KR20060033033A - 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출 및ｈｍｇ-ｃｏａ 리덕타제 억제제의 순간 방출을 제공하는제형 - Google Patents

Abstract

제형은 용해도-향상 형태의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하며, 이때 제형은 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출을 제공한다.

콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 토르세트라피브, 아토르바스타틴, 제어 방출, 순간 방출, 제형

Description

콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출 및 ＨＭＧ-ＣＯＡ 리덕타제 억제제의 순간 방출을 제공하는 제형{DOSAGE FORMS PROVIDING CONTROLLED RELEASE OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND IMMEDIATE RELEASE OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS}

본 발명은 (1) 용해도-향상 형태의 CETP 억제제 및 (2) HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하며, HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출 및 CETP 억제제의 제어 방출을 제공하는 제형에 관한 것이다.

콜레스테롤의 세포내 합성을 촉매작용하는 중요한 효소인, 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 리덕타제(HMG-CoA 리덕타제)의 억제제가, 특히 콜레스테롤의 저밀도 지단백질 형태(LDL-C)에 대해서 혈중 콜레스테롤의 농도 감소를 일으킨다는 것은 잘 알려진 사실이다. 그러므로, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 콜레스테롤 저하제 또는 지질 저하제로서 잠재적으로 유용한 것으로 고려된다.

CETP 억제제는 예를 들어, 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤을 상승시키고 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤을 낮추어 혈중 콜레스테롤 농도를 조절할 수 있는 또다른 부류의 화합물이다. LDL-콜레스테롤 및 트리클리세리드와 같은 특정 혈장 지질 농도를 낮추고 HDL-콜레스테롤을 포함한 다른 특정 혈장 지질 농도를 상승시키고, 따라서 저농도의 HDL 콜레스테롤 및(또는) 고농도의 LDL-콜레스테롤 및 트 리글리세리드에 의해 영향받는 질환, 예를 들면 인간을 비롯한 특정 포유동물(즉, 그의 혈장에 CETP를 갖는 것)에서의 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환을 치료하는데 CETP 억제제를 사용하는 것이 바람직하다.

CETP 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 복합 요법을 이용하여 상승된 LDL 콜레스테롤 및 낮은 HDL 콜레스테롤 농도를 치료할 수 있다는 사실은 잘 알려져 있다. 예를 들면, WO 02/13797 A2호는 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제 및 아토르바스타틴의 제약 복합제에 관한 것이다. 이 출원은 그 화합물들이 일반적으로 개별적으로 또는 제약학상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다고 개시하고 있다. 화합물은 임의의 통상의 경구, 비경구 또는 경피 제형으로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 복합제는 서방형 또는 속방형 제제와 같은 제어 방출형 제제로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 제형은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다.

데닌노(DeNinno) 등의 미국 특허 제6,310,075 B1호는 CETP 억제제, 그러한 억제제를 함유하는 제약 조성물 및 그러한 억제제의 용도에 관한 것이다. 데닌노 등의 특허는 CETP 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 제약 복합제 조성물을 개시한다. 데닌노는 본 발명의 화합물이 제약학상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체와 함께 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 제약 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 가질 수 있다. 마찬가지로, 데닌노 등의 미국 특허 제6,197,786 B1호는 CETP 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 제약 복합제를 개시하고 있다.

미국 특허 제6,462,091 B1호는 심혈관 징후에 대한 CETP 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 복합제를 개시하고 있다. 제약 조성물은 경구, 직장, 국소, 볼쪽 및 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 캡슐, 정제, 환제, 분말, 겔 캡 및 과립을 포함한 경구 투여용 고체 제형을 개시한다.

쉬멕크(Schmeck) 등의 미국 특허 제5,932,587호는 또다른 부류의 CETP 억제제를 개시한다. 쉬멕크 등은 CETP 억제제가 아토르바스타틴을 비롯한 스타틴과 같은 특정 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 복합제로 사용될 수 있다.

CETP 억제제, 특히 높은 결합 활성을 갖는 것은 일반적으로 소수성이고, 극히 낮은 수용해도를 가지며 또한 통상적으로 투여될 때 낮은 경구 생체이용율을 갖는다. 그러한 화합물은 일반적으로 높은 생체이용율을 얻도록 경구 투여용으로 제형화하기가 어려운 것으로 입증되었다. 따라서, CETP 억제제는 양호한 생체이용율을 제공할 수 있도록 제형화되어야 한다. 그러한 제제는 일반적으로 "용해도-향상" 형태로 불리운다. CETP 억제제의 생체이용율을 증가시키는 한가지 방법은 약물 및 농도-향상 중합체의 무정형 고체 분산물을 형성하는 것이다. 예를 들면, 개시 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된, 공동 양도된 동시계류 중인 미국 특허 출원 제2002/010325 A1호 및 미국 특허 출원 제10/066,091호를 참조한다. CETP 억제제의 생체이용율을 증가시키는 다른 방법은 화합물을 지질 비히클 내에 제형화하는 것이다. 예를 들면, 개시 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된, 공동 양도된 동시계류 중인 미국 특허 출원 제10/175,643호를 참조한다. CETP 억제제의 생체이용율 을 증가시키는 또다른 방법은 CETP 억제제를 다공성 지지체 상에 흡착시키고(공동 양도된 PCT 출원 WO 03/00238 A1호 참조) CETP 억제제와 농도-향상 중합체의 안정된 무정형 형태를 제공하는 것(공동 양도된 PCT 출원 WO 03/00294 A1호 참조)을 포함한다.

용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 갖는 제형의 설계는 또다른 문제점을 나타낸다. CETP 억제제의 용해도-향상 형태의 이용은 일반적으로 제형, 예를 들면 정제 또는 캡슐의 크기를 증가시킨다. 이러한 경구 제형은 특히 노인 환자의 경우 쉽게 삼켜지는 크기를 갖는 것이 중요하다. 또한, 많은 환자들이 다수의 약물을 복용하기 때문에, 투여 당 복용되는 제형의 수는 적은 것이 바람직하며, 바람직하게는 하나의 단위이다. 더욱이, 다수의 약물을 복용하는 환자는 하루 중 어느 때에 어떤 약물을 복용해야 하는지 기억하기 어려울 수 있으므로 투여는 즉, 1일 1회 또는 1일 2회로 간편한 것이 중요하다. 더욱이, 일부 약물들, 예를 들면 CETP 억제제는 유리하게도 식사와 함께 복용되므로 하루에 약물을 복용하는 횟수를 최소화하여 식사와 함께 약물을 복용하는 요건을 단순화하는 것이 바람직하다.

상기 참고문헌들은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 CETP 억제제의 복합제를 전달하는 안전하고 효과적인 방법이 계속적으로 요구되고 있음을 나타낸다.

발명의 요약

본 발명은 (1) 용해도-향상 형태의 CETP 억제제 및 (2) HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하며, HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출 및 CETP 억제제의 제어 방출을 제공하는 제형에 관한 것이다.

순간 방출이란 광범위하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 방출시에 제형 중에 초기에 존재하는 약물의 70 중량％ 이상이 사용 환경에 도입된 이후 1시간 내에 방출되는 것을 의미한다. HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출은 순간 방출 코팅, 순간 방출 층 및 순간 방출 다입자 또는 과립을 포함한, 제약업계에 공지된 임의의 수단에 의해 이루어질 수 있다.

제어 방출이란 광범위하게는 CETP 억제제가 순간 방출보다 느린 속도로 방출되는 것을 의미한다. 제어 방출은 지속 방출 및 CETP 억제제의 지체 시간 후의 지속 방출을 포함하는 것으로 의도된다. CETP 억제제의 제어 방출은 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투 제어-방출 장치 및 다입자 제어 방출 장치의 사용을 포함한 제약업계에 공지된 임의의 수단에 의해 이루어질 수 있다. CETP 억제제의 제어 방출 장치는 개시 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된, 공동 양도된 동시계류 중인 2003년 1월 23일자 미국 특허 출원 제10/349,600호 (발명의 명칭: "Controlled Release Pharmaceutical Dosage Forms of a Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor")에 더욱 상세하게 개시되어 있다.

바람직한 실시양태에서, 제형은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 CETP 억제제를 본원에 기재된 바람직한 속도로 방출한다.

한 실시양태에서, CETP 억제제는 매트릭스 제어 방출 장치 형태이다. HMG-CoA 리덕타제 억제제는 매트릭스 제어 방출 장치 주위의 순간 방출 코팅 형태 또는 매트릭스 제어 방출 장치와 결합된 순간 방출 층 형태이다.

또다른 실시양태에서, CETP 억제제는 삼투 제어-방출 장치의 형태이다. 삼 투 제어-방출 장치는 (1) 용해도-향상 형태의 CETP 억제제 및 삼투제를 포함하는 코어, 및 (2) 상기 코어 주위의 비-용해, 비-미란성(non-eroding) 코팅을 포함한다. HMG-CoA 리덕타제 억제제는 삼투 제어-방출 장치 주위의 순간 방출 코팅 형태이다.

또다른 실시양태에서, 제형은 (1) CETP 억제제를 포함하는 조성물, (2) HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 조성물, (3) (1)과 (2)사이에 끼워진 팽윤층 조성물, 및 (4) (1), (2) 및 (3) 주위의 투수성 코팅을 포함하며, (1)은 CETP 억제제의 제어 방출을 위해 설계되고 (2)는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출을 위해 설계된 3층 정제를 포함한다.

또다른 실시양태에서, 제형은 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 포함하는 다수의 제어 방출 다입자 또는 과립 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 다수의 순간 방출 다입자 또는 과립을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 제형은 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투 제어-방출 장치 및 제어 방출 다입자로 이루어진 군에서 선택된, CETP 억제제 함유 제어 방출 장치를 포함하는 캡슐을 포함한다. 캡슐은 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 순간 방출 조성물을 더 포함한다.

또다른 실시양태에서, 제형은 2가지 이상의 별개의 조성물: (1) 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 포함하는 제어 방출 장치를 함유하는 것, 및 (2) 순간 방출 형태의 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 함유하는 것을 포함하는 키트를 포함한다. 키트는 별개의 조성물을 함유하기 위한 수단을 포함한다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 개시 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된, 공동 양도된 동시계류 중인 미국 특허 출원 제2002/0035125 A1호에 개시된 바와 같이, CETP 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여하여 치료받는 임의의 상태를 치료하는데 이용될 수 있다.

본 발명의 상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 첨부 도면과 함께 본 발명의 다음의 상세한 설명을 고려하여 더욱 쉽게 이해될 것이다.

도 1-7은 본 발명의 제형의 예시적인 실시양태의 단면의 개략도이다.

본 발명은 (1) 용해도-향상 형태의 CETP 억제제 및 (2) HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하며, HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출 및 CETP 억제제의 제어 방출을 제공하는 제형에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 "순간 방출"이란 제형 중에 초기에 존재하는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 70 중량％ 이상이 사용 환경에 도입된 이후 1시간 내에 방출되는 것을 의미한다. "제어 방출"이란 CETP 억제제가 순간 방출보다 느린 속도로 방출되는 것을 의미한다. 특정 실시양태은 지속 방출 경구 제형 형태, 또는 다르게는 지연 방출 제형 형태, 또는 다르게는 조합된 지속 및 지연 방출 특징을 나타내는 경구 제형 형태일 수 있다. 용어 "제어된"은 "지속된" 및 "지연된"을 총칭하는 것이다. 따라서 "제어 방출"은 CETP 억제제의 지속 방출 및 지체 시간 후의 지속 방출을 포함하는 것으로 의도된다. 지속 방출 특징은 영차, 일차, 혼합 순차 또는 기타 역동학에 따라 CETP 억제제를 방출하는 제형을 포함한다.

용어 "사용 환경"은 생체내 체액, 예를 들면 동물, 예를 들면 포유류 및 특히 인간의 GI관, 피하, 비내, 볼쪽, 지주막하, 안구, 귀내, 피하강, 질관, 동맥 및 정맥 혈관, 폐관 또는 근육내 조직, 또는 인산염 완충 염수(PBS), 효소없는 모의 장관 완충액(SIN) 또는 모델 식전 십이지장(MFD) 용액과 같은 시험 용액의 시험관내 환경을 의미할 수 있다. 적절한 PBS 용액은 NaOH를 사용하여 pH 6.5로 조정된, 20 mM 인산나트륨(Na₂HP0₄), 47 mM 인산칼륨(KH₂PO₄), 87 mM NaCl 및 0.2 mM KCl을 포함하는 수용액이다. 적절한 MFD 용액은 7.3 mM 타우로콜산 나트륨 및 1.4 mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 추가로 존재하는 동일한 PBS 용액이다.

사용 환경으로의 "투여"는 생체내 사용 환경이 GI 관인 경우, 섭취하거나 삼키거나 또는 약물을 전달하는 다른 수단에 의한 전달을 의미한다. 당 업계의 숙련자는 다른 생체내 사용 환경으로의 "투여"가 업계에 공지된 방법을 이용하여 사용 환경과 본 발명의 조성물을 접촉시키는 것을 의미함을 이해할 것이다. 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition (2000)] 참조한다. 사용 환경이 시험관내인 경우, "투여"는 제형을 시험관내 시험 배지로 배치 또는 전달하는 것을 지칭한다.

방출 속도, 적당한 제형, CETP 억제제, 용해도-향상 형태 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아래에 더욱 상세히 논의된다.

방출 속도

본 발명의 제형은 (1) HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출 및 (2) 용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 제어 방출을 제공한다. 이미 언급된 바와 같이, 순간 방출은 제형 중에 초기에 존재하는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 70 중량％ 이상이 사용 환경에 도입된 이후 1시간 내에 방출되는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 제형으로부터 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 방출 속도는 제형을 사용 환경으로 투여한지 1시간 후에 방출되는 제형 중에 초기에 존재하는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 백분율에 의해 특징지워진다. 제형을 사용 환경으로 투여한지 1시간 후에 제형이 초기에 존재하는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 70 중량％ 이상을 방출하는 경우 제형은 본 발명의 영역내에 든다. 바람직하게는, 제형은 사용 환경으로 제형을 투여한지 1시간 후에 80 중량％ 이상을, 더욱 바람직하게는 90 중량％ 이상을 방출한다.

