, 4S3-4-[(3,5-bi s-trifluormethy1benzyl)methoxykarbonylamino]-7-chlor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin- 1 -karboxy1ové kyše1 i ny;

ethylester [2R,4S]- 4-C(3,5-bis-tri f1uormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-chlor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin- 1 -karboxy1ové kyšeliny;

ethylester 12R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethy1benzyl)methoxykarbonylamino]-2,6,7-trimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxy 1 ové kyše1 i ny i ethylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri fluormethy1benzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-diethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin- 1 -karboxy1ové kyšeliny;

ethylester [2R,4S3-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzy1)methoxykarbonylamino]-6-ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

ethyl ester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri Fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

isopropylester [ 2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylami no]-2-methyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny.

Jinou třídou CETP inhibitorů, použitelných podle vynálezu jsou 4-karboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny obecného vzorce III

• 4

R|II-3.

R|ii-s N ORiih

ch₃

Riii-el (III) kde znamená

Riix-i atom vodíku skupinu Yxn, Wiii-Χχιι, Wiii-Yxix, kde znamená

Win skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou,

Xin skupinu -Ο-Υχχχ, -S-Υιχι, -Ν(Η)-Υχχχ nebo -Ν-(Υχχχ)2, kde znamená

Yiii vždy na sobě nezávisle skupinu Zni nebo plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až desetičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Ζχιχ, kde znamená

Ζχιχ částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až dvanáctičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku ne• · · · • · · ·

bo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Zm je popřípadě monosubstituovaná, d i substituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu ÍC2-6)alkenylovou, (Ci_6>alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, (Ci_4>alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, mono-H-(Ci_e)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_6>alkylaminoskupinu, přičemž (Ci _<&)alkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (Ci_e)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_&)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a přičemž (Ci-e)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru,

Riii-3 atom vodíku nebo skupinu Qm, kde znamená

Qm plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubst i tuovaný skupinou Vm, kde znamená

Vin částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až dvaníctičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatorny volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Viii je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu ( Ci-e) al kýlovou, ( C2-<5) alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovou, fflono-H-(Cialkylkarboxamoy 1 o vou, di-N,N-(Ci_<s)al ky 1 karboxaraoy 1 o vou, karbo xylovou, (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_&)alky 1aminoskupinu a di-N,N-(Ci_&)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_e)alkylový nebo (Cs-©)alkenylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, (Ci.4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_&)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Cialkylaminoskupinu, a přičemž (Ci-e)alkylový nebo (C2-6)alkenylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru,

Riii-4 skupinu Qm-i nebo skupinu Vm-í, kde znamená

Qlll-l plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, mohou být popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubst i tuovaný skupinou Vm-i, kde znamená

Vm-í částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Viix_i je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci _e)alkylovou, (Ci-<&> alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (Ci_e>alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_a)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou a (Ci-e)alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, přičemž buď R111-3 musí obsahovat skupinu Vm nebo Riii-4 musí obsahovat skupinu Vm_i a • ·· ·

Riii-5 a Riii-6 nebo Riii-6 a Rin-y a/nebo R111-7 a Rni-g spolu dohromady vytvářejí alespoň jeden čtyřčlenný aš osmičlenný cyklus, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a obsahuje popřípadě jeden aš tři heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž cyklus nebo cykly, vytvářené skupinami Rni-s a Riii-6 nebo Riii-6 a Rixi-y a/nebo Rin-y, a Rm-s jsou popřípadě monosubst i tuované, disubstituované nebo trisubstituované na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_e)alkylovou, (Ci-4)alkylsulfonylovou, (C2-6)alkenylovou, hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, (Ci.4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxyiovou, ( Ci-e») alkyl oxykarbonyl ovou, mono-N-(Ci_©)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_ó)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_6)alkylový substituent je popřípadě monosubstituováný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou volenou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci_e)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxyi ovou, ( Ci -e>) alkyl oxykarbonyl ovou, mono-N-(Ci_6>alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_&)alky laminoskupinu, a (Ci_6>alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním aš devíti atomy fluoru, za podmínky, že Rin-s, Riii-6, Rixi-7 a/nebo Rni-g , pokud nevytvářejí alespoň jeden cyklus znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, (Ci _e>) alkoxyskupinu, nebo (Ci-e·)alkylovou skupinu, přičemž je (Ci _e>) alkylová skupina popřípadě substituovaná jedním aš devíti atomy fluoru, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereo i somery.

• · 9 ·

9 9 9 9 9

9

9 • ·

Sloučenin obecného vzorce III se obecně týká americká přihláška vynálezu číslo 09/390738, na kterou se zde odkazuje.

Podle výhodného provedení je CETP inhibitor volen ze souboru sloučenin obecného vzorce III, který zahrnuje:

ethylester E2R,4S]-4-E(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyklopentaEglchinolin-1-karboxylové kyseliny;

ethylester E 6R,8S]-8-C(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-lH-2-thia-5-azacyklopentaEblnaftalen-5-karboxylové kyseliny;

ethylester [6R,8S]-8-E(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furoE2, 3-g]chinolin-5-karboxylové kyseliny;

ethylester E2R,4S]-4-E(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furoE3, 4-g]chinoliη-1-karboxylové kyseliny;

propyl ester E 2R, 4S3-4-EE3,5-bis- tr i.f luorme thyl benzyl) methoxykarbonylamino]-2-methyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-benzoEglchinolin-1-karboxylové kyseliny;

ethylester E7R,9S3-9-E(3,5-bis-trifluormethylbenzylImethoxykarbonylamino]-7-methyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro-6-azacyklopentaEalnaftalen-6-karboxylové kyseliny;

ethylester E 6S,8R]-6-E(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-8-methyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-9-azacyklopentaEalnaftalen-9-karboxylové kyseliny.

Jinou třídou CETP inhibitorů, použitelných podle vynálezu

·· ···· jsou 4-karboxyamino-2-substituované-1,2,3,4-tetrahydrochinoli ny obecného vzorce IV

O

Riv-fi Riv-í (IV) kde znamená

Riv-l atom vodíku skupinu Yiv. Wiv-Xiv, Wxv-Yxv, kde znamená

Wxv skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo'su1fony1ovou,

Xiv skupinu -O-Yiv, -S-Yiv, -Ν(Η)-Υχν nebo -N-(Yxv)2, kde znamená

Yxv vždy na sobě nezávisle skupinu Ζχν nebo plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně. nenasycený jednočlenný až desetičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, mohou být popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Zív, kde znamená

Zív částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných aš šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Zív je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (C2-alkenylovou, (Ci_6>alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, (Ci_4>alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-e)alkyloxykarbony1ovou, mono-N-( Ci_e)alky 1aminoskupinu a di-N,N-(Ci_&)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci-elalkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, ( Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e>)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci-e)alkylaminoskupinu a přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru,

Riv-2 částečně nasycený, plně nasycený, nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisub·· ·*·· » · * • · ·· • · ·· ···* stituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou nebo znamená Riv-2 částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš sedmičlenný cyklus obsahující popřípadě jeden aš dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a cyklus Riv-2 je popřípadě vázán prostřednictvím (Ci-4)alkylové skupiny a cyklus Riv-a je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (C2-6)alkenylovou, ( Ci_&)alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinukarboxylovou, ( Ci-e·) alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Cialkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_&)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci.&)alkýlový subst i tuent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (Ci-a)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, oxoskupinu, skupinu (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, za podmínky, že Riv-2 neznamená methylovou skupinu,

Riv-3 atom vodíku nebo skupinu Qiv, kde znamená

Qiv plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, ·· ·*··

9 · • * ···· ···· ··· ·· disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Viv, kde znamená

Viv částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající se dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných aš šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Viv je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_6)alkylovou, (C2-6)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovou, mono-N-(Ci_e)alkylkarboxamoylovou, di-N,N-(Ci_e)alkylkarboxamoylovou, karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-K-(Ci)alkylam inoskupinu a di-N,N-(Ci_6)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_e)alkylový nebo (C2-6)alkenylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci_©)alkoxyskupinu, (Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_6>alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_&)alkylaminoskupinu a ·» ···· • · ·· ···· • · · • · ♦ · • · · · • ·· 99 di-N, N-(Ci_a)alkylaminoskupinu a přičemž (Ci_e)alkylový nebo <C2-6)alkenylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru,

Riv-4 skupinu Qiv-i nebo skupinu Viv-i, kde znamená

Qiv-i plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubst i tuovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Viv-i, kde znamená

Viv-i částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Viv-í je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_e)alkylovou, (Ci_a)alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, raono-N-(Ci-&)alkylaminoskupinu nebo di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou a ( Ci>alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, »· ···· ·· φφφφ přičemž buď Riv-3 musí obsahovat skupinu Viv nebo Riv-4 musí obsahovat skupinu Viv-i a

Riv-s, Riv-6, Riv-7, a Riv-s na sobě nezávisle atom vodíku, vazbu, nitroskupinu nebo atom halogenu, přičemž vazba je substituována skupinou Tiv, nebo částečně nasycený, plně nasycený, nebo plně nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž atomy uhlíku, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupínou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou nebo atom uhlíku je substituován skupinou Tiv, kde znamená

Tiv částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bi cyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Tiv je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, (Cj-β)alkylovou, skupinu ( C₂-<5>alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-6>alkoxyskupinu, (Ci.4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, ·» ···· * • · · «· • « · · * φ · · · • · » ······· · ·<

·· ··»* • · 9 • · · • t · « • · · · nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci-&)alky lamínoskupinu a di -N,N-(Ci-&)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci-β)alkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxy1ovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, ( Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu nebo di-N,N-(Ci_6)alkylaminoskupinu a přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, přičemž také

Riv-5 a Riv-6, nebo Riv-<& a Riv-y, a/nebo Riv-y a Riv-s spolu dohromady vytvářejí alespoň jeden čtyřčlenný až osmičlenný cyklus, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a obsahuje popřípadě jeden až tři heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž cyklus, vytvářený skupinami Riv-s a Riv-a, nebo Riv-6 a Riv-y, a/nebo Riv-y a Riv-s je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_e)alkylovou, (Ci_4)alkylsulfonylovou, ( Ca-e)alkenylovou, hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, (Ci-4) alkyl thioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-( Ci.&)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_&)alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou volenou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci_4>alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_<&)• · alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e>alkylaminoskupinu a di - N, N-( Ci _6) alkyl aminoskupinu a (Ci-<&) alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním aě devíti atorny f1uoru,

• · ·· ···· za podmínky, že pokud znamená Riv-a skupinu karboxylovou nebo (Ci_4)alkylkarboxylovou, neznamená Riv-i atom vodíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereoisomery.

Sloučenin obecného vzorce IV se obecně týká americká přihláška vynálezu číslo 09/391152, na kterou se zde odkazuje.

Podle výhodného provedení je CETP inhibitor volen ze souboru sloučenin obecného vzorce IV, který zahrnuje:

isopropylester E2S,4S1-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylaminol-2-isopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

isopropylester E2S,4S3-4- E (3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-chlor-2-cyklopropyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin- 1 - karboxy 1 ové kyše 1 i ny;

isopropylester [2S,4S]-2-cyklopropyl-4-[(3,5-dichlorbenzyl)methoxykarbonylaminol-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chino1 iη-1-karboxylové kyseliny;

terč-butylester E2S,4S]-4-E(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

isopropylester C2R,4R3-4-[í 3, 5-bis-trif1uormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové kyseliny;

• · · · · ·

isopropylester [2S,4S3-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl> methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové kyseliny;

isopropylester [2S, 4S]-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-cyklobutyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové kyseliny;

isopropylester C 2S,4S]-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trífluormethyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové kyseliny;

isopropylester C2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxy karbony lam i no] -2-fflethoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

2-hydroxyethylester 12R,4S]-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové kyseliny;

ethylester C 2S,4S]-4-[< 3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové kyseliny;

ethylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-ethyl-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoliη-1-karboxylové kyseliny;

propylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

propylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové kyseliny.

·· ·· · ·

Jinou třídou CETP inhibitorů, použitelných podle vynálezu jsou 4-amino substituované 1,2,3,4-tetrahydrochinoliny obecného vzorce V

	Rv-5
Rv-6\.	rí

Rv-z
	Ry-'β

Ry-3 /Rv-4 (V) kde znamená

Rv-l atom vodíku skupinu Yv, Hv-Xv, Wv-Yv, kde znamená

Hv skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou,

Xv skupinu -O-Yv, -S-Yv, -N(H)-Yv nebo -N-(Yv>2, kde znamená

Yv vždy na sobě nezávisle skupinu Zv nebo plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až desetičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné.než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípádě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Zv, kde znamená • · · · · · • · · · • · ·· · · · · · • · · · ···· · • · · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ··

Zv částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných aš šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Zv je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (C2-e>)alkenylovou, (Ci_6>alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, CCi-4>alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_6>alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alky lam inoskupinu a di-N,N-(Ci-e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_6>alkylový substituent je popřípádě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou,-. (Ci a1koxyskupinu, ( Cialkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_&)alkylaminoskupinu, a přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním aš devíti atomy fluoru,

Rv-2 částečně nasycený, plně nasycený, nebo plně nenasycený jednočlenný aš šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisub- 52 • · · « ► 9 9

9»

99 stítuovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou nebo znamená Rv-2 částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš sedmičlenný cyklus obsahující popřípadě jeden aš dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a cyklus Rv-2 je popřípadě vázán prostřednictvím (Ci-4>alkylové skupiny a cyklus Rv-2 je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (C2-6)alkenylovou, (Ci_&)alkýlovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci-4>alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_&)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci-skalky lam inoskupinu, přičemž ( Ci _<&) alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný .nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, oxoskupinu a skupinu (Ci_e)alkyloxykarbonylovou,

Rv-3 atom vodíku nebo skupinu Qv, kde znamená

Qv plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kysl í ku, .»sí ry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubst i tuovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle • · · · • · · · • · ·

atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubsti tuovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Vv, kde znamená

Vv částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle zesouboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusí ku, ne bo bičyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Vv je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_e)alkylovou, (C2-$)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, CCi-e)alkoxyskupinu, ( Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovou, mono-N- ( Ci..5) alkylkarboxamoylovou, di-N,N-(Ci_&)alkylkarboxamoylovou, karboxylovou, (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e> alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci-e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_6)alkylový nebo (C2-e>alkenylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, ( Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-fialky 1 oxykarbonyl o vou, mono-N-(Ci_&)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Cialkylaminoskupinu, a přičemž (Ci-e)alky54

RV-4

Hv-l

Qv- i

Vv-1 lový nebo (C2-6)alkenylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu Wv-iQv-i, Wv-iVv-i, Ci-4)alkylenVv-1 nebo Vv-2 kde znamená skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, SO nebo SOz, plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný aš šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubst i tuovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubst i tuovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Vv-i, kde znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných aš šestičlenných cyklů majících popřípadě na sobě nezávisle jeden aš čytři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku a skupina Vv-l je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu •φ φφφφ • φ φ φ φφφ ·· ··· ·

( Ci _©) alkylovou, ( Ci-e.) alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovou, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (Ci-©lalkyloxykarbonylovou, mono-N-( Ci_e)alkyl aminoskupinu a di-Ν,K-(Ci_&)alkylaminoskupinu, přičemž ( Ci_&)alkýlový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný oxoskupinou a (Ci_e)alkýlový substituent je také popřípadě substituovaný jedním aš devíti atomy f1uoru,

Vv-2 částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až sedmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souborů zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Vv-2 je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou se souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_2)alkylovou, ( Ci-2)alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovou a oxoskupinu, přičemž (Ci_2)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním aš pěti atomy fluoru, přičemš buď Rv-4 neznamená oxykarbonylovou skupinu vázanou přímo na C⁴ dusík, a buď skupina Rv-3 musí obsahovat skupinu Vv nebo skupina Rv-4 musí obsahovat skupinu Vv-i,

Rv-5, Rv-6, Rv-7 a Rv-S na sobě nezávisle atom vodíku, vazbu, nitroskupinu nebo atom halogenu, přičemš vazba je substituovaná skupinou Tv, nebo částečně nasycený, plně nasycený, nebo plně nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s i aš 12 atomy uhlíku, přičemš atomy uhlíku, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubst i tuovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupi«·· ·· ·· ·· · ···· ♦ · ·· · to to·· ···· · • · · · ···· • to toto·· nou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituováný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou nebo atom uhlíku je substituovaný skupinou Tv, kde znamená

Tv částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aě dvanáctičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aě čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle se souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo bicyklus sestávající_se dvou kondenzovaných částečně nasycených,_plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných aě šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden aě čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle se souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Tv je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou se souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu ÍCi-p)alkylovou, (C3-e)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_a)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, pxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-ď)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_p)alky 1 aminoskupinu a di-N,N-CCi_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_6)alkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou se souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci-a)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-e>)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Cialkylaminoskupinu a di-N, N-(Ci_©)alkylaminoskupinu, a přičemž (Ci_p)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním aě devíti atomy fluoru, přičemž také

Rv-5 a Rv-& nebo Rv-e> a Rv-y a/nebo Rv-y a Rv_s spolu dohro57 • · · · · · • · • ··· mady vytvářejí alespoň jeden čtyřčlenný aš osmičlenný cyklus, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a obsahuje popřípadě jeden až tři heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž cyklus, vytvářený skupiriami Rv-s a Rv-6 nebo Rv-6 a Rv-7, a/nebo Rv-7 a Rv-S, je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Cialkylovou, ( Ci-4)alkyl sul fonylovou, (Cz-6)alkenylovou, hydroxylovou, ( Ci _e) alkoxyskupi nu, (C'i -4) alkyl thidškúpinu, aminoskupinů, nitroskupinu, kyanoskupinu/ oxoskupinu, skupinu karboxylovou, ( Ci-<5) alkylbxykárbůhýlovou, monb-N-(Ci-o)alkýlaminoskupinu a di-N,N-(Ci_&)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_©)alkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, d i subst i tuovaný nebo tr i subst i tuovaný na sobě nezávisle skupinou volenou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, í Ci _<&) alkoxyskupinu, (Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Cialkylámindskúpinu a di-N, N-(Ci_a>alkýlaminoskupinu a (Ci_e)alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy Fluoru, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereo i somery.

Sloučenin obecného vzorce V se obecně týká americká přihláška vynálezu číslo 09/391313, na kterou se zde odkazuje.

Podle výhodného provedení je CETP inhibitor volen ze souboru sloučenin obecného vzorce V, který zahrnuje·' isopropylester E2S,4S3-4-C C 3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

·«·· • ♦ ·

444 • 4

4

44 4444

4 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4

4 4 4 4

444 44 44 propyl ester [ 2S, 4S3 -4-[(3, 5-bis-tri fluormethylbensyl) formylaminol-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

terč-butylester [2S, 4S1-4- [acetyl-(3,5-bis-tri fluormethylbensyDamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

isopropylester [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-tri fluormethylbensyDaminol-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- ch i no 1 i η-1-karboxylové kyseliny; ethylester [2R,4S3-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethylbensyl)amino3-2-methyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydrd-ŽH-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

isopropylester [2S,4S3-4-E1 -(3,5-bis-tri fluormethylbensyl)ure idol-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chino1 iη-1-karboxylové kyseliny;

ethylester E2R, 4S3-4-[acetyl-(3,5-bis-tri fluormethylbensyl)amino]-2-ethyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chihólin-1 -karboxylové kyseliny;

isopropylester E2S,4S3-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethylbensyl )amino]-2-methoxymethyl-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny!

propylester E2S,4S3-4-[acetyl-(3,5-bis-tri fluormethylbensyl)amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny;

ethylester E 2S,4S]-4-E acetyl-(3,5-bis-tri fluormethylbensyl)amino!-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny:

·· 9999

9 9 99 99 9 9 9

999 9 9 999

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 999 999 999 99 99 ·· ···· isopropylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri f1uormethylbenzyl)formylamino]-2-ethyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chi nolin - 1 -karboxylové kyseliny;

ethylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)formylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -karboxy1ové kyšeliny;

isopropylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-tri f1uormethylbenzyl )amino]-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny; _; / ethylester [2R,4S3-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)formylamino]-2-ethyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -karboxylové kyseliny;

ethylester [2S, 4S3-4-[ ( 3, 5-bis-trifluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chino1in-1-karboxylové kyseliny;

isopropylester [2R, 4S]-4-[ (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl)formylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-i-karboxylové kyseliny;

isopropylester [2R, 4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl )amino]-2-methyl-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny.

Jinou třídou CETP inhibitorů, použitelných podle vynálezu jsou cykloalkanopyridiny obecného vzorce VI

(VI) φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φφ φ * ·««« · φφφ φ φ • · φφ · φ φ · φ • φ · φφφφ φφφ φφφ

ΦΦ φφφφ kde znamená

Ανι skupinu arylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle až pěti substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, skupinu hydroxylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, hydroxyalkýlovou nebo alkoxyskupinu vědy s až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRvi-3Rvi-4. kde znamená

Rvi-3 a Rvi-4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo srozvětveným řetězcem,

Dví skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou fenylovou, nitroskupinou, atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou, tritrifluormethoxyskupinou, nebo skupinu obecného vzorce

Rvi-5-Lvi-,

Rvi-7s xRvi-8 nebo skupinu Rvi-gTvi-Vvi-Xxi, kde znamená

Rvi-5, Rvi-6 a Rvi-s> na sobě nezávisle skupinu cykloalkyl ovou se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pět ičlennou až sedmičlennou popřípadě s benzenovou skupinou kondenzovanou, nasycenou nebo nenasycenou, monocyklickou, bicykl ickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu obsahující až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž je cyklus popřípadě substituován v případě cyklu obsahujícího atom dusíku také prostřednictvím atomu dusíku, až pěti na sobě nezávisle volenými substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu tri61

9999

9 9 9

999 9 9 9 fluormethylovou, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu karboxylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu acylovou, alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylthioskupinu, alkylalkoxyskupinu, alkoxyskupinu a skupinu alkoxykarbonylovou obsahujících vždy až 6 atomů uhlíku, skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě skupinou trifluormethylovou nebo pětidlennou až sedmičlennou aromatickou popřípadě s benzenovou skupinou kondenzovanou, heterocyklickou skupinu obsahující až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, a/nebo skupinu obecného vzorce -O-Rvi-ίο, -SRvi-ťi,

-SO2RVÍ-12, NRvi-13, Rvi-14, kde znamená

Rvi-10, Rvi-11 a Rvi-12 na sobě nezávisle skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku, která je substituována až dvěma na sobě nezávislými substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, atom halogenu a skupinu alkylovou s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,

Rvi-13 a Rvi-í4 na sobě nezávisle skupinu shora definovanou pro Rvi-3 a Rvi-4, nebo znamená

Rvi-5 a/nebo Rvi-6 skupinu obecného vzorce

Rvi-7 atom vodíku nebo halogenu a

Rvi-s atom vodíku nebo halogenu, azidoskupinu, skupinu trifluormethýlovou, hydroxylovou, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu nebo alkylovou skupinu vždy s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo skupinu obecného vzorce » 9999

9 9 999 • · ·· ··*· ♦ · · · 9 9 9 • · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ··* ·· ··

NRvi-isRvi- 16, kde znamená

Rvi-íe a Rvi-16 na sobě nezávisle skupinu shora definovanou pro Rvi-3 a Rvi-4, nebo

Rvi-7 a Rvi-s spolu dohromady skupinu vzorce =0 nebo =NRvi-17, kde znamená

Rvi-17 atom vodíku nebo alkoxyskupinu nebo alkylovou skupinu vědy s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,

Lvi skupinu alkylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo alkenylenovou vědy s aš 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány aš dvěma hydroxylovými skupinami,

Tví a Xvi na sobě nezávisle skupinu alkylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 8 atomy uhlíku, nebo znamená

Tví nebo Xvi vazbu,

Vvi atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRvi-is, kde znamená

Rvi-is atom vodíku nebo skupinu alkylovou s aš 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenylovou,

Evi skupinu cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, nebo alkylovou s aš 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která je popřípadě substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, hydroxylovou nebo fenylovou, která je popřípadě substituovaná atomem ha63 • · ·«·· » · · • ··· • · ·Μ« logenu nebo skupinou trifluormethylovou,

Vvi-l a Rvi-2 spolu dohromady vytvářejí skupinu alkylenovou s až 7 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která musí být substituovaná skupinou karbonylovou a/nebo skupinu obecného vzorce (^CH₂)_a—CH,

OH

0^0

-OR

VI-19 nebo ^1,2 ? (?^RVl-2oRvt-2l)b kde znamená_;

(.a) a (b) na. sobě nezávisle 1, 2 nebo 3,

Rvi-19 atom vodíku, skupinu cykloalkylovou s 3 až 7 atomy uhlíku, silylalkylovou s až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylovou s až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenylovou, která je sama popřípadě substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, skupinou trifluormethyloyou, triřluormethoxyskupinou, nebo fenylovou skupinou nebo tetrazolovou skupinu substituovanou fenylovou skupinou a a1kýlová skupinu je popřípadě substituovaná skupinou obecného vzorce -ORvi-22, kde znamená

Rvi-23 skupinu acylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou nebo znamená

Rvi-19 skupinu acylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 20 atomy uhlíku nebo benzoylovou, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu skupinou trifluormethylovou, nitroskupinou nebo triřluormethoxyskupinou nebo skupinu fluoracylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku,

4··4 •4 «444

Rvi-20 a Rvi-21 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo

Rvi-20 a Rvi-21 spolu dohromady vytvářejí tříčlenný až šestičlenný karbocyklický cyklus a karbocyklické cykly jsou popřípadě substituovány, popřípadě také geminálně až 6 stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, nitrilovou, atom halogenu, skupinu karboxylvou, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovou nebo cykTOalkyloxyskupinU obsahující vždy s 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu alkoxykarbonylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinU vždy s až 6 atomy uhlíku a skupinu alkylovou s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která je sama substituována až dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, benzyloxyskupinu, skupinu trifluormethylovou, benzoylovou, alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu oxyacylovou nebo karboxylovou obsahující vždy až 4 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, která sama je popřípadě substituovaná atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou nebo trifluormethoxyskupinou a/nebo jsou karbocyklické vytvořené cykly popřípadě substituované, rovněž geminálně až pěti substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, benzoylovou, thiofenylovou nebo sulfony1benzylovou, které jsou samy popřípadě substituované atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinou nebo nitroskupinou a/nebo znamená skupinu obecného vzorce

-SO₂-C₆H_s, - (CO)_dNR_VI_₂₃R_VI_₂<

nebo =0, ·· ···· » · ·· ·<>·· • · · ·· ·· · · · • ··· · · · · · • « · 9 9999 9 • 9 9 9 9999

9999 999 999 999 49 49 kde znamená

1, 2, 3 nebo 4, d 0 nebo 1,

Rvi-23 a Rvi-24 na sobě nezávisle atom vodíku, cykloalkýlovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, benzylovou nebo fenylovou, která je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trifluormethylovou kyanoskupinu, skupinu fenylovou nebo nitroskupinu a/nebo jsou vytvořené karbocyklické cykly popřípadě substituované spiro-vázanou skupinou obecného vzorce

Rvi-:

_ZW_V| - Yvi ^W_V1 - Y’_v,

Rvi-25xx^RVI-26 • ž (CRvi-27Rvi-28)a

Vl-31 / Rvi-32 O nebo \ 'VI-33 (CRvi-2gRvi-3o)í kde znamená

Wvi atom kyslíku nebo síry,

Yvi a Y'ví spolu dohromady vytvářejí dvou až šestičlenný alkylenový řetězec přímý nebo rozvětvený, e 1, 2, 3, 4, 5, 6, nebo 7, f i nebo 2

Rvi-25, Rvi-26, Rvi-27, Rvi-2s, Rvi-29, Rvi-30 a Rvi-3i na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu trifluormethylovou, fenylovou, atom halogenu nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo alkoxyskupinu vždy »· ···· • » · • ··· ·

• · • · ·9 ···· ·· ·· · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ·· s aš 6 atomy uhlíku nebo

Rvi-25, Rvi-26, Rvi-27, Rvi-2s vědy skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku

Rvi-25,

Vvi g

Rvi-32

Rvi-34 nebo

Rvi-26, Rvx-27, Rvi-28 spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce

W_V1—CH₂I

Wv,-(CH₂)_g kde znamená skupinu shora uvedeného významu,

1, 2, 3, 4, 5, 6, nebo 7, a Rvi-33 spolu dohromady tříčlennou aš sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku nebo síry nebo skupinu SO, SO2 nebo -NRvi-34, kde znamená atom vodíku, skupinu fenylovou, benzylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 4 atomy uh1í ku, a jejich soli a N oxidy s výjimkou 5(6H)-chinolonů,

3-benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-fenylu.

Sloučenin obecného vzorce VI se obecně týká evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP 818448 Al, na kterou se zde odkazuj e.

Podle výhodného provedení je CEŤP inhibitor volen ze souboru sloučenin obecného vzorce VI, který zahrnuje:

• · ··

2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl) - 7,7-dimethyl-3-(4-tri f1uormethyl benzoyl )-4,6,7,8-tetrahydro-IH-chinolin-5-on;

2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-tri fluormethylbenzoyl)-7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on;

(2-cyklopentyl-4-(4-f1uorfenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl -5,6,7,8-tetrahydrochi nolin-3-yl]-(4-tri f1uormethylfenyl)methanon:

[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl )-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochiholin-3-yl3 -(4-tri f1uormethylfenyl)methanon:

(5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl) -7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl3-(4-tri fluormethylfenyl)methanol;

[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4- ( 4-fluorfenyl)-3-C fluor -(4-trif1uormethylfenyl)methyl 3-7, 7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin;

2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[fluor - ( 4-tri f1uormethylfenyl )methyl 3-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol.

2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[fluor-(4-tri fluormethylfenyl )methyl 3-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol.