본 발명의 제형은 CETP 억제제의 제어 방출을 제공하며, 이는 제형이 CETP 억제제를 순간 방출보다 느린 속도로 방출하는 것을 의미한다. 본 발명의 제형으로부터의 CETP 억제제의 방출은 제형을 사용 환경으로 도입하는 것과 CETP 억제제의 70％가 제형에 남겨지는 시간 사이의 시간 간격 면에서 특징지워질 수 있다. CETP 억제제 방출 속도의 설명은 그러한 제형이 방출이 거의 또는 전혀 일어나지 않는 초기 지연 기간을 가질 수 있으며, 영차, 일차, 혼합 순차 또는 기타 역동학에 따라 CETP 억제제를 방출할 수 있다는 사실에 의해 복잡해진다. 혼돈을 피하기 위해, 본 발명자는 제형을 사용 환경으로 투여하는 것과 CETP 억제제의 70％가 제형에 남겨지는 시간 사이의 시간 간격 면에서 방출 속도를 설명한다. 이러한 설명은 방출 퍼센트 대 시간 곡선의 형태에 상관없이 CETP 억제제를 방출하는 모든 제형에 적용되며, 지속 방출 제형뿐 아니라 초기 지체 시간 후 지속 방출을 나타내는 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, CETP 억제제의 "제어 방출"은 사용 환경에 도입한지 1시간 후에 제형 중에 초기에 존재하는 CETP 억제제의 70 중량％ 미만을 방출하는 제형을 의미한다. "지속 방출"은 CETP 억제제가 사용 환경으로 투여된 후 일정 시간에 걸쳐 서서히 방출되는 제형을 의미한다. 사용 환경에 도입한 이후 1시간에 걸쳐 제형 중에 초기에 존재하는 CETP 억제제의 70 중량％를 방출하는 제형은 지속 방출 제형인 것으로 고려되지 않는다.

따라서, 제형 중에 초기에 존재하는 CETP 억제제의 70 중량％를 방출하는 시간은 약 1 시간을 넘는다. 한 실시양태에서, 제형 중에 초기에 존재하는 CETP 억제제의 70 중량％를 방출하는 시간은 약 2 시간 이상, 바람직하게는 약 3 시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 4 시간 이상이다.

그러나, 제형으로부터의 CETP 억제제의 방출은 너무 느리지 않아야 한다. 따라서, 제형 중에 초기에 존재하는 CETP 억제제의 70 중량％를 방출하는 시간은 바람직하게는 약 24 시간 이하, 더욱 바람직하게는 약 20 시간 이하, 가장 바람직하게는 약 18 시간 이하이다.

제형으로부터의 CETP 억제제의 방출은 또한 일정 시간 동안 방출된 제형 중에 존재하는 CETP 억제제의 중량％를 일정 기간(시간 단위)으로 나눈 것으로서 정의되는, 일정 기간 동안 시간 당 CETP 억제제 방출의 평균 속도에 의해 특징지워질 수 있다. 예를 들면, 제형이 16 시간 후에 제형 중에 초기에 존재하는 CETP 억제제의 70 중량％를 방출하는 경우, CETP 억제제의 평균 방출 속도는 4.4 중량％/시간 (70 중량％/16 시간)이다. 평균 방출 속도가 사용 환경으로의 도입 이후 임의의 시간에 계산될 수 있긴 하지만, 통상적으로 사용된 시간은 제형 중에 초기에 존재하는 CETP 억제제의 70 중량％를 방출하는데 필요한 시간이다.

따라서, 본 발명의 제형은 약 70 중량％/시간 미만의 CETP 억제제의 평균 방출 속도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 약 35 중량％/시간 이하, 더욱 바람직하게는 약 23 중량％/시간 이하, 더욱 더 바람직하게는 약 17.5 중량％/시간 이하의 평균 속도로 CETP 억제제를 방출한다. 또한, 본 발명의 제형은 약 2.9 중량％/시간 이상, 바람직하게는 약 3.5 중량％/시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 3.9 중량％/시간 이상의 평균 속도로 CETP 억제제를 방출한다.

본 발명의 제형은 구성용 경구 분말로서 투여되는 동일한 용해도-향상 형태의 등가량의 CETP 억제제로 이루어진 순간 방출 대조 제형에 비교되는 CETP 억제제의 제어 방출을 제공한다. 한 실시양태에서, 사용 환경이 포유류의 GI 관일 때, 제형에서 투여 이후 포유동물 혈액내의 최대 약물 농도에 도달하는 시간(T_max)은 순간 방출 대조 제형보다 더 길다. 바람직하게는, 혈액내 T_max는 순간 방출 대조 제형보다 약 1.25 배 이상, 바람직하게는 1.5 배 이상, 더욱 바람직하게는 약 2 배 이상 더 길다. 또한, 혈액내 약물의 최대 농도(C_max)는 순간 방출 대조 제형에 의해 제공되는 C_max의 80 ％ 이하이고, 65 ％ 이하일 수 있거나, 또는 심지어 50 ％ 이하이다. T_max 및 C_max 모두 식후 또는 식전 상태에서 비교될 수 있고, 제형은 식후 및 식전 상태 중 적어도 하나, 바람직하게는 양쪽 모두에 대한 상기 기준을 만족시킨다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 경구 투여후, 하기 효과 중 하나 이상을 나타내는 CETP 억제제의 제어 방출을 제공한다: (a) 약 12 시간 이상, 바람직하게는 약 16 시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 24 시간 이상 동안, 약 50 ％ 이상, 바람직하게는 약 70 ％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 80 ％ 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 90 ％ 이상의 혈장 CETP의 억제; (b) 동일량의 용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 순간 방출을 제공하는 제형에 비해 평균 혈장 C_max의 20 ％ 이상 감소; (c) 8 주 간 투여 후, HDL 콜레스테롤 농도의 약 20 ％ 이상 평균 증가; 및 (d) 8 주 간 투여 후, LDL 콜레스테롤 농도의 약 10 ％ 이상 평균 감소. 즉, 제형은 생체내 사용 환경으로의 투여 후 하기 중 하나 이상을 제공한다: (i) 12 시간 이상 동안 혈장 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질의 50 ％ 이상 억제; (ii) 동일량의 상기 용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 순간 방출을 제공하는 제형에 의해 제공되는 혈중 최대 약물 농도의 80 ％ 이하인 혈중 최대 약물 농도; (iii) 투여 전에 얻어지는 것의 약 1.2 배 이상인 8 주간 투여 후 평균 HDL 콜레스테롤 농도; 및 (iv) 투여 전에 얻어지는 것의 약 90 ％ 이하인 8 주간 투여 후 평균 LDL 콜레스테롤 농도.

바람직한 실시양태들은 상기 효과들 중 두 가지를 나타낸다. 더욱 바람직한 실시양태들은 상기 효과들 중 3 가지 또는 4 가지를 나타낸다.

본 발명의 제형은 식전 또는 식후 상태의 인간 대상에게 투여될 수 있다. 식후 상태에 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명의 제형으로부터의 바람직한 CETP 억제제 투여량 및 CETP 억제제 방출 속도는 당업자에게 숙지된 바와 같이 임상 실험(즉, 인간 대상 또는 환자에서)에 의해 또는 개개의 CETP 억제제에 대한 약동학적(PK) 모델링에 의해 결정될 수 있다. 또한, PK 모델링은 동일한 투여량의 순간 방출 제형에 비해, C_max를 20 ％ 이상 감소시킬 투여량 및 방출 속도를 확인하기 위하여, 다양한 CETP 억제제 투여량 및 방출 속도에 대한 C_max를 예측하는 데 사용될 수 있다.

한 측면에서, CETP 억제제가 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르(또한, 토르세트라피브(torcetrapib)로도 알려짐)일 때, 본 발명의 제형은 경구 투여후, 하기 효과 중 하나 이상을 나타낸다: (a) 약 12 시간 이상, 바람직하게는 16 시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 24 시간 이상 동안, 약 70 ng/ml, 바람직하게는 약 110 ng/ml, 더욱 바람직하게는 약 160 ng/ml, 더욱 더 바람직하게는 약 325 ng/ml를 초과하는 토르세트라피브의 혈장 농도; (b) 약 12 시간 이상, 바람직하게는 약 16 시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 24 시간 이상 동안, 약 50 ％ 이상, 바람직하게는 약 70 ％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 80 ％ 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 90 ％ 이상의 혈장 CETP의 억제; (c) 동일량의 용해도-향상 형태의 토르세트라피브의 순간 방출을 제공하는 제형에 비해 평균 혈장 C_max의 20 ％ 이상 감소; (d) 8 주 간 투여 후, HDL 콜레스테롤 농도의 약 20 ％ 이상의 평균 증가; 및 (e) 8 주 간 투여 후, LDL 콜레스테롤 농도의 약 10 ％ 이상의 평균 감소.

바람직한 실시양태들은 상기 효과들 중 두 가지를 나타낸다. 더욱 바람직한 실시양태들은 상기 효과들 중 3 가지 이상을 나타낸다.

토르세트라피브를 포함하는 본 발명의 제형은 식전 또는 식후 상태의 인간 대상에게 투여될 수 있다. 식후 상태에서 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명의 제형은 1일에 2회("BID") 이하, 바람직하게는 1일에 1회("QD")로 투여된다. 이는 CETP 억제제 투여량 및 제형으로부터의 CETP 억제제 방출 속도에 좌우된다.

CETP 억제제의 목적하는 방출 프로파일은 개시 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된, 공동 양도된 동시계류 중인 2003년 1월 23일자 미국 특허 출원 제10/349,600호 (발명의 명칭: "Controlled Release Pharmaceutical Dosage Forms of a Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor")에 더욱 상세하게 개시되어 있다.

시험관내 시험은 제형이 본 발명의 영역 내의 방출 프로파일을 제공하는지 결정하는데 이용될 수 있다. 시험관내 시험은 당 업계에 공지되어 있다. 시험관내 시험은 제형의 생체내 거동을 모의하도록 설계된다. 일례는 제형을 37 ℃에서 유지된 900 mL의 용해 매질, 예를 들면 위 환경을 모의한 완충 용액(10 mM HCl, 100 mM NaCl, pH 2.0, 261 mOsm/㎏) 또는 이전에 설명한 PBS 또는 MFD 용액을 함유하는 교반된 USP 타입 2 디소에트(Dissoette) 플라스크에 넣는다. 당 업계의 숙련자는 그러한 시험에서 용해 매질이 제형 내의 약물에 대한 싱크로서 작용할 필요가 없음을 이해할 것이다. 이는 특히 용해되지 않은 약물이 삼투 제형으로부터 압출되는 속도가 용해 매질내 약물 용해도에 의해 실질적으로 영향받지 않는 삼투 제형에 해당한다. 그러나, 약물을 용해된 상태로 전달하는 제형의 경우, 용해 매질은 매질내 약물의 용해도와 매질 부피의 곱이 투여된 약물의 총 질량을 넘도록 선택되는 것이 바람직하며; 즉, 매질은 약물에 대한 싱크로서 작용해야 한다. "싱크"란 용해 매질의 조성 및 부피가, 제형내의 것과 동등한 양의 약물 만이 용해 매질에 용해되도록 하기에 충분한 것을 의미한다. 바람직하게는, 용해 매질의 조성 및 부피는 제형내의 것의 약 2배 이상과 동등한 양의 약물이 용해 매질에 용해되게 하기에 충분하다. 대부분의 경우에, CETP 억제제는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제 또는 기타 부형제를 용해 매질에 첨가하여 약물의 용해도를 상승시키고 용해 매질이 약물(들)에 대한 싱크로서 작용하도록 수성 매질에 충분히 불용성이다. 제형은 용해 매질에 놓여지며, 매질은 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 이용하여 교반된다. 제형이 정제, 캡슐 또는 다른 고체 제형 형태인 경우, 제형은 그의 모든 표면이 용해 매질에 노출되도록 플라스크의 바닥에서 그것을 떼어놓기 위해 상기 와이어 지지부에 놓여질 수 있다. 용해 매질의 시료는 자동 수용체 용액 교체되는 반켈 (VanKel) VK8000 자동시료채취기 디소에트를 이용하여 주기적 간격으로 취해진다. 그후에, 용해 매질 내의 용해된 약물의 농도는 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 시료의 UV 흡광도를 약물 표준 흡광도와 비교하여 결정한다. 그후에, 용해 매질 내의 용해된 약물의 질량은 매질 내의 약물의 농도 및 매질의 부피로부터 계산되며, 그 값은 제형 중에 초기에 존재하는 약물의 질량을 고려하여 제형으로부터 방출되는 실제량의 약물을 계산하는데 이용된다.

본 발명의 제형은 또한 다음과 같이 수행되는 "잔류 시험"을 이용하여 평가될 수 있다. 다수의 제형을 위 또는 장 환경을 모의한 37 ℃의 900 mL 완충 용액을 함유하는 별개의 교반된 USP 타입 2 디소에트 플라스크에 각각 넣는다. 일정 시간 간격 후에, 하나의 제형을 플라스크에서 제거하고, 방출된 물질을 제형 표면으로부터 제거하고 제형을 반으로 잘라 다음과 같이 100 mL의 회수 용액에 넣는다. 처음 두 시간 동안, 제형을 25 mL 아세톤 또는 제형 상의 임의의 코팅을 용해시키기에 적절한 다른 용매 중에서 교반한다. 다음에, 125 mL의 메탄올을 첨가하고, 밤새 주위 온도에서 교반을 계속하여 제형 중에 잔존하는 약물을 용해시킨다. 대략 2 mL의 회수 용액을 제거하고 원심분리하고, 250 mL의 상등액을 HPLC 바이알에 첨가하고 750 mL의 메탄올로 희석시킨다. 그후에, 잔류 약물을 HPLC에 의해 분석한다. 제형 중에 초기에 존재하는 총 약물의 양으로부터 제형 중에 잔존하는 약물의 양을 감하여 각각 시간 간격에서 방출된 양을 얻는다.

별법으로, 생체내 시험을 이용하여 어떤 제형이 본 발명의 영역 내의 방출 프로파일을 제공하는지 결정할 수 있다. 그러나, 본질적인 어려움 및 생체내 절차의 복잡성으로 인해, 종종 최종 사용 환경이 인간 GI 관이지만 제형을 평가하기 위해 시험관내 절차를 이용하는 것이 바람직하다. 상기한 시험관내 시험은 생체내 거동에 근접한 것으로 예상되며 본원에 기재된 시험관내 방출 속도를 충족시키는 제형은 본 발명의 영역 내에 든다. 제형을 시험 대상군, 예를 들면 인간에게 투여하고, 약물 방출 및 약물 흡수를 (1) 주기적으로 혈액을 채취하여 약물의 혈청 또는 혈장 농도를 측정하거나 또는 (2) 항문으로부터 배출된 후 제형 중에 잔존하는 약물의 양(잔류 약물)을 측정하거나 또는 (3) (1)과 (2) 둘다에 의해 모니터링한다. 두번째 방법에서, 잔류 약물은 시험 대상의 항문으로부터 나오는 제형을 회수하고, 시험관내 잔류 시험에 대해 상기한 것과 동일한 절차를 사용하여 제형 중 잔존하는 약물의 양을 측정함으로써 확인된다. 원래의 제형에서의 약물의 양과 잔류 약물 양의 차이는 입에서 항문까지의 통과 시간 동안 방출된 약물의 양의 측정값이다. 이 시험은 단 하나의 약물 방출 시점만을 제공하기 때문에 유용성에 한계가 있지만 시험관내 및 생체내 방출 간의 상호관계를 입증하는 데 유용하다.

약물 방출 및 흡수를 모니터링하는 하나의 생체내 방법에서, 혈청 또는 혈장 약물 농도는 가로 좌표(x-축)에 따른 채혈 시간에 대해 세로 좌표(y-축)를 따라 플롯팅된다. 그후에, 데이타를 임의의 통상적인 분석, 예를 들면 와그너-넬슨(Wagner-Nelson) 또는 루-리에겔만(Loo-Riegelman) 분석을 이용하여 분석하여 약물 방출 속도를 결정한다. 또한 문헌[Welling, "Pharmacokinetics: Processes and Mathematics" (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D.C., 1986)]을 참고할 수 있다. 이 방식으로의 데이타 처리는 분명한 생체내 약물 방출 프로파일을 제공한다.

제형

본 발명의 제형은 용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 제어 방출 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출을 제공한다. CETP 억제제의 제어 방출은 몇가지 이유로 바람직하다. 종종 등가량의 CETP 억제제를 함유하는 순간 방출 제형에 비해, 원치않는 부작용을 줄이기 위해 여전히 우수한 생체이용율을 제공하면서 투여후 혈장내 최대 CETP 억제제 농도 (C_max)를 낮추는 방법을 갖는 것이 바람직하다. 더욱이, 다수의 약물을 복용하는 환자는 하루 중 어느 때에 어떤 약물을 복용해야 하는지 기억하기 어려울 수 있으므로 CETP 억제제의 투여는 즉, 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID)로 간편한 것이 중요하다. 더욱이, 일부 약물들, 예를 들면 CETP 억제제는 유리하게도 식사와 함께 복용되므로 하루에 약물을 복용하는 횟수를 최소화하여 식사와 함께 약물을 복용하는 요건을 단순화하는 것이 바람직하다.

용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 제어 방출을 제공하는 수단은 약물을 제어 방식으로 전달하게 하는 제약업계에 공지된 임의의 장치 또는 집합 장치일 수 있다. 제어 방출 수단은 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 사용 환경으로 서서히 방출한다. 용해도-향상 형태의 CETP 억제제는 현탁액으로서, 즉 약물을 제어 속도로 사용 환경에 용해되게 하는 제어 방출 수단을 포함하는 다수의 작은 입자로서 사용 환경내로 전달될 수 있다. 예시적인 제어 방출 수단은 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투 제어 방출 장치, 및 다입자 제어 방출 장치를 포함한다. 제어 방출 장치 자체는 용해되거나 용해되지 않는다.

HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출이 또한 요망된다. 많은 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 반감기는 약 20 시간 이상이다. HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출은 제약업계에 공지된 임의의 수단에 의해 이루어질 수 있다. 예시적인 방법은 순간 방출 코팅, 순간 방출 층, 순간 방출 다입자 또는 과립, 및 순간 방출 정제, 캡슐 또는 환제를 포함한다. 순간 방출 조성물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 단독으로 또는 부형제 또는 제형의 형성을 돕는 기타 재료와 혼합하여 포함할 수 있다.

본 발명은 CETP 억제제를 위한 제어 방출 수단과 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 위한 순간 방출 수단을 조합한 임의의 제형을 포함한다. 그러한 수단은 본 명세서에 개시된 목적하는 방출 프로파일을 얻기 위해 필요에 따라 배합될 수 있다. 제어 방출 수단, 순간 방출 수단 및 본 발명의 예시적인 제형은 아래에 논의되어 있다.

제어 방출 수단

용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 제어 방출을 제공하는 수단은 약물을 제어 방식으로 전달하게 하는 제약업계에 공지된 임의의 장치 또는 집합 장치일 수 있다. 예시적인 장치는 미란성 및 비-미란성 매트릭스 제어-방출 장치, 삼투 제어-방출 장치 및 다입자 제어-방출 장치를 포함한다.

매트릭스 제어 방출 장치

한 실시양태에서, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제는 미란성 또는 비-미란성 중합체 매트릭스 제어 방출 장치로 혼입된다. 미란성 매트릭스는 순수(純水) 중에 미란성 또는 팽윤성 또는 용해성이거나 또는 미란 또는 용해를 일으키기에 충분한 중합체 매트릭스를 이온화하는 산 또는 염기의 존재를 요구한다는 관점에서 수-미란성 또는 수팽윤성 또는 수용성을 의미한다. 미란성 중합체 매트릭스는 수성 사용 환경과 접하는 경우, 물을 흡수하여 CETP 억제제의 용해도-향상 형태를 붙잡아두는 수팽윤된 겔 또는 "매트릭스"를 형성한다. 수팽윤된 매트릭스는 사용 환경 중에서 점차적으로 미란, 팽윤, 붕해 또는 용해되어, 사용 환경으로의 CETP 억제제의 방출을 제어한다. 이러한 장치의 예는 1999년 2월 10일자 미국 가출원 제 60/119,400호의 우선권의 이익을 청구하는, 2000년 1월 31일에 출원되고 공동 양도된 계류 중인 미국 특허 출원 제09/495,059호에 더욱 상세하게 개시되어 있고, 이의 관련 개시 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

용해도-향상 형태의 CETP 억제제가 혼입되는 미란성 중합체 매트릭스는 일반적으로, 수성 사용 환경과 접하는 경우 물을 흡수하여 약물 형태를 붙잡아두는 수팽윤 겔 또는 "매트릭스"를 형성하는, 그의 형성 후 용해도-향상 형태와 혼합되는 일련의 부형제로서 설명될 수 있다. 약물 방출은 다양한 기전에 의해 발생할 수 있다: 매트릭스가 용해도-향상 형태의 약물의 입자 또는 과립 주변으로부터 붕해되거나 또는 용해될 수 있거나; 또는 약물이 흡수된 수용액 중에 용해되고 장치의 정제, 비드 또는 과립으로부터 확산될 수 있다. 이러한 수팽윤 매트릭스의 핵심 성분은 일반적으로 삼투성 중합체, 히드로겔 또는 수팽윤성 중합체로서 기재될 수 있는 수팽윤성, 미란성 또는 가용성 중합체이다. 이러한 중합체는 직쇄, 분지 또는 가교된 것일 수 있다. 이들은 단일중합체 또는 공중합체일 수 있다. 비록 그들이 비닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 우레탄, 에스테르 및 산화물 단량체로부터 유도된 합성 중합체일 수 있지만, 가장 바람직하게는 천연 중합체의 유도체, 예를 들면 다당 또는 단백질이다.

이러한 물질들은 천연 다당류, 예를 들면 키틴, 키토산, 덱스트란 및 플루란; 아가 검, 아라비아 검, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸스 검, 카라기난검, 가티 검, 구아 검, 잔탄 검 및 스클리어글루칸(scleroglucan); 전분, 예를 들면 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예를 들면 펙틴; 포스파티드, 예를 들면 레시틴; 알기네이트, 예를 들면 암모니아 알기네이트, 나트륨, 포타슘 또는 칼슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로오스류를 포함한다. "셀룰로오스류"는 당류 반복 단위 상의 히드록실기의 적어도 일부분과 에스테르-결합 또는 에테르-결합 치환체를 형성하는 화합물과의 반응에 의해 변형된 셀룰로오스 중합체를 의미한다. 예를 들면, 셀룰로오스류 에틸 셀룰로오스는 당류 반복 단위에 부착된 에테르 결합 에틸 치환체를 가지며, 셀룰로오스류 셀룰로오스 아세테이트는 에스테르 결합 아세테이트 치환체를 갖는다.

미란성 매트릭스에 대한 셀룰로오스류의 바람직한 부류는 수용성 및 수성-미란성 셀룰로오스류, 예를 들면 에틸 셀룰로오스(EC), 메틸에틸 셀룰로오스(MEC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 프로피오네이트(CP), 셀룰로오스 부티레이트(CB), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(HPMCAT) 및 에틸히드록시 에틸셀룰로오스(EHEC)를 포함한다. 이러한 셀룰로오스류의 특히 바람직한 부류는 저점도(50,000 달톤 이하의 MW) 및 고점도(50,000 달톤 초과의 MW) HPMC의 다양한 종류를 포함한다. 시판되는 저점도 HPMC 중합체는 다우(Dow) 메토셀(METHOCEL) 시리즈 E5, E15LV, E50LV 및 K100LY를 포함하고, 고점도 HPMC 중합체는 E4MCR, E10MCR, K4M, K15M 및 K1OOM을 포함하며; 이 군에서 특히 바람직한 것은 메토셀(상표) K 시리즈이다. HPMC의 다른 시판되는 유형은 신에츠(Shin Etsu) METOLOSE 90SH 시리즈를 포함한다.

미란성 매트릭스 물질의 주요 역할이 용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 사용 환경으로의 방출 속도를 제어하는 것이긴 하지만, 본 발명자들은 매트릭스 물질의 선택이 장치에 의해 얻어지는 최대 약물 농도 뿐만 아니라 높은 약물 농도의 유지에 대해서도 큰 효과를 갖는다는 것을 발견하였다. 한 실시양태에서, 매트릭스 물질은 본 명세서에 하기하는 바와 같이 농도-향상 중합체이다.

미란성 매트릭스 물질에 유용한 다른 물질들은 플루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey) 및 다른 아크릴산 유도체, 예를 들면 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단일중합체 및 공중합체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

미란성 매트릭스 중합체는 삼투성 중합체, 오스마겐, 용해도-향상제 또는 용해도-저해제 및 장치의 안정성 또는 가공을 촉진시키는 부형제를 포함하는, 제약업계에 공지된 동일한 유형의 각종 첨가제 및 부형제를 함유할 수 있다.

별법으로, 본 발명의 조성물은 비-미란성 매트릭스 장치에 의해 투여되거나 그에 혼입될 수 있다. 그러한 장치에서, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제는 비활성 매트릭스 내에 분포된다. 약물은 비활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출된다. 비활성 매트릭스에 적합한 물질의 예는 불용성 플라스틱, 예를 들면 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리에틸렌; 친수성 중합체, 예를 들면 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 및 가교 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈으로도 공지됨); 및 지방 화합물, 예를 들면 카르나우바 왁스, 미세결정성 왁스 및 트리글리세리드를 포함한다. 그러한 장치는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition (2000)]에 더욱 상세히 기재된다.

매트릭스 제어 방출 장치는 용해도-향상 형태의 CETP 억제제 및 기타 부형제를 함께 블렌딩하고, 그후에 블렌드를 정제, 캐플렛 또는 기타 압축력 이용 장치로 형성함으로써 제조할 수 있다. 그러한 압축된 장치는 제약 장치의 제조에 사용되는 임의의 각종 프레스를 이용하여 형성될 수 있다. 그 예로는 당 업계에 공지된, 단일 펀치 프레스, 회전 타정 프레스 및 다층 회전 타정 프레스가 있다. 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition (2000)]을 참조하면 된다. 압축된 장치는 원형, 타원형, 원통형 또는 삼각형을 포함한 임의의 형태일 수 있다. 압축된 장치의 상부 및 하부 표면은 편평하거나, 둥글거나, 오목하거나 또는 볼록할 수 있다.

압축에 의해 형성될 때, 장치는 바람직하게는 5 킬로판드(Kp)/㎠ 이상, 더욱 바람직하게는 7 Kp/㎠ 이상의 "강도"를 갖는다. 여기서, "강도"는 재료로부터 형성된 정제를 파괴하는데 필요한 정제 "경도"로서 알려지기도 한 파괴력을 그 파괴력에 수직인 정제의 최대 단면적으로 나눈 것이다. 파괴력은 경도 시험기(Schleuniger Tablet Hardness Tester, Model 6D)를 이용하여 측정할 수 있다. 이러한 강도를 얻는데 필요한 압축력은 정제 크기에 좌우될 것이지만, 일반적으로 약 5 Kp/㎠을 초과할 것이다. 취성은 장치에 표준화된 교반 절차를 실시한 후 백분율 단위의 중량 손실을 측정하는 장치의 표면 내마모성의 공지된 척도이다. 0.8 내지 1.0％의 취성 수치는 적합성의 상한을 구성하는 것으로 간주된다. 5 Kp/㎠을 초과하는 강도를 갖는 장치는 매우 강건하여 0.5％ 미만의 취성을 갖는다.

매트릭스 제어 방출 장치를 형성하는 다른 방법은 제약업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition (2000)]을 참조하면 된다.

삼투 제어 방출 장치

별법으로, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제는 삼투 제어 방출 장치내로 전달될 수 있다. 이 장치는 두가지 이상의 성분을 갖는다: (a) 삼투제 및 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 함유하는 코어; 및 (b) 코어 주위의 투수성, 비-용해 및 비-미란성 코팅 (상기 코팅은 일부 또는 모든 코어의 사용 환경으로의 압출에 의해 약물 방출을 일으키기 위해 수성 사용 환경으로부터 코어로의 물의 유입을 제어한다). 이 장치의 코어에 함유된 삼투제는 수팽윤성 친수성 중합체일 수 있거나, 또는 오스마겐트(osmagent)로도 공지된 오스모겐일 수 있다. 코팅은 바람직하게는 중합체, 투수성일 수 있고 하나 이상의 전달 포트를 갖는다. 이러한 장치의 예는 1999년 2월 10일자 미국 가출원 제60/119,406호의 우선권의 이익을 청구하는, 2000년 1월 31일에 출원되고 공동 양도된 계류 중인 미국 특허 출원 제09/495,061호에 보다 상세하게 개시되어 있고, 이의 관련 개시 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

CETP 억제제의 용해도-향상 형태 이외에도, 삼투 장치의 코어는 "삼투제"를 포함한다. "삼투제"는 물을 사용 환경으로부터 장치의 코어로 수송하기 위한 구동력을 생성하는 임의의 제제를 의미한다. 예시적인 삼투제로는 수팽윤성 친수성 중합체, 및 오스모겐 (또는 오스마겐)이 있다. 따라서, 코어는 종종 "삼투성 중합체" 및 "히드로겔"로 지칭되는 이온성 및 비이온성인 수팽윤성 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 코어에 존재하는 수팽윤성 친수성 중합체의 양은 약 5 내지 약 80 중량％, 바람직하게는 10 내지 50 중량％의 범위일 수 있다. 예시적인 물질들은 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 다당류, 예를 들면 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 가교 PVP, 폴리비닐 알콜(PVA), PVA/PVP 공중합체 및 메틸 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트 등과 같은 소수성 단량체를 갖는 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블럭을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카멜로오스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 카르복시에틸 셀룰로오스(CEC), 소듐 알기네이트, 폴리카르보필, 젤라틴, 잔탄 검 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다. 다른 물질들은 첨가 또는 축합 중합에 의해 형성될 수 있는 중합체의 상호침투 망상구조를 포함하는 히드로겔을 포함하고, 이의 성분은 친수성 및 소수성 단량체, 예를 들면 직전에 언급한 것을 포함할 수 있다. 수팽윤성 친수성 중합체로서 사용하기에 바람직한 중합체는 PEO, PEG, PVP, 소듐 크로스카멜로오스, HPMC, 소듐 전분 글리콜레이트, 폴리아크릴산 및 그의 가교 형태 또는 혼합물을 포함한다.