Jinou třídou CETP inhibitorů, použitelných podle vynálezu jsou substituované pyridiny obecného vzorce VII ^Vil-4

-Rvil-3·

(VII) ‘VI1-2 ) · · · · • · • · · · • · · · ·· ·· kde znamená

Rvii-2 a Rvii-6 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkylovou, fluorovanou alkylovou, fluorovanou aralkylovou, chlorfluorovanou alkylovou, cykloalkylovou, heterocyklylovou, arylovou, heteroarylovou, alkoxy skup i nu, skupinu alkoxyalkylovou a alkoxykarbonylovou, přičemž alespoň jeden ze symbolů Rvii-2 a Rvii-6 znamená skupinu fluorovanou alkylovou, chlorfluorovanou alkylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu,

Rvii-3 skupinu hydroxylovou, amidoskupinu, skupinu arylkarbonylovou, heteroarylkarbony1ovou, hydroxymethylovou

-CHO, -CO2RVII-7, kde znamená Rvu-7 atom vodíku, skupinu alkylovou nebo kyanalkylovou, nebo Rvii-3 znamená skupinu obecného vzorce

Rvu-isa

I

I — C ~ Rvu -16a

I

H kde znamená

Rvil-l5a skupinu hydroxylovou, atom vodíku, halogenu, alkylthioskupinu, alkenylthioskupinu, alkinylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, heterocyklylthioskupinu, a1koxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupi nu nebo heterocyk1y1oxyskup i nu,

Rvu-l©a skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, halogenalkenylovou, alkinylovou, halogenalkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, arylalkoxyskupinu nebo trialkylsilyloxyskupinu,

Rvu-4 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, halogena1 kýlovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylalkýlovou, aralkylovou, heteroarylalkylovou, heterocyklylalkylovou, cykloalkylalkenylovou, cykloalkenylalkenylovou, aralkenylovou, heteroarylalkenylovou, heterocyklylalkenylovou, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, a1kinoyloxyskupinu, aryloyloxyskupinu, heteroaroyloxyskupinu, heterocyklyloyloxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, alkenoxykarbonylovou, alkinoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, heteroaryloxykarbonylovou, heterocyklyloxykarbonylovou, thioskupinu, alkylthíoskupinu, alkenylthioskupinu, alkinylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, heterocyklylthioskupinu, cykloalkylthioskupinu, cykloalkenylthioskupinu, skupinu alkylthioalkylovou, alkenylthioalkylovou, alkinylthioalkylovou, arylthioalkylovou, heteroarylthioalkylovou, heterocyklylthioalkylovou, alkylthioalkenylovou, alkenylthioalkenylovou, alkinylthioalkenylovou, arylthioalkenylovou, heteroarylthioalkenylovou, heterocyklyl thioalkenylovou, alkylaminoskupinu, alkenylaminoskupinu, alkinylaminoskupinu, arylaminoskupinu, heteroaryl aminoskupinu, heterocyklylaminoskupinu, aryldialkylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, diheteroarylaminoskupinu, alkylarylaminoskupinu, alkylheteroarylaminoskupinu, arylheteroarylaminoskupinu, skupinu trialkylsilylovou, tr ialltenylsi lylovou, triarylsi lylovou, skupinu -C0( O) Rvu-SaRvn-8b) , kde znamená

Rvu-sa a Rvxi-Sb na sobě nezávisle skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a hetero• · · · cyklylovou,

-SO2RVII-9 a Rvu-9 skupinu hydroxylovou, alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, -OPÍO)(ORvii- 10a)(GRvii- 10b), kde znamená

Rvii-lOa) a (0Rvii-iOb) na sobě nezávisle skupinu ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou a -OPÍS)(ORvii-lia>(ORvii-1ifo), kde znamená

Rvii-iia a Rvii-iib na sobě nezávisle skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyk1y1ovou,

Rvu-5 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, halogenalkýlovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heterocykl yloxyskupinu, a1ky1karbonyloxyalkýlovou, alkeny1karbony1oxya1kylovou, alki ny1karbony1oxya1ky1ovou, arylkarbony1oxya1ky1ovou, heteroary1karbony1oxya1kylovou, heterocyklylkarbonyloxyalkýlovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylalkylovou, aralkylovou, heteroarylalkylovou, heterocyklylalkylovou, cykloalkylalkenylovou, cykloalkenylalkenylovou, alkylthioalkylovou, cykloalkyl thioalkylovou, alkenylthioalkylovou, alkinylthioalkylovou, arylthioalkylovou, heteroarylthioalkylovou, heterocyklylthioalkylovou, alkylthioalkenylovou, alkenyl th i oalkeny lovou, alkinylthioalkenylovou, arylthioalkenylovou, heteroarylthioalkenylovou, heterocyklylthioalkenylovou, aIkoxyalkýlovou, a1kenoxyalkýlovou, alkin71 ·· ···· oxyalkýlovou, aryloxyalkýlovou, heteroaryloxyalkýlovou, heterocyklyloxylakylovou, alkoxyalkenylovou, alkenoxyalkenylovou, alkinoxyalkenylovou, aryloxyalkenylovou, heteroaryloxyalkeny1ovou, heterocyk1y1oxya1keny 1ovou, kyanoskupinu, skupinu hydroxymethylovou, -CO2RVII-14, kde znamená

Rvu-14 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou,

Rvi1-i5b

C Rvil-16b

I

H kde znamená

Rvu-15b skupinu hydroxylovou, atom vodíku, halogenu, alkyl thioskupinu, a1keny1thioskupinu, alkinylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, heterocyklylthioskupinu, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heterocykl yloxyskupinu, aroyloxyskupinu a a1ky1su1fony1oxyskupi nu,

Rvu-16b skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, arylalkoxyskupinu a trialkylsi1yloxyskupinu,

S Rvu-17 /

“ CH3 ^- S ~ C “ N \

Rvu - ís kde znamená • · · • · · · • · · · ·· ··

Rvii-iy a Rvii-í8 na sobě nezávisle skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou, a

~ C ~ Rvix-ΐθ kde znamená

Rvii-19 skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou, -SRvii-20, -ORvii-21 a Rvu-22CO2RVII-23, kde znamená

Rvii-20 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, aminoalkýlovou, aminoalkenylovou, aminoalkinylovou, aminoarylovou, aminoheteroarylovou, aminoheterocyklylovou, alkylheteroarylam i noskupi nu, ary1heteroarylam i noskupi nu,

Rvii-21 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou,

Rvii-22 skupinu alkylenovou nebo arylenovou,

Rvil-23 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou,

O

II

- C “ NH “ Rvii-24 kde znamená

Rvii-24 atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, hetero73 ·· 99 cyklylovou, aralkylovou, aralkenylovou a aralkinylovou

C = N i

^— C = Rvi1-25 kde znamená

Rvii-25 skupinu heterocyklyliděnylovou,

Rvu -26 /

“ CH₂ “ N \

Rvii-27 kde znamená

Rvii-26 a Rvil-27 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou,

S ~ C - NH2

S

II u

- C - C - NH2

O RVII-2S /

- CH₂ “ S - C “ » \

RviI-29 • · · · • ·· ···· ·· · · 9 • · · · • · · · ·

9 9 9 9 • 99 99 99 kde snafóená

Rvi1-23 a Rvu-29 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkyIovou, cyk1oa1ky1ovou, a1keny1ovou, a1k i ny1ovou, ary1ovou, heteroarylovou, heterocyklylovou,

O O »1 II “ C - P - Rvii-3o 1

Rvii-3i kde znamená

Rvu-30 a Rvu-31 na sobě nezávisle alkyloxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocyklyloxyskupinu, a

NRviI-32

M ” C - S - Rvi1-33 kde znamená

Rvii-32 a Rvii-33 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou,

H

I

- C = N - OH

C = C - SI(Rvii-36>3

Rvii-36 skupinu alkylovou, alkenylovou, arylovou, heteroarylokde znamená φφ ···· ·· φφφφ

ΦΦ ΦΦ Φ Φ 4 • · · · · • · · · Φ φ • · φφφφ

ΦΦΦ ΦΦΦ φφ «φ vou a heterocyklylovou,

Rvii-37 /

~ N \

Rvil-38 kde znamená

Rvii-37 a Rvii-38 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou,

Rvii-39 /

~ N = C \

RviI-40 kde znamená

Rvii-3*3 atom vodíku, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocykl yloxyskup i nu, alkylthioskupinu, alkenylthioskupinu, alkinylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, heterocyklylthioskupinu,

Rvu-40 skupinu halogenalkýlovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, halogenarylovou, halogenheteroarylovou, halogenheterocyklylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklylalkoxyskupinu, heterocyklylalkenoxyskupinu, heterocyklylalkinoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkenylthioskupinu, alkinylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, heterocyklylthioskupinu,

-N=RviI-41 , ·· ···<

> · · ♦ · · · ·· ···· • · 1 • · · 4 ·· ·· kde znamená

Rvii-41 skupinu heterocyklyliděny1ovou,

O tt

Rvii-42 ^— C - Rvii-43 kde znamená

Rvii-42 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou,

Rvii-43 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, halogenalkýlovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, halogenarylovou, halogenheteroarylovou nebo halogenheterocyklylovou,

O tt

NH “ C - NH ~ Rvu-44 kde znamená

Rvii-44 atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocykl yl ovou,

-N = S = 0,

-N = C = S,

-N = C = O,

-n₃,

-SRviI-45 , kde znamená

Rvu-45 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, halogenalkylovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, halogenarylovou, halogenheteroarylovou, halogenheterocyklylovou, heterocyklylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylalkylovou, aralkylovou, heteroarylaikylovou, heterocyklylalkylovou, cykloalkylalkenylovou, cykloalkenylalkenylovou, aralkenylovou, heteroarylalkenylovou, heterocyklylalkenylovou, alkylthioalkylovou, alkenylthioalkylovou, alkinylthioalkylovou, arylthioalkylovou, heteroarylthioalkylovou, heterocyklylthioalkylovou, alkyl thioalkenylovou, alkenylthioylkenylovou, alkinylthioalkenylovou, arylthioalkenylovou, heteroarylthioalkenylovou, heterocyklylthioalkenylovou, aminokarbonylalkylovou, aminokarbonylalkenylovou, aminokarbonylalki nylovou, aminokarbonylarylovou, afflinokarbonylheteroary1ovou, alinokarbony1he terocyk1y1ovou,

-SRvu-46 a -CH2RVU-47 kde znamená

Rvu-46 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou,

Rvu-47 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou,

Rvu -4S

Rvu -49 kde znamená ·· ···· • · · • ·

Rvii-4S atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenyl ovou, alkinylovou, ary1ovou, heteroarylovou a heterocyk1y1ovou,

Rvii-49 alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocyklyloxyskupinu, skupinu halogenalkýlovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, halogenarylovou, ha1ogenheteroarylovou, halogenheterocyklylovou,

O «I ^— S — C - Rvi1-50 kde znamená

Rvii-εο atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocykl yl ovou, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocyk1y1oxyskup i nu,

O

II “ s ^— Rvii-5i kde znamená

Rvu-5 1 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, halogenalkylovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, halogenarylovou, ha1ogenheteroary1ovou, ha1ogenhe terocyk1y1ovou,

O

II ^— S ~ Rvii-53 ·· ···· ··· * · • ··· ·· ···« ·*·· »· » » · · • · <

» · · 4 ·· »· kde znamená

Rvu-53 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, za podmínky, še pokud znamená Rvu-5 skupinu heterocykl yl alkylovou a heterocyklylalkenylovou, heterocyklylový podíl odpovídající heterocyklylalkylové nebo heterocyklylalkenylové skupině je jiný než S-lakton a za podmínky, še pokud znamená Rvu-4 skupinu arylovou, heteroarylovou nebo heterocyklylovou a jeden ze symbolů Rvu-2 a Rvu-6 znamená trifluormethylovou skupinu, pak znamená druhý ze symbolů Rvu-3 a Rvu-6 skupinu difluormethylovou, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, stereoisomery a tautomery.

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 99/41237-Al, n které se zde odkazuje.

Výhodným inhibitorem CETP jakožto sloučeninou obecného vzorce VII, je dimethyl-5,5' -di thiobis[2-di fluormethyl-4-í 2-methylpropyl)-6-( tri fluormethyl)-3-pyridinkarboxylát].

Jinou třídou CETP inhibitorů, použitelných podle vynálezu jsou substituované pyridiny a

Tvur·

L-vnť bifenyly obecného vzorce VIII

Vili (VIII) kde znamená

9» 9999 » 9 9

999 · · ·· 9999

Avili skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná až třemi substituoenty na sobě nezávisle volenými se souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, tri fluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkylovou, acylovou nebo akoxyskupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce - NRviii - íRvm-2, kde znamená

Rviii-i a Rviii-2 na sobě nezávisle atom vodíku, fenylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku,

Dvíii skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou hydroxylovou,

Evin a Lvm na sobě nezávisle skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, nebo

Evin má shora uvedený význam a

Lvm znamená skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku která je popřípadě substituovaná až třemi na sobě nezávislými skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkylovou, acylovou nebo alkoxyskupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce -NRviii-3R viii-4, kde

Rviii-3 a R vin-4 má na sobě nezávisle význam uvedený pro Rviii-i a Rvili-2 nebo znamená ··· ···· • · • ···

9

999 9 ·· «··· • 9 9

9 9 • 9 9 9 • 9 9 9

Evin skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 8 atomy uhlíku nebo skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná aš třemi na sobě nezávislými skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, trif1uormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkylovou, acylovou nebo alkoxyskupinu vědy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 7 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce

- NRvm-sRvm-6, kde

Rviii-s a R vm-6 má na sobě nezávislý význam uvedený pro < Rvi ii - i a Rvm -s a * Lviii v takovém případě znamená alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 8 atomy uhlíku nebo cykloálkoxyskupinu s 3 aš 8 atomy uhlíku,

Tvíii skupinu

Fvi/i-7 - X, •Vlil nebo

R,

Ri

Vltl-8kde znamená

Rviii-7 a Rviii-s na sobě nezávisle skupinu cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy, arylovou s 6 aš 10 atomy uhlíku, pětiaž seraničlennou aromatickou, popřípadě benzokondenzovanou, heterocyklickou skupinu s aš 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, která je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxylovou, karboxylovou, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem skupinu alkylovou, acylovou, alkoxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu vždy s aš 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo fenoxyskupinu a skupinu thiofenylovou, které jsou samy substituovány atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou nebo trifluormethoxyskupinou a/nebo je cyklus substituovaný skupinou obecného vzorce -NRvni- i íRviii- 12, kde

Rviii-U a R vni-12 má na sobě nezávisle význam uvedený pro Rvi11-1 a Rvi11-2,

Xvm skupinu alkylovu nebo alkenylovu s. přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž každá je tato skupina je popřípadě substituovaná až dvěma hydroxy1ovým i skup i nam i,

Rviii-9 atom vodíku,

Rviii-io atom vodíku, halogenu, azidoskupinu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, merkaptoskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRvm-13Rviii - 14, kde

Rvi 11-13 a Rvm-14 má na sobě nezávisle význam uvedený pro Rvi11-1 a Rvi11-2, nebo

Rviii-9 a Rviii-10 vytvářejí skupinu karbonylovou spolu s atomem uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereo isomery .

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 98/04528, na které se zde odkazuje.

Výhodným inhibitorem CETP jakožto sloučeninou obecného vzorce IX jsou 1,2,4-triazoly obecného vzorce IX

Nr—jN

R(X-1 N R|X-3 r 1IX) 'IX-2 kde znamená

Rix_l vyšší alkylovou skupinu, vyšší alkenylovou skupinu, vyšší alkinylovou skupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyalkylovou, alkoxyalkylovou, alkylthioalkylovou, arylthioa1kylovou nebo cykloalkylalkylovou,

RlX-2 skupinu arylovou, heteroarylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, přičemž jsou tyto skupiny substituované nebo substituovatelné skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkylthioskupinu, skupinu a1kylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aminosulfonylovou, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu,

Rix-3 hydridoskupinu, skupinu -SH nebo atom halogenu, za podmínky, že Rix-2 nemůže znamenat skupinu fenylovou nebo 4-methylfenylovou, pokud znamená Rix-i vyšší alkylovou skupinu a Rix-3 skupinu -SH, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a tautomery.

Sloučeniny obecného vzorce IX jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo HO 99/14204, na které se zde odkazuje.

Výhodným inhibitorem CETP jakožto sloučeninou obecného vzorce IX jsou ·· ··

2,4-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2, 4-triazol-3-thion;

2, 4-dihydro-4-(2-fluorfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;

2,4-dihydro-4-(2-methylfenyl)-5-tr idecyl-3H-1,2,4-tr iazol-3-thion;

2,4-dihydro-4-(3-chlorfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;

2,4-dihydro-4-(2-methoxyf enyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;

2,4-dihydro-4-(3-methylfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;

4-cyklohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;

2, 4-dihydro-4-(3-pyridyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;

2.4- dihydro-4-(2-ethoxyfenyl>-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;

2.4- dihydro-4-(2,6-dimethylfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4tr i azo1 -3-1h i on;

2, 4-dihydro-4-(4-fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;

4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4tr i azo1 -3-1h i on;

4-(2-chlorfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2, 4-triazol-3-thion;

2,4-dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;

2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-tri fluormethylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-thion;

2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-fluorfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion;

4-(3-chlor-4-methylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4tr i azo1-3-1h i on;

2.4- dihydro-4- ( 2-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-1,2, 4triazol-3-thion;

4-(4-benzyloxyfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4triazol-3-thion;

2.4- dihydro-4-(2-naftyl)-5-tridecyl-3H-1,2, 4-triazo1 - 3-thion;

2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(4-tri fluormethylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-thion;

2.4- dihydro-4-(1-naftyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion;

2.4- dihydro-4-(3-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4triazo1-3-thion;

2.4- dihydro-4- ( 4-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4triazol-3-thion;

• · · · · · · · · • · · · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ··

2,4-dihydro-4- ( 3, 4-di methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4triasol-3-thion;

2.4- dihydro-4- (2, 5-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4triasol-3-thion;

2.4- dihydro-4-( 2-methoxy-5-chlorfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4triasol-3-thion;

4-(4-aminosulfonylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4triazol-3-thion;

2.4- dihydro-5-dodecyl-4-(3-methoxyfenyl)-3H-1,2,4-triasol-3-thion;

2, 4-dihydro-4-( 3-methoxyfenyl ) -5-tetradecyl -3H- 1,2,4triazol-3-thion;

2, 4-di hydro-4- ( 3-methoxyfenyl)-5-undecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion a

2,4-dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-5-pentadecyl-3H-1,2,4-triasol-3-thion.

Jinou třídou CETP inhibitorů, použitelných podle vynálezu jsou heterotetrahydrochinoliny obecného vzorce X

kde znamená

Αχ skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, pětičlenný až semičlenný, nasycený, částečně nasycený nebo nenasy• to to to to to • · · · φ · • ·· ·· cený popřípadě s benzoskupinou kondenzovaný heterocyklus obsahující aě tři heteroatomy se souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, který je v případě nasyceného heterocyklu vázán na atom dusíku, popřípadě vytvářející můstek a přičemž aromatický systém je popřípadě substituován aš pěti substituenty na sobě nezávisle volenými se souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, skupinu hydroxylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkylovou, acylovou, hydroxyalkýlovou vědy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aě 7 atomy uhlíku á skupinu obecného vzorce -NRx_3Rx-4, kde znamená

Rx-3 a Rx-4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aě 6 atomy uhliku nebo znamená

Αχ skupinu obecného vzorce

skupinu arylovou s 6 aě 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou se souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, nitroskupinu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou a trifluormethoxyskupinu, nebo znamená skupinu obecného vzorce

Rx-5, Rx-<5 a Rx-g na sobě nezávisle skupinu skupinu cykloalkde znamená

- 88 nu acylovou, alkylovou, skupinu, alkoxyskupinu a kýlovou s 3 aš 6 atomy uhlíku, arylovou s 6 aš 10 atomy uhlíku nebo pěti aš semičlenný aromatický, popřípadě s bensoskupinou kondenzovaný nasycený nebo nenasycený monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus obsahující heteroatomy se souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, přičemš jsou cykly substituované popřípadě v případě aromatického cyklu obsahujícího atom dusíku prostřednictvím dusíku, aš pěti substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trifluormethyl ovou, nitroskupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu karbonylovou, trifluormethoxyskupinu, skupialkylthioskupinu, alkylalkoxyalkoxykarbonylovou vědy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a s aš 6 atomy uhlíku a skupinu arylovou popřípadě substituovanou trifluormethylovou skupinou, nebo znamená s bensoskupinou kondenzovaný aromatický pětičlenný aš semičlenný heterocyklus obsahující aš tři heteroatomy se souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, popřípadě substituovaný skupinou obecného vzorce -0Rx_io, -SRx_ii, -SO2RX-12 nebo -NRx_ísRx-14, kde znamená

Rx-10, Rx-u a Rx-12 ne sobě nezávisle skupinu arylovou s 6 aš 10 atomy uhlíku substituovanou dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, atom halogenu a skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku,

Rx-13 a Rx-14 na sobě nezávisle skupinu obecného vzorce Rx_3 nebo Rx _ 4,

Rx-5 a/nebo Rx_e skupinu vzorce • · · · · · • · · · ·· ··

Rx-y atom vodíku nebo halogenu,

Rx-s atom vodíku nebo halogenu, azidoskupinu, skupinu trif1uormethy1ovou, skupinu hydroxylovou, trif1uormethoxyskupinu, alkoxyskupinu nebo alkylovou skupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRx_i©Rx-i&, kde má

Rx-is a Rx-ie na sobě nezávisle stejný význam jako shora definovaná skupina Rx-3 a Rx_4, nebo vytváří

Rx_y a Rx_s spolu dohromady skupinu -O nebo “NRx-iy, kde znamená

Rx-17 atom vodíku nebo skupinu alkylovou, alkoxyskupinu nebo acylovou vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a s aš 6 atomy uhlíku,

Lx skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované až dvěma hydroxylovými skupinami,

Τχ a Χχ na sobě nezávisle alkylenovou nebo alkenylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 8 atomy uhlíku, nebo znamená

Tx nebo Χχ vazbu,

Vx atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRx-is, kde znamená

Rx-is atom vodíku, skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 4 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou,

Εχ skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinou hydroxylovou, nebo znamená skupinu fenylovou, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo skupinou trifluormethyl ovou,

Rx-l a Rx-2 spolu dohromady skupinu alkylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku, která musí být substituované skupinou karbonylovou a/nebo skupinou vzorce · ' .....- - -

(CH₂)_a—CH_: kde znamená a a b na sobě nezávisle 1, 2 nebo 3,

Rx-19 atom vodíku, skupinu cykloalkylovou s 3 až 7 atomy uhlíku, silylalkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované skupjnou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, která je sama substituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, skupinu trifluormethylovou, tri fluormethoxyskupinu a fenylovou skupinu popřípadě susbstituovanou tetrazolovou skupinou, a skupinu alkylovou, která je popřípadě substituovaná skupinou -0Rx_22, kde znamená

- 91 • 9 99 9 9 » · · • · ·· • · ·· ···· 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 999 99 99

Rx-22 skupinu acylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo skupinu benzylovou, nebo znamená

Rx-19 skupinu acylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 20 atomy uhlíku nebo skupinu benzoylovou, která je popřípadě substituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trif1uormethylovou, nitroskupina a trifluormethoxyskupinu, nebo znamená a skupinu fluoracylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku a s až 9 atomy fluoru,

Rx-2O a Rx-21 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, nebo

Rx-20 a Rx-21 spolu dohromady tříčlenný až šestičlenný karbocyklus, který je popřípadě substituovaný, popřípadě geminálně, až šesti substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu trif1uormethylovou, hydroxylovou, nitrilovou, atom halogenu, skupinu karboxylovou, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkyloxyskupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu alkoxykarbonylovou, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy s až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, která je sama substituovaná dvěma skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, benzyloxyskupinu, skupinu tri fluormethylovou, benzoylovou, alkoxyskupinu, skupinu oxyacylovou nebo karbonylovou vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku, a skupinu fenylovou, která je sama substituovaná atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou nebo trifluormethoxyskupinou a/nebo je vytvořený karbocyklus popřípadě substituovaný, rovněž

4444

4444 • 4 4 4 • 444 • · · • 4

4 4 * *

4 4 4 4

444 44 44 geminálně, až pěti substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, benzoylovou, thiofenylovou nebo sulfonylbenzylovou, které jsou samy popřípadě substituovány atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinou nebo nitroskupinou a/nebo jsou popřípadě substituovány skupinou obecného vzorce . 1,2

-SO.-C.H,

6ⁿ5 t (CO) _dNR_x.₂₃R_x_₂<

nebo =0, kde znamená c 1, 2, 3 nebo 4, d 0 nebo 1,

Rx-33 a Rx-24 na sobě nesávisle atom vodíku, skupinu cykloalkylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou s přímým nebo s rosvětveným řetěscem s as 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou, která je popřípadě sama substituovaná aš dvěma skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trifluoraethylovou, kyanoskupinu, fenylovou a nitroskupinu a/nebo vytvořený karbocyklus je popřípadě substituovaný spirovázanou skupinou obecného vzorce

		^RX-31
,W_X-Y_X	Rx-25\/^RX-26 ’ (C^RX-27^RX’28)a
w_x-Y_x	O ' (CR_X-29^RX-30)í

nebo z ^RX-32 '^<RX-33 kde znamená ·· 44 4 4 • · • 444

4444

449 444 44 44

Wx atom kyslíku nebo síry,

Υχ a Y’x spolu dohromady dvou aš šestičlenný přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 2 až 6 atomy uhlíku, e 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, f 1 nebo 2,

Rx-25. Rx-25, Rx-27. Rx-2S, Rx-29, Rx~3O a Rx-3i na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu trifluormethylovou, fenylovou, atom halogenu, skupinu alkylovou nebo alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku nebo

Rx-25. Rx-26, Rx-27, Rx-23 vytvářejí spolu dohromady alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo

Rx-25, Rx-25, Rx-27 a Rx_2S spolu dohromady skupinu vzorce

Wx ~ CH₂

I

Wx - <CH2>s kde znamená

Wx shora uvedenou skupinu, g 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,

Rx-32 a Rx_33 spolu dohromady tříčlenný aš sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu SO, S0₂ nebo NRx-34, kde znamená

Rx-34 atom vodíku, skupinu fenylovou, benzylovou nebo alkylo- 94

Φ· ···· • · · • ··· • · · • · • ·· ···♦ ·· · · · • · · · • · · · · • · · · · ··· *· ♦ · vou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem uhlíku.

s až 4 atomy a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereoisomery a oxidy.

Sloučeniny obecného vzorce X jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 99/14215, na které se zde odkazuje.

Výhodným inhibitorem CETP jakožto sloučeninou obecného vzorce X, je

2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl -4-(3-thienyl)-3-(4-tri f1uormethylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin;

2-cyklopentyl-3-[fluor-(4-tri fluormethylfenyl)methyl]-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinoli n; a

2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3- ( tri fluormethylbenzyl)-5,6, 7,8-tetrahydrochinolin.

Další třídou inhibitorů CETP pro účely vynálezu jsou substituované tetrahydronaftaliny a analogické sloučeniny obecného vzorce XI

Axi (XI)

Exí kde znamená ňxi skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku nebo pětičlenný až semičlenný, nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený popřípadě s benzoskupinou kondenzovaný heterocyklus obsahující aě čtyři heteroatoisy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, přičemž arylový a heterocyklický systém jsou popřípadě substituované aě pěti substituenty volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyanoskupinu, halogenu, nitroskupinu, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkylovou, acylovou, hydroxyalkýlovou, alkylthioskupinu, alkoxykarbonylovou, oxyalkoxykarbonylovou a alkoxyskupinu vědy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aě 7 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce -NRxi-šRxi-4, kde znamená

Rxi-3 á Rxi-4 ha sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aě 6 atomy uhlíku nebo znamená

Dxi skupinu obecného vzorce

Κ·ΧΙ-5“ύ)_ΧΧ ‘ ^RXI-7x zRxi-8 _R X ^KX!-6 nebo,

R-xi-9 T_xi—V_xi. X_xi , kde znamená

Rxi-5, Rxi-6 a Rxi-θ na sobě nezávisle skupinu cykloalkylovou s 3 aě 6 atomy uhlíku, arylovou s 6 aě 10 atomy uhlíku nebo pěti aě semičlenný aromatický, popřípadě s bensoskupinou kondenzovaný nasycený nebo nenasycený monocyklický, bicykl ický nebo tricyklický heterocyklus obsahující aě čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, přičemž jsou cykly substituované popřípadě v případě aromatického cyklu obsahujícího atom dusíku prostřednictvím dusíku, aě pěti substituenty ze souboru zahrnujícího na sobě nezávisle atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu karboxylovou, tri fluor- 96

9994

9 9

999 • 9 9 9 · 9 9 9 ·· 9 9 ·

9 9 · 9 • 9 · · 9 ·

9 9 9 9 9 • 99 9 99 9 9 ·· methoxyskupinu, skupinu acylovou, alkylovou, alkylthioskupinu, alkylalkoxyskupinu, alkoxyskupinu a alkoxykarbonylovou vědy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a s aš 6 atomy uhlíku a skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou trifluormethylovou skupinou, nebo znamená s benzoskupinou kondenzovaný aromatický pěti aš semičlenný heterocyklus obsahující aš tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, popřípadě substituovaný skupinou obecného vzorce -ORxx-io, -SRxi-ii, -SO2RXI-12 nebo -NRxi-13RXI-14, kde znamená

Rxx-io, Rxi-11 a Rxi-12 ne sobě nezávisle skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, atom halogenu a skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku,

Rxi-13 a Rxi-í4 na sobě nezávisle skupinu obecného vzorce Rxi_3 nebo Rxi-4,

Rxi-5 a/nebo Rxi-e skupinu vzorce

Rxi-y atom vodíku, halogenu nebo skupinu methylovou,

Rxi-s atom vodíku nebo halogenu, azidoskupinu, skupinu trifluormethylovou, skupinu hydroxylovou, trif1uormethoxyskupinu, alkoxyskupinu nebo alkylovou skupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -MRxi_isRxi-16, kde má

9999 9

999 999 • 999 ·

9 9 9

9 9

9999 999 999 9

9999

9 9

9 9 9

99

Rxi-iss a Rxi-16 na sobě nezávisle stejný význam jako shora definovaná skupina Rxi_3 a Rxi_4, nebo vytváří

Rxi-y a Rxi-s spolu dohromady skupinu =0 nebo =NRxi-iy, kde znamená

Rxi-17 atom vodíku nebo skupinu alkylovou, alkoxyskupinu nebo acylovou vědy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a s až 6 atomy uhlíku,

Lxi skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až S atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované až dvěma hydroxylovými skupinami,

Τχι a Xxi na sobě nezávisle alkylenovou nebo alkenylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, nebo znamená

Τχι nebo Χχι vazbu,

Vxi atom kyslíku nebe síry nebo skupinu -HRxi-is, kde znamená

Rxi-is atom vodíku, skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou,

Εχι skupinu cykloalkýlovou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou cykloalkýlovou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinou hydroxylovou, nebo znamená skupinu fenylovou, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo skupinou trif1uormethylovou

Rxi-i a Rxi-2 spolu dohromady skupinu alkylenovou s přímým ne• · · • · ·· ···· bo s rozvětveným řetězce® s až 7 atomy uhlíku, která musí být substituované skupinou karbonylovou a/nebo skupinou vzorce <CH₂ ^v----OH

kde znamená a a b na sobě nezávisle 1, 2 nebo 3,

Rxi- 19 atom vodíku, skupinu cykloalkylovou s 3 až 7 atomy uhlíku, silylalkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, která je sama substituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu a fenylovou skupinu popřípadě susbstituovanou tetrazolovou skupinou, a skupinu alkylovou, která je popřípadě substituovaná skupinou -ORxi-32, kde znamená

Rxi-22 skupinu acylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo skupinu benzylovou, nebo znamená

Rxi-19 skupinu acylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 20 atomy uhlíku nebo skupinu benzoylovou, která je popřípadě substituovaná,skupínou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu a trifluormethoxyskupinu, nebo znamená skupinu fluoracyC f (: { t <

C C c Γ f C ť e ( f < í c c ( c c c e f e e e c c c c

C t r c

C <' c t c ( r r c c c lovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku a s aš 9 atomy fluoru,

Rxi-zo a Rx-21 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku, nebo

Rxi-2O a Rxi-21 spolu dohromady tříčlenný aš šestičlenný karbocyklus, popřípadě geminálně, alkylenový řetězec vytvářený skupinou Rxi-i a Rxi-2 popřípadě szbstituovaný aš šesti substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, nitrilovou, atom halogenu, skupinu karboxylovou nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkýlovou nebo cykloalkoxyskupinu s 3 aš 7 atomy uhlíku, skupinu alkoxykarbonylovou, alkoxyskupinu nebo alkoxylthioskupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku, skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku, která je sama substituovaná dvěma skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, benzyloxyskupinu, skupinu trifluormethylovou, benzoylovou, alkoxyskupinu, skupinu oxyacylovou a karboxylovou všdy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 4 atomy uhlíku, a skupinu fenylovou, která je sama substituovaná atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou nebo trifluormethoxyskupinou a/nebo je skupinou Rxi-i a Rxi_2 vytvořený alkylenový řetězec popřípadě substituovaný, rovněž geminálně, aš pěti substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, benzoylovou, thiofenylovou nebo sulfobenzylovou, které jsou samy popřípadě substituovány atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinou nebo nitroskupinou a/nebo je alkylenový řetězec vytvořený skupinou Rxi-i a Rxi-2 popřípadě substituovaný skupinou obecného • · · ·

100 vzorce (ch₂)

SO₂-C₆H₅, - (CO) dNR_XI_2aRxi-24 nebo =0, kde znamená c 1, 2, 3 nebo 4, d O nebo 1,

Rxi-23 a Rxi-24 násobě nezávisle, atom vodíku, skupinu cykloalkylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou, která je popřípadě sama substituovaná až dvěma skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, kyanoskupinu, fenylovou a nitroskupinu a/nebo skupinou Rxi-i a Rxi-2 vytvořený alkylenový řetězec popřípadě substituovaný spirovázanou skupinou obecného vzorce

Rxi-:

^χ,-Υχ, ' ’ \Wxi-Yx, ' (^CRXI-27Rxi-₂₈)_a

•ΧΙ-31 nebo / Rxi-32 Rxi-33 ~(CRxi-2₉Rxi-3₀)f kde znamená

Wxi atom kyslíku nebo síry,

Yxi a Y’xi spolu dohromady dvou až šestičlenný přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 2 až 6 atomy uhlíku,

1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,

- 101 f 1 nebo 2,

Rxi-25, Rxi-26, Rxi-27, Rxi-2S, Rxi-29, Rxi-30 a Rxi_3í na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu trif1uormethylovou, fenylovou, atom halogenu, skupinu alkylovou nebo alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až atomy 6 uhlíku nebo

Rxi-25, Rxi-26, Rxi-27, Rxi-3S spolu dohromady skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, nebo

Rxi-25, Rxi-26, Rxi-37 a Rxi-2S spolu dohromady skupinu vzorce

Wxi “ CH₂ i

Wxl - (CH2)g kde znamená

Wxi shora uvedenou skupinu, g 1,2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,

Rxi-32 a Rxi-33 spolu dohromady tříčlenný až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu S0, SO2 nebo NRxi-34, kde znamená

Rxi-34 atom vodíku, skupinu fenylovou, benzylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uh1í ku, a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů a soli.

Sloučeniny obecného vzorce XI jsou popsány ve světovém

102 patentovém spise číslo WO 99/14174, na které se zde odkazuje.

Jinou třídou CETP inhibitorů, použitelných podle vynálezu jsou 2-arylsubstituované pyridiny obecného vzorce XII

Τχ„

^DXII (XII) ^LXII N Εχ„ kde znamená ’>··

Axii a Exii na sobě nezávisle skupinu árylovou s 6 až 10 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované aě pěti substituenty na sobě nezávisle volenými se souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou nebo akoxyskupinu vědy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aě 7 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce - NRxn - iRxn-2, kde znamená

Rxil-l a Rxii-2 na sobě nezávisle atom vodíku, fenylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aě 6 atomy uhliku,

Dxn skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aě 8 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou hydroxy1ovou,

Lxn skupinu cykloalkylovou s 3 aě 8 atomy uhlíku nebo znamená skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aě 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 aě 8 atomy uhlíku nebo skupinou hydroxylovou, • · φφφφ φ φ φφφφ

- 103

Τχιι skupinu Rxii_3Xxii-4 nebo obecného vzorce ^RXII-5 ^RX!I-6 \/ ^RXll-4 kde znamená

Rxii-3 a Rxii-4 na sobě nezávisle skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy, arylovou s 6 aš 10 atomy uhlíku, pětičlennou aš semničlennou aromatickou, popřípadě s benzoskupinou kondenzovanou, heterocyklickou skupinu s aš 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, -v která je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle aš třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu trifluormethylovou, tri fluormethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxylovou, karboxylovou, nitroskupinu, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem skupinu alkylovou, acylovou, alkoxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s aš 6 atomy uhlíku a skupinu fenylovou nebo fenoxyskupinu a fenylthioskupinu, které jsou samy popřípadě substituovány atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou nebo tr i f luormethoxyskupinou a/nebo je cyklus substituováný skupinou obecného vzorce -NRxii-yRxii-s, kde

Rxii-7 a Rxti-s má na sobě nezávisle význam uvedený pro Rxn-i a Rxii-2,

Xxii skupinu alkylovu nebo alkenylovu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 aš 10 atomy uhlíku, přičemž kašdá je popřípadě substituovaná aš dvěma hydroxylovými skupinami nebo atomy halogenu,

Rxii-5 atom vodíku,

104

Rxii-6 atol vodíku, halogenu, lerkaptoskupinu, azidoskupinu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce - NRxii-gRxu - ίο, kde

Rxii-9 a Rxii-io má na sobě nezávisle význam uvedený pro Rxii_i a Rxii-2, nebo

Rxii-5 a Rxii-ů vytvářejí skupinu karbonylovou spolu s atomem uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereo i somery.

Sloučeniny obecného vzorce XII jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 79/68846, na které se zde odkazuje.

Výhodným inhibitorem CETP jakožto sloučeninou obecného vzorce XII jsou

4,6-bis-(p-fluorfenyl) -2-isopropyl-3-[(p-tri fluormethylfenyl)-(fluor)methyl 1-5-(1-hydroxyethyl)pyridin;

2.4- bis - ( 4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[4-(trifluormethylfenyl)fluormethyl3 -3-hydroxymethyl)pyridin; a

2.4- bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[2 - (3-tri fluormethylfenyl)vinyl 1-3-hydroxymethyl)pyridin.

Jinou třídou CETP inhibitorů, použitelných podle vynálezu jsou součeniny obecného vzorce XIII • · · ·

4 · 4 · « 4

105

Y

XIII

fcm) kde znamená

Rxill skupinu <Ci_to)alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, ( C2-io)alkenylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem halogen(Ci-4)alkylovou, cykloOCs-10)alkylovou, která je popřípadě substituovaná, (C5-s)cykloalkenylovou, která je popřípadě substituovaná, cykloCCa-10)alkyl ( Ci_10)alkylovou, která je popřípadě substituovaná, arylovou, která je popřípadě substituovaná, aralkylovou, která je popřípadě substituovaná, pětičlennou nebo šestičlennou heterocxyklickou obsahující jeden až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je popřípadě substituovaná,

Χχΐΐΐ-ι, Χχΐΐΐ-2, Χχΐΐϊ-3 a Χχιχι-4 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu, skupinu (Ci.4)alkýlovou, halogenovanou (Ci-4)alkylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu acylovou nebo arylovou,

Xxm skupinu -C0-, -SO2- a

Ζχιιι atom vodíku nebo skupinu chránící merkaptoskupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereoisomery, hydráty a solváty.

Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou popsány ve světovém

- 106 • · · · • · · · • · · · 9

9 9 9 9

999 99 99 patentovém spise číslo WO 98/35937, na které se zde odkazuje.

Výhodným inhibitorem CETP jakožto sloučeninou obecného vzorce XIII jsou

N,N' - ( di thiodx-2,1-fenylen)bisE2,2-dimethylpropanamid3;

N,N' -(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-methylcyklohexankarboxamid3;

N,N' - (dithiodi-2,1 -fenylen)bisE1 -(3-methylbutyl)cyklopentankarboxamid3;

N, N’ - ( dithiodx-2,1-fenylen)bis[l-(3-methylbutyl)cyklohenxankarboxamid];

N,N’ -(díthiodi-2,1 -fenylen)bisE1 -(2-ethylbutyl)cyklohenxankarboxamid];

N,N' - ( dithiodi-2,1-fenylen)bis-tricykloE3.3.1.I³ >⁷3děkan-1 -karboxamid propanthiové kyseliny;

2-methyl-S-E2-EEEl-(2-ethylbutyl)cyklohexyl3karbony13amino3 fenyllester propanthiové kyseliny;

2, 2-dimethyl-S-E2-E E E 1 - (2-ethylbutyl)cyklohexyl3karbonyl3 amino!fenyllester propanthiové kyseliny; a

S-E2-EEE1-Í2-ethylbutyl)cyklohexyl3karbony13amino3fenyl3ester propanth i ové kyše1 i ny.

Polymery zvyšující koncentraci

Polymery zvyšující koncentraci, vhodné k použití podle vynálezu, mají být inertní, to znamená že chemicky nereagují s inhibitorem CETP škodlivým způsobem, mají být farmakologicky

9 9999

9 9 9

999 • · ·

107

9 9 9 9

999 99 99 přijatelné a mají mít alespoň určitou rozpustnost ve vodě při fyziologicky přijatelné hodnotě pH (například v rozmezí 1 až 8). Polymer může být neutrální nebo ionizovatelný a má mít rozpustnost ve vodě alespoň O,1 mg/ml v alespoň částí rozsahu pH 1 až 8.

Označení “polymer zvyšující koncentraci znamená, že vyhovuje alespoň jedné nebo s výhodou oběma následujícím podmínkám. První podmínkou je, že polymer zvyšující koncentraci zvyšuje MDC inhibitoru CETP v prostředí použití se zřetelem ke srovnávacímu prostředku tvořenému ekvivalentním množstvím inhibitoru CETP avšak prostým polymeru. To znamená, že když je jednou prostředek vystaven působení prostředí použití, zvětšuje polymer koncentraci ve vodě inhibitoru CETP se zřetelem na srovnávací prostředek. S výhodou zvyšuje polymer MDC inhibitoru CETP ve vodném roztoku alespoň 10-krát, ve vztahu ke srovnávacímu prostředku, s výhodou alespoň 50-krát a výhodněji alespoň 200-krát. Ještě výhodněji zvyšuje polymer MDC inhibitoru CETP ve vodném roztoku alespoň 500-krát a nejvýhodněji alespoň 1000-krát. Taková velká zvýšení mohou být nutná k tomu, aby některé mimořádně nerozpustné inhibitory CETP dosáhly účinných hladin v krvi při orálním podání. Druhou podmínkou je, aby polymer zvyšující koncentraci zvyšoval AUC inhibitoru CETP v prostředí použití se zřetelem ke srovnávacímu prostředku sestávajícímu z inhibitoru CETP avšak prostého polymeru, jak uvedeno shora. To znamená, aby v prostředí použití prostředek obsahující inhibitor CETP a polymer zvyšující koncentraci zajišťoval plochu pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) pro jakoukoli prodlevu 90 minut mezi dobou zavedení do prostředí použití a přibližně 270 minut po zavedení do prostředí použití nejméně 5-násobnou než srovnávací prostředek obsahující ekvivalentní množství inhibitoru CETP avšak prostý polymeru. S výhodou je plocha AUC zajišťovaná prostředkem alespoň 25-násobná, výhodněji alespoň ΙΟΟ-násobná a ještě výhodněji alespoň 250-násobná než plocha zajišťovaná srovnávacím

A A AAAA

A A A • A

108

AAAA

AAA A

A A A A AA AA prostředkem.

Polymery zvyšující koncentraci, vhodné k použití podle vynálezu, mohou být na celulózové nebo na necelulózové bázi. Polymery mohou být neutrální nebo ionozovatelné ve vodném roztoku. Přednost se dává ionizovatelným a celulózovým polymerům, přičemž výhodnější jsou ionizovatelné celulózové polymery.

Výhodnou třídou polymerů jsou polymery, které jsou svou povahou amfifilní, což znamená, že polymer má hydrofobní a hydrofilní podíly. Hydrofobní podíl může zahrnovat skupiny jako jsou alifatické nebo aromatické uhlovodíkové skupiny. Hydrofilní podíl může zahrnovat buď ionizovatelné nebo neionizovat el né skupiny, které jsou schopny vázat vodík, jako jsou skupiny hydroxylové, zbytky karboxylové kyseliny, esterů, aminů nebo amidů.

Přednost se dává amfifilním a/nebo ionizovatelným polymerům, jelikož takovvé polymery mají pravděpodobně sklon mít poměrně silné interakce s inhibitorem CETP a mohou podporovat vytváření různých typů systémů polymer/droga v prostředí použití, jak shora uvedeno. Kromě toho může řepu1se podobných šarží ionizovaných skupin takových polymerů sloužit k omezování velikosti systémů polymer/droga na nanometrovou nebo submikronovou stupnici. Například, bez snahy vázat se na jakoukoliv teorii, mohou takové systémy polymer/droga obsahovat hydrofobní shluky inhibitoru CETP obklopené polymery s polymerovými hydrofobními oblastmi zaměřenými do inhibitoru CETP a hydrofilní oblasti polymeru zaměřeřené do vodného prostředí. Alternativně, v závislosti na specifické chemické povaze inhibitoru CETP, se mohou ionizované funkční skupiny polymeru sdružovat, například párováním iontů nebo vodíkovými vazbami, s iontovými nebo s polárními skupinami inhibitoru CETP. V případě ionizovatě1ných polymerů by hydrofilní oblasti polymeru zahrnovaly ionizované funkční skupiny. Takové systémy

109

ΦΦ ·ΦΦΦ · · φφ φφφφ φφφ · · φφ ·· φ •··· · · φ · · • φ · φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ • φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ polymer/droga v roztoku se mohou dobře podobat nabitým polymerním micellárním strukturám. V každém případě, nezávisle na mechanismu působení, podle vynálezu takové amfifilní polymery, obzvláště ionizovatelné celulosové polymery, jak se ukázalo, zlepšují MDC a/nebo AUC inhibitoru CETP ve vodném roztoku se zřetelem na srovnávací prostředky prosté takových polymerů.

S překvapením mohou takové amfifilní polymery silně zvyzvyšovat maximální koncentraci inhibitoru CETP dosahovanou při dodání inhibitoru CETP do prostředí použití. Kromě toho takové amfifilní polymery jsou v interakci s inhibitorem CETP k zabránění precipitace nebo krystalizace inhibitoru CETP přesto, že jejich koncentrace je podstatně vyšší než koncentrace rovnovážná. Zejména jsou-li výhodné prostředky pevnými amorfními dispersemi inhibitoru CETP a polymeru zvyšujícího koncentraci, poskytuje prostředek silně zvýšenou koncentraci drogy, zejména jsou-li disperse v podstatě homogenní. Maximální koncentrace drogy může být 10-násobná a často více než 50-násobná oproti rovnovážné koncentraci krystalického inhibitoru CETP. Skutečně u některých mimořádně ve vodě nerozpustných inhibitorů CETP, může být maximální koncentrace drogy 200- až 500-násobná a často více než 1000-násobná oproti rovnovážné koncentraci krystalického inhibitoru CETP. Taková zvýšená koncentrce inhibitoru CETP vede opět k podstatně zvýšené relativní biologické dostupnosti inhibitoru CETP.

Jedna třída polymerů, vhodných k použití podle vynálezu, zahrnuje neutrální necelulózové polymery. Příkladně se jako takové polymery uvádějí: vinylové polymery a kopolymery mající substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, alkyl acyl oxyskup i nu a cyklikamidopolyvinylalkoholovou skupinu, které mají alespoň část svých opakovaných jednotek v nehydrolyzované (vinylácetátové) formě ί polyvinylalkoholpolyvinylacetátové kopolymery; polyvinylpyrrolidon; a polyethylenpolyvinylalkoholové kopolymery.

φφ ···♦ • * · φφφφ • φ φ φ φ

110 ···♦

Jiná třída polymerů vhodných k použití podle vynálezu zahrnuje ionizovatelné necelulosové polymery. Příkladně se uvádějí karboxylovou kyselinou funkcionalizované vinylpvé polymery, jako jsou polymethakryláty funkcionalisoivaně kyselinou karboxylovou a karboxylovou kyselinou funkcionalizované polyakryláty, jako jsou EUDRAGITY^R (obchodní produkty společnosti Rohm Tech lne. Malden, Massachusetts); aminy funkcionalizované polyakryláty a polymethakryláty; proteiny; a karboxylovou kyselinou funkcionalizované škroby jako je glýkolát škrobu.

Necelulózovými polymery, které jsou amfifilní, jsou kopolymery poměrně hydrofilního a poměrně hydrofobního monomeru. Příkladně se uvádějí akrylátové a methakrylátové kopolymery. Jako obchodně dostupné třídy takových kopolymerů se uvádějí EUDRAGITY, což jsou kopolymery methakrylátů a akrylátů.

Jako výhodné třídy polymerů se uvádějí ionizovatelné a neutrální celulózové polymery s alespoň jedním esterově a/nebo etherově vázaným substituentem, ve kterém polymer má stupeň substituce alespoň 0,1 pro každý substituent. Etherově vázanými substituenty se zde míní substituenty uváděné před výrazem celulóza jakožto podíl připojený k etherové skupině; například ethylbenzoové kyseliny celulóza“ má substituenty ethoxybenzoové kyseliny. Obdobně se esterově vázané substituenty uváději za výrazem celulóza jakožto karboxylát; například celulózy ftalát má jednu karboxylovou kyselinu každého ftalátového podílu esterově vázanou na polymer a zbytek karboxy1ové kyše1 i ny nezreagovaný.

Polymerem označovaným jako “acetátftalát celulózy (CAP) se zde míní kterýhokoli člen z rodiny celulózových polymerů, který má acetátové a ftalátové skupiny připojené esterovou vazbou k významné frakci hydroxylových skupin celulózového polymeru. Obecně může stupeň substituce každé skupiny substituentů dosahovat 0,1 až 2,9, pokud jsou uvedena ostatní kriteria • 9 · ♦

9 9 9

111

999· polymeru. Stupněm substituce se zde míní průměrné číslo tří hydroxylových skupin na sacharidovou opakující se jednotku na celulózovém řetězci, který je substituován. Například v případě substituování všech hydroxylových skupin na celulózovém řetězci ftalátem, je ftalátový stupeň substituce 3. Také rodina polymemího typu zahrnuje celulózové polymery, které mají přídavné substituenty začleněné v poměrně malých množstvích, která podstatně nemění užitkové vlastnosti polymeru.

Amphiphilní celulózy se mohou připravovat substituováním celulózy na každý ze tří hydroxylových skupin obsažených na každé sacharidové opakující se jednotce alespoň jedním poměrně hydrofobníra substituentem. Hydrofobním substituentem může být v podstatě každý substituent, který, je-li obsažen v dostatečně vysokém množství nebo stupni substituce, může učinit celulózový polymer v podstatě ve vodě nerozpustným. Hydrofilními oblastmi polymeru mohou být buď podíly, které jsou poměrně nesubstituované, jelikož nesubstituované hydroxylové skupiny jsou samy o sobě poměrně hydrofilní, nebo oblasti, které jsou substituovány hydrofilními substituenty. Jakožto příklady hydrofobních substituentů se uvádějí etherově vázané alkýlové skupiny, jako skupina methylová, ethylová, propylová, a butylová; nebo esterově vázané acylové skupiny, jako je například skupina acetátová, propionátová a butyrátová; a arylové skupiny vázané etherově a/nebo esterově, jako je skupina fenylová, benzoátová nebo fenylátová. Jako hyrofilní skupiny se uvádějí etherově a/nebo esterově vázané neionizovatelné skupiny, jako jsou hydroxylakylové substituenty hydroxyethylové, hydroxypropylové a alkyletherové skupiny, jako ethoxyethoxyskupina nebo methoxyethoxyskupina. Obzvlášť výhodnými jsou hydrofilní substituenty, které mají etherově nebo esterově vázané ionizovatelné skupiny, jako jsou zbytky kyselin karboxylových, thiokarboxylových, substituované fenoxyskupiny, arainyskupiny, skupiny fosfátové nebo sulfonátové.

*· ···· · · ·····» ··· »· ·· · · · • · · · · 4» · · · • · · · 9 9 9 9 9

9 · · ···· ···· ··· ··· ·♦· ·· 99

-112

Jednou třídou celulózových polymerů jsou neutrální polymery, což znamená, že to jsou polymery v podstatě neionozovatelné ve vodném roztoku. Takové polymery obsahují neionizovatelné substituenty, které mohou být vázané etherově nebo esterově. Příkladně se uvádějí etherově vázané neionizovatelné substituenty: alkylové skupiny jako například skupina methylová, ethylová, propylová a butylová; hydroxyalkylové skupiny jako například skupina hydroxymethylová, hydroxyethylová a hydroxypropylová skupina; arylové skupiny jako skupina fenylová. Jako esterově vázanané neiionizovatelné skupiny se příkladně uvádějí acylové skupiny, jako je skupina acetátová, propionátová a butyrátová; a jako arylové skupiny se uvádí skupina fenylátová. V případě začleněnění arylové skupiny, může polymer potřeboat začlenění postačujícího množství hydrofilního substituentu tak, aby polymer měl alespoň nějakou rozpustnost ve vodě při jakékoli fyziologicky závažnou hodnotě pH v rozmezí 1 až 8.

Jako neionizovatelné polymery, kterých může být použito jako polymeru, se uvádějí: acetát hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, hydroxyethylmethylcelulóza, acetát hydroxyethylcelulózy a hydroxyethylethylcelulóza.

Výhodným souborem neutrálních celulózových polymerů jsou polymery, které jsou arafifilní. Ppříkladně se uvádějí hydroxypr oyl methyl celulóza a acetát hydroxypropylce1ulózy, kde celulozovými opakujícími se jednotkami, které mají poměrně vysoké počty methylových nebo acetátových substituentů ve srovnání s nesubstituovanými hydroxylovými nebo hydroxypropylovými substituenty tvoří hydrofobní oblasti se zřetelem na ostatní opakovaným jednotkám polymeru.

Výhodnou třídou celulózových polymerů jsou polymery, které jsou alespoň částečně ionizovatelné při fyziologicky závažné

113

I ·*·· « · • ··· ► · · »··« hodnotě pH a zahrnují alespoň jeden ionizovatelný substituent, který může být vázán etherově nebo esterově. Jakožto příklady etherově vázaných ionisovatelných substituentů se uvádějí·' zbytky karboxylových kyselin, jako je kyselina octová, propionová, benzoová, salicylová; alkoxybenzoových kyselin, jako je kyselina ethoxybenzoová nebo propoxybenzoová; různých isomerů kyseliny alkoxyftalové, jako je kyselina ethoxyftalová a ethoxyisoftalová; různých isomerů kyseliny alkoxynikotinové, jako je kyselina ethoxynikotinová a různých isomerů kyseliny piko1inové, jako kyselina ethoxypikolinová; kyseliny thiokarboxylové, jako je kyselina thiooctová: substituované fenoxyskupiny, jako je hydroxyfenoxyskupina; amínoskupiny, jako je aminoethoxyskupina, diethylaminoethoxyskupina, trimetylaminoethoxyskupina; fosfátů, jako fosfátethoxyskupina; a sulfonátů jako je sulfonátethoxyskupina. Jako příklady esterově vázaných ionisovatelných substituentů se uvádějí: zbytky kyselin karboxylových, jako je skupina sukcinátová, citrátová, ftalátová, tereftalátová, isoftalátová, trimel1 itátová, a různých isomerů kyseliny pyridindikarboxylové; zbytky thiokarboxylové kyseliny, jako je skupina thiosukcinátová; substituované fenoxyskupiny, jako je kyseliny aminoaminosalicylové; aminů, jako jsou přírodní nebo syntetické aminokyseliny, jako je alanin a fenylalanin; fosfátů, jako je skupina acetylfosfátová; a sulfonátů, jako je skupina acetylsulfonátová. V případě aromatických substituovaných polymerů je pro jejich potřebnou rozpustnost ve vodě také žádoucí, aby do polymeru byl začleněn dostatečný počet hydrofilních skupin, jako jsou funkční skupiny kyseliny hydroxypropylové nebo karboxylové, aby byl polymer rozpustný ve vodě alespoň při hodnotách pH, kdy jsou všechny ionizovatelné skupiny ionizovány. V některých případech může být aromatická skupina sama ionizovatelná, jako v případě ftalátového nebo trimel1 itátového substituentu.

Příklady celulózových polymerů, které jsou alespoň částečně ionizovány při fyziologicky přijatelných hodnotách pH «· ···· » · · • ··· • · ·

- 114 • ·· ···· ·· · · · • · · · • · · · · • · · * * • «·· ·· ·· jsou: acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy; sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy; acetátsukcinát hydroxypropylcelulózy; sukcinát hydroxyethylmethylcelulósy; acetátsukcinát hydroxyethylcelulózy; ftalát hydroxypropylmethycelulózy; acetátsukcinát hydroxyethylmethylcelulózy; acetátftalát karboxyethylmethylcelulózy, karboxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza; acetátftalát celulózy, acetátftalát methylcelulózy; acetátftalát ethylcelulózy; acetátftalát hydroxypropylcelulózy; acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy; sukcinátftalát hydroxypropylmethylcelulózy; propionátftalát celulózy; butyrátftalát hydroxypropylcelulózy; acetáttrimel1itát celulózy; acetáttrimel1 i tát methylcelulózy, acetáttrimel1 i tát ethylcelulózy, acetáttrimel1 i tát hydroxypropylcelulózy; acetáttrimel1 i tát hydroxypropylmethylcelulózy; acetáttrimel1 itátsukcinát hydroxypropylcelulózy; propionáttrimel1 itát celulózy, butyráttrimellitát celulózy, aceáttereftalát celulózy; acetátisoftalát celulózy; acetátpyridindikarboxylát celulózy; celulózový acetát kyseliny salicylové; hydroxypropylcelulózový acetát kyseliny salicylové; ethylbenzocelulózový acetát kyseliny ethylbenzoové; celulózový acetát kyseliny hydroxypropylethylbenzoové; celulózový acetát kyseliny ethylftalové; celulózový acetát kyseliny ethylnikotinové a celulózový acetát kyseliny ethylpikol inové.

Jakožto příklady celulózových polymerů, které vyhovují amphifilní definici, mající hydrofilní a hydrofobní oblasti, se uvádějí polymery, jako je acetátftalát celulózy a acetáttrimel 1 itát celulózy, kde celulózové opakující se jednotky, které mají jeden nebo několik acetátových substituentů, jsou hydrofobní se zřetelem na celulózové polymery prosté acetátových substituentů, nebo mají jeden nebo několik ionizovaných ftalátových nebo trimel1 i tátových substituentů.

Obzvlášť žádoucí podskupinou celulózových ionizovate1ných polymerů jsou polymery, které mají jak funkční aromatické sub• · · · · · • · · ·

115 stituenty karboxylové kyseliny, tak alkylátový substituent a jsou proto amfifilní. Příkladně se uvádějí acetátftalát celulózy, acetatftalát methylcelulózy, acetatftalát ethylcelulózy, acetátftalát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalát suke i nát hydroxypropylcelulózy, propionátftalát celulózy, butyrát f tal át hydroxypropylcelulózy, acetáttr isiel 1 i tát celulózy, acetáttrimael1 i tát methylcelulózy, acetáttrimael1 itát ethylcelulózy, acetáttrimel 1 i tát hydroxypropylcelulózy, acetáthydroxypropyltrimel1 i tát methylcelulózy, acetáttrimal1 itátsukcinát hydroxypropylcelulózy, acetáttrimael1 itátsukcinát hydroxypropylcelulózy, acetátisoftalát celulózy, acetátpyridindikarboxylát celulózy, celulózový acetát kyseliny sylicylové, celulózový acetát kyseliny hydroxypropylsalicylové, acetátpyridindikarboxylát celulózy, celulózový acetát kyseliny salicylové, celulózový acetát kyseliny hydroxypropylsalicylové, celulózový acetát kyseliny ethylbenzoové, celulózový acetát kyselinmy hydroxypropylethylbenzoové, celulózový acetát kyseliny hydroxypropylethylbenzoové, celulózový acetát kyseliny ethylftalové, celulózový acetát kyseliny ethylnikotinoové a celulózový acetát kyseliny ethylpikolínové.

Jinou obzvláště žádoucí podskupinou celulózových ionizovatelných polymerů jsou polymery, které mají nearomatický karboxylátový substituent. Příkladně se uvádějí hydroxypropylmethylacetátsukcinát celulózy, hydroxypropylmethylsukeinát celulózy, hydroxypropylacetátsukcinát celulózy, hydroxyethylmethyl acetátsukc i nát celulózy, hydroxyethylmethylsukeinát celulózy a hydroxyethylacetátsukcinát celulózy.

Ačkoli, jak uvedeno shora, může být použita velká řada polymerů k vytvoření dispersí inhibitoru CETP, zjistilo se podle vynálezu, že poměrně hydrofobní polymery vykazují nej lepší vlastnosti se zřetelem na vysoké hodnoty MDC a AUC. Zejména • · · · · ·

116 celuiózové polymery, které jsou nerozpustné ve vodě ve svém neionizovaném stavu, jsou však rozpustné ve vodě ve svém ionizovaném stavu, fungují obzvláště dobře. Zvláštními podtřídami takových polymerů jsou tak zvané enterické“ polymery, které obsahují například určité druhy hydroxypropylmethylacetátftalátu celulózy a acetáttrimel1 i tátu celulózy. Disperze, vytvořené z takových polymerů, vykazují velmi značná zvýšení, řádově 50-násobná až 1000-násobná, v maximu koncentrace drogy, dosahovaném v testech rozpouštění ve srování se srovnávací krystalickou drogou. Kromě toho se očekává, že neenterické druhy takových polymerů, stejně jako těsně příbuzných celulózových polymerů, budou dobře ve třídě inhibitoru CETP fungovat pro podobnosti fyzikálních vlastností ve třídě inhibitoru CETP.

Obzvláště výhodnými polymery jsou proto acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCAS), ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP), acetátftalát celulózy (CAP) acetáttrime1 litát celulózy (CAT), acetátftalát methylce1ulózy, acetátftalát hydroxypropylcelulózy, acetáttereftalát celulózy a acetátisoftalát celulózy. Nejvýhodnějšími polymery jsou acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalát celulózy a acetáttrimel1 i tát celulózy.

Ačkoli se pojednávalo o specifických polymerech, které jsou výhodné k použití v prostředcích podle vynálezu, mohou být také vhodné směsi takových polymerů. Proto pod pojmem polymer se proto také míní směsi polymerů spolu se specifickými druhy polymerů.

K získání nej lepší výsledků, obzvláště při dlouhodobém skladování před použitím, je výhodné, když inhibitor CETP zůstává co raožnmo nejdéle v amorfním stavu. Podle vynálezu se zjistilo, že se toho nejlépe dosáhne, když je teplota Tq přechodu do sklovitého stavu amorfního materiálu inhibitoru CETP v podstatě nad teplotou skladování prostředku. Zejména je » «toto • · • · · to

117 ·· ···· výhodné, kdyš teplota Tq amorfního stavu inhibitoru CETP je β β alespoň 40 C a s výhodou alespoň 60 C. Pro takové případy vynálezu, ve kterých je prostředek pevná, v podstatě amorfní disperze inhibitoru CETP v koncentraci zvyšujícím poyleru a ve kterté inhibitor CETP samotný má poměrně nízkou teplotu Tq 8 přechodu do sklovitého stavu (přibližně 70 C nebo méně), je výhodné, aby koncentraci zvyšující polymer měl teplotu Tq o o alespoň 40 C, s výhodou alespoň 70 C a výhodněji vyšší než 100 C. Například mají vysoké teploty Tq polymery HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT a další celulózové polymery, které mají alkylátové nebo aromatické substituenty nebo jak alkylátové tak aromatické substituenty.