상기 코어는 또한 오스모겐(또는 오스마겐트)를 포함할 수 있다. 코어에 존재하는 오스모겐의 양은 약 2 내지 약 70 중량％, 바람직하게는 10 내지 50 중량％ 범위일 수 있다. 적절한 오스모겐의 전형적인 부류는 물을 흡수하여 주위 코팅의 장벽을 가로질러 삼투 압력 구배를 발생시킬 수 있는 수용성 유기산, 염 및 당이다. 전형적인 유용한 오스모겐은 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨, 만니톨, 자일리톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 프럭토오스, 락토오스, 시트르산, 숙신산, 타르타르산 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 오스모겐은 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 자일리톨 및 염화나트륨이다.

코어는 제형의 성능을 향상시키거나 또는 안정성, 정제화 또는 가공을 촉진시키는 다양한 첨가제 및 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는 정제화 조제, 계면활성제, 수용성 중합체, pH 개질제, 충전제, 결합제, 염료, 붕해제, 항산화제, 윤활제 및 향미제를 포함한다. 예시적인 이러한 성분으로는 미세결정성 셀룰로오스; 산의 금속염, 예를 들면 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨 및 스테아르산 아연; pH 조절제, 예를 들면 완충제, 유기산 및 유기산 염 및 유기 및 무기 염기; 지방산, 탄화수소 및 지방산 알콜, 예를 들면 스테아르산, 팔미트산, 액체 파라핀, 스테아릴 알콜 및 팔미톨; 지방산 에스테르, 예를 들면 글리세릴 (모노- 및 디-)스테아레이트, 트리글리세리드, 글리세릴 (팔미틱스테아르산) 에스테르, 소르비탄 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노스테아레이트, 사카로오스 모노스테아레이트, 사카로오스 모노팔미테이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 계면활성제, 예를 들면 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 라우릴 설페이트와 같은 알킬 설페이트; 중합체, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 에테르 및 그들의 공중합체, 및 폴리테트라플루오로에틸렌; 및 무기 물질, 예를 들면 탈크 및 인산 이칼슘; 시클로덱스트린; 당, 예를 들면 락토오스 및 자일리톨; 및 소듐 전분 글리콜레이트가 있다. 붕해제의 예로는 소듐 전분 글리콜레이트(예를 들면, 엑스플로탭(Explotab)^TM), 미세결정성 셀룰로오스(예를 들면, 아비셀(Avicel)^TM), 미세결정성 규화 셀룰로오스(예를 들면, 프로솔브(ProSolv)^TM) 및 크로스카멜로오스 나트륨(예를 들면, Ac-Di-Sol^TM)이 있다.

용해도-향상 형태가 용매 공정에 의해 형성된 무정형 고체 분산물인 경우, 그러한 첨가제는 CETP 억제제/농도-향상 중합체 분산물 형성시 첨가제가 슬러리로서 용액에 용해 또는 현탁되도록 분무 건조 용액에 바로 첨가될 수 있다. 별법으로, 그러한 첨가제는 최종 제어 방출 장치의 형성을 돕는 분무 건조 공정 이후에 첨가될 수 있다. 그러한 용해도-향상 첨가제 및 기타 첨가제는 또한 CETP 억제제의 다른 용해도-향상 형태와 블렌딩될 수도 있다.

삼투 장치의 한 실시양태는 무정형 고체 약물/중합체 분산물과 같은, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 함유하는 하나 이상의 약물 층, 및 수팽윤성 중합체를 포함하는 팽윤층으로 이루어지고, 약물 층 및 팽윤층 주위에 코팅을 갖는다. 각각의 층은 다른 부형제, 예를 들면 정제화 조제, 오스마겐트, 계면활성제, 수용성 중합체 및 수팽윤성 중합체를 함유할 수 있다.

그러한 삼투 전달 장치는 코어가 서로 인접한 약물층 및 팽윤층을 포함하는 2층; 코어가 두개의 약물 층 사이에 "끼워진" 팽윤층을 포함하는 3층; 및 코어가 약물 층에 의해 둘러싸인 중심 팽윤 조성물을 포함하는 동심원을 비롯한 다양한 기하형으로 제조될 수 있다.

그러한 정제의 코팅은 물에는 투과성이지만 그 안에 함유된 약물 및 부형제에는 실질적으로 불투과성인 막을 포함한다. 코팅은 약물 조성물의 전달을 위해 약물-함유 층(들)과 유체 소통되는 하나 이상의 출구 통로 또는 포트를 포함한다. 코어의 약물-함유 층(들)은 약물 조성물(임의적인 오스마겐트 및 친수성 수용성 중합체 포함)을 함유하며, 팽윤층은 추가의 삼투제를 함유하거나 또는 함유하지 않는 팽창성 히드로겔로 이루어진다.

정제는 수성 매질 중에 놓인 경우, 막을 통해 물을 흡수함으로써, 조성물이 분배가능한 수성 조성물을 형성하도록 하고, 히드로겔 층이 팽창하고 약물-함유 조성물을 밀어내어 조성물이 출구 통로 밖으로 나오게 한다. 조성물은 팽윤되어 약물이 통로 밖으로 나오는 것을 도울 수 있다. 약물은 출구 통로로부터 방출되는 조성물 중에 용해되거나 또는 분산된 이 타입의 전달계로부터 전달될 수 있다.

약물 전달 속도는 코팅의 투과성 및 두께, 약물-함유 층의 삼투 압력, 히드로겔 층의 친수도 및 장치의 표면적과 같은 인자들에 의해 제어된다. 당업자는, 코팅 두께의 증가는 방출 속도를 감소시킬 것이지만, 코팅의 투과성 증가; 히드로겔 층의 친수성 증가; 약물 함유 층의 삼투 압력 증가; 또는 장치의 표면적의 증가 중 임의의 것은 방출 속도를 증가시킬 것이라는 점을 이해할 것이다.

CETP 억제제 자체의 용해도-향상 형태 이외에 약물-함유 조성물을 형성하는 데 유용한 예시적인 물질은 HPMC, PEO 및 PVP 및 다른 제약학상 허용되는 담체를 포함한다. 또한, 오스마겐트, 예를 들면 당 또는 염, 특히 수크로오스, 락토오스, 자일리톨, 만니톨 또는 염화나트륨이 첨가될 수 있다. 히드로겔 층을 형성하는데 유용한 물질은 소듐 CMC, PEO, 폴리(아크릴산), 소듐 (폴리아크릴레이트), 소듐 크로스카멜로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, PVP, 가교 PVP 및 다른 고분자량 친수성 물질을 포함한다. 특히 유용한 것은 평균 분자량 약 5,000,000 내지 약 7,500,000 달톤을 갖는 PEO 중합체이다.

2층 기하형의 경우, 전달 포트(들) 또는 출구 통로(들)은 약물 조성물을 함유하는 정제 측에 위치할 수 있거나 또는 정제의 양 측면 또는 심지어 정제의 단부 상에 존재하여 약물 층 및 팽윤층 둘다를 장치의 외부와 연결할 수 있다. 출구 통로(들)은 기계적 수단 또는 레이저 드릴링에 의하거나, 또는 정제 압축 도중 특정한 도구를 사용하여 정제 상에 코팅하기 어려운 영역을 형성시킴으로써 또는 다른 수단에 의해 형성될 수 있다.

또한 삼투 장치는 미국 특허 제3,845,770호와 같이 반투과막 코팅에 의해 둘러싸인 균질한 코어를 사용함으로써 만들어질 수 있다. CETP 억제제의 용해도-향상 형태는 정제 코어에 혼입되며 반투과막 코팅은 통상적인 정제-코팅 기술, 예를 들면 팬 코팅기를 사용하여 도포될 수 있다. 그후에, 약물 전달 통로는 레이저 또는 기계적 수단을 사용하여 코팅에 구멍을 드릴링함으로써 이 코팅 중에 형성될 수 있다. 별법으로, 통로는 상기한 바와 같이 코팅의 일부분을 파단시키거나 또는 코팅이 어려운 정제 상의 영역을 형성시킴으로써 만들어질 수 있다.

삼투 장치의 특히 유용한 실시양태는 (a) (i) CETP 억제제의 용해도-향상 형태, (ii) 히드록시에틸셀룰로오스 및 (iii) 오스마겐트를 포함하는 단층 압축 코어 (여기서, 히드록시에틸셀룰로오스는 코어 중에 약 2.0 ％ 내지 약 35 중량％로 존재하고, 오스마겐트는 약 15 ％ 내지 약 70 중량％로 존재함); (b) 코어를 둘러싸는 투수성 층; 및 (c) 정제를 둘러싸는 유체 환경으로 약물을 전달하기 위한 층 (b) 내의 하나 이상의 통로를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 장치는 (수팽윤된 정제의) 표면적 대 부피 비가 0.6 ㎜^-1을 초과하고, 더욱 바람직하게는 1.0 ㎜^-1을 초과하도록 하는 형태를 갖는다. 코어를 유체 환경과 연결하는 통로는 정제 밴드 면을 따라 위치하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 형태는 정제 공구 축, 즉 정제의 형태를 한정하는 장축과 단축의 비가 1.3 내지 3, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 2.5인 타원형이다. 한 실시양태에서, 약물 및 오스마겐트의 용해도-향상 형태의 조합물은 평균 연성(ductility)이 약 100 내지 약 200 Mpa이고, 평균 인장 강도가 약 0.8 내지 약 2.0 Mpa이며, 평균 취성 파괴 지수가 약 0.2 미만이다. 단층 코어는 임의로 붕해제, 생체이용율 향상 첨가제 및(또는) 제약학상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 그러한 장치는 개시 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된, 공동 양도된 계류 중인 미국 가출원 제60/353,151호(발명의 명칭: "Osmotic Delivery System")에 더욱 상세히 개시되어 있다.

그러한 단층 삼투 장치를 작동하는 중에 유체를 압출함에 있어서 CETP 억제제의 용해도-향상 형태의 입자가 연행되는 것이 매우 바람직하다. 입자가 잘 연행되는 경우, 입자가 정제 코어 중에 침전될 기회를 갖기 전에 약물 형태는 바람직하게는 유체 중에서 잘 분산된다. 이를 달성하는 한 수단은 압축된 코어를 그의 미립자 성분으로 분해시키는 작용을 하는 붕해제를 첨가하는 것이다. 표준 붕해제의 예는 소듐 전분 글리콜레이트(예를 들면, 엑스플로탭^TM CLV), 미세결정성 셀룰로오스(예를 들면, 아비셀^TM), 미세결정성 규화 셀룰로오스(예를 들면, 프로솔브^TM) 및 크로스카멜로오스 나트륨(예를 들면, Ac-Di-Sol^TM) 및 당업자에게 공지된 다른 붕해제와 같은 물질이 있다. 특정한 제제에 따라, 일부 붕해제는 다른 것보다 우수하게 작용한다. 몇가지 붕해제는 물에 의해 팽윤되어 겔을 형성함으로써, 장치로부터의 약물 전달을 방해한다. 비-겔화, 비-팽윤 붕해제는 물이 코어로 들어갈 때 코어 내의 약물 입자가 더욱 빠르게 분산되게 한다. 바람직한 비-겔화, 비-팽윤 붕해제는 수지, 바람직하게는 이온 교환 수지이다. 바람직한 수지는 엠버라이트^TM IRP 88(롬 앤 하스(Rohm and Haas, Philadelphia, PA)로부터 입수가능함)이다. 붕해제는 사용되는 경우 코어 조성물의 약 1-25 ％ 양으로 존재한다.

수용성 중합체는 통로(들)(예를 들면, 오리피스)를 통해 전달되기 전에 장치 내부에서 현탁되는 용해도-향상 약물 형태의 입자를 유지하기 위해 첨가된다. 고점도 중합체는 침전을 방지하는데 유용하다. 그러나, 중합체는 약물과 함께 비교적 낮은 압력 하에서 통로(들)를 통해 압출된다. 주어진 압출 압력에서, 압출 속도는 전형적으로 점도의 증가에 따라 감소한다. 특정 중합체는 용해도-향상 약물의 입자와 함께 물에 의해 점도 용액을 형성하지만 비교적 적은 힘으로 여전히 정제로부터 압출될 수 있다. 대조적으로, 낮은 중량-평균 분자량 (< 약 300,000)을 갖는 중합체는 입자 침전으로 인해 완전한 전달을 가능하게 하는 충분히 점성질인 용액을 정제 코어 내에서 형성하지 않는다. 정제를 계속 교반시켜 코어 내부의 입자 침전을 방지하지 않는다면 그러한 장치가 중합체 첨가 없이 제조된 경우 약물 전달이 불량하기 때문에 입자의 침전은 문제가 된다. 또한, 침전은 입자가 크고(크거나) 고밀도인 경우 침전 속도가 증가하게 되어 문제가 된다.

그러한 삼투 장치에 바람직한 수용성 중합체는 약물과 상호작용하지 않는다. 비이온성 중합체가 바람직하다. 고점도를 갖지만 낮은 압력에서 압출가능한 용액을 형성하는 비이온성 중합체의 예로는 나트로솔(Natrosol)^TM 250H (헤르쿨레스 인코포레이티드(Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington DE)로부터 입수가능한 고분자량 히드록시에틸셀룰로오스; MW는 약 1 백만 달톤이고, 중합도는 약 3,700임)가 있다. 나트로솔(등록 상표) 250H는 오스마겐트와 배합되는 경우 코어의 약 3 중량％의 낮은 농도에서 유효한 약물 전달을 제공한다. 나트로솔(등록 상표)^TM 250H NF는 고온수 또는 냉수 중에서 가용성인 고점도 종류 비이온성 셀룰로오스 에테르이다. 25 ℃에서 브룩필드 LVT (30 rpm)를 사용한 결과 나트로솔^TM 250H의 1 ％ 용액의 점도는 약 1,500 내지 약 2,500 cps이다.

이들 단층 삼투 정제에 사용하기 위한 바람직한 히드록시에틸셀룰로오스 중합체는 약 300,000 내지 약 1.5 백만의 중량 평균 분자량을 갖는다. 히드록시에틸셀룰로오스 중합체는 전형적으로 코어 중에 약 2.0 중량％ 내지 약 35 중량％의 양으로 존재한다.

삼투 장치의 또다른 예는 삼투 캡슐이다. 캡슐 쉘(shell) 또는 캡슐 쉘의 부분은 반투과성일 수 있다. 그 다음, 캡슐은 용해도-향상 형태의 CETP 억제제, 물을 흡수하여 삼투능을 제공하는 부형제 및(또는) 수팽윤성 중합체, 또는 임의로 가용화 부형제로 이루어진 분말 또는 액체로 충전될 수 있다. 또한, 캡슐 코어는 상기한 2층, 3층 또는 동심원 기하형과 유사하게 2층 또는 다층 조성물을 갖도록 만들어질 수 있다.

본 발명에 유용한 서방성 장치의 또다른 부류는 본원에 참고문헌으로 인용되는 EP 378 404호에 기재된 바와 같이, 코팅된 팽윤성 정제를 포함한다. 코팅된 팽윤성 정제는 약물의 용해도-향상 형태 및 팽윤 물질, 바람직하게는 수성 사용 환경 중에서, 친수성 중합체가 약물 조성물을 압출하고 운반할 수 있는 기공 또는 구멍을 함유하는 막으로 코팅된 친수성 중합체를 포함하는 정제 코어를 포함한다. 별법으로, 막은 중합체 또는 저분자량 수용성 "포로시겐(porosigen)"을 함유할 수 있다. 포로시겐은 수성 사용 환경 중에서 용해되어, 친수성 중합체 및 약물이 압출될 수 있는 기공을 제공한다. 포로시겐의 예로는 수용성 중합체, 예를 들면 HPMC, PEG 및 저분자량 화합물, 예를 들면 글리세롤, 수크로오스, 글루코오스 및 염화나트륨이 있다. 또한, 기공은 레이저 또는 다른 기계적 수단을 사용하여 코팅 중에 구멍을 드릴링함으로써 코팅 중에 형성될 수 있다. 이 부류의 삼투 장치에서, 막 물질은 투수성 또는 불투수성인 중합체를 포함한 임의의 필름-형성 중합체를 포함할 수 있지만, 단 정제 코어 상에 침착된 막은 다공성이거나 또는 수용성 포로시겐을 함유하거나 또는 물 진입과 약물 방출을 위해 육안으로 보이는 구멍을 갖는다. 또한, EP 378 404 A2호에 기재된 바와 같이, 이 부류의 서방형 장치의 실시양태는 다층형일 수 있다.

용해도-향상 형태의 CETP 억제제가 본 명세서에 기재된 지질 비히클 제제와 같은 액체 또는 오일인 경우, 삼투 제어 방출 장치는 복합 벽을 갖도록 형성된 연질 겔 또는 젤라틴 캡슐을 포함하며 여기서 벽은 캡슐의 외표면 상에 형성된 장벽층, 장벽층 상에 형성된 팽창 층 및 팽창층 상에 형성된 반투과성 층을 포함한다. 전달 포트는 액상 제제를 수성 사용 환경과 연결한다. 그러한 장치는 모두 본원에 참고문헌으로 인용된, 미국 특허 제6,419,952호, 6,342,249호, 5,324,280호, 4,672,850호, 4,627,850호, 4,203,440호 및 3,995,631호에 더욱 상세히 기재되어 있다.

본 발명의 삼투 제어 방출 장치는 또한 코팅을 포함한다. 삼투 장치에 대한 코팅에 요구되는 필수적인 조건은, 약물이 코팅 물질 자체를 통한 투과에 의해 주로 전달되는 것과 대조적으로, 전달 포트(들) 또는 기공을 통하여 실질적으로 완전히 전달되도록, 투수성이고, 약물 전달용 포트를 하나 이상 갖고, 약물 제제의 방출 도중에 비-용해성 및 비-미란성이어야 한다는 것이다. "전달 포트"는 기계적으로, 레이저 드릴링에 의해, 코팅 공정 도중 또는 사용 중 현장에서(in situ) 기공 형성에 의해 또는 사용 중 파단에 의해 만들어질 수 있는 임의의 통로, 개구 또는 기공을 의미한다. 코팅은 코어 중량을 기준으로 약 5 내지 30 중량％, 바람직하게는 10 내지 20 중량％ 범위의 양으로 존재해야 한다.

코팅의 바람직한 형태는 사용 전 또는 사용 중에 그 안에 형성된 포트(들)을 갖는 반투과성 중합체 막이다. 이러한 중합체 막의 두께는 약 20 내지 800 ㎛, 바람직하게는 100 내지 500 ㎛의 범위로 변화할 수 있다. 일반적으로, 전달 포트(들)는 크기 범위가 직경 0.1 내지 3000 ㎛ 이상, 바람직하게는 50 내지 3000 ㎛이어야 한다. 이러한 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 후-코팅에서 형성될 수 있거나 또는 코팅 파단에 의해 현장에서 형성될 수 있으며, 이러한 파단은 의도적으로 비교적 작은 취약한 부분을 코팅에 혼입시킴으로써 제어될 수 있다. 또한 전달 포트들은 수용성 물질의 플러그(plug)의 미란에 의해 또는 코어내 굴곡 위의 코팅의 보다 얇아진 부분의 파단에 의해 현장에서 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는 개시 내용이 참고문헌으로 인용된, 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우와 같이 코팅 도중에 형성될 수 있다.

전달 포트가 코팅의 파단에 의해 현장에서 형성되는 경우, 특히 바람직한 실시양태는 근본적으로 동일하거나 또는 가변적인 조성물일 수 있는 비드 집합이다. 약물은 코팅의 파단 후 이러한 비드로부터 주로 방출되고, 파단 후, 이러한 방출은 점진적이거나 또는 비교적 갑자기 일어날 수 있다. 비드 집합이 가변성 조성물을 갖는 경우, 조성물은 투여 후 다양한 시간에서 비드가 파단되도록 선택되어 약물의 전체 방출이 원하는 기간 동안 지속된다.

코팅은 예를 들면 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 것인, 밀집한 다공성 영역에 의해 지지되는 치밀한 영역을 갖는 치밀한, 미공성 또는 "비대칭"일 수 있다. 코팅이 치밀한 경우, 코팅은 투수성 물질로 구성된다. 코팅이 다공성인 경우, 이는 투수성 또는 불투수성 물질로 구성될 수 있다. 코팅이 다공성 불투수성 물질로 구성된 경우, 물은 액체 또는 증기로서 코팅의 기공을 투과한다.

이러한 치밀한 코팅을 사용하는 삼투 장치의 예는 미국 특허 제3,995,631호 및 제3,845,770호를 포함하고, 이러한 치밀한 코팅에 관한 개시 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다. 이러한 치밀한 코팅은 물과 같은 외부 유체에 투과성이고, 이들 특허에서 언급된 임의의 물질 뿐만 아니라 당 업계에 공지된 다른 투수성 중합체로 구성될 수 있다.

또한 막은 미국 특허 제5,654,005호 및 제5,458,887호에 개시된 바와 같이 다공성이거나, 또는 내수성 중합체로부터 형성될 수 있다. 미국 특허 제5,120,548호는 수불용성 중합체 및 침출성 수용성 첨가제의 혼합물로부터 코팅을 형성하는 또다른 적절한 방법을 기재하고 있으며, 이에 관련된 개시 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다. 다공성 막은 또한 미국 특허 제4,612,008호에 개시된 바와 같이 기공 형성제의 첨가에 의해 형성될 수 있고, 이와 관련된 개시 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

또한, 증기-투과성 코팅은 심지어 치밀한 경우 이러한 코팅이 다공성인 한 본질적으로 불투수성인, 극히 소수성 물질, 예를 들면 폴리에틸렌 또는 폴리비닐리덴 디플루오리드로부터 형성될 수 있다.

코팅을 형성하는 데 유용한 물질은, 생리학적으로 적절한 pH에서 투수성 및 수불용성이거나, 또는 화학적 변화, 예를 들면 가교에 의해 수불용성으로 되기 쉬운 다양한 종류의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로오스성 유도체를 포함한다.

코팅 형성에 유용한 적합한 중합체(또는 가교형)의 특정 예는 가소화, 비가소화 및 강화된 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카르보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 아가 아세테이트, 아밀로오스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트리아세테이트, 히드록시화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스테르, 및 폴리(메타크릴)산 및 에스테르, 및 그의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할리드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.

바람직한 코팅 조성물은 셀룰로오스성 중합체, 특히 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르, 즉, 에스테르 및 에테르 치환체의 혼합물을 갖는 셀룰로오스성 유도체를 포함한다.

코팅 물질의 또다른 바람직한 부류로는 폴리(아크릴)산 및 에스테르, 폴리(메타크릴)산 및 에스테르, 및 그의 공중합체가 있다.

더욱 바람직한 코팅 조성물은 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 훨씬 더 바람직한 코팅은 셀룰로오스성 중합체 및 PEG를 포함한다. 가장 바람직한 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 및 PEG를 포함한다.

코팅은 전형적으로 코팅 물질을 용매 중에 용해 또는 현탁시킨 다음 침지, 분무-코팅 또는 바람직하게는 팬-코팅에 의해 코팅함으로써 통상적인 방식으로 수행된다. 바람직한 코팅 용액은 5 내지 15 중량％의 중합체를 함유한다. 앞서 언급한 셀룰로오스성 중합체와 사용하기에 유용한 전형적인 용매는 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디글라임, 물 및 그의 혼합물을 포함한다. 기공 형성제 및 비-용매(예를 들면, 물, 글리세롤 및 에탄올) 또는 가소제 (예를 들면, 디에틸 프탈레이트)도 또한 중합체가 분무 온도에서 가용성으로 남는 한 임의의 양으로 첨가될 수 있다. 기공 형성제 및 코팅 제조에서의 그들의 용도는 미국 특허 제5,612,059호에 기재되어 있고, 이의 관련 개시 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

또한 미국 특허 제5,798,119호(이의 관련 개시 내용은 본원에 참고문헌으로 인용됨)에 개시된 바와 같이, 코팅은 소수성 미공성 층일 수 있으며, 여기서 기공은 실질적으로 기체로 충진되고 수성 매질에 의해 습윤되지 않지만 수증기에 대해 투과성이다. 이러한 소수성이지만 수증기 투과성인 코팅은 전형적으로 소수성 중합체, 예를 들면 폴리알켄, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할리드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스로 구성된다. 특히 바람직한 소수성 미공성 코팅 물질은 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오리드 및 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 이러한 소수성 코팅은 임의의 증기 켄칭, 액체 켄칭, 열 공정, 코팅으로부터 가용성 물질의 침출 또는 코팅 입자의 소결에 의한 공지된 상 전환 방법에 의해 행해질 수 있다. 열 공정에서, 잠용매 중의 중합체의 용액을 냉각 단계에서 액체-액체 상 분리된다. 용매의 증발이 방지되지 않은 경우, 생성되는 막은 전형적으로 다공성일 것이다. 이러한 코팅 공정은 미국 특허 제4,247,498호; 제4,490,431호 및 제4,744,906호에 개시된 공정에 의해 수행될 수 있고, 이의 개시 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

삼투 제어 방출 장치는 제약업계에 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition (2000)]을 참조하면 된다.

다입자 제어 방출 장치

본 발명의 제형은 또한 다입자 제어 방출 장치를 사용하여 용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 제어 방출을 제공할 수 있다. 다입자는 일반적으로 직경이 약 10 ㎛ 내지 약 2 mm, 보다 전형적으로 약 100 ㎛ 내지 1 ㎜의 크기 범위일 수 있는 다수의 입자 또는 과립을 포함하는 장치를 의미한다. 이러한 다입자는 예를 들면, 캡슐, 예를 들면 젤라틴 캡슐 또는 수용성 중합체, 예를 들면 HPMCAS, HPMC 또는 전분으로부터 형성된 캡슐 중에 팩키징될 수 있거나; 또는 액체 중의 현탁액 또는 슬러리로서 투여되거나; 또는 압축 또는 당 업계에 공지된 다른 공정에 의해 정제, 캐플렛 또는 환제로 형성될 수 있다.

이러한 다입자는 임의의 공지된 방법, 예를 들면 습식- 및 건식-과립화 방법, 압출/원심화, 롤러-압밀, 용융-응고에 의해 또는 시드 코어를 분무-코팅함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 습식- 및 건식-과립화 공정에서, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제 및 선택적인 부형제를 포함하는 조성물은 과립화되어 원하는 크기의 다입자를 형성할 수 있다. 다른 부형제, 예를 들면 결합제(예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스)는 조성물과 블렌딩되어 다입자를 가공하고 형성하는데 도움을 줄 수 있다. 습식 과립화의 경우, 미세결정성 셀룰로오스와 같은 결합제는 과립화 유체에 포함되어 적절한 다입자를 형성하는 것을 보조할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition (2000)]을 참조한다.

임의의 경우, 생성되는 입자는 자체적으로 다입자 장치를 구성할 수 있거나 또는 다양한 필름-형성 물질, 예를 들면 장용성 중합체 또는 수팽윤성 또는 수용성 중합체에 의해 코팅될 수 있거나, 또는 다른 부형제 또는 비히클과 배합되어 환자로의 투여를 보조할 수 있다.

HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출

본 발명의 제형은 또한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출을 제공한다. 이는 제형이 사용 환경으로의 도입 이후 1시간 내에 제형에 초기에 존재하는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 70 중량％ 이상을 방출하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 제형은 사용 환경에 제형을 투여한 후 1시간에 80 중량％ 이상을 방출하고, 가장 바람직하게는 90 중량％ 이상을 방출한다.

실제로 제약업계에 공지된 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출을 제공하는 임의의 수단을 본 발명의 제형과 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 함유하는 조성물 주위의 순간 방출 코팅 형태이다. HMG-CoA 리덕타제 억제제는 수용성 또는 수분산성 중합체, 예를 들면 HPC, HPMC, HEC 등과 배합될 수 있다. 코팅은 당 업계에 잘 알려진, 용매계 코팅법, 분말-코팅법 및 고온-용융 코팅법을 이용하여 형성될 수 있다. 용매계 방법에서, 코팅은 먼저 용매, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 코팅 중합체 및 임의의 코팅 첨가제를 포함하는 용액 또는 현탁액을 형성하여 제조한다. 바람직하게는, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 코팅 용매에 현탁된다. 코팅 물질은 코팅 용매에 완전히 용해되거나, 또는 유탁액 또는 현탁액으로서 용매에 또는 그 사이 어느 곳에나 단지 분산될 수 있다. 수성 라텍스 분산액을 포함한 라텍스 분산액은 코팅 용액으로서 유용할 수 있는 유탁액 또는 현탁액의 특정 예이다. 용액에 사용되는 용매는 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 반응하지 않거나 그것을 분해하지 않는다는 면에서 비활성이고 제약학적으로 허용되어야 한다. 한 면에서, 용매는 실온에서 액체이다. 바람직하게는, 용매는 휘발성 용매이다. "휘발성 용매"란 물질이 주위 압력에서 약 150 ℃ 미만의 비점을 갖는 것을 의미하지만, 더 높은 비점을 가진 소량의 용매가 사용될 수 있고 여전히 적절한 결과가 얻어진다.