Kromě toho mají sklon vyjmenované výhodné polymery, kterými jsou amfiphilní celulózové polymery, mít silnější koncentraci zvyšující vlastnosti oproti ostatním polymerům podle vynálezu. Pro kterýkoli jednotlivý inhibitor CETP se mohou alf i filní celulosika s nej lepšími koncentraci zvyšujícími vlastnostmi měnit. Podle vynálezu se však zjistilo, že obecně polymery s ionizovatelnými substituenty mají sklon fungovat nejlépe. Při testech in vitro mají prostředky s takovými polymery sklon mít vyšší hodnoty MDC a AUC než prostředky s ostatními polymery podle vynálezu.

Příprava prostředků

Disperse inhibitoru CETP a koncentraci zvyšujícího polymeru se může připravovat jakýmkoli známým způsobem, který umožňuje, aby hlavní část (alespoň 60 inhibitoru CETP byla v amorfním stavu. Jako příklady mechanických způsobů se uvádějí mletí a protlačování; tavení včetně tavení při vysoké teplotě, rozpouštědlem modifikované tavení a způsoby kombinující tavení a tuhnutí; rospouštědlové způsoby zahrnující vysráženi nerospouštědlero, rozprašovací povlékání a sušení rozprašováním. Ačkoli mohou být disperze podle vynálezu připravovány kterýmkoli z uvedených způsobů, mají disperze obecně maximální • · · ·

118 biologickou dostupnost a stabilitu, je-li inhibitor CETP dispergován v polymeru tak, že je v podstatě amorfní a v podstatě homogenně rozptýlený v polymeru.

Obecně platí, že čím více roste stupeň homogenity disperse, tím roste také zvýšení koncentrace inhibitoru CETP ve vodě a jeho relativní biologická dostupnost. Při dané mimořádně nízké rozpustnosti ve vodě a biologické dostupnosti mnoha inhibitorů CETP, je často vysoce výhodné, aby disperse byly co možná homogenní k dosažení terapeuticky účinných hladin inhibitorů CETP. Jsou tedy nejvýhodnější disperse mající jedinou teplotu přechodu do sklovitého stavu, což značí, že supeň homogenity je vysoký.

Ačkoli v některých případech lze dosáhnout v podstatě amorfních a v podstatě homogenních disperzí shora popsanými způsoby, zjistilo se, že takové disperze se s výhodou vytvoří rozpouštědlovým zpracováním, které spočívá v rozpouštění jednoho nebo několika polymerů ve společném rozpouštědle. Společným se zde míní, že rozpouštědlo, které může být směsí sloučenin, současně rozpouští drogu i polymery. Když se jak inhibitor CETP tak polymer rozpustí, rozpouštědlo se rychle odstraní odpařením nebo smísením s nerozpouštědlem. Příkladnými způsoby jsou sušení rozprašováním, rozprašovací povlékání (povlékání na pánvi, povlékání ve vznosu a podobné způsoby) a vysrážení rychlým míšením roztoku polymeru a drogy s oxidem uhličitým, s vodou nebo s některými jinými nerozpouštědly. Odstraněním rozpouštědla se získá pevná disperze, která je v podstatě homogenní. Jak je shora popsáno, je v takových v podstatě homogenních disperzích inhibitor CETP v polymeru rozptýlen co možná homogenně a může být považován za roztok v tuhém stavu inhibitoru CETP v polymeru. Když výsledná suspenze představuje tuhý roztok inhibitoru CETP v polymeru, může být dispere termodynamicky stabilní, což znamená, že koncentrace inhibitoru CETP v polymeru se blíží své rovnovážné hod• · · · · · • · • · · · • · ·

119

• · notě, nebo muže být považována za přesycený tuhý roztok, kde koncentrace inhibitoru CETP v dispersi polymeru je vyšší než rovnovážná hodnota.

Rozpouštědlo se může odstraňovat způsobem rozprašovacího sušení. Názvu rozprašovací sušení je použito konvenčně a v široké míře se vztahuje na způsoby zahrnující rozpad tekuté směsi na malé kapičky (atomizace) a rychlé odvedení rozpouštědla se směsi v kontejneru (sušárně rozprašováním), kde existuje mocná odháněcí síla pro odpaření rozpouštědla z kapiček. Mocná odháněcí síla pro odpaření rozpouštědla je obvykle zajištěna zachováním parciálního tlaku rozpouštědla v rozprašovací sušárně dostatečně nízkého pod tlakem par rozpouštědla při teplotě sušených kapiček. Toho se dosahuje buď (1) udržováním tlaku v rozprašovací sušárně na parciálním vakuu (například 0,001 až 0,050 MPa); (2) směšováním tekutých kapiček s teplým sušicím plynem; nebo (3) kombinací obou způsobů. Kromě toho alespoň část tepla potřebného k odpaření rozpouštědla může být zajištěna ohřevem rozprašovaného roztoku.

Rozpouštědlem pro sušení rozprašováním může být jakákoli organická sloučenina, ve které inhibitor CETP a polymer jsou vzájemně rozpustné. S výhodou je rozpouštědlo také těkavé, o

s teplotou varu 150 C nebo nižší. Kromě toho má mít rozpouštědlo poměrně nízkou toxicitu a z disperzí se odvádí mírou, která je přijatelná podle předpisů Mezinárodního výboru pro harmonizaci (“The International Coromittee on Harmmonization ICH). Požadované odvádění rozpouštědla může vyžadovat zpracovatelský stupeň, jako je sušení na pánvi, následující po způsobu sušení rozprašováním nebo povlékáním rozprašováním. Jako výhodná rozpouštědla se uvádějí alkoholy, jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol a butanol; ketony, jako aceton, methylethylketon, a metyhlisobutylketon; estery, jako ethylacetát a propylacetát; a různá další rozpouštědla, jako acetonitril, methylenchlorid, toluen a 1,1,1-trichlorethan. Použít • · · ·

120 lze také rozpouštědel s nízkou těkavostí, jako je dimethylacetamid nebo dimethylsulfoxid. Také je možno použít směsí rozpouštědel, jako 50 % methanolu a 50 % acetonu, pokud se mohou mísit s vodou a pokud polymer a inhibitor CETP jsou dostatečně rozpustné k umožnění způsobu sušení rozprašováním. Obecně se dává přednost nevodným rozpouštědlům, tedy rozpouštědlům obsahujícím méně než hmotnostně přibližně 1O % vody a s výhodou méně než 1 % vady.

Obecně se volí teplota a průtočná rychlost sušicího plynu tak, aby kapičky polymer/roztok drogy byly dostatečně suché v čase, kdy dosáhnou stěny sušičky, tedy jsou v podstatě tuhé a tak vytvářejí jemný prášek a na stěny sušičky se nelepí. Příslušná doba do dosažení této míry suchosti závisí na velikosti kapiček. Průměr kapiček je obecně v rozmezí 1 jjtm až 500 pm, přičemž průměr 5 až 100 ym je obvyklejší. Velký poměr povrchu k objemu kapiček a velká hnací síla pro odpaření rozpouštědla vede ke skutečným dobám sušení několika sekund nebo kratším a obvykleji kratším než 0,1 sekundy. Toto rychlé sušení je často rozhodující, aby částice zachovaly rovnoměrnou homogenní disperzi místo oddělování na drogou bohaté a polymerem bohaté fáze. K dosažení velkého zvýšení koncentrace a biologické dostupnosti je často nutno dosáhnout co možno homogenní disperze. Doby tuhnutí by měly být kratší než 100 sekund, s výhodou kratší než několik sekund a ještě výhodněji kratší než 1 sekunda. Obecně k dosažení tohoto rychlého tuhnutí roztoku systému inhibitor CETP/polymer je výhodné, aby průměr kapiček, vytvářených během způsobu sušení rozprašováním, byl menší než přibližně 100 μι. Výsledné tuhé, takto vytvořené částice mají průměr menší než přibližně 100 ym.

Po ztuhnutí zůstává tuhý prášek v komoře rozprašovací sušárny přibližně 5 až 60 sekund, za dalšího odpařování rozpouštědla z tuhého prášku. Konečný obsah rozpouštědla v pevné disperzi opouštějící sušárnu má být nízký, jelikož to snižuje po121 ·· ··· · hyblivost molekul inhibitoru CETP v disperzi a tím zlepšuje její stabilitu. Obecně je obsah rozpouštědla v disperzi při jejím opouštění komory sušárny hmotnostně menší než 10% a s výhodou méně než 2%. V některých případech může být výhodné rozprášit rozpouštědlo nebo roztok polymeru nebo jiného excipientu do komory suičky k vytváření granulí, pokud tím není disperze nepříznivě vlivněna.

Způsoby sušení rozprašováním a zařízení k sušení rozprašováním jsou obecně popsány (Perry’s Chemical Engineer s Handbook, šesté vydání [vydavatelé K.H.Perry, D.W. Green, J.O. Maloney], McGraw-Hill Book Co., str. 20 aš 54 aš 20 aš 57, 1984)

Podrobněji sušení rozprašováním popsal Marshall (Atomižation and Spray-Drying 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2, 1954)

Množství polymeru zvyšujícího koncentraci poměrné k množství obsaženého inhibitoru CETP v diperzi podle vynálezu závisí na inhibitoru CETP a na polymeru a může kolísat v širokých mezích, od hmotnostního poměru inhibitoru CETP k polymeru v rozmezí 0,01 aš přibližně 4 (například 1 % inhibitoru CETP aš 80 % inhibitoru CETP, i nadále jsou procenta míněna hmotnostně, pokud není vysloveně uvedeno jinak). Avšak ve většině případů je výhodné, aby poměr inhibitoru CETP k polymeru byl větší neš přibližně přiblišně 2,5 (71 %

0,05 (4,8 % inhibitoru CETP) a menší neš inhibitoru CETP). Často zlepšení koncentrace a relativní biologické dostupnosti inhibitoru CETP se podle pozorování zvětšuje když poměr inhibitoru CETP k polymeru klesá z hodnoty přiblišně 1 (50 % inhibitoru CETP) k hodnotě přiblišně 0,11 (10 % inhibitoru CETP). V některých případech se zjistilo, še biologická dostupnost disperzí s poměrem inhibitoru CETP k polymeru přiblišně 0,33 (25 % inhibitoru

CETP) má vyšší biologickou dostupnost při orálním podávání neš disperze s poměrem inhibitoru CETP k polymeru přiblišně 0,11 (10 % inhibitoru CETP). Poměr inhibitoru CETP k polymeru, který dává optimální výsledky kolísá od inhibitoru CETP k inhibi• · 9 9 9 9

9

9 9 9

- 122

99 9999 ·· 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9 • 9 9 9 9

999 99 99 hyblivost molekul inhibitoru CETP v disperzi a tím zlepšuje její stabilitu. Obecně je obsah rozpouštědla v disperzi při jejím opouštění komory sušárny hmotnostně menší než 10% a s výhodou méně než 2%. V některých př i pádech může být výhodné rozprášit rozpouštědlo nebo roztok polymeru nebo jiného excipientu do komory suičky k vytváření granulí, pokud tím není disperze nepříznivě vlivněna.

Způsoby sušení rozprašováním a zařízení k sušení rozprašováním jsou obecně popsány (Ferry's Chemical Engineer s Handbook, šesté vydání [vydavatelé K.H.Perry, D.W, Green, J.O. Maloney], McGraw-Hill Book Co., str. 20 až 54 až 20 až 57, 1984)

Podrobněji sušení rozprašováním popsal Marshall (Atomization and Spray-Drying” 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2, 1954) větší než přibližně př i b 1 i žně 2,5 (71 %

Množství polymeru zvyšujícího koncentraci poměrné k množství obsaženého inhibitoru CETP v diperzi podle vynálezu závisí na inhibitoru CETP a na polymeru a může kolísat v širokých mezích, od hmotnostního poměru inhibitoru CETP k polymeru v rozmezí 0,01 až přibližně 4 (například 1 % inhibitoru CETP až 80 % inhibitoru CETP, i nadále jsou procenta míněna hmotnostně, pokud není vysloveně uvedeno jinak). Avšak ve většině případů je výhodné, aby poměr inhibitoru CETP k polymeru byl 0,05 (4,8 % inhibitoru CETP) a menší než inhibitoru CETP). Často zlepšení koncentrace a relativní biologické dostupnosti inhibitoru CETP se podle pozorování zvětšuje když poměr inhibitoru CETP k polymeru klesá z hodnoty přibližně 1 (50 % inhibitoru CETP) k hodnotě přibližně 0,11 (10 % inhibitoru CETP). V některých případech se zjistilo, že biologická dostupnost disperzí s poměrem inhibitoru CETP k polymeru přibližně 0,33 (25 % inhibitoru

CETP) má vyšší biologickou dostupnost při orálním podávání než disperze s poměrem inhibitoru CETP k polymeru přibližně 0,11 (10 % inhibitoru CETP). Poměr inhibitoru CETP k polymeru, který dává optimální výsledky kolísá od inhibitoru CETP k inhibi♦ ···

123 φ · · φφφ • · · · φ φ φ φ φ φφ φφ toru CETP a nejlépe se zjistí testy rozpouštní in vitro a/nebo testy biologické dostupnosti in vivo.

Kromě toho množství polymeru zvyšujícího koncentraci, kterého je možno použít v dávkovači formě, je často omezeno požadavky na celkovou hmotnost dávkovači formy. Jestliže je například požadováno orální dávkování pro lidi při nízkých poměrech inhibitoru CETP k polymeru, je celková hmotnost drogy a polymeru nepřijatelně velká pro dodávání potřebné dávky v jediné tabletě nebo kapsli. Je tedy někdy nutno použít poměry inhibitoru CETP k polymeru, které jsou nižší než optimální ve specifických dávkovačích formách k zajištění dostatečné dávky inhibitoru CETP v dávkovači formě, která je dostatečmě malá, aby mohla být snadno uvolněna do prostředí použití.

Ecipienty a dávkovači formy

Ačkoli je klíčovou složkou prostředku podle vynálezu inhibitor CETP a polymery zvyšující koncentraci, může být začlenění jiných excipientů do prostředku užitečné. Těchto excipientů se může používat spolu s inhibitorem CETP a polymerem v prostředku k formulování prostředku například do tablet, kapslí, suspenzí, prášků pro přípravu suspenzí, krémů, transdermálních náplastí a depotů. Prostřeek inhibitoru CETP a polymeru se může přidávat do jiných dávku formulujících složek v podstatě jakýmkoli způsobem, který podstatně nezmění inhibitor CETP. Excipienty se mohou buď fyzicky smísit s disperzí nebo mohou být do disperzi začleněny.

Jednou velmi užitečnou třídou excipientů jsou povrchově aktivní činidla. Jako vhodná povrchově aktivní činidla se uvádějí mastné kysliny a alkylsulfonáty; obchodní povrchově aktivní činidla, jako je benzalkoniumchlorid HYAMINE^R 1622 (obchodní produkt společnosti Lonza, lne. Fairlawn, New Jersey); natriumdioktylsulfosukcinát DOCUSATE SODIUM™ (obchodní pro124 φ

φφφ ·» φφφφ • φ φ φφφφ φ φ

φφφφ dukt společnosti Ma11 inckrodt Spec. Chem. St. Louis, Missoury) ; polyoxyethylensorbitanester mastné kyseliny TWEEN^R (obchodní produkt společnosti ICI Americas lne., Wilmington, Delaware); LIPOSORB^R P-2O (obchodní produkt společnosti Lipochem lne., Patterson New Jersey); CAPMUL^R POE-O (obchodní produkt společnosti Abitec Corp., Janesville, Wisconsin) a přírodní povrchově aktivní látky jako sodná sůl kyseliny taurocholové,

1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin, lecithin a ostatní fosfolipidy a monog1yceridy a diglyceridy. Takových produktů se může s výhodou použít ke zvýšení rychlosti rozpouštění, usnadněním smáčení a tak ke zvýšení maximální koncentrace v rozoku a také k zabraně krystalizace nebo vysrážení drogy interakcí s rozpuštěnou drogou mechanismem, jako je vytváření komplexu, vytváření inklusních komplexů, vytváření micel nebo adsorbování na povrch pevné drogy krystalické nebo amorfní. Tato povrchově aktivní činidla mohou zaujímat až 5 % prostředku.

Přísady prostředků upravujících hodnotu pH, jako jsou kysel iny, zásady nebo pufry, jsou také vhodné ke zpomalování rozpouštění prostředku (například kyseliny, jako kyselina citrónová nebo jantarová, v případě aniontového polymeru zvyšujícího koncentraci) nebo alternativně poporující rychlost rozpouštění prostředku (například zásady jako octan sodný nebo aminy, v případě aniontového polymeru zvyšujícího koncentraci).

Konvenční matricové materiály, komplexotvorná činidla, rozpouštědla, plnidla, činidla podporující rozpadavost (desintegranty) nebo pojivá se mohou také přidávat jako složka prostředku samotného nebo se mohou přidávat granulací na mokré cestě nebo mechanicky nebo jinými způsoby. Tato činidla mohou zaujímat až hmotnostně 90 % prostředku.

Jako příklady matricových materiálů, plnidel nebo ředidel se uvádějí laktóza, mannit, cylit, mikrokrystalická celulóza,

4444 ► 4 4

444

125

4444 ·· 4 4 • 4 4 • ♦ · 4

4 4

444 44 fosforečnan vápenatý a škrob.

Jako příklady desintegrantů se uvádějí glykolát sodný škrob, alginát sodný, natriumkarboxymethylcelulóza, methylcelulóza a natriumkroskarme1óza.

Jako příklady pojiv se uvádějí Wethylcelulósa, mikrokrystalická celulóza, škrob a klovatiny, jako je guarová klovatina a tragakant.

Jako příklady mazadel se uvádějí stearát hořečnatý a stearát vápenatý.

Prostředku může obsahovat jiné konvenční excipienty včetně excipentů v oboru dobře známých. Obecně se může používat excipientů, jako jsou pigmenty, mazadla, ochucovadla pro obvyklé účele a v typických množstvích bez nepříznivě vlivu na vlastnosti prostředků. Excipientů se může použít k formulování prostředku do tablet, kapslí, suspenzí, prášků pro přípravu suspenzí, krémů a transdermálních náplastí.

Prostředky podle vynálezu se mohou podávat různými cestami, například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení orálně, nasálně, rektálně a pulmonárně. Obecně se dává přednost orální cestě.

Prostředků podle vynálezu je možno používat také ve velmi rozmanitých formách podávání inhibitoru CETP. Příklady dávkovačích forem jsou prášky, granule, které se mohou brát orálně buď suché nebo upravené přísadou vody nebo jiné tekutiny do formy pasty, emulze, suspenze nebo roztoku, tablety, kapsla, multičástice a pilulky. S prostředky podle vynálezu se mohou směšovat, mlít nebo granulovat různé přísady k získání materiálu pro uvedené dávkovači formy.

126

4444

4 4

4 «4 4

4 4

44

Prostředky podle vynálezu se mohou formulovat do různých forem, tak, že se podávají jako suspenze částic v kapalném nosiči. Takové suspenze mohou být formulovány jako tekutina nebo pasta při výrobě, nebo se mohou formulovat jako suchý prášek s kapalinou, zpravidla vodou, přidávanou později avšak před orálním podáním. Takové prášky, které se používají pro přípravu suspenzí se nazývají často sáčky nebo orální prášky pro konstituční (OPC) formulace. Takové dávkovači formy mohou být formulovány nebo rekonstituovány známými způsoby. Nej jednoduší je formulovat prostředek jako suchý prášek, který je rekonstituován jednoduše přidáním vody a zamícháním. Alternativně může být dávkovači forma formulována jako kapalina a suchý prášek, které se spojí a zamíchají k vytvoření orální suspenze. Ještě v jiném provedení může být dávkovači forma formulována jako dva prášky, které se rekonstituují napřed přidáním vody do prášku k vytvořením roztoku, do kterého se druhý prášek zalil í chá k vytvořen í suspenze.

Obecně je výhodné, aby disperze inhibitoru CETP byla formulována pro dlouhodobé uskladnění v suchém stavu, jelikož to dodává chemickou a fyzikální stálost inhibitoru CETP. S prostředkem podle vynálezu se kombinují různé excipienty a aditivy k vytvoření dávkovači formy. Například může být žádoucí přidat alespoň jedno z následujících činidel: konzervační čindilo, jako jsou sulfidy (antioxidant), benzalkoniumchlorid, methylparaben, propylparaben, benzylalkohol nebo benzoát sodný; suspenzační činidlo nebo zahušťovadlo, jako je xanthanová klovatina, škrob, guarová klovatina, algitát sodný, karboxymethylcelulóza, natriufflkarboxyffiethy1celulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, kyselina polyakrylová, silikagel, silikát hlinitý, silikát hořečnatý nebo oxid titaničitý; činidlo proti shlukování, nebo plnidlo jako je oxid křemičitý nebo laktóza; ochucovadlo, jako je přírodní nebo umělé ochucovací činidlo, sladidlo jako cukry, jako sacharóza, laktóza nebo sorbitol stejně jako umělá sladidla, jako je aspartám nebo sa127

9999 • 9 9

999 • 9 9

9 » 9 1

I 9 9 I

99 charin; smáčedlo nebo povrchově aktivní činidlo, jako jsou různé druhy polysorbátu, natriumdokusát nebo natriumlaurylsulfát; rozpouštědlo jako ethanolpropylenglykol nebo polyethylenglykol; barvicí činidla jako FD a C Red č. 3 nebo FD a C modř č.l; a činidlo nebo pufry upravující hodnotu pH, jako jsou kyseliny karboxylové (včetně kyseliny citrónové, askorbové, mléčné a jantarové), různé soli karboxylových kyselin, aminokyseliny jako je glycin nebo alanin, různé fosfátové, sulfátové a karbonátové soli, jako trisodiumfosfát, hydrogenuhliučitan sodný nebo hydrogensulfát draselný, a zásady, jako aminoglukóza nebo triethanolamin.

Výhodnou přísadou do takových prostředků je přídavný polymer zesilující koncentraci, který může působit jako zahušťovadlo nebo suspenzační činidlo stejně jako ke zvýšení koncentrace inhibitoru CETP v prostředí použití a může také fungovat k bránění nebo zpomalování precipitace nebo krystalizace inhibitoru CETP z roztoku. Takovými výhodnými aditivy jsou hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza. K tomuto zpomalování jsou vhodné zejména soli funkčních polymerů karboxylové kyseliny, jako je acetátftalát celulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy a karboxymethylcelulóza. Takové polymery se mohou přidávat ve formě solí nebo mohou být formy solí připravovány in sítu během rekonstituce přidáním zásady jako je trisodiumfosfát a kyselá forma takových polymerů.

V některých případech mohou mít vynikající účinnost dávkovači formy jako celek nebo částice, granule nebo perly, které upravují dávkovači formu, jsou-li povlečeny enterickým polymerem, které brání rozpouštění nebo je zpomalují, dokud se dávkovači forma nedostane do žaludku. Jako enterické povlékací materiály se uvádějí například acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalát celulózy, acetáttrimel 1 i tát celulózy, karboxylovou kyselí• A

128

AA A··· A A A

AAAA

nou funkcionalisované polymethakryláty a karboxylovou kyselinou fun-kcionalizovaný polyakrylát.

Prostředky podle vynálezu se mohou podávat ve formě s řízeným uvolňováním. V jedné takové dávkovači formě je prostředek inhibitoru CETP a polymeru začleněn do rozpadavé polymerní matrice. Rozpadavou matricí se rozumí produkt vodou erodovatelný nebo vodou bobtnavý nebo vodou rozpustný ve smyslu buď erodovatelného nebo bobtnavého nebo rozpustného v čisté vodě nebo vyžadujícího přítomnost kyseliny nebo zásady k ionizaci polymerní matrice dostatečně ke způsobení eroze nebo rozpouštění . Ve styku s vodným prostředím použití erodovatelný polymer absorbuje vodu a vytváří vodou nabobtnalý gel nebo matrici, která absorbuje disperzí inhibitoru CETP a polymeru. Vodou nabobtnalá matrice postupně eroduje, bobtná, rozpadá se nebo se rozpouští v prostředí použití, přičemž řídí uvolňování disperze do prostředí použití. Příklady takových dávkovačích forem jsou podrobněji popsány v americké přihlášce vynálezu číslo 09/495 059, podané 31. ledna 2000, s nárokovanou prioritou z přihlášky vynálezu číslo 60/119 400, podané 10. února 1999.

Alternativně je možno prostředky podle vynálezu podávat za použití neerodovatelné matrice nebo do začleněné do takové matrice.

Alternativně mohou být prostředky podle vynálezu podávány jako povlečené osmotické dávkovači formy s řízeným uvolňováním. Tato dávkovači forma má dvě složky·' (a) jádro, které obsahuje osmotické činidlo a disperzi inhibitoru CETP a polymer zvyšující koncentraci; a (b) nerozpustný a neerodující povlak kolem jádra, který řídí pronikání vody do jádra z vodného prostředí použití tak, že způsobuje uvolňování drogy protlačováním části nebo celého jádra do prostředí použití. Osmotickým činidlem obsaženým v jádru takové formy může být vodou bobtná129 • Φ φφφφ • · Φ 4 • ΦΦΦ • Φ Φ

Φ Φ vý hydrofilní polymer, osmogen nebo osfflagent. Povlak je s výhodou polymerový, vodou prostupný a má alespoň jeden vypouštěcí otvor. Příklady takových dávkovačích forem jsou podrobmněji popsány v americké přihlášce vynálezu číslo 09/495 061, podané 31. ledna 2000, s nárokovanou priorito z přihlášky vynálezu číslo 60/119 406 podané 10. února 1999.

Alternativně může být prostředek podáván jako povlečená hydrogelové uvolňovací forma s řízeným uvolňováním, mající alespoň dvě složky: (a) jádro obsahující disperzi podle vynálezu a hydrogel a (b) povlak, kterým má disperze průchod v prostředí použití. Příklady takových dávkovačích forem jsou podrobněji popsány v evropském patentovém spise číslo EP 0 378404,

Alternativně může být směs drogy podle vynálezu podávána jako povlečená hydrogelová uvolňovací dávkovači forma s řízeným uvolňováním, mající alespoň tři složky: (a) prostředek obsahující disperzi, (b) vodou bobtnavý prostředek, kde vodou bobtnavý prostředek je v oddělené oblasti uvnitř jádra tvořeného drogu obsahujícím prostředkem a vodou bobtnavého prostředku a (c) povlak kolem jádra, který je vodou propustný, vodou nerozpustný a má uvolňovací otvor. Při použití jádro absorbuje vodu povlakem, nabobtnáním vodou bobtnavého prostředku a zvyšováním tlaku uvnitř jádra a fluidizováním disperzí povlečeného prostředku. Jelikož povlak zůstává nedotčen, je prostředek obsahující disperzi protlačován z uvolňovacího otvoru do prostředí použití. Příklady takových dávkovačích forem jsou podrobněji popsaány v americké přihlášce vynálezu číslo 60/ 171 968 podané 23. prosinc 1999.

Alternativně může být prostředek podáván v podobě multičástic. Multičásticí jsou částice, jejichž průměr je v rozmezí přibližně 10 jum až přibližně 2 mm, běžněji přibližně 100 pm až 1 mm. Takové multičástice se mohou balit například do kapslí, jako jsou želat inové kapsle vytvářené z polymeru rozpustného

130 ·· ··«* • · · · • ··· * » · • · ·· · • · • 9 9

9 ·· ·>··· ve vodě, jako je HPMCAS, HPMC nebo škrob nebo se mohou dávkovat jako suspenze nebo emulze v kápl ině.

Takové multičátice se mohou připravovat známými způsoby, jako jsou způsoby mokré nebo suché granulace, protlačování/ sféronizace, shutňování válením nebo naprašováním zárodkových jader. Například u mokrých nebo suchých granulačních způsobů se připravuje prostředek z inhibitoru CETP a polymeru zvyšujícího koncentrací jak popsáno shora. Tento prostředek se pak granuluje na formu multičástic požadované velikosti. Jiné excipienty, jako pojivá (například mikrokrystalická celulóza) se mohou směšovat s prostředkem napomáhajícím zpracování a formování multičástic. V případě mokré granulace, může být pojivo, jako mikrokrystalická celulóza, začleněno do granulační kapaliny k podpoře tvoření vhodných multičástic.

V každém případě mohou výsledné částice samy tvvořit dávkovači formu multičástic nebo mohou být povlečeny různými filmotvornými materiály, jako jsou enterické polymery nebo vodou bobtnavé nebo vodou rozpustné polymery, nebo mohou být kombinovány s jinými excipienty nebo nosiči jako pomoc při dávkování pacientům.

Prostředků podle vynálezu se může použít ke ošetřování jakéhokoli stavu, kterým trpí léčený subjekt a který je možno ošetřovat podáváním inhibitoru CETP.

Vynález se týká způsobu léčení aterosklerózy savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení aterosklerózy.

Vynález se dále týká způsobu léčení nemocí periferních cév savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení nemocí periferních cév.

···

131 ·· ···· 9 9 · • 999 • · • · ·· ···· ·· 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9 • 9 9 9 9

999 99 99

Ještě dále se vynález týká způsobu léčení dyslipidemie savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení dyslipidemie .

Vynález se dále týká způsobu léčení hyperbetalipoproteínemie savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení hyperbetal ipoprote inea ie .

Vynález se dále týká způsobu léčení hypoalfalipoproteinemie savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení hypoal fal ipoproteinemie.

Vynález se dále týká způsobu léčení hypercholesterolemie savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení hypercholesterolemie.

Vynález se dále týká způsobu léčení hypertriglyceridemie savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení hypertri glyceridemie.

Vynález se dále týká způsobu léčení familiální hypercholesterolemie savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení familiální hypercholesterolemie.

Vynález se dále týká způsobu léčení kardiovaskulárních nemocí savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení kard i ovasku1árn í ch nemoc í.

132

Vynález se dále týká způsobu léčení angíny savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení angíny.

Vynález se dále týká způsobu léčení ischemie savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení ischemie.

Vynález se dále týká způsobu léčení srdeční ischemie savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení srdeční ischem i e.

Vynález se dále týká způsobu léčení mrtvice savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení mrtvice.

Vynález se dále týká způsobu léčení infarktu myokardu savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení infarktu myokardu.

Vynález se dále týká způsobu léčení reperfuzního poranění savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení reperfuzn í ho poraněn í.

Vynález se dále týká způsobu léčení angioplastické restenózy savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení angiopiastické restenózy.

Vynález se dále týká způsobu léčení hypertense savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení hypertense.

- 133

Vynález se dále týká způsobu léčení vaskulárních komplikací diabetů savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení vaskulárních komplikaci diabetů.

Vynález se dále týká způsobu léčení obesity savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení obesity.

Vynález se dále týká způsobu léčení endotoxemie savců (včetně lidí) podáváním savcům, kteří potřebují takové léčení, množství prostředku podle vynálezu k léčení endotoxemie.