CETP 억제제 함유 코어에 코팅을 도포하는데 사용하기에 적합한 용매의 예로는 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올의 이성체 및 부탄올의 이성체; 케톤, 예를 들면 아세톤, 메틸에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤; 탄화수소, 예를 들면 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 옥탄 및 미네랄유; 에테르, 예를 들면 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 클로로탄소, 예를 들면 클로로포름, 메틸렌 디클로라이드 및 에틸렌 디클로라이드; 테트라히드로푸란; 디메틸술폭시드; N-메틸 피롤리디돈; 아세토니트릴; 물; 및 그의 혼합물이 있다.

코팅 제제는 또한 원하는 순간 방출 특징을 촉진시키거나 도포하기 용이하게 하거나 코팅의 내구성 및 안정성을 향상시키기 위해 첨가제를 포함할 수 있다. 첨가제 유형은 가소제, 기공 형성제 및 유동화제(glidant)를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 코팅 첨가제의 예는 가소제, 예를 들면 미네랄유, 와셀린, 라놀린 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 소르비톨, 트리에탄올 아민, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 카스터유, 트리아세틴 및 업계에 공지된 기타 물질; 유화제, 예를 들면 폴리소르베이트-80; 기공 형성제, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스; 및 유동화제, 예를 들면 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 옥수수 전분을 포함한다. 한 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 오파드라이(Opadry)® 클리어(칼라콘, 인크.(Colorcon, Inc., WestPoint, PA)에서 시판됨)와 같은 시판되는 코팅 제제에 현탁된다. 코팅은 통상적인 방식으로, 전형적으로 침지, 유동층 코팅, 분무-코팅 또는 팬-코팅에 의해 수행된다.

순간 방출 코팅은 또한 당 업계에 공지된 분말 코팅 기술을 이용하여 도포될 수 있다. 이 기술에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 선택적 코팅 부형제 및 첨가제와 블렌딩되어 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물을 형성한다. 그후에, 이 조성물은 정제 프레스에서와 같이 압축력을 이용하여 도포될 수 있다.

코팅은 또한 고온-용융 코팅 기술을 이용하여 도포될 수 있다. 이 방법에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 및 선택적 코팅 부형제 및 첨가제를 포함하는 용융 혼합물은 형성된 다음 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 함유하는 조성물 위에 미립화된다. 전형적으로, 고온-용융 코팅은 표면-분무 장치를 갖춘 유동층에 도포된다.

코어에 고온-용융 코팅을 도포하는 또다른 방법은 변형된 용융-응고 방법을 이용하는 것이다. 이 방법에서, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 함유하는 조성물은 그 조성물의 융점보다 높은 융점을 가진 용융 혼합물에 현탁된다. 이 현탁액은 용융 혼합물에 의해 둘러싸인 CETP 억제제 조성물을 포함하는 액적으로 형성된다. 액적은 전형적으로 회전식 또는 회전-원판 미립화기와 같은 미립화기를 사용하여 형성된다. 그후에, 액적이 냉각되어 용융 혼합물이 응고됨으로써 CETP 억제제 조성물 상에 HMG-CoA 리덕타제 억제제 함유 코팅이 형성된다.

또다른 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 먼저 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 선택적 부형제를 포함하는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물로 형성된다. 그후에 이 조성물은 제어 방출 CETP 억제제 장치와 조합된 순간 방출 층, 다입자, 또는 과립으로 형성되어 본 발명의 제형을 형성한다. 한 면에서, 순간 방출 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물은 결정성 약물과 같은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 만을 필수적으로 포함한다. 또다른 면에서, 순간 방출 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물은 안정화제, 희석제, 붕해제 및 계면활성제와 같은 선택적 부형제를 포함한다. 염기성 부형제인 탄산 칼슘은 아토르바스타틴 칼슘 및 그의 제약학상 허용되는 유도체와 같은 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 화학적으로 안정시키는 것으로 알려져 있다. 미세결정성 셀룰로오스 및 가수 락토오스가 적당한 희석제로서 도포된다. 크로스카멜로오스 나트륨은 붕해제로서 존재한다. 비이온성 계면활성제 트윈(Tween) 80이 계면활성제로서 사용된다. 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히드록시메틸 셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 몇가지 적용가능한 물질로부터 선택된 히드록시프로필 셀룰로오스를 결합제로서 함유할 수 있다. 항산화제로서, 부틸화 히드록시아니솔, 아스코르브산 나트륨, 아스코르브산 또는 기타 물질과 같은 시약이 임의로 조성물에 혼입될 수 있다. 스테아르산 마그네슘은 스테아르산, 팔미트산, 탈크 또는 유사한 윤활 화합물과 같은 기타 물질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

그러한 순간 방출 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 부형제를 배합하는 임의의 통상의 방법에 의해 형성될 수 있다. 예시적인 방법으로는 습식 및 건식 과립화가 있다. 습식 과립화가 이용된다면, 탄산 칼슘과 같은 안정화제가 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 적절한 수준의 화학적 분해를 유지하기 위해 포함되는 것이 바람직하다.

HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물을 형성하는 한가지 예시적인 방법은 (a) 약물을 밀링하고, (b) 1종 이상의 결합제 첨가제를 수성 계면활성제 용액에 용해시키고; (c) 밀링된 약물을 1종 이상의 약물-안정화 첨가제 및 1종 이상의 희석제 첨가제 및 붕해제 첨가제의 절반을 세단 장치를 갖춘 회전식 혼합 용기에서 혼합하고; (d) 단계 (c)의 블렌딩된 약물 성분 혼합물을, 세단기 장치된 혼합 용기에서 점차적으로 증분되는 단계 (b)의 계면활성제/결합제 용액으로 과립화하고; (e) 과립화된 약물 혼합물을 약 50 ℃에서 밤새 건조시키고; (f) 건조된 과립화 약물 혼합물을 체질하고; (g) 체질된 약물 혼합물을 나머지 양의 붕해제 첨가제와 텀블 블렌딩하고; (h) 단계 (g)의 분취량의 약물 혼합물을 스테아르산 마그네슘과 개별적으로 혼합하고, 체질하고 단계 (g)의 약물 혼합물로 복귀시켜 전체 약물 혼합물을 텀블 블렌딩하는 것을 포함한다.

HMG-CoA 리덕타제 억제제 이외에, 순간 방출 층은 기타 부형제를 포함하여 조성물을 정제, 캡슐, 현탁액, 현탁용 분말 등으로 제형화하는 것을 도울 수 있다. 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20^th ed 2000)]을 참조한다. 기타 부형제의 예는 상기한 붕해제, 포로시겐, 매트릭스 재료, 충전제, 희석제, 윤활제, 유동화제 등을 포함한다.

한 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물은 또한 염기를 포함한다. 염기를 포함시켜 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 화학적 안정성을 향상시킬 수 있다. 용어 "염기"는 수산화 나트륨과 같은 강염기 뿐만 아니라 목적하는 증가된 화학적 안정성을 얻을 수 있는 약염기 및 완충제를 포함하는 것으로 광범위하게 이용된다. 염기의 예로는 수산화물, 예를 들면 수산화 나트륨, 수산화 칼슘, 수산화 암모늄 및 수산화 콜린; 중탄산염, 예를 들면 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 및 중탄산 암모늄; 탄산염, 예를 들면 탄산 암모늄, 탄삼 칼슘 및 탄산 나트륨; 아민, 예를 들면 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄, 에탄올아민, 디에탄올아민, N-메틸 글루카민, 글루코사민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질-2-펜에틸아민, 시클로헥실아민, 시클로펜틸아민, 디에틸아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, 도데실아민 및 트리에틸아민; 단백질, 예를 들면 젤라틴; 아미노산, 예를 들면 리신, 아르기닌, 구아닌, 글리신 및 아데닌; 중합성 아민, 예를 들면 유드라지트(Eudragit) E와 같은 폴리아미노 메타크릴레이트; 각종 산의 짝 염기, 예를 들면 아세트산 나트륨, 벤조산 나트륨, 아세트산 암모늄, 인산 이나트륨, 인산 삼나트륨, 인산 수소 칼슘, 페놀산 나트륨, 황산 나트륨, 염화 암모늄 및 황산 암모늄; EDTA의 염, 예를 들면 테트라 소듐 EDTA; 및 각종 산성 중합체의 염, 예를 들면 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 폴리아크릴산 나트륨이 있다.

예시적인 실시양태

본 발명의 제형은 용해도-향상 형태의 CETP 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함한다. 제형에 존재하는 CETP 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 양은 각 화합물에 대한 목적하는 용량에 좌우될 것이며, 그 용량은 다시 화합물의 효능 및 치료되는 상태에 좌우된다. 예를 들면, [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르로도 알려진 CETP 억제제 토르세트라피브의 목적하는 용량 범위는 1 ㎎/일 내지 1000 ㎎/일, 바람직하게는 5 ㎎/일 내지 500 ㎎/일이다. HMG-CoA 리덕타제 억제제 아토르바스타틴 칼슘의 경우, 용량 범위는 1 내지 160 ㎎/일이다. HMG-CoA 리덕타제 억제제 로바스타틴, 프라바스타틴 나트륨, 심바스타틴, 로수바스타틴 칼슘 및 플루바스타틴 나트륨의 경우, 용량 범위는 2 내지 160 ㎎/일이다. HMG-CoA 리덕타제 억제제 세리바스타틴 나트륨의 경우, 용량 범위는 0.05 내지 1.2 ㎎/일이다. 당 업계의 숙련자는 상기 용량 범위가 나열된 약물에 대해 예시적인 것임을 이해할 것이다. 제약학상 허용되는 형태를 포함한 다른 CETP 억제제 및 다른 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 본 발명의 영역 내에 드는 것이며, 그러한 화합물의 용량은 약물의 효능 및 생체이용율을 기준으로 조정되어야 한다.

특정의 바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 토르세트라피브이고 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴 칼슘 또는 그의 제약학상 허용되는 형태이다. 이들 화합물의 경우, 제형 내의 HMG-CoA 리덕타제 억제제에 대한 CETP 억제제의 중량비는 약 0.1 내지 약 36, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 20, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 18인 것이 바람직하다.

본 발명의 제형은 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출 및 용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 제어 방출을 제공한다. 한 면에서, 제형은 단위 제형의 형태이다. "단위 제형"은 용해도-향상 형태의 CETP 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 둘다를 함유하는 단일 제형을 의미하는 것으로, 단위 제형을 사용 환경으로 투여한 이후에, CETP 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 둘다 사용환경으로 전달되어 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 순간 방출로서 전달되고 CETP 억제제가 제어 방출로서 전달된다. 용어 "단위 제형"은 단일 정제, 캐플렛, 환제, 캡슐, 샤세, 분말, 용액, 및 함께 취해지도록 의도되는 하나 이상의 정제, 캐플렛, 환제, 캡슐, 샤세, 분말 또는 용액을 포함하는 키트를 포함한다.

한 실시양태에서, 단위 제형은 매트릭스 제어 방출 장치 형태인 CETP 억제제 조성물 및 순간 방출 코팅 형태인 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물을 포함한다. CETP 억제제 조성물은 용해도-향상 형태의 CETP 억제제, 매트릭스 중합체 및 매트릭스 제어 방출 장치에 대해 이전에 논의된 선택적 부형제를 포함한다. HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 선택적 부형제를 포함한다. 도 1에 대해서 보면, 한 면에서 단위 제형(10)은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 상기 논의된 선택적 부형제를 포함하는 순간 방출 코팅(14)로 코팅된 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 포함하는 매트릭스 정제(12) 형태이다. 순간 방출 코팅(14)는 통상의 코팅으로 임의로 코팅될 수 있다(도 1에 도시되지 않음).

별법으로, 단위 제형은 도 2에 제형(20)으로 개략적으로 도시된, CETP 억제제 조성물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물을 포함한다. CETP 억제제 조성물(22)는 매트릭스 제어 방출 장치 형태이며 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물은 매트릭스 장치와 결합된 순간 방출 층(24)의 형태이다. "결합된"이란 HMG-CoA 리덕타제 억제제(24)를 포함하는 층이 매트릭스 제어 방출 장치(22)에 인접하거나 그와 실질적으로 접하는 것을 의미한다. 또한, 순간 방출 층(24)는 당 업계에 공지된 바와 같은, 결합제 또는 희석제를 포함하는 중간층(도 2에 도시하지 않음)에 의해 매트릭스 제어 방출 장치와 분리될 수 있다. 단위 제형(20)은 통상의 코팅(26)으로 임의로 코팅될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 단위 제형은 도 3에 제형(30)으로 개략적으로 도시된, CETP 억제제 조성물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물을 포함한다. CETP 억제제 조성물은 삼투 제어 방출 장치(37) 형태이고 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물은 순간 방출 코팅(34) 형태이다. 삼투 제어 방출 장치(37)은 코어(33), 코팅(38) 및 전달 포트(39)를 포함한다. 코어는 단일 조성물이거나 또는 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 포함하는 층 및 CETP 억제제를 사용 환경으로 압출시키기 위한 고 팽윤층을 포함한 수개의 층으로 이루어질 수 있다. 순간 방출 코팅(34)은 통상의 코팅(도 3에 도시하지 않음)으로 임의로 코팅될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 단위 제형은 도 4에 제형(40)으로 개략적으로 도시된 3층 정제 형태이다. 3층 정제는 (1) CETP 억제제 조성물(42), (2) HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물(44), (3) 층 (1)과 (2) 사이에 끼워진 팽윤층 조성물(45), (4) 층(1), (2) 및 (3) 주위의 투수성 코팅(48), 및 (5) 층(1)과 사용 환경(49a) 사이 및 층(2)와 사용 환경(49b) 사이에 유체 소통을 제공하는 2개 이상의 전달 포트를 포함한다. 제형은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물(44)가 사용 환경으로의 투여 직후에 방출되고, CETP 억제제 조성물(42)이 일정 시간에 걸쳐 서서히 방출되도록 설계된다.