Následující příklady vynález blíže vysvětlují, aniž ho jakkoli omezují. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tento příklad objasňuje způsob přípravy amorfní pevné disperze isopropylesteru [2R,4R]-4-[(3, 5-bistrif1uormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3,4 -dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny (droga 1”), která má rozpustnost ve vodě menší než 1 jjg/ml a hodnotu Clog P 7,6. Disperze obsahující 10 % drogy 1 a 90 % polymeru se připraví smísením drogy 1 v acetonu jako rozpouštědle s druhem medium fine (AQUO-MF) polymeru esteru celulózy HPMCAS (obchodní produkt společnosti Shin Etsu) za vytvoření roztoku. Roztok tvoří 0,053 % drogy 1, 0,477 % HPMCAS a 99,47 % acetonu. Disperze se připraví použitím mini“ rozprašovací sušárny, která má rozprašovač v hlavové části svisle orientované trubky z nerezavějící oceli. Rozprašovač má trysku na dvě prostředí (Spraying System Co. 1650 fluid cap and 64 air cap), kde rozprašovacím

- 134 plynem je dusík dodávaný do trysky při teplotě 100 C průtočnou rychlostí 15 g/min a roztok určený k sušení rozprašováním se dodává do trysky při teplotě místnosti průtočnou rychlostí 1,3 ml/min injekční stříkačkou. Ke spodní části trubky je připevněn filtrační papír s podložnou síťkou k zachycování materiálu usušeného rozprašovacím sušením a k unikání dusíku a odpařeného rozpouštědla. Tyto parametry přípravy SDD jsou shrnuty v tabulce I.

Kontrola 1

Srovnávací prostředek “kontrola 1 je 0,18 mg krystalické drogy 1

Příklad 2 a 3

Rozprašováním usušené disperze se připraví způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se polymer podporující koncentraci mění, jak uvedeno v tabulce I.

Příklad 4

Rozprašováním usušená disperze se připraví způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž poměr drogy 1 k HPMCAS-MF je 1=1 (50 % drogy i), jak uvedeno v tabulce I.

Tabulka I

Příklad Droga 1	Vodou roz- Hmotnost	Rozpou štědlo	Hmotnost (g) rozpouštědla	Rozprč šovač
	hmotnost (mg)	. pustný polymer*	po1yffieru ( mg)
1	9,0	HPMCAS MF	81,0	aceton	17, 00	mini
2	3, 8	HPMCP	33, 7	aceton	6, 00	mini
3	3, 5	PVP	31,5	aceton/	6, OO	mini
				MeOH	0, 12
4	25, 0	HPMCAS MF	25, 0	aceton	12, 00	mini

135 χ Označení polymerů.:

HPMCAS = acetátsukcí nát hydroxypropylmethylcelulózy HPMCP = ftalát hydroxypropylmethylcelulózy

PVP = polyvinylpyrrolidon.

Příklad 5

Rozprašováním usušená disperze podle příkladu 1 aš 4 se vyhodnocuje testy rozpouštění in vitro způsobem mikroodstřeďování. Při tom se do mikroodstředívkové zkumavky vnese 1 mg rozprašováním usušené disperze. Zkumavka se umístí do ozvučoa vací lázně při teplotě 37 C a přidá se 1 ml na modelového duodenálního roztoku (MFDS) (obsahujícího natriumtaurocholát/ 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin, NaTC-POPC) ve fosfátem pufrované solance (PBS) při hodnotě pH 6,5 a 290 mOsm/kg). Vzorky se rychle zamíchají s použitím kombinmace odstředivého mísiče a ozvučení přiblišně 90 sekund. Teoretická maximální koncentrace (TCmax) drogy pro příklady 1 aš 3 v případě rozpuštění veškeré drogy je 100 wg/ml, zatímco pro příklad 4 je (TCmax) 500 wg/ml. Vzorky se odstřeďují jednu 0 minutu při 13 OOO G a teplotě 37 C. Výsledný roztok supernatantu se rozdělí do 100 jjl vzorků, které zředí se 200 μΐ methanolu a analyzují se chromatografií HPLC. Zkumavky se mísí na odstředivkovém mísíčí a nechají se stát bez míchání při teplotě 37 C do následujícího odebírání vzorků. Vzorky se shromáždí při 3, 10, 30, 60 a 90 minutách a pro příklady 1 a 2 při 1200 minutách. Hodnoty pro příklady 1 aš 4 jsou uvedeny v tabulce II.

Ke kontrole 1, se provede test in vitro popsaným způsobem, přičemž se do mikroodstředívky vnese 0,18 mg krystalické drogy

I a smísí se s 1,8 ml MFDS. Výsledky testu obsahuje tabulka

II (ve sloupci I je číslo příkladu, ve sloupci II čas v minutách, ve sloupci III koncentrace (pg/ml) a ve sloupci IV AUC (min.yg/ml) • · · · · ·

136 • · · · · · • · · • · · · • · ·

Tabulka II

I	¹¹ III ' ··· ♦ 1	IV
1	0	0	• · 0
3·	83	120
10	79	650
. 30	85	2 300 .
60	84	4.900
' 9°	77	7 300
. 1200	26	64-40.0
' 2	0 ·	0	•o
3 ·	81	122
10	75	670
• 30	. 75	2,. 200
60 '	.64	· 4 200
90	74	6 '3 00 .
12 00	21 '	58 700
.· 3 ‘	• 0	0	· θ
3	35	.53
10	33 .	290
3 0	30	. 900
60	28	1 800
90	28	2 600
' 4	0	0	0
3	62	94
10·	6.3	530
30	54	1 700
60 .	52	3 300
90	40	• 4 700

137 « ·

I	II	................. III	IV
kontrola 1	0	0	0
'4	.· <0.1	<0_; 1
10	' 0,3	•1
20	0/3	4
40	0,9
90	0 8	.-57

Tabulka III

Příklad	Vodou rozpustný polyaer*	Koncentrace drogy v disperzi (ha K)	TCaax (	Cnax.90 (\|ig/ll)	AUC90 (ain.pg/il)
1	HPltCftS-NF	10	100	85	7300
2	- HPiiCP	10	100	81	6300
3	PVP	10	100	35	2600
4	HPilCAS-HF	50	500	63	4700
kontrola 1 žádný	-	100	0,9	57

χ Označeni polymerů:

HPMCAS = acetátsukeinát hydroxypropylmethylcelulózy HPMCP = ftalát hydroxypropylmethylcelulózy

PVP = polyvinylpyrrolidon.

Výsledky testů rozpouštění in vitro jsou shrnuty v tabulce III, která ukazuje maximum koncentrace drogy 1 v roztoku v průběhu 90-minutového testu (C_ffiax.9o) a plochu pod křivkou závislosti koncentrace na čase během 90-minutového testu (AUCgo). Z výsledků vyplývá, že užitkové vlastnosti disperze, sušené rozprašováním podle příkladu 1 až 4, jsou značně lepší než krystalické drogy samotné (kontrola 1) s hodnotmi Cmax.90 • · · ·

138 aš aš 94-krát většími neš u krystalické drogy, kontroly 1 a hodnoty AUC90 45 aš 128-krát větší neš u krystalické drogy kontroly 1.

Příklady 6 a 7

Příklady 6 a 7 objasňují využití amorfních dispersí podle vynálezu s jiným inhibitorem CEPT, ethylesterem E2R,2S3-4-[(3, 5-bistri fluormethyl-benzyl)-methoxykarbonylami no]-2-ethyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny (droga 2), která má rozpustnost ve vodě < 1 yg/ml a hodnotu Clog P 7,5. Podle příkladu 6 se získá amorfní pevná disperze obsahující 25 % drogy 2 a 75 % polymeru smísním drogy 2 v acetonu jako rozpouštědle s druhem medium fine (AQUOT-MF) polymemího esteru celulozózy HPMCAS (obchodní produkt společnosti Shin Etsu) k vytvoření roztoku. Roztok obsahuje 2,5 % drogy 2, 7,5 % HPMCAS a 90 % acetonu. Tento roztok se usuší rozprašováním zaměřením rozprašovacího spreje za použití dvoukapalinové trysky k vnějšímu smísení za tlaku 255,3 KPa průtočnou rychlostí 150 g/min do komory z nerezavějící oceli o

rozprašovací sušárny Niro PSD1 udržované na teplotě 155 C na o

vstupu a 70 C na výstupu. Parametry přípravy jsou v tabulce IV. Výsledná amorfní, rozprašovacím způsoben usušená, pevná disperze se shromáždí cyklonem a suší se Gruenbergrovým roztokovým pánvovým sušičem nanesením rozprašovacíra způsobem sušených částic na polyethylenem vyložené pánve v tloušťce nepřeO sáhující 10 mm, načeš se suší 24 hodin při teplotě 40 C.

Podle příkladu 7 se postupuje způsobem jako podle příkladu 6, přičemž rozprašovací roztok obsahuje 10 % drogy 2, a rozprašovaný roztok obsahuje 1,0 % drogy, 9,0 % HPMCAS-MF a 90 % acetonu. Parametry přípravy jsou uvedeny v tabulce IV.

• · · · ·· • · · · · ·

139

Tabulka IV

Příklad Hmotnost Ve vodě	Hmotnost Rozpouš- Hmotnost roz- Rozpra-
	drogy 2 rozpustný tg] polymer	polymeru tědlo Igl	pouštědla tgl	šovaě
6	i00 HPHCAS-HF 300 aceton	3600	PSD-t
7	100 HPHCAS-HF 900 aceton	9000	PSD-Í
kontrola 2 0,0018 žádný	-	-	-

Srovnávacím prostředekem, kontrolou 2, je 1,8 mg samotné drogy 2 v krystalické formě.

Příklad 8

Disperze sušené rozprašováním podle příkladů 6 a 7 se vyhodnocují testem rozpouštění in vitro způsobem mikroodstřeďování. Při tomto testu se disperze, sušené rozprašováním, vnesou do zkumavky mikroodstředivky pro dávku drogy 2 přibližně 1000 Hg/ml (7,2 mg pro příklad 6 a 18 mg pro příklad 7). Zkue mavka se vloží do ultrazvukové lázně o teplotě 37 C a přidá se 1,8 ml fosfátem pufrované solanky (PBS) o hodnotě pH 6,5 a 290 mOsm/kg. Vzorky se rychle mísí za použití vířivého mísiče přibližně 60 sekund. Vzorky se odstřeďují při 13000 G 1 minutu β

při teplotě 37 C. Výsledný roztok supernatantu se vzorkuje a zředí se objemově 1:6 methanolem, a vzorky se analyzuji vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Obsahy zkumavek se mísí na vířivém mísiči a nechají se nehybně stát při teploo tě 37 C před odebráním dalšího vzorku. Vzorky se shromáždí při 4, 10, 20, 40, 90 a 1200 minutách. Koncentrace drogy, získané u těchto vzorků, jsou v tabulce V.

Pro kontrolu se provede test rozpouštění in vitro s pou140 • · · · • · · žitím popsaného způsobu, přičemž se použije 1,8 mg krystalické drogy 2. Získané koncentrace dogy v testech rozpouštění in vitro jsou v tabulce V.

Tabulka V

Příklad Čas	Koncentrace drogy 2	AUC
v minutách	(jjg/ml)	(min.yg/ml)
6 0	0	0
4	328	660
10	701	3, 700
20	781	11,200
40	805	27,000
90	780	66,600
1200	439	743, 200
7 0	0	0
4	925	1,900
10	923	7, 400
20	910	16,600
40	890	34, 600
90	858	78,300
1200	623	900, 200
Kontrola 2 0	0	0
4	6	12
10	<1	30
20	<1	30
40	3	60
90	<1	135
1200	<1	135

Výsledky rozpouštěcích testů podle příkladu 6 a 7 a kon141 troly 2 jsou uvedeny v tabulce VI, která ukazuje maximální koncentraci drogy 2 v roztoku během prvních 90 minut testu (Cmax.9O> plochu pod křivkou závislosti koncentrace ve vodě na čase po 90 minutách testu (AUCc>o> a koncentraci při 1200 minutách (C1200)·

Tabulka VI

Příklad	Polymer Droga 2 rozpustný koncentrace	Roztok receptoru	TCitax [řig/all	Csax.90 fug/al]	kUC₉₀ Ijig/al]	Cízoo Eíig/>11
ve vodě	v disperzi [obj. X]
6	HPliCÍS-HF	25	PBS	994	805	66 600	439
7	HPKCAS-HF	10	PBS	988	925	78 300	623
Kont-	žádný	Sk	PBS	1000	6	Í35	<1
trola 2	(krysta-
	lická droga)

Výsledky v tabulce VI ukazují, že výsledky rozpouštění prostředků příkladů 6 a 7 je značně lepší než krystalické drogy samotné, stanovené hodnoty C_Bax,9O, jsou 134x a 154x větší než u krystalické drogy (kontroly 2) a hodnoty AUCgo, jsou 493x a 580x větší než u krystalické drogy (kontroly 2). Nenulové koncentrace drogy 2 v kontrole 2 mohou být chybou, a skutečné hodnoty byly pod detekční mezí přibližně 1 pg/ml. Přesná měření rozpustnosti krystalické dogy 2 poskytují hodnotu přibližně 0,01 ng/ml. Proto se předpokládá, že skutečná hodnota Cmax.9O pro drogu 2 v kontrole 2 je přibližně 0,01 yg/ml. S použitím této hodnoty poskytují prostředky podle příkladu 6 a 7 hodnoty Cmax,9O, které jsou přibližně 80,OOOx až 92,5OOx než u krystalické drogy a hodnoty AUCgo které jsou 70,000 až 80,000-násobné oproti hodnotám krystalické drogy.

142

4444

4 4 444

Příklad 9 aš 16

Rozprašovacím způsobem sušemé disperze podle příkladu 9 až 16 se připravují způsobem popsaným v příkladu 1 ís použitím mini rozprašovacího sušáku), přičemž se místo drogy 1 používá drogy 2. Ostatní proměnné jsou uvedeny v tabulce VII. Srovnávací prostředek, kontrola 3, je 0,72 mg krystlické formy drogy 2 samotné.

Tabulka VII

Příklad	Haotnost, drogy 2 íagl	Ve vodě rozpustný polyaerx	Haotnost Rozpouštědlo Haotnost polyleru rozpouštědla	Rozprašovač
[ag]	tgl
9	70	HPHCAS-HF	630	aceton	14	síni
10	70	wt	630	aceton	14	aini
11	70	CAP	630	aceton	14	aini
12	250	HPHCAS-HF	750	aceton	75	aini
13	25	CAP	75	aceton	5 .	aini
14	3	HPílC	27	aceton/aethanol 14	10	aini
15	3	HPHCP	27	aceton	10	aini
16	3	PVP	27	aceton/aethanol 9=1	10	aini

x Označení polymerů:

HPMCAS = acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy HPMCP = ftalát hydroxypropylmethylcelulózy

PVP = polyvinylpyrrolidon

CAT = acetáttrimel1 itát celulózy

CAP = acetátftalát celulózy,

HPMC = hydroxyporopylmethylcelulóza,

143 ·· ···· * · • · · · ·· ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · ·»

Příklad 17

Disperse podle příkladu 9 aš 11 a 14 se vyhodnocují testem rozpouštění in vitro s použitím receptorových ro2tokň PBS s použitím způsobu popsaného v příkladu 8, přičemž je TC_max buď 400 jLig/ml nebo 100 wg/ml, jak je vyznačeno v tabulce IX v závislosti na množství SDD vneseného do receptorového roztoku. Hodnoty jsou uvedeny v tabulce VIII.

Disperze podle příkladů 9 aš 16 se vyhodnocují testem rozpouštění in vitro s použitím receptorových roztoků MFDS s použitím způsobu popsaného v příkladu 8. Údaje obsahuje také tabulka VIII. Pro kontrolu 3 se provádí test rozpouštění in vitro s použitím shora popsaného způsobu, přičemž se pouívá 0,72 mg krystalické drogy 2. Výsledky jsou v tabulce VIII (ve sloupci I je číslo příkladu, ve sloupci II receptor, ve sloupci III čas v minutách, ve sloupci IV koncentrace v jjg/ml a ve/sloupci V AUC v min.Mg/ml).

Tabulka VIII

I ' II	III	IV	ii.A ..... al,
9	PBS	0	0	0
	4	370	740
	10	364	2/940
	20	356	6 500
	40	336	13 500
	90 .	. 318 '	.....29. 800
	1200 ·	131	279 200
9	MFDS	0	0	0
	4	39.1	780
	10	•388	3 120
	• 20	384	. 7 000
	40	372	14 500
	90	340	•....32 300
	120 0	110	282 300
10	PBS	0	0	0
	~ .4	-375-	750
	10	366	2.. 970
	20	360	6 600
	40	321	13 400 ·
	90	300	28,900
	1200	54	' 225 900

9· · ·

144 ·· ···· > · ♦ • ··· • ·

lů	MFDS	. 0	0	0
	4	395	. 789
	10	386	3 130
	20	368	6 900
	40	349	141OP
	90	298	30-_s 200
	12 00	92	246 400 .
·. 11	' PBS	0	0	0
	4	383	764
	10	381	3. 050
	20	360	6.8Ό0
	40	338	' 13 .800
	90	302	29.600
	1200	56 .	228 ,. 600
11	MFDS .	0	0	0
	4	409	818
	IP ·	380	3.190
	20	374	7,000
	40	357	14 300
	90	326	31300
	1200	102	268 700
12 ·»	MFDS	0 '	0	0
	4	136	272
	10	168	1.-180
	20	161	2,800
	40	145	5.900
	90	122	12,-600
	1200	0	80,500
13 '	MFDS	0	0	0
	4	.......285 ·	571
	10	277	2,-260
	20	245	4,900
	40	218	9 500
	90	176	19-400
	1200	57	149,000
14 -	PBS	0	τ 0 - - -	..............—........-o.....
	3	70	106
	10	64	580
	20	59	1 20 0
	40	50	2,3 00 -
	90	42	4 600
		1200	18	- 37.-900 -
14	MFDS	0	0	0
		3	94 ...	• .. 142
		10	• 94	800
		20	85	1.700
		40	. 80	3 3 00 ‘
		90	.74	7.200
		1200	28	- 63.700
15	MFDS	0	0	0
		3	98	147
		10	03	780
		20	67	1-500
		40	56	2,800
		90	46	5.30Ό
		1200	25	44,500

145 ·· ··»· • to · to • · · · • toto ·· toto··

16	MFDS	Ó	0	. 0
	' 3	19	28
	10	16	. 150
	20	13	3Ό0 .
	40	13	600
	90	- 12	1 200
	1200	15	16 100
kontrola 3	MFDS '	0 '	0	0
	4	<1	<4
	10	<1	<10
	20	<1.	<20
	40	. <1	<4 0
	90 .	<1	<90

Hodnoty v tabulce IX dokládají, še výsledky rozpouštění prostředku podle příkladu 9 aě 16 jsou značně lepší než krystalické drogy samotné, přičemž hodnoty Cmax,90 jsou větší 19 aš 409x než krystalické drogy (kontrola 3) při testování v MFDS a hodnoty AUC 90 jsou větší 13 aš 359x než krystalické drogy (kontrola 3) při testování v MFDS.

Tabulka IX

Příklad	Polymer rozpustný ve voděn	Droga 2 koncentrace v disperzi [obj. %]	Roztok receptoru	TCmax [Mg/ml]	Cmax.90 [yg/ml1	AUC90 [Mg/ml3
9	HPMCAS-MF	10	PBS	400	370	29 800
9	HPMCAS-MF	10	MFDS	400	391	32 300
¹⁰	CAT	10	PBS	400	375	28 900
10	CAT	10	MFDS	400	395	30 200
11	CAP	10	PBS	400	383	29 800
11	CAP	10	MFDS	400	409	31 300
12	HPMCAS-MF	25	MFDS	400	168	12 600
13	CAP	25	MFDS	400	285	19 400
14	HPMC	10	PBS	1OO	70	4 600
14	HPMC	10	MFDS	100	94	7 200

···· • · · · · «

146 • ··· • · «

15	HPMCP	10	MFDS	100	98	5	300
16	PVP	10	MFDS	100	19	1	200
Kon-	žádný	NA	MFDS	400	<1		<90

t ro1a {krysta3 lická droga) x Označení polymerů:

PVP = po1y v iny1pyrro1 i don

CAT = acetáttrimel 1 itát celulózy

CAP = acetátftalát celulózy

HPMC = hydroxyporopylmethylcelulóza

Příklad 18 až 20

Tyto příklady dokládají, že technologie podle vynálezu, při orálním podávání psům beagle, poskytuje vysokou systemickou exposici sloučeniny (C_Bax a AUC). Disperze, sušené rozprašováním, se připravily způsobem popsaným v příkladu 6, 7 a 11 a použilo se jich jako orálního prášku pro konstituci (OPC) suspendováním 360 mg prostředku podle příkladu 6 v přibližně 15 ml roztoku obsahujícího 3 % polyethylglykolu (PEC) s molekulární hmotností 3 350 daltonů, 0,5 % methylcelulózy a 0,15 % Polysorbátu 80 ve sterilní vodě (příklad 18), suspendováním 900 mg prostředku podle příkladu 7 v přibližně 15 ml roztoku obsyhujícího 3 % PEG s molekulovou hmotností 3,350 daltonů,

0,5 % methylcelulózy a 0,15 % Polysorbátu 80 ve sterilní vodě (příklad 19), a suspendováním 900 mg prostředku podle příkladu 11 v přibližně 15 ml roztoku obsahujícího 3% PEG s molekulovou hmotností 3,350 daltonů, 0,5% methylcelulózy a 0, 15 % Polysorbátu 80 ve sterilní vodě (příklad 20). Kontrola OPC obsahující 90 mg krystalické drogy se také připraví suspendováním 90 mg krystalické drogy v přibližně 15 ml roztoku obsahujícího 3 % PEG s molekulovou hmotností 3,350 daltonů, 0,5 % methylcelulózy a 0,15 % Polysorbátu 80 ve sterilní vodě (příklad 4). Psům na lačno po noci se podá dávka OPC. Krev se odebírá psům

147 • φ φ · · · φφ φφφφ φ φ φφφφ φφ φ φ φφφ φ φ φφφ • φφφ φφφφ φ • φ φφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ ·· z krční cévy před dávkou a v různých časových intervalech po dávkováni. Přidá se do 1OO jul každého vzorku plasmy 5 ml methyl terc-butyletheru (MTBE) a 1 ml 500 mM pufru uhličitanu sodného (hodnota pH 95; vzorek se míchá vířením jednu minutu a pak se odstřeďuje pět minut. Vodná část vzorku se zmrazí v lázni suchého ledu a acetonu a vrstva MTBE se dekantuje a odpaří se na vířivé odparkce. Vysušené vzorky se rekonstituují ve 100 μ1 mobilní fáze (33 % acetonitrilu a 67 % 0,1% kyseliny mravenčí ve vodě). Následuje analýza chromatografií HPLC.

Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulce XI, kde Cmax.24 je maximální koncentrace v krevní plasmě během prvních 24 hodin. T»ax je čas k dosažení maximální koncentrace v krevní plasmě a AUCo-24 je koncentrace v ploše krevní plasmy pod křivkou v prvních 24 hodinách. Výsledky ukazují, že Cmax.24 a AUCo-24 v krvi jsou značně vyšší u prostředků podle vynálezu než u kontrol, kdy hodnoty C»ax.24 jsou 21,5 aš 40x vyšší neš u krystalické drogy (kontroly 4) a hodnoty AUCo-24 jsou 21,7x aš 55,6x vyšší neš u krystalické drogy (kontroly 4) .

Tabulka XI

Příklad	Formulace	Dávka (mg)	Ci«ax . 24 (mg/ml)	Tmax (h)	AUCo-24 (mg. h/ml)
18	25 % drogy 2: HPMCAS OPC	90	1,60+0,60	1,10±0,50	7,88+2,95
19	10 % drogy 2: HPMCAS OPC	90	0,86+1,75	2,17+1,94	3,47+1,71
20	10 % drogy 2: CAP OPC	90	1,51+0,50	1,58+1,28	8,89+1,75
Kontrola suspense	90	0,04+0,01	1,33+0,52	0, 16+0, 14

krystalické drogy 2

148

444· •4 ···· • 4 4 • ··· · · • 4 • » • 4 44 «4 · • 4 · · · • 4 4 ♦ · · • · 4 4 4 4

444 4«· 44 ··

Příklad 21 až 28

Příklad 21 dokládá užitečnost amorfních dispersí podle vynálezu s jiným inhibitorem CEPT, propylesterem [2R,4S3-4E (3,5-bistri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, (“drogy 3), která má rozpustnost ve vodě menší neš 0,1 yg/ml a hodnotu Clog P 8,0. K přípravě podle příkladu 21 se disperguje amorfní pevný inhibitor CETP, obsahující 10 % drogy 3 a 90 % polymeru a droga 3 se mísí v acetonovém rozpouštědle spolu s HPMCAS-MF k získání roztoku. Roztok obsahuje O,1 % drogy 3, O,9 % HPMCAS a 99 % acetonu. Tento roztok se injekční stříkačkou vnáší do mini sušárny k sušení rozprašováním rychlostí 1,3 ml/min. Roztok polymeru se rozpráší rozprašovací tryskou v proudu ohřátého dusíku. Výsledná disperze, usušená rozprašováním, se zachytí na papírovém filtru v přibližně 50% výtěžku. Parametry přípravy jsou uvedeny v tabulce XII.

Disperze, usušená rozprašováním, se připravuje způsobem podle příkladu 21, přičemž ve vodě rozpustný polymer a někdy rozpouštědlo se mění, jak je uvedeno v tabulce XII.

Srovnávací prostředek, kontrola 5, je 0,72 mg krystalické formy samotné drogy 3.

149 • ·

Tabulka XII

Př í k1ad	Hmotnost drogy (mg)	Vodou rozpustný polymer*	Hmotnost polymeru (mg)	Rozpouštědlo	Hmotnost rozpouštědla (g)	Rozprašo· vač
21	20	HPMCAS-MF	180	aceton	20	mini
22	10	HPMCP	90	aceton	IO	mini
23	10	CAP	90	aceton	10	mini
24	10	CAT	90	aceton	10	mini
25	10	PVP	90	aceton	9	mini
				methanol	1
26	10	HPMC	90	methanol	10	mini
27	10	HPMCAS-MF	90	aceton	10	mini
28	IO	HPMCAS-MF	90	aceton	10	mini

χ Označení polymerů:

PVP = polyvinylpyrrolidon

CAT = acetát trimellitát celulózy

CAP = acetátftalát celulózy

HPMC = hydroxyporopylmethylcelulóza

Příklad 29

Disperze sušené rozprašováním podle příkladů 21 až 28 se hodnotí testem rozpouštění in vítro způsobem mikroodstřeďování. Při tomto testu se 7,2 mg každé SDD vnesou do 2 ml zkumavky mikroodstředivky. Zkumavka se vloží do ultrazvukové lázně o teplotě 37 C a přidá se 1,8 ml fosfátem pufrované solanky (PBS) při hodnotě pH 6,5 a 290 mOsm/kg s výsledným TCaax 400 jjg/ml . Vzorky se rychle mísí za použití vířivého mísiče a o150 zvučením přibližně 90 sekund. Vzorky se odstředil jí při 13000 G o

jednu minutu při teplotě 37 C. Výsledný roztok supernatantu se vzorkuje a zředí se objemově 1:6 methanolem, načež se vzorky analyzují vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (HPLC). Obsahy zkumavek se mísí na vířivém mísiči a nechají se nehybně stát při teplotě 37 C před odebráním dalšího vzorku. Vzorky se shromáždí při 4, 1O, 20, 40, 90 a 1200 minutách. Koncentrace drogy, získané u těchto vzorku, jsou v tabulce XIII.

Pro kontrolu 5 byl proveden test rozpouštění in vitro s použitím shora popsaného způsobu, přičemž se do mikroodstředivkové zkumavky vneslo 0,72 mg krystalické drogy 3 a smísily se s 1,8 ml PBS. Výsledky jsou v tabulce XIII a XIV ( v tabulce XIII je ve sloupci I číslo příkladu, ve sloupci II čas v minutách, ve sloupci III koncentrace v gg/ml a ve sloupci IV AUC v min.yg/ml).

Tabůjka XIII

I	II μι.'**,	III ---.	IV
21	0	0 · .	⁰
' 4	347.	694
10	361	2 800
20	370	6 500
60	396	14 000 ·
90	364	33 .100
1200	291	'396.500
22 .	0	0	0
4 ·	373 ·	685
10	296	.. 2, 600 .
20	264	5,400
	40'	231	10.400
	90	17-4	20 500
	1200 ·	. 33	135.000

151

23	0	0	o
4	i ' 384	769
10	368	3.000
20	376	6 700
40	356	14 100
90	371	32.200
1200	'237	369.700 '
24	0	0 .	o ·
' 4	. 390 .	780
10	390	3 100
20	3 86	7 000 ..
40	387	14 700 -
90	379	33 9σο·
1200	231	372 400
25	0	0	0 '
4	196	3 92
10	- 158	1-500 ’
20	145	3 000
40	134 '	5. 800
90	127	12 '3 00' ;
1200	84	129 400
26	0	' - 0 .	..... 0
4	' 346’	693 '
	10 .	349- -	2 8 00
	20	343	6 200
	40	.. ‘ - 323·	12.900
	90	296	28.400
	1200	209	308.700 '

152

27	0	0	0
4	373 .	746
10	3 48	2 900
20	335 ·	6,300
40	315	12.800
90	292	28 000
1200	195	298,300
28	0	0	0
' 4	72 .	144
10 -	172	876
20	- 316	3 300
40	370	10,200-
90	405	29 600
1200'	355	451 400
kontrola 5	0	0	0 ..
4	<0.1	<0,4
. 10	<0.1	- <i,.o
20 '	<o..i	<2,0 ·
40	<0.1	<4,0
• 90	<0.1	<9,0

Údaje shrnuté v tabulce XIV dokládají, že výsledky rozpouštění pro prostředky podle příkladu 21 aš 28 jsou značně lepší neš výsledky pro krystalické drogy samotné; hodnoty Caax.go jsou vyšší 1,900 aš 4,05Ox neš krystalické drogy (kontrola 5) a hodnoty AUCgo jsou vyšší 1,370 až 3,770x neš krystalické drogy (kontrola 5).

153

Tabulka XIV

Příklad	Vodou rozpustný polymer χ	Koncentace v polymeru	drogy 3 (hm.%)	Ciaax,90 í jLig/ml)	AUCgo (min. íig/ml)
21	HPMCAS-MF	1O		396	33,100
22	HPMCP	1O		343	20,500
23	CAP	1O		384	32,200
24	CAT	10		390	33,900
25	PVP	10		196	12,300
26	HPMC	10		349	28,400
27	HPMCAS-LF	10		373	28,000
28	HPMCAS-HF	10		405	29,600
kontrola 5 žádný	-		<0, 1	<9, 0

χ Označení polymerů:

PVP = po1yv i ny1pyrro1 i don

CAT = acetát trimellitát celulózy

CAP = acetátftalát celulózy HPMC = hydroxyporopylmethylcelulóza

Příklady 30 až 41

Příklady 30 až 41 dokládají užitečnost amorfních disperzí podle vynálezu s různými inhibitory CETP. Následující drogy byly včechny začleněny do amorfgních pevných disperzí: ethylester [2R, 4S]-4-[(3,5-bistri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové kyseliny (droga 4 ) , ethylester [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-diethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin1-karboxylové kyseliny (droga 5), ethylester 12R,4S3-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl3methoxy154 ·· · · karbony lam i no 3 -2-methyl -2, 3, 4, €>, 7, 8-hexahydrocyklopenta[ g] chinolin-1-karboxylové kyseliny (droga 6”) , isopropylester [2R,4S3-4-[acetyl-(3,5-bistrif1uormethylbenzy 1 )am inol-2-ethyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinoliη-1-karboxylové kyseliny (droga 7“), isopropylester E 2S,4S]-4-[(3,5-bistri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylafflino]-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny (droga 8), E3S, 5S]-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[fluor-(4-tri fluormethyl fenyl )methyl 3-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (droga 9“).

Všechny tyto sloučniny mají rozpustnost ve vodě nižší než 1 jjg/ml, přičemž hodnoty Clog P jsou 5,5 až 8,3. Podle příkladu 30 až 41 se připraví disperze obsahující 10 % drogy a 90 % polymeru smísením každé drogy v acetonu jako rozpouštěla s polymerem k vytvoření roztoku. Disperze s HPMCAS-MF a CAP se připravují pro každou drogu. Roztoky obsahují 0,05 % drogy, 0,45 % polymeru a 99,5 % acetonu. Každý roztok se vnese do “mini rozprašovací sušárny injekční stříkačkou rychlostí 1,3 ml/min. Roztok polymeru se rozpráší rozprašovací tryskou v proudu ohřátého dusíku. Výsledná disperze, usušená rozprašováním, se zachytí na papírovém filtru s přibližně 65% výtěžkem. Parametry přípravy jsou uvedeny v tabulce XV.

Kontroly 6 až 11

Srovnávací prostředky, kontrola 6 až 11, obsahují 1,5 mg krystalické formy každé drogy 4 až 9 samotné.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce XV (ve sloupci I je číslo příkladu, ve sloupci II číslo drogy, ve sloupci III hmotnost drogy v mg, ve sloupci IV druh ve vodě rozpustného polymeru, ve sloupci V hmotnost polymeru v mg, ve sloupci VI použité rozpouštědlo, ve sloupci VII hmotnost rozpouštědla v g a ve sloupci VIII druh rozprašovací sušárny).

• 9 9 · 9· • •9 99 99 99 ·

9999 9 9 99 9

99 9 9999 9

9 9 9 9999

9999 999 999 999 99 99

155 ·· ····

Tabulka XV

I	II	III	. -IY.....-	v) J. j hk. £ V ..	VI	VII	VIII
30	4	5	HPMCAS-MF	45	acetone	10'	mini
31	4	5 .3	CAP.	45	acetone	10	mini
32	5	5	HPMCAS-MP	45	acetone	10	mini
•23	5	5	CAP	45 ·	acetone.	10	mini
34	6	5	HPMCAS-MF	45	acetone	10	mini
35	6	5	CAP	45	acetone	10	mini
36	7	5- ;	-HPMCAS-MF	45	acetone	10	mini
37	7	5	CAP	'45	acetone	10	mini ·
38	8	S	HPMCAS-MF	45	acetone	io:.	mini
39	8	5	CAP ·	45	acetone	10	mini
40	9	5	hpmcas-mf	45	acetone	10	mini
41	9	5	CAP	45	aceton..	10	• mini

χ Označení polymerů:

HPMCAS = acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy CAP = acetátftalát celulózy

Příklad 42 ·»

Disperze sušené rozprašováním oidke příkladu 30 aě 41 se vyhodnocuje testem rozpouštění in vitro způsobem mikroodstřeďování. Při tomto testu se 15 mg každé SDD vnesou do 2 ml zkumavky mikroodstředivky. Zkumavka se vloží do ultrazvukové lázo ně o teplotě 37 C a přidá se 1,5 ml fosfátem pufrované solanky (PBS) při hodnotě pH 6,5 a přidá se 290 mOsm/kg s výsledným TCmax 1000 pg/ml. Vzorky se rychle mísí za použití vířivého mísiče a ozvučením přibližně 90 sekund. Vzorky se odstřeďují při 13 000 G 1 minutu při teplotě 37 C. Výsledný roztok supernatantu se vzorkuje a zředí se objemově 1:6 methanolem, načež se vzorky analyzují vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf i í (HPLC). Obsahy zkumavek se mísí na vířivém mísiči a neo chají se nehybně stát při tepl.otě 37 C aě do odebrání dalšího vzorku. Vzorky se shromáždí při 4, 10, 20, 40, 90 minutách.

Koncentrace drogy, získané u těchto vzorků, jsou v tabulce XVI

Pro kontrolu 6 aě 11 se provádí test rozpouštění in vitro φ φφφ

156 •φ φφφφ φ φ φ φφφφ φ φ

ΦΦ ΦΦΦ·

s použitím shora popsaného způsobu, přičemž se do mikroodstředivkové zkumavky vnese 1,5 mg krystalické drogy a smísí se s 1,5 ml PBS. Výsledky jsou v tabulce XVI (v tabulce XVI je ve sloupci I je číslo příkladu, ve sloupci II čas v minutách, ve sloupci III koncentrace v ^g/ml, ve sloupci IV AUC v min.yg/ml).

Tabulka XVI

I	II	III	IV
.30 *·	0	- 0	0
4	- ·.' 999	2,000
10	836'	7 500
20	Λ 729	15 300
..... 60	.571	28.300
90	⁴⁷¹	54 400
31	0	0	o
4	591	1 200
10	599	4 800
20	• 557	10 500·
• 40	..500	21 100
90·	427	44 300
32 .	- 0	0	0
4	. 1091	2 200
	10	1079	8 7Ó0
	20	.: 1061	19-400
-	40	. 10'³³	40.300
	90	985	90 800

- 157

4444 · t 9 • 4 44 • · 4 • 44 4444

4 4 4 4

4 4 4

4 4 · ·

4 · 4 4

444 44 44

33	0	' 0	0
4	'836	1 700-
10	965--	7 100
20	⁹⁷¹	16 800
40	973	36 200
' 90 .	943 - --	• 84 100
34	0	o ·	0
4 ·	. 852	1700 .
10	890	6.900
20	896'	15 900
40	852	33.300 '
90	781......	74 200
35	0 ·	- o.......	0
4	⁵³⁶	1 100.
10	623	4 600
20	⁶⁵⁰	10 900
40	713	• 24 500
90	610	57 600
36	4	0	0
10	947 “.......	1,.900
20	912	7 500
40	876	16.400
⁹⁰	832	33.500
1200	783	73 900
³⁷	0	0	o
4	262	500
10	.559	3. 000 -,
20	638	9 000
40	643	21.800
90	590	52.600

«4 4444

- 158 • 4

4444 • · ·

444

4444

38'	0	0	0
4	974 .	. 1 900
10	965	-.. . 7 800 ’
20	933	17.300
. 40	935	35 900
90	969	. . 83,500
39	0	0	- 0
4	705	1 400
10	811	6000 ·
20	860	14 300
40	952	32 400
90	1003	81 300
40	0’	0	0
,4 ·	224	4.00
10	503	.2 -6.0.0
20	633	8-300
40	·. . 699	..... 21 .600
⁹⁰	785	58 7.00
41·'	0 .	0	:.. . ο
4	196	⁴⁰⁰
10	342	2 000
20	527	6 4Q0
40	. 520.	16800 .
	90	596	44 700
kontrola 6	.0	0	.......0
	4	. <1 .	<4
	10	<1	. <10. _
	20	<1	.......<20 ··
	⁴⁰	<1 :	<40
	90	<1	<90

9999

9999 • 9 · • ··· • · · • · »·«· ···

159 ·

··

kontrol a 7	0	. 0	0
4	<1	<4
10	<1	<10
20	• <1	<20
’ 40	...... <1	<40
90	... _<;L.	<90 -
kontrola 8	0	0	ó
•4	. <1	<4 .
10	<1	<10
20	• <1 .	^:<20
40	. <1	<40
S>0	<1	<90
kontrola 9	0	0	0
4	<1	' <4‘
10	<1	<10
. 20	• <1	<20
40.....-	- <1 ·	.....<40 ¹
90 ·		-
kontrola 10 r	0	o .	0
4	<1	•<4 _..
10	<1	<10
20	<1 ·	<20
.40	<1	<40
. 90	<1	<90
kontrola 11	0	0	0
4 '	<1	<4
10-	<1	<ιθ
20 -	.. <1 ·	<20
40	<1	<40
90	<1	<90

·· ····

160 • · 99 9999

99 9 9 9 • · · · · • 9 · 9 · ·

9 9 9 9 9

999 999 99 99

Hodnoty shrnuté v tabulce XVII dokládají, že výsledky rozpouštění pro prostředky podle přikladu 30 až 41 jsou značně lepší než výsledky krystalické drogy samotné; hodnoty Cmax.go jsou vyšší 596 až 1091x než každé příslušné krystalické drogy (kontrola 6 až 11) a hodnoty AUC90 jsou vyšší 490 až lOOOx než každé příslušné krystalické drogy. (V tabulce XVI je ve sloupci I číslo příkladu, ve sloupci II číslo drogy, ve sloupci III druh ve vodě rozpustného polymeru, ve sloupci IV koncentrace drogy v polymeru v % hmotnostních, ve sloupci V C_max,9O v pg/ml a ve sloupci VI AUC90 v min.Hg/ml).

Tabulka XVII

I	II	III	1 IV	v	VI
30	4	HPMCAS-MF	10	999	54 400
31	4	CAP	10 ..	• 599	44.300.
32	5	HPMCAS-MF	10	1091	90 800.
'33	5	CAP	10	973	84 100
34 ·.	6	HPMCAS-MF	10	896	74.200
35	6	CAP	10	. 713	57.600
36	7	HPMCAS-MF	10	947	73.900
37	7	CAP	10	643 ·	• .52, 600
38	8	HPMCAS-MF	10	974	83.500
39	8	CAP '	10	. 1003	81.300
40	9 ,	HPMCAS-MF	10	785	58 700
41	9	CAP	10	596	44 700
kontroly 6	4	. P ·	-	. <1	<90
gontrol^ 7	5	V“	- .	. <1.....	<90
Kontroly 8	6·	-	* .	<1	<90
l^ontrol·? 9	7	-	-	<1	<90
fJčantrolalO	8	r.	...	<1	<90 .
kontrola 11	9	í. ' -·>		<1	<90

x Označení polymerů:

Termíny a výrazy zde použité vynález objasňují avšak nijak ho neomezují. Není tedy záměrem při používání těchto termínů a výrazů vyřazovat ekvivalenty uvedených a popsaných význaků nebo jejich částí, přičemž rozsah vynálezu je definován a vymezen pouze následujícími patentovými nároky.

·· φφφφ • φ φ φφφ φφ φφφφ

161 φφφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φφ

Průmyslová využitelnost

Pevná amorfní disperze inhibitoru proteinu přenosu cholestery 1 esteru a polymeru zvyšujícího jeho koncentraci pro výrobu farmaceutických prostředků pro orální podání.

• · · · · ·

162

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pevnou amorfní disperzi inhibitoru proteinu přenosu cholesterylesteru a polymer zvyšující jeho koncentraci .
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor proteinu přenosu cholesterylesteru má solubilitu ve vodném roztoku v nepřítomnosti polymeru zvyšující jeho koncentraci menší neš 10 wg/ml při jakékoliv hodnotě pH v rozmezí 1 aš 8.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, še vykazuje maximální koncentraci inhibitoru proteinu přenosu cholesterylesteru v prostředí použití alespoň desetinásobnou ve srovnání s maximální koncentrací srovnávacího prostředku obsahujícího ekvivalentní množství inhibitoru proteinu přenosu cholesterylesteru a prostého polymeru.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, še vykazuje relativní biologickou dostupnost alespoň 4 ve srovnání se srovnávacím prostředkem obsahujícího ekvivalentní množství inhibitoru proteinu přenosu cholesterylesteru a prostého polymeru.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 aš 4, vyznačující se tím, še hlavní podíl inhibitoru proteinu přenosu cholesterylesteru je amorfní.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 aš 4, vyznačující se tím, še disperze je v podstatě homogenní .

• ···

163
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, v y s n al

Sujíc! se tím, že pevná amorfní disperze je ve směsi s přídavným polymerem zvyšujícím koncentraci.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že inhibitor proteinu přenosu cholesterylesteru je volen ze souboru zahrnujícího sloučeninu obecného vzorce I, obecného vzorce II, obecného vzorce III, obecného vzorce IV, obecného vzorce V, obecného vzorce VI, obecného vzorce VII, obecného vzorce VIII, obecného vzorce IX, obecného vzorce X, obecného vzorce XI, obecného vzorce XII a obecného vzorce XIII, přičemž je sloučeninou obecného vzorce I oxyskupinou substituovaný 4-karboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochínolin obecného vzorce I kde znamená

Ri-i atom vodíku skupinu Yi, Wi-Xi, Wi-Yi, kde znamená

Wi skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou,

Xl skupinu -O-Yi, -S-Υι, -Ν(Η)-Υχ nebo -N-(Yi)2, kde znamená

Yl vždy na sobě nezávisle skupinu Zi nebo plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až desetičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jeou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy vole- 164 • to to · to • ♦ • · « • · ·

Ζι nými na sobě nezávisle se souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Zi, kde znamená částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, siry a dusíku a skupina Zi je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (C2_a)alkenylovou, (Ci_&)alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_a)alkyl aminoskupinu nebo di-N, N-( Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_a)alkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_a>alkyloxykarbonylovou, mono-N- ( Ci _e>) alkyl aminoskupinu

165 • · • · · · · · • ··· nebo di-N, N-( Ci _e> alky lam i noskupi nu, a přičemž (Ci_«á)alkýlový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru,

Ri-3 atom vodíku nebo skupinu Qi, kde znamená

Qi plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Ví, kde znamená

Ví částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Ví je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_6>alkylovou, (Cs-e)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-a)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthiosku166 • · · · · · pinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karbamoylovou, mono-N-( Cialkylkarbamoylovou, di-Ν,N-(Ci_&)alkylkarbamoylovou, karboxylovou, (Ci_6>alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu nebo di-Ν,N-(Ci-e)alkylaminoskupinu, přičemž ( Ci-&)alkylový nebo (C2-&)alkenylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituováný nebo trisubst i tuo váný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci_5)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci-e)alkylaminoskupinu nebo di-Ν, N-( Ci_e)alkylaminoskupinu, a přičemž (Ci_e)alkylový nebo (C2-63alkenylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru,

Ri_4 skupinu Qi-i nebo skupinu Vi-i, kde znamená

Ql-l plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Vi-i, kde znamená

V1-1 částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný cyklus, obsahující popřípadě • · • ·9·

167 ·· ···· jeden až dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Vi_i je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_6>alkylovou, íCi-ó)alkoxyskupinu, aminoskupinu, ni troskupinu, kyanoskupinu, ( Ci _<&) al kyloxykarbonyl ovou, mono-N-(Ci_&)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou a (Ci_e)alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, přičemž buď Ri-3 musí obsahovat skupinu Ví nebo Ri_4 musí obsahovat skupinu Vi-i a

Rl-5, Ri-6, Ri-7 a Ri_s na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo oxyskupinu, přičemž je oxyskupina substituovaná skupinou Τχ nebo znamenají částečně nasycený, plně nasycený, nebo plně nenasycený jednočlenný až dvanáctičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Ti, kde znamená

Ti částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený

- 168 ·· ···· * · · · · · ··· ··· *· ..

tříčlenný aš osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, sirý a dusíku a skupina Ti je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_a)alkylovou, (C2-e)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-6)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_&)alky 1aminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_a)alkýlový substituent je popřípadě monosub* stituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, ( Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_a)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci-&)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_6)alkylaminoskupinu, a přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním aš devíti atomy fluoru, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereoi somery, přičemž je sloučeninou obecného vzorce II 4-karboxy-2-methyl1,2/3, 4-tetrahydrochinolin obecného vzorce II ( II)

169 ·· ···· kde znamená

Rii-i atom vodíku skupinu Yn, Wii-Xii, Wii-Υχι, kde znamená

Wix skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou,

Xix skupinu -0-Yxi, -S-Υχι, -Ν(Η)-Υχχ nebo -N-(Yii)2, kde znamená

Yll vědy na sobě nezávisle skupinu Zn nebo plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný aš desetičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné neš spojující uhlík, mohou být popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Ζχι, kde znamená

Ζχι částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš dvaníctičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných aš šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a sku99 9999 • 9 9

999 • 9 9

170 ·· 9999

9999 999 pina Ζχχ je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (C2-6)alkenylovou, (Ci_6>alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-s)alkoxyskupinu, ( Ci-.4) alkyl thioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, íCi_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alky 1aminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, ( Ci_e)alkoxyskupinu, (Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_$)alkylaminoskupinu a di-N, N-(Ci-e)alkylaminoskupinu, a přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy f1uoru,

Rii-3 atom vodíku nebo skupinu Qxx, kde znamená

Qix plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubst i tuovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Vxx, kde znamená • ·« ··«

171 ··· · • · ···· ···

Vii částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš dvaníctičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných aš šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Vu je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou se souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_&)alkylovou, (C2-6)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_e)a1koxyskupinu, (Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovou, mono-N-CCi_e)alkyl karboxamoylovou, di - N,N - (Ci_e)alkylkarboxamoylovou, karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Cialkylaminoskupinu a di-N,N-( Ci-elalkylaminoskupinu, přičemž ( Ci-e)alkylový nebo (C2-6)alkenylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci_e)alkoxyskupinu, <Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_a)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_&)alkylaminoskupinu, a přičemž (Ci-elalkylový nebo (C2-6)alkenylový substituent je popřípadě substituovaný jedním aš devíti atomy fluoru,

Rll-4 skupinu Q11-1 nebo skupinu Vii_i, kde znamená

Q11-1 plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný aš šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující » · · · · 4 • 4

444

172 uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubst i tuovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubst i tuovaný skupinou Vn-i, kde znamená

Vn_i částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až šestičlenný cyklus, obsahující popřípadě je-den až dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Vii-i je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-©)alkylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_©)alkylaminoskupinu a di-N,N-<Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_&)alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou a íCialkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, přičemž buď Rii-3 musí obsahovat skupinu Vn nebo Rii-4 musí obsahovat skupinu Vii_i a atom vodíku, př i čemž vazba

Rii-5, Rii-6, Rii-7 a Rii-s na sobě nezávisle vazbu, nitroskupinu nebo atom halogenu, je popřípadě substituovaná skupinou Tu nebo znamenají částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až dvanáctičlenný přímý nebo rozvětvený uh·· ···* • ·

173 líkový řetězec, přičemž atom uhlíku je popřípadě nahrazen jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Tu, kde znamená

Tu částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš dvanáctičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných aš šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Tu je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, (Ci_&)alkylovou, skupinu ( C2-6> alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_e>)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci _e·) alky 1aminoskupinu a di-N, N-(Ci_&)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci-e)alkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, (Ci-4>alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxosku174 pinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-( Ci _e) alkyl aminoskupinu a di-N, N - (Ci -<5) alkyl am i noskupinu, a přičemž (Ci_&)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, sa podmínky, alespoň jedna skupina R11-5, Rii-6, Rii-y a Rn-s neznamená atom vodíku a není vázána na chino1 inový podíl oxyskupi nou, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereoisomery, přičemž je sloučeninou obecného vzorce III 4-karboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin obecného vzorce III

O ( III) kde znamená

R111-1 atom vodíku skupinu Ym, Hm-Xiii, Ϊ111-Υ111, kde znamená

Wm skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou,

Xiii skupinu -Ο-Ym, -S-Ym, -N(H)-Ym nebo -H-(Yiii)2, kde znamená

Ym vždy na sobě nezávisle skupinu Zm nebo plně nasycený, částečně nenasycený' nebo plně nenasycený jednočlenný až desetičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetě·· ··»·

175 ·· ···· sec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubst i tuovaný skupinou Zm, kde znamená

Zni částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až dvanáctičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Zm je popřípadě monosubst i tuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (C2-6)alkeny1ovou, (Ci_e)alkylovou, skupinu hydroxylovou, ( Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupínu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, ( Ci _<&) al kyl oxykarbonyl ovou, mono-N-(Ci_e)alkýlaminoskupinu a di-N, N-(Ci_©)alkylaminoskupinu, přičemž CCi-&)alkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný , disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (Ci-β)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, • · • · · · • · · ·

176 kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-elalkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a di-N, N-( Ci_ď)alkylaminoskupinu a přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru,

Riii-3 atom vodíku nebo skupinu Qm, kde znamená

Qm plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubst i tuovaný skupinou Vm, kde znamená

Vm částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až dvaníctičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo bicyklus sestávající se dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle se souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Vm je popřípadě monosubst ituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou se souboru zahrnujícího atom haloge177

RmQm nu, skupinu (Ci_&)alkylovou, (Ca-e)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, (Ct_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovou, mono-N-(Cialkylkarboxaaoylovou, di-Ν,N-(Ci.&)alkylkarboxamoylovou, karboxylovou, ( Ci_6>alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_&)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž ( Ci_e)alkýlový nebo <C2-6)alkenylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, ( Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_6>alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_<&)alkylaminoskupinu a di-Ν, N-( Ci_©)alkylaminoskupinu, a přičemž ( Ci_e)alkylový nebo (C2-6)alkenylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, i skupinu Q111-1 nebo skupinu Vm_i, kde znamená me» voleným a dusíku a atom plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, mohou být popřípadě nahrazeny jedním heteroatoze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry uh1í ku j e popř í pádě monosubs t i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubst i tuovaný skupinou Viu-i, kde znamená

- 178

4 4 4 4 4

4

Vin-ι částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš šestičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Viii_i je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu ( Ci-elalkylovou, (Ci-.<&) alkoxyskupinu, attinoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (Ci_a)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci-$)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_a)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou a (Ci_e)alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, přičemž buď Riii_3 musí obsahovat skupinu Vm nebo Riii-4 musí obsahovat skupinu Vm_i a

Riii-5 a Riii-6 nebo Rm-e> a Riu-y a/nebo Rm-y a Rm-s spolu dohromady vytvářejí alespoň jeden čtyřčlenný aš osmičlenný cyklus, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a obsahuje popřípadě jeden aš tři heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž cyklus nebo cykly, vytvářené skupinami Rní-ε a Riii-ď nebo Riii-6 a Rm-y a/nebo Rm-y, a Rm-s jsou popřípadě monosubst i tuované, disubstituované nebo trisubstituované na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_e>alkylovou, (Ci-4)alkylsulfonylovou, ( C2-«&) alkenyl ovou, hydroxylovou, (Ci-e) alkoxyskupinu, (Ci,4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_$)alkylaminoskupinu a di -N, N-(Ci .<&) alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě monosubstituo179 váný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou volenou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci_e)alkoxyskupinu, ( Ci.4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, a (Ci_e)alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, za podmínky, že R111-5, Rixi-e, Riii-7 a/nebo Riii-s , pokud nevytvářejí alespoň jeden cyklus znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, (Ci_&)alkoxyskupinu, nebo (Ci-e)alkylovou skupinu, přičemž je (Ci_&)alkylová skupina popřípadě substituovaná jedním až devíti atomy fluoru, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereoisomery, přičemž je sloučeninou obecného vzorce IV 4-karboxyamino-2substituovaný-1,2,3,4-tetrahydrochinolin obecného vzorce IV kde znamená

Riv-l atom vodíku skupinu Yxv, Wiv-Xiv, Wiv-Υχν, kde znamená

Hiv skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou,

Xiv skupinu -O-Yiv, -S-Υιν, -N(H)-Yiv nebo -N-(Yiv>2, kde

180 ·· ···· • · · 9 snaiftená

Yiv vědy na sobě nezávisle skupinu Zív nebo plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný aš desetičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, mohou být popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubst i tuovaný, d i subst i tuovaný nebo tr i subst i tuovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Zív, kde znamená

Zív částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných aš šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Zív je popřípadě monosubstituovaná, dísubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (C3_s)alkenylovou, (Ci_e)alkylovou, skupinu hydroxylovou, ÍCi-&)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-e ) alkyl oxykarbonyl ovou, mono-N-(Ci_e>) alky lam i noskupinu a di-N,N-(Ci-e)alkylaminoskupinu, při• · 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 9 · • 999 · * 9 9 ·
9 · 9 9 9 φ · · · 9 9 9999

181 čemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, ( Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-ÍCi_e)alkylaminoskupinu a di-Ν, N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru,

Riv-3 částečně nasycený, plně nasycený, nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou nebo znamená Riv-2 částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až sedmičlenný cyklus obsahující popřípadě jeden až dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a cyklus Riv-2 je popřípadě vázán prostřednictvím (Ci_4>alkylové skupiny a cyklus Riv-3 je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu ( C2-6) alkenyl ovou, ( Ci _e>) alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, (C1-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanosku- 182 plnu, oxoskupinu, skupinukarboxylovou, (Ci-e>alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci-5)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci _6)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci _e>)alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (Ci_e)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, oxoskupinu, skupinu (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, za podmínky, že Riv-2 neznamená methylovou skupinu,

Riv-3 atom vodíku nebo skupinu Qxv, kde znamená

Qxv plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné neš spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituováný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubst i tuovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Viv, kde znamená

Vív částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných aš šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze

- 183 • · · • · · · ·· ·· souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Viv je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ct-eíalkylovou, (C2-6)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, <Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovou, mono-N-(Ci-e>) alkylkarboxamoylovou, di-N,N-(Ci_e)alkylkarboxamoylovou, karboxylovou, (Ci_<&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_&)alky lam inoskupinu a di-N,N-(Ci_6>alkylaminoskupinu, přičemž (Ci-e)alkylový nebo (C2-6>alkenylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_&)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a přičemž (Ci.&)alkylový nebo (C2-6>alkenylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru,

Riv-4 skupinu Qiv-i nebo skupinu Viv-i, kde znamená

Qiv-i plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, a184

ΦΦ φφφφ • · φ · φ * · · φ · • ··· φ φ · · · φ · · · φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ tom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubst i tuovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Viv-i, kde znamená

Viv-i částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš šestičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Viv-i je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-6)alkylovou, (Ci_e)alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (Ci-6)alkyloxykarbonylovou, mono-N-íCi-elalkylaminoskupinu nebo di-N, N-(Ci_6)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_&)alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou a (Ci_©)alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, přičemž buď Riv-3 musí obsahovat skupinu Vív nebo Riv-4 musí obsahovat skupinu Viv-i a

Riv-S, Riv-6, RlV-7, a Riv-s na sobě nezávisle atom vodíku, vazbu, nitroskupinu nebo atom halogenu, přičemž vazba je substituována skupinou Tiv, nebo částečně nasycený, plně nasycený, nebo plně nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž atomy uhlíku, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný

Í85 •· 9999 » · · ··· • · ······

9· 9 9 9 • 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 • · · · · ·

999 999 99 99 nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou nebo atom uhlíku je substituován skupinou Tiv, kde znamená

Tiv částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Tiv je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, (Ci_©)alkylovou, skupinu (C3-e>) alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_ď)alkoxyskupinu, (Ci_4>alky1thioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_6)alkyloxykarbonylovou, mono-N-íCi_e)alky 1aminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_ó)alkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, ( Ci_e)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu nebo di-N,N-(Ci_&)alkyl aminoskupinu a přičemž (Ci-&)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, př i čemž také

Riv-5 a Riv-6, nebo Riv-6 a Riv-7, a/nebo Riv-7 a Riv-s spolu dohromady vytvářejí alespoň jeden čtyřčlenný až osmi186 ···· členný cyklus, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a obsahuje popřípadě jeden aě tři heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž cyklus, vytvářený skupinami Riv-s a Riv-6, nebo Riv-e a Riv-y, a/nebo Riv-7 a Riv-s je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_6>alkylovou, (Ci_4)alkylsulfonylovou, (C2-&)alkenylovou, hydroxylovou, ( Ci _e>) alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, ( Ci _&) alkyloxykarbonylovou, mono-N-( Ci_6)alkylaminoskupinu a di-N, N-( Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_e)alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou volenou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, ( Ci _e>) alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e)al kyl oxykarbony lovou, mono-N-(Ci-<&) alkyl aminoskupinu a di-N,N-(Ci_6)alkylaminoskupinu a (Ci_©)alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním aě devíti atomy fluoru, za podmínky, že pokud znamená Riv-2 skupinu karboxylovou nebo (Ci-4)alkylkarboxylovou, neznamená Riv-i atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereoisomery, přičemž je sloučeninou obecného vzorce V 4-amino substituovaný 1,2, 3, 4-tetrahydrochinoliny obecného vzorce V

Rv-3

Rv-s fy ' (V)

187 ·· ···· • · · • ··· • · · • »· · • · • · « ·· kde znamená

Rv-i atom vodíku skupinu Yv, Wv~Xv, WvYv, kde znamená

Wv skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou,

Xv skupinu -O-Yv, -S-Yv, -N(H)-Yv nebo -N-(Yv>2, kde znamená

Yv vždy na sobě nezávisle skupinu Z v nebo plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až deset ičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle se souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Zv, kde znamená

Zv částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a sku• · · ·· ·· · · · • ··· · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · ···· ··· ··* ··· ·· ··

188 ·· ···· • · ·»· · pina Zv je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (C2-fe)alkenylovou, (Ci-ó)alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci_4>alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupina, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e>alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_&)alky laminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_e)alkýlový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, (Ci_4>alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_&)alkylaminoskupinu, a přičemž (Ci_&)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru,

Rv-2 částečně nasycený, plně nasycený, nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou nebo znamená Rv-z částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný až sedmičlenný cyklus obsahující popřípadě jeden až dva heteroatomy volené na sobě nezá4 44

189

4444 • 4 4 • 444 • · 4

4 ·· 4444 • 4 4

4 4 · 4 ·

4 4 ·

4« 44 visle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a cyklus Rv-s je popřípadě vázán prostřednictvím ( Ci-4)alkylové skupiny a cyklus Rv-2 je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (C2-6)alkenylovou, (Ci_e)alkylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_e)alkoxyskupinu, (Ci_4>alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_$)alkyloxykarbonylovou, mono-N-( Ci _<=>) alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkýlaminoskupinu, přičemž (Ci_&)alkylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, ( Ci-e>) alkoxyskupinu, ( Ci _4> alkyl thioskupinu, oxoskupinu a skupinu (Ci_e)alkyloxykarbonylovou,

Rv-3 atom vodíku nebo skupinu Qv, kde znamená

Qv plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený jednočlenný až šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, di substituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě aonosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubst i tuovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Vv, kde znamená

Vv částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený ·* ····

190 «· ···· • · · • ··· • J • · «· ·· · · · • · · · · • · « · · · • · · · · · ··· ·*· ·« tříčlenný aě osmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aě čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina V v je popří-padě monosubst i tuovaná, disubst i tuovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ct_e)alkylovou, (Cz-e)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Cialkoxyskupinu, (Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovou, mono-N-(Ci_e)alkylkarboxamoylovou, di-N,N-(Ci_&)alkylkarboxamoylovou, karboxylovou, íCi_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-( Ci_&)alky lam inoskupinu a di-N,N-(Ci_&)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_6)alkylový nebo (C2-&)alkenylový substituent je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci_©)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci-fialky 1oxykarbonylovou, mono-N-íCi_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci-e)alkylaminoskupinu, a přičemž (Ci-a)alkylový nebo (C2-6)alkenylový substituent je popřípadě substituovaný jedním aě devíti atomy fluoru,

Rv-4 kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu Wv-iQv-i,

Wv-iVv-i, Ci-4)alkylenVv-1 nebo Vv-2 kde znamená

Wv-i skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, S0 nebo SO2,

Qv-i plně nasycený, částečně nenasycený nebo plně nenasycený

- 191 jednočlenný aš šestičlenný přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, přičemž atomy uhlíku, jiné než spojující uhlík, jsou popřípadě nahrazeny jedním heteroatomem voleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubst i tuovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubst i tuovaný oxoskupinou a uhlíkový řetězec je popřípadě monosubstituovaný skupinou Vv-i, kde znamená