또다른 실시양태에서, 단위 제형은 (1) HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물의 순간 방출 및 (2) CETP 억제제 조성물의 제어 방출을 포함하는 3층 정제(도시하지 않음) 형태이다. 저-투과성 코팅은 제어 방출 CETP 억제제 조성물 상에 놓여진다. 그러한 제형은 개시 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된, 미국 특허 제4,839,177호, 5,422,123호, 5,464,633호, 5,650,169호, 5,738,874호 및 6,183,778호에 개시되어 있다.

또다른 실시양태에서, 단위 제형은 도 5에 제형(50)으로 개략적으로 도시된 캡슐 형태이다. 캡슐은 (1) 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 포함하는, 매트릭스 제어 방출 장치 또는 삼투 제어 방출 장치와 같은 하나 이상의 제어 방출 장치(52), 및 (2) 순간 방출 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물(54)를 포함한다. 이 실시양태에서는, CETP 억제제를 포함하는 제어 방출 장치(52) 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물(54)를 먼저 당 업계에 공지된 절차를 이용하여 제조하고, 그후에 예를 들어, 당 업계에 공지된 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐과 같은 적합한 캡슐 내에 넣어서 배합한다 [예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed. 2000) 참조]. 한 실시양태에서, CETP 억제제는 이전에 논의된 매트릭스 제어 방출 장치 형태이다. 또다른 실시양태에서, CETP 억제제는 이전에 논의된 삼투 제어 방출 장치 형태이다. 순간 방출 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물(54)는 간단하게는 활성 약물만의 입자일 수 있거나, 또는 그것은 이전에 논의된 분말, 과립 또는 다입자 형태가 되도록 선택적 부형제와 배합될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 단위 제형은 도 6에 제형(60)으로 개략적으로 도시된 캡슐 형태이다. 캡슐은 (1) 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 포함하는, 제어 방출 다입자 또는 과립(62)와 같은 다수의 제어 방출 장치, 및 (2) 순간 방출 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물(64)를 포함한다. 제어 방출 CETP 억제제 다입자 또는 과립(62) 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 조성물(64)를 먼저 이전에 개략된 절차를 이용하여 제조하고, 그후에 예를 들어, 당 업계에 공지된 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐과 같은 적합한 캡슐 내에 넣어서 배합한다 [예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed. 2000) 참조].

또다른 실시양태에서, 단위 형태는 도 7에 제형(70)으로 개략적으로 도시된, 압축 정제, 캐플렛 또는 환제 형태이다. 제형은 (1) 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 포함하는, 다수의 제어 방출 다입자 또는 과립(72), 및 (2) 활성 약물 만의 입자와 같은, HMG-CoA 리덕타제 억제제를 순간 방출하는 다수의 입자, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 다입자 또는 과립(74)를 포함한다. 단위 제형은 통상의 코팅(76)으로 임의로 코팅될 수 있다.

단위 제형의 또다른 실시양태는 당 업계에서 종종 샤세 또는 구성용 경구 분말(OPC)로서 칭해지는 분말이다. 용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 제어 방출 과립 또는 다입자 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 순간 방출하는 입자, 예를 들면 활성 약물 만의 입자, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 과립 또는 다입자를 선택적 부형제와 혼합하고 그것을 파우치, 병, 박스, 백 또는 당 업계에 공지된 다른 용기와 같은 적합한 용기에 넣는다. 그후에, 분말 제형은 건조 상태로 취해지거나 또는 투여 전에 액체와 혼합되어 페이스트, 현탁액 또는 슬러리를 형성한다.

단위 제형의 또다른 실시양태는 2가지 이상의 별개의 조성물: (1) 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 포함하는 제어 방출 장치를 함유하는 것 및 (2) 순간 방출 형태의 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 함유하는 것을 포함하는 키트이다. 키트는 병, 파우치, 박스, 백 또는 당 업계에 공지된 다른 용기와 같은 분할 용기, 또는 분할 호일 패킷과 같은 별개의 조성물을 함유하기 위한 수단을 포함하나, 별개의 조성물들은 단일, 비분할 용기 내에 함유될 수도 있다. 전형적으로, 키트는 별개의 성분들을 투여하기 위한 지시사항을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 사용 환경으로 병용투여되는 별개의 제형에 존재한다. 용해도-향상 형태의 CETP 억제제는 제어 방출 제형 내에 있는 반면, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 순간 방출 제형 내에 있다. "병용투여"는 2가지 제형이 서로 별개로 투여됨을 의미한다. 한 실시양태에서, 2가지 제형은 서로 동일한 일반적인 시간틀 내에, 예를 들어, 60분 내에, 바람직하게는 30분 내에, 더욱 바람직하게는 15분 내에 병용투여된다. 또다른 실시양태에서, 2가지 제형은 별개의 시간에 취해진다. 예를 들면, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 포함하는 제어 방출 제형은 예를 들어, 아침, 점심 또는 저녁 식사 시간에 취해지는 반면, HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 순간 방출 제형은 저녁에 취해진다. 이러한 계획 또는 이러한 계획에 대한 변화는 본 발명의 영역 내에서 고려된다.

본 발명은 또한 CETP 억제제 및(또는) HMG-CoA 리덕타제 억제제 요법을 필요로 하는 대상에게 본 발명의 제형을 투여하는 것을 포함하는, 상기 요법을 필요로 하는 대상의 치료 방법을 포함한다. 제형은 다음 중 하나 이상을 제공한다: (i) 12 시간 이상 동안 혈장 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질의 50 ％ 이상 억제; (ii) 동일량의 용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 순간 방출을 제공하는 제형에 의해 제공되는 혈중 최대 약물 농도의 80 ％ 이하인 혈중 최대 약물 농도; (iii) 투여 전에 얻어지는 것의 약 1.2 배 이상인 8 주간 투여 후 평균 HDL 콜레스테롤 농도; 및 (iv) 투여 전에 얻어지는 것의 약 90 ％ 이하인 8 주간 투여 후 평균 LDL 콜레스테롤 농도.

본 발명의 제형은 당 업계에 공지된 통상의 코팅으로 임의로 코팅될 수 있다. 코팅은 미각을 차폐시키고, 외관을 개선시키고, 제형을 삼키기 쉽게 하거나 또는 제형으로부터의 약물의 방출을 지연, 지속 또는 제어하는데 이용될 수 있다. 그러한 코팅은 수성 또는 유기 용매를 이용하는 유동층 코팅, 분무-코팅, 팬-코팅 및 분말-코팅을 포함한 임의의 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다. 적당한 코팅 물질의 예로는 수크로오스, 말티톨, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 세틸 알콜, 젤라틴, 말토덱스트린, 파라핀 왁스, 미세결정성 왁스 및 카르나우바 왁스가 있다. 중합체의 혼합물이 또한 이용될 수 있다. 바람직한 코팅은 시판되는 수성 코팅 제제 슈어릴리즈(Surelease)® 및 오파드라이 (Opadry)® (칼라콘, 인크.(Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania)에서 시판됨)를 포함한다.

콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제

CETP 억제제는 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질을 억제할 수 있는 임의의 화합물일 수 있다. CETP 억제제는 전형적으로 임의의 생리학적 관련 pH (예를 들면, pH 1-8) 및 약 22 ℃에서 약 1 내지 2 ㎎/mL 미만의 최소 수용해도를 갖는 것을 의미하는 "수난용성"이다. 많은 CETP 억제제는 CETP 억제제가 임의의 생리학적 관련 pH (예를 들면, pH 1-8) 및 약 22 ℃에서 약 0.01 ㎎/mL (또는 10 ㎍/mL) 미만의 최소 수용해도를 갖는 것을 의미하는 "실질적으로 수불용성"이다. (달리 명시하지 않으면, 본 명세서와 청구범위에 언급된 수용해도는 약 22 ℃에서 측정된 것이다.) 본 발명의 조성물은 CETP 억제제의 용해도가 감소될수록 유용성이 더 커지며, 따라서 약 10 ㎍/mL 미만의 용해도를 가진 CETP 억제제에 대해 바람직하며, 약 1 ㎍/mL 미만의 용해도를 가진 CETP 억제제에 대해 더욱 바람직하다. 많은 CETP 억제제는 심지어는 더 낮은 용해도(일부는 심지어는 0.1 ㎍/mL 미만)를 가지며, 실제 용량에서 얻어질 유효 혈장 농도를 위해 경구 투여시에 충분하게 생체이용되도록 현저한 농도 향상을 필요로 한다.

일반적으로, CETP 억제제는 약 100 mL를 초과하는 용량 대 수용해도 비를 가지며, 여기서 용해도(㎎/mL)는 USP 모의된 위 및 장 완충액을 포함한 임의의 생리학적 관련 수용액(예를 들면, 1 내지 8의 pH 값을 갖는 것)에서 관찰되는 최소 값이며, 용량은 ㎎ 단위이다. 상기한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 CETP 억제제의 용해도가 감소되고 용량이 증가할 수록 유용성이 더 커진다. 따라서, 조성물은 용량 대 용해도 비가 증가할 수록 바람직하며, 따라서 1000 mL를 초과하는 용량 대 용해도 비에 대해 바람직하고, 약 5000 mL를 초과하는 용량 대 용해도 비에 대해 더욱 바람직하다. 용량 대 용해도 비는 용량(㎎)을 수용해도(㎎/mL)로 나누어 결정할 수 있다.

많은 CETP 억제제들은 그들의 일반적인 수용해도가 전형적으로 2 ㎍/mL 미만, 종종 0.1 ㎍/mL 미만 정도로 아주 낮으므로 경구 전달하기가 특히 어렵다. 그러한 낮은 용해도는 CETP에 결합하여 CETP 억제제로서 작용하는 종의 특별한 구조적 특징의 직접적인 결과이다. 이러한 낮은 용해도는 주로 CETP 억제제의 소수성 성질로 인한 것이다. 물 중의 약물 용해도에 대한 옥탄올 중의 약물 용해도의 비의 10을 밑으로 한 로그값으로 정의되는 Clog P는 널리 허용된 소수성 척도이다. 일반적으로, CETP 억제제에 대한 Clog P 값은 4를 초과하며, 종종 5를 초과한다. 따라서, 한 종류로서의 CETP 억제제의 소수성 및 불용성 성질은 경구 전달의 경우 특별한 문제점을 나타낸다. 실제량의 약물의 경구 투여에 의해 혈중 치료 약물 농도를 얻기 위해서는 위장액 중 약물 농도의 큰 증가 및 생체이용율의 결과적인 큰 증가를 필요로 한다. 목적하는 혈중 농도를 얻기 위한 그러한 위장액 중 약물 농도의 증가는 약 10배 이상, 종종 약 50배 이상, 심지어는 약 200배 이상일 필요가 있다.

본 발명자는 본질적으로 수불용성이고, 고도로 소수성인 CETP 억제제의 서브클래스를 인식하였으며, 이는 일련의 물리적 특성에 의해 특징지워진다. 본질적으로 수불용성이고, 소수성인 CETP 억제제의 이러한 서브클래스의 첫번째 특성은 극히 낮은 수용해도이다. 극히 낮은 수용해도는 생리학적 관련 pH(1 내지 8의 pH)에서 최소 수용해도가 약 10 ㎍/mL 미만, 바람직하게는 약 1 ㎍/mL 미만인 것을 의미한다.

두번째 특성은 아주 높은 용량 대 용해도 비이다. 아주 낮은 수용해도는 약물이 통상적인 방식으로 경구 투여될 때, 종종 위장관액으로부터 약물의 낮거나 느린 흡수를 유도한다. 아주 낮은 용해도를 가진 약물의 경우, 낮은 흡수는 일반적으로 용량(경구 투여된 약물의 질량)이 증가할수록 점차적으로 더 어려워진다. 따라서, 본질적으로 수불용성이고, 소수성인 CETP 억제제의 이러한 서브클래스의 두번째 특성은 아주 높은 용량(㎎) 대 용해도(㎎/mL) 비 (㎖)이다. "아주 높은 용량 대 용해도 비"는 용량 대 용해도 비가 1000 ㎖ 이상, 바람직하게는 5000 ㎖ 이상, 더욱 바람직하게는 10,000 ㎖ 이상의 값을 갖는 것을 의미한다.

본질적으로 수불용성이고, 소수성인 CETP 억제제의 이러한 서브클래스의 세번째 특성은 그들이 고도의 소수성이라는 것이다. 고도의 소수성은 약물의 Clog P 값이 4.0 이상, 바람직하게는 5.0 이상, 더욱 바람직하게는 5.5 이상의 값을 갖는 것을 의미한다.

본질적으로 불용성인 CETP 억제제의 이러한 서브클래스의 네번째 특성은 그들이 낮은 융점을 갖는다는 것이다. 일반적으로, 이러한 서브클래스의 약물은 약 150 ℃ 이하, 바람직하게는 약 140 ℃ 이하의 융점을 가질 것이다.

주로, 이러한 4가지 특성의 일부 또는 모두의 결과로서, 이러한 서브클래스의 CETP 억제제는 전형적으로 아주 낮은 절대적 생체이용율을 갖는다. 특별하게는, 이러한 서브클래스 내의 약물의 절대적 생체이용율은 그들의 비분산 상태로 경구 투여될 때 약 10 ％ 미만, 더욱 빈번하게는 약 5 ％ 미만이다.

하기에서, 그의 "제약학상 허용되는 형태"는 입체이성체, 입체이성체 혼합물, 거울상이성체, 용매화물, 수화물, 동형체, 가상체, 다형체, 염 형태 및 전구약물을 포함하는 임의의 제약학상 허용되는 유도체 또는 변이체를 의미한다.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 한 부류는 하기 화학식 I을 갖는 옥시 치환된 4-카르복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

R_{I -1}은 수소, Y_I, W_I-X_I, W_I-Y_I이고;

(여기서, W_I는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;

X_I는 -O-Y_I, -S-Y_I, -N(H)-Y_I, 또는 -N-(Y_I)₂이고;

여기서, Y_I는 각각의 경우 독립적으로 Z_I, 또는 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원 자로 임의로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 Z_I로 일-치환되고;

(여기서, Z_I는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 Z_I 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며));

R_{I -3}은 수소 또는 Q_I이고;

(여기서, Q_I는 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V_I로 일-치환되고;

(여기서, V_I는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 V_I 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르바모일, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환 되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환체는 임의로, 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환체도 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며));

R_{I -4}는 Q_{I -1} 또는 V_{I -1}이고;

(여기서, Q_{I -1}은 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V_{I -1}로 일-치환되고;

여기서, V_{I -1}은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리이고;

여기서, 상기 V_{I -1} 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆) 알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 옥소로 일-치환되고, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며);

여기서, 각 R_{I -3}은 V_I를 함유하거나, 또는 R_{I -4}는 V_{I -1}을 함유해야 하고;

R_{I -5}, R_{I -6}, R_{I -7} 및 R_{I -8}은 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 옥시이고, 여기서 상기 옥시는 T_I, 또는 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 12원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄로 치환되며, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 T_I로 일-치환되고;

(여기서, T_I는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 T_I 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환된다).