Vv-i částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš šestičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš dva heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných aš šestičlenných cyklů majících popřípadě na sobě nezávisle jeden aš čytři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku a skupina Vv-i je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubst i tuovaná nebo tetrasubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_a)alkylovou, (Ci_e)alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovou, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (Ci-e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_a)alky lam i noskupinu a di-N,N-(Ci_a)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_6)alkýlový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný oxoskupinou a (Ci_&)alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním aš devíti atomy f1uoru, • · 4 ·

192

Vv-2 částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný aš sedmičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Vv-2 je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-2)alkylovou, (Ci-2)alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovou a oxoskupinu, přičemž íCi-2)alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním aš pěti atomy fluoru, přičemž bud' Rv-4 neznamená oxykarbonylovou skupinu vázanou přímo na C⁴ dusík, a buď skupina Rv-3 musí obsahovat skupinu Vv nebo skupina Rv-4 musí obsahovat skupinu Vv-i,

Rv-s, Rv-6, Rv-y a Rv-s na sobě nezávisle atom vodíku, vazbu, nitroskupinu nebo atom halogenu, přičemž vazba je substituovaná skupinou Tv, nebo částečně nasycený, plně nasycený, nebo plně nenasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s 1 aš 12 atomy uhlíku, přičemž atomy uhlíku, jsou popřípadě nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle atomem halogenu, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atom uhlíku je popřípadě monosubstituovaný oxoskupinou, atom síry je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou, atom dusíku je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný oxoskupinou nebo atom uhlíku je substituováný skupinou Tv, kde znamená

Tv částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený tříčlenný aš dvanáctičlenný cyklus, obsahující popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle • · · · • · · · · ··

193 ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo bicyklus sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných aš šestičlenných cyklů majících popřípadě jeden aš čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a skupina Tv je popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_©)alkylovou, (Cs-6)alkenylovou, skupinu hydroxylovou, (Ci_6>alkoxyskupinu, (Ci_4>alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_6>a1kyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci_&)alkýlový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci_&)alkoxyskupinu, (Ci-4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_e)alkyloxykarbonylovou, mono-N-( Ci-6)alkýlaminoskupinu a di-N,N-(Ci_e)alky laminoskupinu, a přičemž (Ci_6>alkylový substituent je popřípadě substituovaný jedním aš devíti atomy fluoru, přičemž také

Rv-5 a Rv-6 nebo Rv-e a Rv-y a/nebo Rv-y a Rv-s spolu dohromady vytvářejí alespoň jeden čtyřčlenný aš osmičlenný cyklus, který je částečně nasycený nebo plně nenasycený a obsahuje popřípadě jeden aš tři heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž cyklus, vytvářený skupinami Rv-s a Rv-& nebo Rv-6 a Rv-y, a/nebo Rv-y a Rv-s, je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci_©)alkylovou, (Ci_4)al194 kylsulfonylovou, (C2alkenylovou, hydroxylovou, ( Ci-6)alkoxyskupinu, (Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci_&)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci.&)alkylaminoskupinu a di-Ν,N-( Ci)alkylaminoskupinu, přičemž (Ci-6)alkylový substituent je popřípadě monosubst i tuovaný , disubstituovaný nebo trisubstituovaný na sobě nezávisle skupinou volenou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci-e)alkoxyskupinu, (Ci_4)alkylthioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Ci _e,) alkyloxykarbonylovou, mono-N-(Ci_e)alkylaminoskupinu a di~N, N-(Ci_e) alkylaminoskupinu a (Ci-e)alkylový substituent je také popřípadě substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereoisomery, *» přičemž je sloučeninou obecného vzorce VI cykloálkanopyridin obecného vzorce VI____________________________________ kde znamená

Avx skupinu arylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle až pěti substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, skupinu hydroxylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, hydroxyalkýlovou nebo alkoxyskupinu vždy s až 7 atomý uhlíku nebo skupinu obec- 195 • · • ··· • · » • 9 ného vzorce -NRvi-3Rvi-4, kde znamená

Rvi-3 a Rvi-4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,

Dví skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou fenylovou, nitroskupinou, atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou, tritrifluormethoxyskupinou, nebo skupinu obecného vzorce Rvi-5-Lvi-, r_v(^ ^v'-⁷\/^Rvi-a r

^KVI-C · nebo skupinu Rvi-gTvi-Vvi-Xýi, kde znamená

Rvi-5, Rvi-6 a Rvi-g na sobě nezávisle skupinu cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou se 6 až 10 atomy uh* líku nebo pětičlennou až sedmičlennou popřípadě s benzenovou skupinou kondenzovanou, nasycenou nebo nenasycenou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu obsahující až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž je cyklus popřípadě substituován v případě cyklu obsahujícího atom dusíku také prostřednictvím atomu dusíku, až pěti na sobě nezávisle volenými substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu karboxylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu acylovou, alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylthioskupinu, alkylalkoxyskupi nu, alkoxyskupinu a skupinu alkoxykarbonylovou obsahujících vždy aě 6 atomů uhlíku, skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě skupinou trifluormethylovou nebo pětičlennou až sedmičlennou aromatickou popřípadě s benzenovou skupinou kondenzovanou,

196 heterocyklickou skupinu obsahující aš tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, a/nebo skupinu obecného vzorce -O-Rvi-io, -SRvi-ii,

-SO2RVI-12, NRvi-13, Rvi-14, kde znamená

Rvi-10, Rvi-11 a Rvi-12 na sobě nezávisle skupinu arylovou s 6 aš 10 atomy uhlíku, která je substituována aš dvěma na sobě nezávislými substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, atom halogenu a skupinu alkylovou s aš 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,

Rvi-13 a Rvi-14 na sobě nezávisle skupinu shora definovanou pro Rvi-3 a Rvi-4, nebo znamená

Rvi-5 a/nebo Rvi-6 skupinu obecného vzorce

-OCX nebo

Rvi-7 atom vodíku nebo halogenu a

Rvi-s atom vodíku nebo halogenu, azidoSkupinu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu nebo alkylovou skupinu všdy s aš 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo skupinu obecného vzorce

NRvi-isRvi- 15, kde znamená

Rvi-15 a Rvi-15 na sobě nezávisle skupinu shora definovanou pro Rvi-3 a Rvi-4, nebo.

Rvi-7 a Rvi-s spolu dohromady skupinu vzorce =0 nebo =NRvi-i7, kde znamená

197

Rvi-17 atom vodíku nebo alkoxyskupinu nebo alkylovou skupinu vády s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,

Lvi skupinu alkylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo alkenylenovou vždy s aš 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány aš dvěma hydroxylovými skupinami,

Tví a Xvi na sobě nezávisle skupinu alkylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, nebo znamená

Tví nebo Xvi vazbu,

Vvi atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRvi-is, kde znamená

Rvi-ťfe atom vodíku nebo skupinu alkylovou s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenylovou,

Evi skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, nebo alkylovou s až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která jě popřípadě substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxylovou nebo fenylovou, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo skupinou trifluormethylovou,

Vvi-i a Rvi-2 spolu dohromady vytvářejí skupinu alkylenovou s až 7 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která musí být substituovaná vou a/nebo skupinu obecného vzorce skupinou karbonylo(CH₂)_a- CH,

O_O ^1,3 P CH₂ 0-7 . —OR ?

VI-19 nebo

OH ^1,2 ? (?^^νΙ-2θΚνΐ-2ΐλ)

198 ·· ··· · kde znamená (a) a (b) na sobě nezávisle 1, 2 nebo 3,

Rvi-19 atom vodíku, skupinu cykloalkylovou s 3 až 7 atomy uhlíku, silylalkylovou s až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkylovou s až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenylovou, která je sama popřípadě substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, skupinou trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinou, nebo fenylovou skupinou nebo tetrazolovou skupinu substituovanou fenylovou skupinou a a1kýlová skupinu je popřípadě substituovaná skupinou obecného vzorce -ORvi-22, kde znamená

Rvi-22 skupinu acylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou nebo znamená

Rvi-19 skupinu acylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 20 atomy uhlíku nebo benzoylovou, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu skupinou tri fluormethylovou, nitroskupinou nebo trifluormethoxyskupinou nebo skupinu fluoracylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku,

Rvi-20 a Rvi-21 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou s až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo

Rvi-20 a Rvi-21 spolu dohromady vytvářejí tříčlenný až šestičlenný karbocyk1 ický cyklus a karbocyklické cykly jsou popřípadě substituovány, popřípadě také geminálně až 6 stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu trif1uormethylovou, hydroxylovou, ni tri·· ····

199 lovou, atom halogenu, skupinu karboxylvou, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkyloxyskupinu obsahující vždy s 3 aš 7 atomy uhlíku, skupinu alkoxykarbonylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy s až 6 atomy uhlíku a skupinu alkylovou s aš 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která je sama substituována až dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, benzyloxyskupinu, skupinu trif1uormethylovou, benzoylovou, alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu oxyacylovou nebo karboxylovou obsahující vždy áž 4 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, která sama je popřípadě substituovaná atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou nebo trifluormethoxyskupinou a/nebo jsou karbocyk1 ické vytvořené cykly popřípadě substituované, rovněž geminálně až pěti substi* tuenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, benzoylovou, thiofenylovou nebo sulfonylbenzylovou, které jsou samy popřípadě substituované atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou, trifluormethoxyškupinou nebo nitroskupinou a/nebo znamená skupinu obecného vzorce

1,2 .-SO₂-C₆H_s, - (CO) _dNR_vr-23Rvi-24 _nebo “θ' kde znamená c 1, 2, 3 nebo 4, d 0 nebo 1,

Rvi-23 a Rvi-24 na sobě nezávisle atom vodíku, cykloalkylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou s až 6 atomy uhlíku s

200 • · · · · · • · • · ·· ·· ···· přímým nebo s rozvětveným řetězcem, benzylovou nebo fenylovou, která je popřípadě substituovaná aš dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trifluormethylovou kyanoskupinu, skupinu fenylovou nebo nitroskupinu a/nebo jsou vytvořené karbocyklické cykly popřípadě substituované spiro-vázanou skupinou obecného vzorce /W_v, - Y_V(^_ν(-Υ’_νι ^RVI-25\>-^RVl-26 (CR_V|-27^RVI-28)a nebo / ^RVl-32 ^RVI-33 kde znamená

Wvi atom kyslíku nebo síry,

Yvi ď Y’ví spolu dohromady vytvářejí dvou aš šestičlenný alkylenový řetězec přímý nebo rozvětvený, e 1, 2, 3, 4, 5, 6, nebo 7, f 1 nebo 2

Rvi-25, Rvi-26, Rvi-27, Rvi-23, Rvi-2s>, Rvi-3O a Rvi-3i na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu trifluormethylovou, fenylovou, atom halogenu nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo alkoxyskupinu všdy s aš 6 atomy uhlíku nebo

Rvi-25, Rvi-26, Rvi-27, Rvi-23 všdy skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku nebo

Rvi-25, Rvi-26, Rvi-27, Rvi-3S spolu dohromady vytvářejí sku201 ·· ···· ·· ···· pinu obecného vzorce

Hxi ~ CH₂i

Wxi - (CH2)e kde znamená

Wvi skupinu shora uvedeného významu, )

g 1, 2, 3, 4, 5, 6, nebo 7,

Rvi-32 a Rvi-33 spolu dohromady tříčlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku nebo síry nebo skupinu S0, S0₂ nebo -NRvi-34, kde znamená

Rvi-34 atom vodíku, skupinu fenylovou, benzylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku, a jeho soli a N oxidy s výjimkou 5(6H)-chinolonů, 3-benzoyl-7, 8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-fenylu, přičemž je sloučeninou obecného vzorce VII substituovaný pyridin obecného vzorce VII (VII) kde znamená

Rvii-2 a Rvii-6 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkylovou, fluorovanou alkylovou, fluorovanou aralkylovou, chlorfluorovanou alkylovou, cykloalkylo202 ·· ···· I · · • ··· ·· ···· vou, heterocyklylovou, arylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkoxyalkylovou a alkoxykarbonylovou, přičemš alespoň jeden se symbolů Rvu-2 a Rvu-6 znamená skupinu fluorovanou alkylovou, chlorfluorovanou alkylovou nebo alkoxyalkylovou skupinu,

Rvu-3 skupinu hydroxylovou, amidoskupinu, skupinu arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, hydroxymethylovou

-CHO, -CO2RVII-7, kde znamená Rvu-7 atom vodíku, skupinu alkylovou nebo kyanal kyl ovou, nebo Rvu-3 znamená skupinu obecného vzorce

Rvu - 15a i

~ C ~ Rvu - 16a i

H kde znamená

Rvu-15a skupinu hydroxylovou, atom vodíku, halogenu, alkylthioskupinu, alkenylthioskupinu, alkinylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, heterocyklylthio skupinu, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu nebo heterocyk 1y1oxyskupinu,

Rvu -16a skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, halogenalkeny1ovou, alkinylovou, halogenalkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, arylalkoxyskupinu nebo trialkylsilyloxyskupinu,

Rvu-4 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cyk1oalkeny1ovou, halogenalkylovou, halogenalkenyA · *

203

A A ·A·· A A AAAA

A A

A A AAAA lovou, halogenalkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylalkyl ovou, aralkylovou, heteroarylalkylovou, heterocyklylalkylovou, cykloalkylalkenylovou, cykloalkenylalkenylovou, aralkenylovou, heteroarylalkenylovou, heterocyklylalkenylovou, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, ary1oxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu, aIkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu, aryloyloxyskupinu, heteroaroyloxyskupinu, heterocyklyloyloxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, alkenoxykarbonylovou, alkinoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, heteroaryloxykarbonylovou, heterocyklyloxykarbonylovou, thioskupinu, alkylthioskupinu, alkenylthioskupinu, alkinylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, heterocyklylthioskupinu, cykloalkylthioskupinu, cykloalkenylthioskupinu, skupinu alkylthioalkylovou, alkenylthioalkylovou, alkinylthioalkýlovou, arylthioalkylovou, heteroarylthioalkylovou, heterocyklylthioalkylovou, alkylthioalkenylovou, alkenylthioalkenylovou, alkinylthioalkenylovou, arylthioalkenylovou, heteroarylthioalkenylovou, heterocyklyl thioalkenylovou, alkylaminoskupinu, alkenylafflinoskupinu, alkinylaainoskupinu, arylaminoskupinu, heteroaryl aminoskupinu, heterocyklylaminoskupinu, aryldialky lam i noskupinu, diarylaminoskupinu, diheteroarylaminoskupinu, alkylarylaminoskupinu, alkylheteroarylaminoskupinu, arylheteroarylaminoskupinu, skupinu trialkylsilylovou, trialkenylsilylovou, triarylsilylovou, skupinu -C0( O) N( Rvu-saRvu-Sb ) , kde znamená

Rvu-8a a Rvu-Sb na sobě nezávisle skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklyl ovou,

-SO2RVII-9 a Rvu-9 skupinu hydroxylovou, alkylovou, alkeny·· ·♦·«

204 φφ φφφφ • * · ·· ·Φ · · · • ΦΦΦ · φ φφφ • · · · φφφφ · φ · φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ lovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, -0P(O) (GRvil - loa) ( ORvn - lob) , kde znamená

Rvix-io*) a (ORvii-iob) na sobě nezávisle skupinu ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou a -0P( S) ( ORvn - i ia) ( ORvn - i ib) , kde znamená

Rvii-iia a Rvuna sobě nezávisle skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyk1y1ovou,

Rvu-5 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, halogenalkylovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heterocykl yl oxyskup i nu, a1ky1karbonyloxyalkýlovou, alkeny1karbony1oxya1ky1ovou, a1k i ny1karbony1oxya1ky1ovou, ary1karbony1oxya1ky1ovou, heteroary1karbony1oxya1kylovou, heterocyklylkarbonyloxyalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylalkylovou, aralkylovou, heteroarylalkylovou, heterocyklylalkylovou, cykloalkylalkenylovou, cykloalkenylalkenylovou, alkylthioalkylovou, cykloalkyl th i oal kýlovou, alkenylthioalkylovou, alkinylthioalkylovou, arylthioalkylovou, heteroarylthioalkylovou, heterocyklylthioalkylovou, alkylthioalkenylovou, alkenyl thioalkenylovou, alkinylthioalkenylovou, arylthioalkenylovou, heteroarylthioalkenylovou, heterocyklylthioalkenylovou, aIkoxyalkýlovou, alkenoxyalkýlovou, alkinoxyalkylovou, aryloxyalkýlovou, heteroaryloxyalkýlovou, heterocyklyloxylakylovou, alkoxyalkenylovou, alkenoxyalkenylovou, alkinoxyalkenylovou, aryloxyalkenylovou, heteroary1oxya1kenylovou, heterocykly1oxya1kenylovou, kyanoskupinu, skupinu hydroxymethylovou, -CO2RVU-14, kde znamená

205

4444 4

444 «44

444 4

4 4 4

4 4

4444 444 444 4 •4 4444 » 4

4 4

4 4 4

4 4 4

44

Rvu-14 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou,

Rvu - 15b

C RVU -16b

I

H kde znamená

Rvu-15b skupinu hydroxylovou, atom vodíku, halogenu, alkyl thioskupinu, alkenylthioskupinu, alkinylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, heterocyklylthioskupinu, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heterocykl yloxyskupinu, aroyloxyskupinu a alkylsulfonyloxyskupi nu,

Rvu -16b skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, arylalkoxyskupinu a trialkylsilyloxyskupinu, kde znamená

S

I* “ CH2 “ S

Rvu -17 /

C ~ N \

Rvu - is

Rvu-17 a Rvu-is na sobě nezávisle skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou, • · · · • · · ·

206 o «« ~ C ~ Rvil - 19 kde znamená

RviI-19 skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou, -SRvii-20, -0Rvu-2í a Rvu-22CO2RVU-23, kde znamená

Rvu-20 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, aminoalkýlovou, aminoalkenylovou, aminoalkiny1ovou, aminoarylovou, aminoheteroarylovou, aminoheterocyklylovou, alkylheteroaryiam i noskupinu, arylheteroarylam i noskup i nu,

Rvu-21 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou,

Rvu-22 skupinu alkylenovou nebo arylenovou,

Rvu-23 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou, ~ C ~ NH “ Rvu-24 kde znamená

Rvu-24 atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, aralkylovou, aralkenylovou a aralkinylovou

C = N

C = Rvu-25

207 • · kde znamená

Rvii-25 skupinu heterocyklyliděnylovou,

Rvil-25

RVU -27 kde znamená

Rvii-25 a Rvii-27 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou,

S

- C - NH2 o s tt M

- C - C - NH2

Rvii-2s /

- CH₂ “ s - C “ N \

Rvii-29 kde znamená

Rvii-2S a Rvii-29 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, • · · • ·

208 o o «( M “ c - P - Rvu-30

I

Rvu-3 1 kde znamená

Rvii-3O a Rvu-31 na sobě nezávisle alkyloxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocyklyloxyskupinu, a

NRvu -32

M

- C - S - Rvu-33 kde znamená

Rvu-32 a Rvu-33 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkýlovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou,

H í

“ C = N - OH

C = C - SI(Rvu-36>3 kde znamená

Rvu-36 skupinu alkylovou, alkenylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou,

Rvu-37 /

“ N \

RviI-38

209 kde znamená

Rvu-37 a Rvil-3S na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou.

Rvi1-39 /

^_ N = C \

Rvi1-40 kde znamená

Rvii-39 atom vodíku, alkoxyskupinu, alkenoxyskupínu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocykl yloxy skupí nu, alkylthioskupinu, alkenylthioskupinu, alkinylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylth i oskup i nu, heterocyk1y1th i oskupi nu,

Rvii-4O skupinu halogenalkylovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, halogenarylovou, halogenheteroarylovou, halogenheterocyklylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklylalkoxyskupinu, heterocyklylalkenoxyskupinu, heterocyklylalkinoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkenylthioskupinu, alkinylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, heterocyklylthioskupinu,

-N=RviI-4i , kde znamená

Rvii-41 skupinu heterocyklylidenylovou,

O

RviI-42 c - RviI-43

210 ·· ·· kde znamená

Rvu-43 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenyl ovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou,

Rvu-43 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, halogenalkýlovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, halogenarylovou, halogenheteroarylovou nebo halogenheterocyklylovou,

O (1

HH - C - NH “ Rvu-44 kde znamená

Rvu-44 atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou,

-N = S = 0,

-N = C = S,

-N = C = O,

-N₃,

-SRvU-45 , kde znamená

Rvu-45 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, halogena1kýlovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, halogenarylovou, halogenheteroarylovou, halogenheterocyklylovou, heterocyklylovou, cykloalkylalkylovou, cyk1oalkenylalkylovou, aralkylovou, heteroarylalkylovou, heterocyklylalkylovou, cykloalkylalkenylovou, cykloalkenylalkenylovou, aralkenylovou, heteroarylalkenylovou,

- 211 heterocyklylalkenylovou, alkylthioalkylovou, alkenylthioalkylovou, alkinylthioalkylovou, arylthioalkylovou, heteroarylthioalkylovou, heterocyklylthioalkylovou, alkyl thioalkenylovou, alkenylthioylkenylovou, alkinylthioalkenylovou, arylthioalkenylovou, heteroarylthioalkenylovou, heterocyklylthioalkenylovou, aminokarbonylalkylovou, aminokarbonylalkenylovou, aminokarbonylalkinylovou, aminokarbonylarylovou, aminokarbonylheteroary1ovou, am i nokarbonylheterocyklylovou,

-SRvu-46 a -CH2RVU-47 kde znamená

Rvii-46 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, he te roarylovou, he terocyk1y1ovou,

Rvu-47 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou,

Rvu - 48 /

^_ S “ CH \

Rvu -49 kde znamená

Rvu-4S atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyk1y1ovou,

Rvu-49 alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocyklyloxy- 212 • · 1 • · · <

·· ·· skupinu, skupinu halogenalkylovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, halogenarylovou, halogenheleroarylovou, halogenheterocyklylovou,

O *1 ~ S ^— C - Rvu-50 kde znamená

Rvu-50 atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkyl ovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocyk1y1oxyskup inu,

O tt ~ S ~ Rvu-51 kde znamená

Rvu-51 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, heteroarylovou, heterocyklylovou, halogenalkylovou, halogenalkenylovou, halogenalkinylovou, halogenarylovou, halogenheteroarylovou, halogenheterocyklylovou,

O «I ~ S — Rvu-53 tt o

kde znamená

Rvu-53 skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, he teroary1ovou, he terocyk1y1ovou,

9 · · 9 9

9999

- 213 » 9 4

I 9 9 4

99 za podmínky, že pokud znamená Rvu-5 skupinu heterocyklylalkylovou a heterocyklylalkenylovou, heterocyklylový podíl odpovídající heterocyklylalkýlové nebo heterocyklylalkenylové skupině je jiný než S-lakton a za podmínky, že pokud znamená Rvu-4 skupinu arylovou, heteróarylovou nebo heterocyklylovou a jeden ze symbolů Rvu-2 a Rvu-6 znamená trifluormethylovou skupinu, pak znamená druhý ze symbolů Rvu-2 a Rvu-6 skupinu di f luormethylovou, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, stereoisomery a tautomery, přičemž jsou sloučeninou obecného vzorce VIII substituovaný pyridin a bifenyl obecného vzorce VIII • A ^LVIII ^N Evin (VIII) kde znamená

AviII skupinu arylovou s 6 až 1O atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná až třemi substituoenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkylovou, acylovou nebo akoxyskupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce - NRvui - iRviu-2 , kde znamená

Rvui-i a Rviii-2 na sobě nezávisle atom vodíku, fenylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku,

214 ····

Dvíii skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou hydroxylovou,

Evin a Lvm na sobě nezávisle skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, nebo

Eviii má shora uvedený význam a

Lvm znamená skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku která je popřípadě substituovaná až třemi na sobě nezávislými skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu skupinu alkylovou, acylovou nebo alkoxyskupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce -NRviii-3R vill-4. kde

Rviii-3 a R viii-4 má na sobě nezávisle význam uvedený pro

Rvm-i a Rvi 11-2 nebo znamená

Evin skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku nebo skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná až třemi na sobě nezávislými skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkylovou, acylovou nebo alkoxyskupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce

- NRvm-sRviii-6, kde

Rviii-ε a R viii-6 má na sobě nezávislý význam uvedený pro

Rvm-i a Rviii-2 a

9999

9999

215

Lviii v takovém případě znamená alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aě 8 atomy uhlíku nebo cykloalkoxyskupinu s 3 aě 8 atomy uhlíku,

Tviii skupinu ^RVl/l-7 - X

Vlil nebo ^RV|ll-9 R_V|||._1O ^Rvin-_S—.

kde znamená

Rviii-7 a Rvui-s na sobě nezávisle skupinu cykl oalkylovou s 3 až 8 atomy, arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku, pětiaě semničlennou aromatickou, popřípadě benzokondenzovanou, heterocyklickou skupinu s aě 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku' a kyslíku, která je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle aě třemi sku* pinami ze souboru zahrnujícího skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxylovou, karboxylovou, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem skupinu alkylovou, acylovou, alkoxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu vědy s aě 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo fenoxyskupinu a skupinu thiofenylovou, které jsou samy substituovány atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou nebo trifluormethoxyskupinou a/nebo je cyklus substituovaný skupinou obecného vzorce -NRviii-iiRviii-12, kde

Rvui-ll a R vili-12 má na sobě nezávisle význam uvedený pro Rviii-i a Rviii-2,

Xviii skupinu alkylovu nebo alkenylovu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 aě 10 atomy uhlíku, přičemž každá je tato skupina je popřípadě substituovaná aě dvěma hydroxy 1 o vým i skupinami, «· *·*» ·· ···· • · ·

216

Rviii-9 atom vodíku,

Rvm-io atom vodíku, halogenu, azidoskupinu, skupinu trifl uormethyl ovou, hydroxylovou, merkaptoskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRvxii-13Rvxii-14, kde

Rviii-13 a Rviii-14 má na sobě nezávisle význam uvedený pro Rviii-i a Rviii-2, nebo

Rviii-9 a Rviii-10 vytvářejí skupinu karbonylovou spolu s atomem uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereo isomery, přičemž je sloučeninou obecného vzorce IX 1,2,4-triazol obecného vzorce IX

Rix-i N R1X.3 ( IX) kde znamená

Rix-i vyšší alkylovou skupinu, vyšší alkenylovou skupinu, vyšší alkinylovou skupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyalkýlovou, aIkoxyalkýlovou, alkylthioalkylovou, arylthioalkylovou nebo cykloalkylalkylovou,

Rix-2 skupinu arylovou, heteroarylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, přičemž jsou tyto skupiny substituované nebo substituovatelné skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkýlovou, alkylthioskupinu, skupinu alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, alkoxysku- 217 c pinu, atom halogenu, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aminosulfonylovou, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu,

Rix-3 hydřídoskupinu, skupinu -SH nebo atom halogenu, sá podmínky, še Rix_2 nemůže znamenat skupinu fenylovou nebo 4-methylfenylovou, pokud znamená Rix-i vyšší alkylovou skupinu a Rix-3 skupinu -SH, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a tautomery, přičemž je sloučeninou obecného vzorce X heterotetrahydrochi nolin obecného vzorce X (X) kde znamená

Αχ skupinu cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, pětičlenný aš semičlenný, nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený popřípadě s benzoskupinou kondenzovaný heterocyklus obsahující aš tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, který je v případě nasyceného heterocyklu vázán na atom dusíku, popřípadě vytvářející můstek a přičemž aromatický systém je popřípadě substituován aš pěti substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, skupinu hydroxyLovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou všdy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 7 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce -NRx-3Rx_4, kde znamená

218 Rx_3 a Rx-4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku nebo znamená

Αχ skupinu obecného vzorce pj

Ch · Ό

Dx skupinu arylovou s 6 aš 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, nitroskupinu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou a trifluormethoxyskupinu, nebo znamená skupinu obecného vzorce _RX ^KX-6

X-7 \ z^rX-8 nebo Rx-9_V_X-X_x_ na sobě nezávisle skupinu skupinu cykloalaš 6 atomy uhlíku, arylovou s 6 aš 10 atomy . Rx-s-^Lxkde znamená

Rx_5, Rx-6 a Rx-9 kýlovou s 3 uhlíku nebo pěti aš semičlenný aromatický, popřípadě s benzoskupinou kondenzovaný nasycený nebo nenasycený monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus obsahující heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, přičemš jsou cykly substituované popřípadě v případě aromatického cyklu obsahujícího atom dusíku prostřednictvím dusíku, aš pěti substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu karbonylovou, nu acylovou, alkylovou, skupinu, alkoxyskupinu a trifluormethoxyskupinu, skupi alkylthioskupinu, alkylalkoxyalkoxykarbonylovou všdy s pří219 mým nebo s rozvětveným řetězcem a s až 6 atomy uhlíku a skupinu arylovou popřípadě substituovanou trifluormethylovou skupinou, nebo znamená s benzoskupinou kondenzovaný aromatický pět ičlenný až semičlenný heterocyklus obsahující až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, popřípadě substituovaný skupinou obecného vzorce -ORx_io, -SRx_ii, -S02Rx_i2 nebo -NRx-13RX-14, kde znamená

Rx-io, Rx-ll a Rx-12 ne sobě nezávisle skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, atom halogenu a skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku,

Rx-lď a Rx-14 na sobě nezávisle skupinu obecného vzorce Rx_3 nebo Rx-4,

Rx-5 a/nebo Rx-6 skupinu vzorce nebo

Rx_y atom vodíku nebo halogenu,

Rx-s atom vodíku nebo halogenu, azidoskupinu, skupinu trifluormethylovou, skupinu hydroxylovou, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu nebo alkylovou skupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRx_isRx_ i<&, kde má

Rx-15 a Rx-ιό na sobě nezávisle stejný význam jako shora definovaná skupina Rx_3 a Rx_4, nebo vytváří

220

Rx_7 a Rx_s spolu dohromady skupinu =0 nebo =NRx_iy, kde znamená

Rx-17 atom vodíku nebo skupinu alkylovou, alkoxyskupinu nebo acylovou vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a s až 6 atomy uhlíku,

Lx skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované až dvěma hydroxy1ovými skupinami,

Tx a Xx na sobě nezávisle alkylenovou nebo alkenylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, nebo znamená

Τχ nebo Χχ vazbu,

Vx atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRx_is, kde znamená

Rx-is atom vodíku, skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou,

Εχ skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou cykloalkýlovou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinou hydroxylovou, nebo znamená skupinu fenylovou, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo skupinou trif1uormethy1ovou,

Rx_i a Rx-3 spolu dohromady skupinu alkylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku, která musí být substituované skupinou karbonylovou a/nebo skupinou vzorce •·· ·· ··

- OH·

A nebo

221

-OR_X.

1,2 O (9^RX-2oRx-2l)b kde znamená a a b na sobě nezávisle 1, 2 nebo 3,

Rx-19 atom vodíku, skupinu cykloalkylovou s 3'až 7 atomy uhlíku, silylalkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 8 atomy uhlíku nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované skupjnou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, která je sama substituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu a fenylovou sku** pinu popřípadě susbstituovanou tetrazolovou skupinou, a skupinu alkylovou, která je popřípadě substituovaná skupinou -ORx-32, kde znamená

Rx-aa skupinu acylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 4 atomy uhlíku nebo skupinu benzylovou, nebo znamená

Rx-19 skupinu acylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 20 atomy uhlíku nebo skupinu benzoylovou, která je popřípadě substituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu a trifluormethoxyskupinu, nebo znamená a skupinu fluoracylovou s přímým nebo s,rozvětveným řetězcem s aš 8 atomy uhlíku a s aš 9 atomy fluoru,

Rx-20 a Rx-21 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným ře- 222 tězcem s aš 6 atomy uhlíku, nebo

Rx-20 a Rx-21 spolu dohromady tříčlenný aš šestičlenný karbocyklus, který je popřípadě substituovaný, popřípadě geminálně, až šesti substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, ni triiovou, atom halogenu, skupinu karboxylovou, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkyloxyskupinu s 3 aš 7 atomy uhlíku, skupinu alkoxykarbonylovou, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy s aš 6 atomy uhlíku, skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku, která je sama substituovaná dvěma skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, benzyloxyskupinu, skupinu trifluormethylovou, benzoylovou, alkoxyskupinu, skupinu oxyacylovou nebo karbonylovou vždy s přímým nebo s rozvětveným * řetězcem s aš 4 atomy uhlíku, a skupinu fenylovou, která je sama substituovaná atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou nebo trifluormethoxyskupinou a/nebo je vytvořený karbocyklus popřípadě substituovaný, rovněž geminálně, aš pěti substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, benzoylovou, thiofenylovou nebo sulfonylbenzylovou, které jsou samy popřípadě substituovány atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinou nebo nitroskupinou a/nebo jsou popřípadě substituovány skupinou obecného vzorce

1,2

-SO₂-CsH5, - (CO) _dNR_x.₂3Rx_₂₄ nebo =0, kde znamená

1, 2, 3 nebo 4, • · · * · ·

223 • 4 4 4 4444 4

4 4 4 4 4 4

444 444 444 44 44 d O nebo 1,

Rx-23 a Rx-24 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu cykloalkylovou s 3 aš 6 atomy uhlíku, alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou, která je popřípadě sama substituovaná až dvěma skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu tr if luormethyl ovou, kyanoskupinu, fenylovou a nitroskupinu a/nebo vytvořený karbocyklus je popřípadě substituovaný spirovázanou skupinou obecného vzorce

Wx-Υχ ^Rx-^!5v^Rí:'²⁵ (

W_x-Y’_x (CRx.₂7Rx„₂₈)a / * kde znamená

Hx atom kyslíku nebo síry,

Yx a Y'x spolu dohromady dvou aš větvený alkylenový řetězec e 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, f 1 nebo 2,

Rx-25, Rx-26, Rx-27, Rx~2S, Rx-29, Rx-3o a Rx-31 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu trifluormethylovou, fenylovou, atom halogenu, skupďnu alkylovou nebo alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku nebo

Rx-25, Rx-26, Rx-27, Rx-2S vytvářejí spolu dohromady alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 a- nebo (CRx-29Rx-3o)f

Rx^Rx-:

šestičlenný přímý nebo rozs 2 aš 6 atomy uhlíku, • · · · · ·

224 ·· ···· • · ·· ·· · · · • · · · · · · · · • ·· · · · · · · • · · · ···· ··· ··· ··· ··· ·· ·· torny uhlíku nebo

Rx-35, Rx-26, Rx-27 a Rx_2S spolu dohromady skupinu vzorce

W_x “ CHa

Wx - (CHalg kde znamená

Wx shora uvedenou skupinu, g 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,

Rx-32 a Rx-33 spolu dohromady tříčlenný až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu SO, SO2 nebo NRx_34, kde znamená *»

Rx-34 atom vodíku, skupinu fenylovou, benzylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo steřeoisomery a oxidy, přičemž jsou sloučeninou obecného vzorce XI substituovaný tetrahydronaftalin a analogické sloučeniny obecného vzorce XI kde znamená

Αχί skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku nebo pětičlenný až semičlenný,

9 9 99 • 9 4

9 9 9 • 4

225

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 4

494 49 44 nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený popřípadě s benzoskupinou kondenzovaný heterocyklus obsahující aš čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, přičemž arylový a heterocyklický systém jsou popřípadě substituované až pěti substituenty volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyanoskupinu, halogenu, nitroskupinu, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, tri £ 1uormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkylovou, acylovou, hydroxyalkýlovou, alky1thioskupinu, alkoxykarbonylovou, oxyalkoxykarbonylovou a alkoxyskupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 7 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce -NRxi-3Rxi-4, kde znamená

Rxi-3 a Rxi-4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku nebo znamená

Dxx skupinu obecného vzorce

Κ·ΧΧ-5~ύ_χί” ,

Rxi-7x yRxi-8 R ^KXI-6 nebo

U-xi-9 T_XI-V_XI—X_xi , kde znamená

Rxi-5, Rxi-6 a Rxi-9 na sobě nezávisle skupinu cykloalkýlovou s 3 aš 6 atomy uhlíku, arylovou s 6 aš 10 atomy uhlíku nebo pěti aš semičlenný aromatický, popřípadě s benzoskupinou kondenzovaný nasycený nebo nenasycený monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus obsahující aš čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, přičemž jsou cykly substituované popřípadě v případě aromatického cyklu obsahujícího atom dusíku prostřednictvím dusíku, až pěti substituenty ze souboru zahrnujícího na sobě nezávisle atom halogenu, ·· ·· • · ·

- 226 skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu karboxylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu acylovou, alkylovou, alkylthioskupinu, alkylalkoxyskupinu, alkoxyskupinu a alkoxykarbonyl ovou vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a s až 6 atomy uhlíku a skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou trifluormethylovou skupinou, nebo znamená s benzoskupinou kondenzovaný aromatický pěti až semičlenný heterocyklus obsahující až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, popřípadě substituovaný skupinou obecného vzorce -ORxi-io, -SRxi-ii, -SO2RXI-12 nebo -NRxi-13RXI- 14, kde znamená

Rxi-10, Rxi-11 a Rxi-12 ne sobě nezávisle skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, atom halogenu a skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku,

Rxi-13 a Rxi-14 na sobě nezávisle skupinu obecného vzorce Rxi_3 nebo Rxi-4,

Rxi-5 a/nebo Rxi-ď skupinu vzorce

Rxi-7 atom vodíku, halogenu nebo skupinu methylovou,

Rxi-s atom vodíku nebo halogenu, azidoskupinu, skupinu trifluormethylovou, skupinu hydroxylovou, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu nebo alkylovou skupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku

- 227 ·· ···« > · · • · · · • 9 9 • · ·« ···· ·· ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ··* ··· ·« ·· nebo skupinu obecného vzorce -MRxi_ísRxi_i&, kde má

Rxi-15 a Rxi-is na sobě nezávisle stejný význam jako shora definovaná skupina Rxi-3 a Rxi-4, nebo vytváří

Rxi-7 a Rxi_ s spo1u dohromady skup i nu = O nebo = NRxi- 17, kde znamená

Rxi-17 atom vodíku nebo skupinu alkylovou, alkoxyskupinu nebo acylovou vědy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a s až 6 atomy uhlíku,

Lxi skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované až dvěma hydroxylovými skupinami,

Τχι a Xxi na sobě nezávisle alkylenovou nebo alkenylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, nebo znamená

Τχι nebo Xxi vazbu,

Vxx atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRxi-is, kde znamená

Rxi-is atom vodíku, skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou,

Exi skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinou hydroxylovou, nebo znamená skupinu fenylovou, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo skupinou trifluormethylovou

9999

9 ···

228 ·· ·*·· • · · · · « • 9 9 9 9 9

999 999 99 99

Rxi-i a Rxi-2 spolu dohromady skupinu alkylenovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 7 atomy uhlíku, která musí být substituované skupinou karbonylovou a/nebo skupinou vzorce

OH kde znamená a a b na sobě nezávisle 1, 2 nebo 3,

Rxi-19 atom vodíku, skupinu cykloalkylovou s 3 až 7 atomy uhlíku, silylalkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, které jsou * popřípadě substituované skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, která je sama substituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, skupinu trifluormethýlovou, trifluormethoxyskupinu a fenylovou skupinu popřípadě susbstituovanou tetrazolovou skupinou, a skupinu alkylovou, která je popřípadě substituovaná skupinou -0Rxi_22, kde znamená

Rxi-22 skupinu acylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku nebo skupinu benzylovou, nebo znamená .

Rxi-19 skupinu acylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 20 atomy uhlíku nebo skupinu benzoylovou, která je popřípadě substituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu

229 a trifluormethoxyskupinu, nebo znamená skupinu fluoracylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 8 atomy uhlíku a s až 9 atomy fluoru,

Rxi-2O a Rx-2í na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou nebo skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku, nebo

Rxi-2O a Rxi-21 spolu dohromady tříčlenný aš šestičlenný karbocyklus, popřípadě geminálně, alkylenový řetězec vytvářený skupinou Rxi-i a Rxi-2 popřípadě szbstituovaný aš šesti substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, ni trilovou, atom halogenu, skupinu karboxylovou nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovou nebo cyk1oa1koxyskupinu s 3 aš 7 atomy uhlíku, skupinu alkoxykarbonylovou, alkoxyskupinu nebo alkoxylthioskupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku, skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 6 atomy uhlíku, která je sama substituovaná dvěma skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, benzyloxyskupinu, skupinu trifluormethylovou, benzoylovou, alkoxyskupinu, skupinu oxyacylovou a karboxylovou vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 4 atomy uhlíku, a skupinu fenylovou, která je sama substituovaná atomem halogenu, skupinou tri fluormethylovou nebo trifluormethoxyškupinou a/nebo je skupinou Rxi-i a Rxi-2 vytvořený alkylenový řetězec popřípadě substituovaný, rovněž geminálně, aš pěti substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, benzoylovou, thiofenylovou nebo sulfobenzylovou, které jsou samy popřípadě substituovány atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou, trifluormethoxyškupinou nebo nitroskupinou a/nebo je alkylenový řetězec vytvořený skupinou

Rxi-i a Rxi-2 popřípadě substituovaný skupinou obecného vzorce

230

1,2 ,(CH₂)_c

-SO₂-C₆H₅, - (CO)₄NR_Xi_₂₃Rxi-24 _{nebo =0}, kde znamená c 1, 2, 3 nebo 4, d 0 nebo 1,

Rxi-23 a Rxi-24 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu cykloalkylovou s 3 aš 6 atomy uhlíku, alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou, která je popřípadě sama substituovaná aš dvěma skupinami na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, kyanoskupinu, fenylovou a nitroskupinu a/nebo skupinou Rxi-i a Rxi-2 vytvořený alkylenový řetězec popřípadě substituovaný spirovázanou skupinou obecného vzorce

Κχΐ-25χΉχΐ-26 /Wxi-Yxi /\ < , ' ^í~' Ή/Ϋχι-Υχΐ (CRxi-27Rxi-28)a

RxI-31

O nebo

Rxi-32

Rxi-33 (CRxi-29Rxi-3o)f kde znamená

Wxi atom kyslíku nebo síry,.

Yxi' a Y’xi spolu dohromady dvou aš šestičlenný přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 2 aš 6 atomy uhlíku,

231 ·· ··· · e 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, f 1 nebo 2,

Rxi-25, Rxi-25, Rxi-27, Rxi-28, Rxi-29, Rxi-3o a Rxi-3i na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu trifluormethylovou, fenylovou, atom halogenu, skupinu alkylovou nebo alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až atomy 6 uhlíku nebo

Rxi-25, Rxi-26, Rxi-27, Rxi-28 spolu dohromady skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku, nebo

Rxi-25, Rxi-25, Rxi-27 a Rxi-2S spolu dohromady skupinu vzorce

W_xi “ CH₂ i

Wxi - (CHa)s kde znamená

Ηχι shora uvedenou skupinu, g 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,

Rxi-32 a Rxi-33 spolu dohromady tříčlenný až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu SO, S0₂ nebo NRxi-34, kde znamená

Rxi-34 atom vodíku, skupinu fenylovou, benzylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 4 atomy uhlíku, a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů a soli,

232 přičemž je sloučeninou obecného vzorce XII 2-ary1substituovaný pyridin obecného vzorce XII ' Axii

Txil\xř\x^DXll

Xi ίχ,,-^Ν Εχιι (XII) kde znamená

Axxx a Exii na sobě nezávisle skupinu arylovou s 6 až 10 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituované až pěti substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou nebo akoxyskupinu vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 7 atomy * uhlíku a skupinu obecného vzorce - NRxn _ íRxn-2, kde znamená

Rxii-i a Rxii-2 na sobě nezávisle atom vodíku, fenylovou nebo alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 6 atomy uhlíku,

Dxn skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou hydroxy1ovou,

Lxix skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo znamená skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinou hydroxylovou,

Txn skupinu Rxii-3Xxii-4 nebo obecného vzorce • · φ · · φ φφφφ

233 φ φ φ

^RXII-5 Rxii-5 . \ζ kde znamená

Rxii-3 a Rxii-4 na sobě nezávisle skupinu cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy, arylovou s 6 aš 10 atomy uhlíku, pětičlennou aš semničlennbu aromatickou, popřípadě s benzoskupinou kondenzovanou, heterocyklickou skupinu s aš 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom síry, dusíku a kyslíku, která je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle aš třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxylovou, karboxylovou, nitroskupinu, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem skupinu alkylovou, acylovou, alkoxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s aš 6 atomy uhlíku a skupinu fenylovou nebo fenoxyskupinu a fenylthioskupinu, které jsou samy popřípadě substituovány atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou nebo trifluormethoxyskupinou a/nebo je cyklus substituovaný skupinou obecného vzorce -NRxn-yRxii-s, kde

Rxii-7 a Rxii-s má na sobě nezávisle význam uvedený pro Rxn-i a Rxii-2,

Xxii skupinu alkylovu nebo alkenylovu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 aš 10 atomy uhlíku, přičemž kašdá je popřípadě substituovaná aš dvěma hydroxylovými skupinami nebo atomy halogenu,

Rxii-5 atom vodíku,

Rxii-5 atom vodíku, halogenu, merkaptoskupinu, azidoskupinu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, trifluormetho234 • · · · ♦ · · · • · ·· xyskupinu, alkoxyskupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s až 5 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxii-gRxii-10, kde

Rxii-9 a Rxii-io má na sobě nezávisle význam uvedený pro Rxn-i a Rxii-2, nebo

Rxii-5 a Rxn-e vytvářejí skupinu karbony lovou spolu s atomem uhl í ku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereoisomery, přičemž je sloučeninou obecného vzorce XIII součenina obecného vzorce XIII kde znamená

Rxm skupinu (Ci _ iq) alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, (C2-10)alkenylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem halogení Ci-4) aljcylovou, cyklo( C3_ 10) alkylovou, která je popřípadě substituovaná, ( Cs_s)cykloalkenylΟνου, která je popřípadě substituovaná, cykloíC3-io)alkyl(Ci_10)alkylovou, která je popřípadě substituovaná, arylovou, která je popřípadě substituovaná, aralkylo» · · · · • · • · · ·

235 vou, která je popřípadě substituovaná, pět ičlennou nebo šestičlennou heterocxyklickou obsahující jeden až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je popřípadě substituovaná,

Χχιιΐ-ι, Xxui-2, Xxiii-3 a Xxiii-4 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu, skupinu (Ci-4)alkylovou, halogenovanou (Ci_4)alkylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu acylovou nebo arylovou,

Xxiii skupinu -C0-, -SO2- a

2χι11 atom vodíku nebo skupinu chránící merkaptoskupinu, a její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery nebo stereoisomery, hydráty a solváty.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že inhibitor proteinu přenosu cholesterylesteru je vybrán ze souboru zahrnujícího ethylester E2R, 4S3-4-E(3,5-dichlorbenzyl)methoxykarbonylamino]-6, 7-dímethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, ethylester E2R,4S]-4-E(3,5-dinitrobenzyl)methoxykarbonylamino]-6, 7-diffiethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxy1ové kyše1 i ny, ethylester E2R,4S]-4-E(2,6-dichlorpyridin-4-ylmethyl)methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxy1ové kyše1 i ny, ethylester E2R,4S]-4-E(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylami no] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chino• 9 9 · · · «99 «9 9 · 9 9 9 • · · · 9 9 99 9 * 9 9 9 9999 9

9 9 9 9999

9999 999 999 999 99 99

236

1in-1-karboxylové kyseliny, ethylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl3methoxykarbonyl amino] -6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -karboxy1ové kyše1 i ny, ethylester [2R,4S3-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxy1ové kyše1 i ny, isopropylester E 2R, 4S3 - 4- E ( 3,5-bis-tri fluormethylbenzyl3methoxykarbonyl amino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinoliη-1-karboxylové kyseliny, ethylester [2R,4S3-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)ethoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-fflethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1 -karboxy1ové kyseliny,

2,2,2-tri fluorethylester E2R,4S1-4-E(3, 5-bis-tri fluormethylbenzyl3 methoxykarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, propylester [2R,4S3-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl3 methoxykarbonyl amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, terč-butylester E2R,4S3-4-E(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl3 methoxykarbonyl amino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoliη-1-karboxylové kyseliny, ethylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl3 methoxykarbonyl amino] -2-methyl-6-tri fluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chino1 iη-1 -karboxy1ové kyseliny, methylester E2R,4S]-(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl3 -(1-butyryl-6, 7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl3 237

ΦΦ φφφφ karbamové kyseliny, methylester [2R,4S3-(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)-(1-butyl-6, 7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-ylIkarbamové kyseliny, methylesterhydrochlorid [2R,4S1-(3,5-bis-trif1uormethylbenzyl)-[1 - ( 2-ethylbutyl)-6, 7-dimethoxy-2-methyl -1,2, 3, 4-tetrahydrochinol in-4-ylIkarbamové kyseliny, ethylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)metboxykarbonylaminol-2-methyl-7-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, ethylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamíno]-7-chlor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, ethylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-chlor-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -karboxy1ové kyše1 i ny, ethylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2,6,7-trimethyl-3,4-dihydro-2H-cbinolin-1-karboxylové kyseliny, ethylester [2R, 4S] -4- C ( 3, 5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6,7-diethyl-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1 -karboxy1ové kyše1 i ny, ethylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri f1uormethylbenzy1)methoxykarbonylamino]-6-ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -karboxy1ové kyše1 i ny, ethylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H238 «· ···» » · 9 ·· ···· *· · · · • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

999 99 99

-chinolin-1-karboxylové kyseliny, isopropylester E2R,4S3-4-E(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylaminol-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, ethylester [2R,4S3-4-C(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyklopenta[g3chinoliη-1-karboxylové kyseliny, ethylester E6R,8S]-8-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-lH-2-thia-5-azacyklopentaEb]naftalen-5-karboxylové kyseliny, ethylester E6R,8S]-8-E(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furoE2, 3-glchinolin-5-karboxylové kyseliny, ethylester E 2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-methyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furoE3,4-g]chinoliη-1-karboxylové kyseliny, propylester E 2R,4S]-4-E í 3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-methyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-benzoE g]chinoliη-1-karboxylové kyseliny, ethylester E7R,9S3-9-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -7-methyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro-6-azacyklopentaEalnaftalen-6-karboxylové kyseliny, ethylester E6S,8R3-6-E(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -8-methyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-9-azacyk1opentaEa]naftalen-9-karboxylové kyseliny, isopropylester E 2S,4S]-4-E(3,5-bis-tri f1uormethylbenzyl> methoxykarbonylamino]-2-isopropyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H239 ·· ♦··· • · ·

9 9

9 9 9

99

-chino1in-1-karboxylové kyseliny, isopropylester E2S, 4S]-4-E(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-chlor-2-cyklopropyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin- 1-karboxylové kyseliny, isopropylester E 2S,4S3-2-cyklopropyl-4-E(3, 5-dichlorbenzyl)methoxykarbonylamino]-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chino1 iη-1-karboxylové kyseliny, terč-butylester E2S,4S]-4-E(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, isopropylester E 2R,4R3-4-E(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl> methoxykarbonylaminol-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové kyseliny, isopropylester E2S,4S3-4-E < 3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové kyseliny, i sopropylester E 2S,4S3-4-EÍ3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-cyklobutyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové kyseliny, isopropylester [2S, 4S3-4-E(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-ethyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinoliη-1-karboxylové kyseliny, isopropylester E 2S,4S3-4-E(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-ch inolin-1-karboxylové kyše1 i ny,

2-hydroxyethylester E2R,4S3-4-E(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H- 240

44 4444 ♦ 4 4 » 4

4 4 4 • 4 4 4 4

4 4 4 4

444 44 44

4 4 4 · · • 44 4 • 4 · · • 4 4

4 chinoliη-1-karboxylové kyseliny, ethylester E2S, 4S3-4-E(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methoxykarbonylafflinol-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinoliη-1-karboxylové kyseliny, ethylester E2R,4S]-4-E(3,5-bis-tri fluormethylbenzylífflethoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-tri fluormethyl-3, 4-di hydro-2H-chinoliη-1-karboxylové kyseliny, propylester E 2S, 4S3-4-E < 3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)methoxykarbonylaminol-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, propylester E 2R,4S]-4-E(3,5-bis-tr i f1uormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2Hchinolin-1-karboxylové kyseliny, i sopropylester E 2S, 4S3-4-E(3, 5-bis-tri fluormethylbenzyl)formylaminol-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, propylester E2S,4S3-4-E(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, terc-butylester E 2S,4S]-4-E acetyl -(3,5-bis-tri fluormethylbenzyDamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, isopropylester E2R,4S3-4-Eacetyl-(3,5-bis-trifluormethylbenzyllamino]-2-ethyl-6-tri fluormethyl-3, 4-di hydro-2H-chinoli η-1-karboxylové kyseliny, ethylester E2R,4S]-4-Eacetyl-(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)amino]-2-methyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 ·· ·«··

9 9 99 99 9 9 9

9999 9 9 999 • 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 99· 999 999 99 99

241 ·· ····

-karboxylové kyseliny, isopropylester [2S,4S]-4-E1-Í3,5-bis-tri fluormethylbenzyl)ureidol-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, ethylester E2R,4S3-4-Eacetyl-í3,5-bis-trifluormethylbenzyl)amino]-2-ethyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -karboxy1ové kyše1 i ny, isopropylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethy1benzyl )amino]-2-methoxymethyl-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, propylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)amino]-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, ethylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-tri f 1uormethylbenzyl)amino]-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, isopropylester [2R,4S]-4-[<3,5-bis-trifluormethylbenzyl)formylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -karboxylové kyseliny, ethylester [2R,4S3-4-E < 3,5-bis-trifluormethylbenzyl)formy1 amino]-2-methyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxy1ové kyše1 i ny, isopropylester E2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-tri fluormethylbensyl )amino]-2-cyklopropyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoliη-1-karboxylové kyseliny, ethylester [2R,4S3-4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)formylamino]-2-ethyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1242

99··

9 9

999 9 9

9

9999

99 9 9 9 • · AAA * AAA· A

A A A A A A

AAA AAA AA AA

-karboxy1o vé kyše1 i ny, ethylester [2S, 4S3-4- [ ( 3,5-bis-trifluormethylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chino1in-1-karboxylové kyseliny, isopropylester [ 2R,4S1-4-((3,5-bis-trifluormethylbenzyl)formyl amino] -2-methyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny, isopropylester [2R,4S3-4-[acetyl-(3,5-bis-tri fluormethylbenzyl lamino]-2-methyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny,

2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl - 3-(4-tri fluormethylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on,

2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-tri fluormethyl benzoyl ) -7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on, [2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl -5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-tri fluormethylfenyl)methanon, [5 -( terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylfenyl)methanon, [5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl )-7, 7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-tri fluormethylfenyl)methanol, [5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl )-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)methyl3-7, 7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin,

ΦΦ φφφφ φφ φφφφ

243 φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

2-cyklopentyl-4-( 4-fluorfenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl )methyl 3-7,7-dimethyl-5, 6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol, dimethyl-5,5' -dithiobis[2-difluormethyl-4-(2-methylpropyl>-6-(trifluormethyl)-3-pyridinkarboxylát3,

2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion,

2.4- dihydro-4-(2-fluorfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triasol-3-thion,

2.4- dihydro-4-(2-methylfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol- 3-thion,

2, 4-dihydro-4- ( 3-chlorfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triasol-3-thion,

2.4- dihydro-4-(2-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triasol-3-thion,

2.4- dihydro-4-(3-methylfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triasol-3-thion,

4-cyklohexyl-2,4-díhydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triasol-3-thion,

2.4- dihydro-4-(3-pyridyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triasol-3-thion,

2.4- dihydro-4-(2-ethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triasol-3-thion,

2, 4-dihydro-4-(2,6-dimethylfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4triasol-3-thion,

244 ·· 9999

9 9 9

999 9 9 9

9

9999

9

9

9

9

2, 4-di hydro-4-(4- fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2, 4-tri azol-3-thion,

- ( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4triazol-3-thion,

4- ( 2-chlorfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazo1-3-thion,

2.4- dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion,

2, 4-dihydro-5-tridecyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-thion,

2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-fluorfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion,

4-(3-chlor-4-methylfenyl) - 2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4triazol-3-thion,

2, 4-dihydro-4-(2-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4triazol-3-thion,

4-(4-benzyloxyfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4triazol-3-thion,

2, 4-dihydro-4-(2-naftyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion,

2, 4-dihydro-5-tridecyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-3H-1,2,4tr i azo1 -3-1h i on,

2,4-dihydro-4-(1-naftyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazo1 -3-thion,

245 ·« · · · · ·· ···· • · · ···· ·· 4

444 4 4 444

44 « 44«« «

4 4 4 4444 «444 «44 444 «44 4« «4

2, 4-di hydro-4-(3-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-1,2, 4triazol-3-thion,

2.4- dihydro-4-(4-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4triazol-3-thion,

2.4- dihydro-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4tr i azo1 -3-1h i on,

2.4- dihydro-4-(2,5-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2, 4triazol-3-thion,

2.4- dihydro-4-(2-methoxy-5-chlorfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4tr i azo1-3-1h i on,

4- (4-aminosulfonylfenyl) -2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4tr i azo1 -3-1h i on,

2.4- dihydro-5-dodecyl-4- (3-methoxyfenyl)-3H-1,2, 4-triazol-3-thion,

2.4- dihydro-4-( 3-methoxyfenyl)-5-tetradecyl-3H-1,2,4tr i azo1 -3-th i on,

2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-undecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion,

2.4- dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-5-pentadecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion,

2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3-i 4-tri fluormethylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin,

2-cyklopentyl-3-[fluor-(4-tri fluormethylfenyl)methyl]-5-hydroxy-7, 7-dimethyl-4-(3-thienyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin,

2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4- (3-thienyl)-3-( tri ·· ·v·· ·· ·*·♦

246 fluormethylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin,

4,6-bis-(p-fluorfenyl)-2-isopropyl-3- [ (p-trifluormethylfenyl) - ( fluor)methyl1-5-(1-hydroxyethyl)pyridin,

2.4- bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[4-(tri fluormethylfenyl)fluormethyl]-3-hydroxymethyl)pyridin,

2.4- bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[2-(3-tri fluormethylfenyl)vinyl 3 -3-hydroxymethyl)pyridin,

N,N' - ( di thiodi-2,1 -fenylen)bis[2,2-dimethylpropanamid],

N,N' -(dithiodi-2,1- fenylen)bis[1 -methylcyklohexankarboxamid],

N,N’ -(di thiodi-2,1-fenylen)bis[1 -(3-methylbutyl)cyklopentankarboxamid),

N,N'-(di thiodi- 2,1 -fenylen)bisE1-(3-methylbutyl)cyklohenxankarboxamid],

N,N’ - (dithiodi-2,1 -fenylen)bisE1 -(2-ethylbutyl)cyklohenxankarboxamid],

N, tT - (dithiodi-2,1 -fenylen)bis-tricyklo[3.3.1.I³ > ⁷1děkan-1 -karboxamid propanthiové kyseliny,

2-methyl-S-[2-[E E1 -(2-ethylbutyl)cyklohexylIkarbonyllamino]fenyllester propanthiové kyseliny,

2,2-dimethyl-S-E2-E C E1-(2-ethylbutyl)cyklohexylIkarbonyl1 amino]fenyllester propanthiové kyseliny,

S-E2-EEEl-(2-ethylbutyl)cyklohexyl1karbonyllamino!fenyllester ethanthiové kyseliny.

·· ··· · ·· ····

247

99
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že inhibitor proteinu přenosu cholestery 1 esteru má rozpustnost ve vodě menší než 2 jjg/ml.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že inhibitor proteinu přenosu cho1estery1esteru má poměr dávka-rozpustnost ve vodě alespoň 1000 ml .
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že inhibitor proteinu přenosu cho1estery1 esteru má Clog P větší než 4.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vyznáčujícl se tím, že polymerem zvyšujícím koncentraci inhibitoru proteinu přenosu cholesterylesteru je směs polymerů.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že polymer zvyšujícím koncentraci inhibitoru proteinu přenosu cholesterylesteru má alespoň jeden hydrofobní podíl a alespoň jeden hydrofi lni podíl.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vyznáčující se tím, že polymer zvyšující koncentraci inhibitoru proteinu přenosu cholesterylesteru je vybrán ze souboru zahrnujícího ionizovatelné celuiózové polymery, neionizovatelné celuiózové polymery, vinylové polymery a kopolymery mající substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, alkylacyloxyskupinu a cyk1 ikamidoskupinu.
16.

Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vyznácujici se inhibitoru proteinu souboru zahrnujícího t í m, že polymer zvyšujícím koncentraci přenosu cholesterylesteru je vybrán ze acetát hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu, hydroxyethylmethylcelulózu, acetát hydroxyethylcelulózy, ·

248 ·♦ ·«*» • e ···· • · 9

99 9

9

9 9 hydroxyethylethylcelulózu, acetátsukcinát hydroxypropylmethyl celulózy, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalát methylcelulózy, acetáttrimel 1 i tát celulózy, acetátftalát hydroxypropylcelulózy, acetáttereftalát celulózy a acetátisoftalát celulózy.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 aš 4, vyznačující se tím, že prostředek v prostředí použití zajišťuje plochu pod křivkou závislosti koncentrace na čase pro jakoukoli prodlevu alespoň 90 minut mezi dobou zavedení do prostředí použití a přibližně 270 minut po zavedení do prostředí použití nejméně 5-násobnou než srovnávací prostředek obsahující ekvivalentní množství inhibitoru proteinu přenosu cholesterylesteru avšak prostého polymeru.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 a 17, vyznačující se tím, že se používá in vitro.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 3a 17, vyznačující se tím, že se používá in vivo.
20. Způsob ošetřování aterosklerózy, onemocnění periferních cév, dyslipidemie, hyperbetalipoproteinemie, hypoalfali poproteinemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, familiální hypercholesterolemie, kardiovaskulárních poruch, angíny, ischefflie, srdeční ischeaie, mrtvice, infarktu myokardu, reperfuzního poranění, angioplastické restenózy, hypertenze, cévních komplikací diabetů, obezity nebo endotoxemie savců včetně lidí, jak žen tak mužů, podáváním savcům, kteří potřebují takovou léčbu aterosklerózy, onemocnění periferních cév, dyslipidemie, hyperbetalipoproteinemie, hypoalfalipoproteinemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, familiální hypercholesterolemie, kardiovaskulárních poruch, angíny, ischemie, srdeční ischeaie, mrtvice, infarktu myokardu, reperfuzního poranění, angioplastické restenózy, hypertenze, cévních komplikací diabetů, obezity nebo endotoxemie podáváním terapeutického množství prostředku podle nároku 1 aš 4.