화학식 I의 화합물은 공동 양도된 미국 특허 제6,140,342호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 중 하나로부터 선택된다:

[2R,4S] 4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-디니트로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7- 디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S](3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-부티릴-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르;

[2R,4S](3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-부틸-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르; 및

[2R,4S](3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[1-(2-에틸-부틸)-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일]-카르밤산 메틸 에스테르, 히드로클로라이드.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 II를 갖는 4-카르복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

R_{II -1}은 수소, Y_II, W_II-X_II, W_II-Y_II이고;

(여기서, W_II은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;

X_II는 -O-Y_II, -S-Y_II, -N(H)-Y_II 또는 -N-(Y_II)₂이고;

여기서, Y_II은 각각의 경우 독립적으로 Z_II 또는 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 Z_II로 일-치환되고;

(여기서, Z_II는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 12원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 Z_II 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬은 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며));

R_{II -3}은 수소 또는 Q_II이고;

(여기서, Q_II는 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V_II로 일-치환되고;

(여기서, V_II는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 12원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 V_II 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르복사모일, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사- 치환되고, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환체는 임의로, 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 또는 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며));

R_{II -4}는 Q_{II -1} 또는 V_{II -1}이고;

(여기서, Q_{II -1}은 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V_{II -1}로 일-치환되고;

여기서, V_{II -1}은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리이고;

여기서, 상기 V_{II -1} 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆) 알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며);

여기서, R_{II -3}은 V_II를 함유하거나 또는 R_{II -4}는 V_{II -1}을 함유해야 하고;

R_{II -5}, R_{II -6}, R_{II -7} 및 R_{II -8}은 각각 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로이고, 여기서 상기 결합은 T_II, 또는 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 (C₁-C₁₂) 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄로 치환되고, 여기서 탄소는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서 상기 탄소 원자는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소는 임의로 T_II로 일-치환되고;

(여기서, T_II은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 12원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 T_II 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며);

단, 치환체 R_{II -5}, R_{II -6}, R_{II -7} 및 R_{II -8} 중 하나 이상은 수소가 아니며, 옥시를 통해 퀴놀린 잔기에 연결되지 않는다.

화학식 II의 화합물은 공동 양도된 미국 특허 제6,147,090호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 II의 화합물 중 하나로부터 선택된다:

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-7-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-클 로로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-클로로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2,6,7-트리메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디에틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르; 및

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 III을 갖는 고리형 4-카르복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

R_{III -1}은 수소, Y_III, W_III-X_III, W_III-Y_III이고;

(여기서, W_III는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;

X_III는 -O-Y_III, -S-Y_III, -N(H)-Y_III 또는 -N-(Y_III)₂이고;

Y_III는 각각의 경우 독립적으로 Z_III, 또는 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 Z_III로 일-치환되고;

(여기서, Z_III는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 12원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤 테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 Z_III 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 (C₁-C₆)알킬은 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며));

R_{III -3}은 수소 또는 Q_III이고;

(여기서, Q_III는 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V_III로 일-치환되고;

(여기서, V_III는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 12원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 V_III 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르복사모일, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환체는 임의로, 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 또는 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐은 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며));

R_{III -4}는 Q_{III -1} 또는 V_{III -1}이고;

(여기서, Q_{III -1}은 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 6 원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V_{III -1}로 일-치환되고;

여기서, V_{III -1}은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리이고;

여기서, 상기 V_{III -1} 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소를 가지며);

여기서, R_{III -3}은 V_III를 함유하거나 또는 R_{III -4}는 V_{III -1}을 함유해야 하며;

R_{III -5} 및 R_{III -6}, 또는 R_{III -6} 및 R_{III -7} 및(또는) R_{III -7} 및 R_{III -8}은 함께, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된 또는 완전 불포화된 하나 이상의 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;

여기서, R_{III -5} 및 R_{III -6}, 또는 R_{III -6} 및 R_{III -7}, 및(또는) R_{III -7} 및 R_{III -8}에 의해 형성된 상기 고리(들)은 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₄)알킬술포닐, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소를 가지며;

단, 하나 이상의 고리를 형성할 수 없는 경우의 R_{III -5-}, R_{III -6}, R_{III -7} 및(또는) R_III-8은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C₁-C₆)알콕시 또는 (C₁-C₆)알킬이고; 상기 (C₁-C₆)알킬은 임의로 1 내지 9개의 불소를 갖는다.

화학식 III의 화합물은 공동 양도된 계류 중인 미국 특허 제6,147,089호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 III의 화합물 중 하나로부터 선택된다:

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메 틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-시클로펜타[g]퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[6R,8S] 8-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-1H-2-티아-5-아자-시클로펜타[b]나프탈렌-5-카르복실산 에틸 에스테르;

[6R,8S] 8-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[2,3-g]퀴놀린-5-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,8-테트라히드로-2H-푸로[3,4-g]퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;

[7R,9S] 9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사히드로-6-아자-시클로펜타[a]나프탈렌-6-카르복실산 에틸 에스테르; 및

[6S,8R] 6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-8-메틸-1,2,3,6,7,8-헥사히드로-9-아자-시클로펜타[a]나프탈렌-9-카르복실산 에틸 에스테르.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 IV를 갖는 4-카르복시아미노-2-치환-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

R_{IV -1}은 수소, Y_IV, W_IV-X_IV 또는 W_IV-Y_IV이고;

(여기서, W_IV는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;

X_IV는 -0-Y_IV, -S-Y_IV, -N(H)-Y_IV 또는 -N-(Y_IV)₂이고;

여기서, Y_IV는 각각의 경우 독립적으로 Z_IV, 또는 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 Z_IV로 일-치환되고;

(여기서, Z_IV는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 8 원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 Z_IV 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며));

R_{IV -2}는 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 상기 탄소 원자는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이- 치환되거나; 또는 상기 R_{IV -2}는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 7원 고리이고, 여기서 상기 R_{IV -2} 고리는 임의로 (C₁-C₄)알킬을 통해 부착되고;

여기서, 상기 R_{IV -2} 고리는 임의로, 독립적으로 할로, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 옥소 또는 (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐로 일-, 이- 또는 삼-치환되며;

단, R_{IV -2}는 메틸이 아니고;

R_{IV -3}은 수소 또는 Q_IV이고;

(여기서, Q_IV는 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 임의로, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V_IV로 일-치환되고;

(여기서, V_IV는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 V_IV 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르복사모일, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환체는 임의로, 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며));

R_{IV -4}는 Q_{IV -1} 또는 V_{IV -1}이고;

(여기서, Q_{IV -1}은 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 6 원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V_{IV -1}로 일-치환되고;

여기서, V_{IV -1}은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리이고;

여기서, 상기 V_{IV -1} 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 옥소로 일-치환되고, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며);

여기서, R_{IV -3}은 V_IV을 함유하거나 또는 R_{IV -4}는 V_{IV -1}을 함유해야 하며;

R_{IV -5}, R_{IV -6}, R_{IV -7} 및 R_{IV -8}은 각각 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로이고, 여기서 상기 결합은 T_IV 또는 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 (C₁-C₁₂) 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄로 치환되고, 여기서 탄소는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서 상기 탄소 원자는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소는 임의로 T_IV로 일-치환되고;

(여기서, T_IV는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 T_IV 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며);

여기서, 또한 R_{IV -5} 및 R_{IV -6}, 또는 R_{IV -6} 및 R_{IV -7} 및(또는) R_{IV -7} 및 R_{IV -8}은 함께, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된 또는 완전 불포화된 하나 이상의 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;

여기서, R_{IV -5} 및 R_{IV -6}, 또는 R_{IV -6} 및 R_{IV -7} 및(또는) R_{IV -7} 및 R_{IV -8}에 의해 형성된 상기 고리(들)은 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₄)알킬술포닐, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며;

단, R_{IV -2}가 카르복실 또는 (C₁-C₄)알킬카르복실이면 R_{IV -1}은 수소가 아니다.

화학식 IV의 화합물은 공동 양도된 미국 특허 제6,197,786호에 개시되어 있 고, 이의 전문은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 IV의 화합물 중 하나로부터 선택된다:

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-이소프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-클로로-2-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 2-시클로프로필-4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

[2R,4R] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴날린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시 클로부틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시-에틸 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르; 및

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에 틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 V를 갖는 4-아미노 치환-2-치환-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

R_{V -1}은 Y_V, W_V-X_V 또는 W_V-Y_V이고;

(여기서, W_V는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;

X_V는 -0-Y_V, -S-Y_V, -N(H)-Y_V 또는 -N-(Y_V)₂이고;

여기서, Y_V는 각각의 경우 독립적으로 Z_V 또는 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 Z_V로 일-치환되고;

(여기서, Z_V는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 Z_V 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며));

R_{V -2}는 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 상기 탄소 원자는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 옥소로 임의로 일- 또는 이-치환되거나; 또는 상기 R_{V -2}는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 7원 고리이고, 여기서 상기 R_{V -2} 고리는 임의로 (C₁-C₄)알킬을 통해 부착되고;

여기서, 상기 R_{V -2} 고리는 임의로, 독립적으로 할로, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 옥소 또는 (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐로 일-, 이- 또는 삼-치환되며;

R_{V -3}은 수소 또는 Q_V이고;

(여기서, Q_V는 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V_V로 일-치환되고;

(여기서, V_V는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 V_V 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르복사모일, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환체는 임의로, 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되며));

R_{V -4}는 시아노, 포르밀, W_{V -1}Q_{V -1}, W_{V -1}V_{V -1}, (C₁-C₄)알킬렌V_{V -1} 또는 V_{V -2}이고;

(여기서, W_{V -1}은 카르보닐, 티오카르보닐, SO 또는 SO₂이고;

여기서, Q_{V -1}은 완전 포화된, 부분 불포화된 또는 완전 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고 여기서, 탄소는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V_{V - 1}으로 일-치환되며;

여기서, V_{V -1}은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 V_{V -1} 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 옥소로 일-치환되고, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;

여기서, V_{V -2}는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 5 내지 7원 고리이고;

여기서, 상기 V_{V -2} 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₂)알킬, (C₁-C₂)알콕시, 히드록시, 또는 옥소로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 여기서 상기 (C₁-C₂)알킬은 임의로 1 내지 5개의 불소를 가지며);

여기서, R_{V -4}는 C₄ 질소에 직접 연결된 옥시카르보닐을 포함하지 않고;

여기서, R_{V -3}가 V_V를 함유하거나 또는 R_{V -4}가 V_{V -1}을 함유해야 하며;

R_{V -5}, R_{V -6}, R_{V -7} 및 R_{V -8}은 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로이고, 여기서 상기 결합은 T_V 또는 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 (C₁-C₁₂) 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄로 치환되고, 여기서 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 상기 탄소 원자는 임의로, 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되며, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 T_V로 일-치환되고;

(여기서, T_V는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 12원 고리, 또는 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;

여기서, 상기 T_V 치환체는 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소를 가지며);

여기서, R_{V -5} 및 R_{V -6}, 또는 R_{V -6} 및 R_{V -7}, 및(또는) R_{V -7} 및 R_{V -8}은 또한 함께, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 부분 포화된 또는 완전 불포화된 하나 이상의 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;

여기서, R_{V -5} 및 R_{V -6}, 또는 R_{V -6} 및 R_{V -7}, 및(또는) R_{V -7} 및 R_{V -8}에 의해 형성된 상기 고리들은 임의로, 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₄)알킬술포닐, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로, 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C₁-C₆)알킬 치환체는 임의로 1 내지 9개의 불소를 갖는다.

화학식 V의 화합물은 공동 양도된 미국 특허 제6,140,343호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 V의 화합물 중 하나로부터 선택된다:

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2S,4S] 4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-우레이도]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테 르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및

[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 VI을 갖는 시클로알카노-피리딘 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

A_VI은 할로겐, 니트로, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시의 형태, 또는 화학식 -NR_{VI -3}R_{VI -4} (여기서, R_{VI -3} 및 R_{VI -4}는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또 는 분지된 알킬을 나타냄)에 따른 기 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 임의로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고;

D_VI은 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 또는 화학식 R_{VI -5}-L_VI-,

또는 R_{VI -9}-T_VI-V_VI-X_VI에 따른 라디칼로 임의로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고;

(여기서, R_{VI -5}, R_{VI -6} 및 R_{VI -9}는 서로 독립적으로, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 S, N 및(또는) O로부터의 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의, 임의로 벤조-축합된, 포화된 또는 불포화된, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 고리들은 또한 질소를 함유하는 고리들의 경우 N 관능기를 통해, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환된 아릴, 또는 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 벤조-축합된, 방향족 5원 내지 7원 헤테로사이클의 형태, 및(또는) 화학식 -OR_{VI -10}, -SR_{VI -11},-SO₂R_{VI -12} 또는 -NR_{VI - 13}R_VI-14에 따른 기 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 임의로 치환되거나,

(여기서, R_{VI -10}, R_{VI -11} 및 R_{VI -12}는 서로 독립적으로, 다시 페닐, 할로겐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 형태의, 2개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고;

R_{VI -13} 및 R_{VI -14}는 동일하거나 또는 상이하며, 앞서 기재한 R_{VI -3} 및 R_{VI -4}와 동일한 의미를 가짐), 또는

R_{VI -5} 및(또는) R_{VI -6}은 하기 화학식에 따른 라디칼을 나타내고;

R_{VI -7}은 수소 또는 할로겐을 나타내고;

R_{VI -8}은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식

-NR_{VI -15}R_{VI -16}

(여기서, R_{VI -15} 및 R_{VI -16}은 동일하거나 또는 상이하며, 앞서 기재한 R_{VI -3} 및 R_VI-4와 동일한 의미를 가짐)에 따른 라디칼을 나타내거나; 또는

R_{VI -7} 및 R_{VI -8}은 함께 화학식 =O 또는 =NR_{VI -17}(여기서, R_{VI -17}은 수소 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타냄)에 따른 라디칼을 형성하고;

L_VI은 2개 이하의 히드록실기로 임의로 치환되는, 각각 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내고;

T_VI 및 X_VI은 동일하거나 또는 상이하며, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 나타내거나; 또는

T_VI 또는 X_VI은 결합을 나타내고;

V_VI은 산소 또는 황 원자, 또는 -NR_{VI -18} 기 (여기서, R_{VI -18}은 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 페닐을 나타냄)를 나타내고);

E_VI은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 히드록실로 임의로 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고;

R_{VI -1} 및 R_{VI -2}는 함께, 카르보닐기 및(또는) 하기 화학식에 따른 라디칼로 치환되어야 하는 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형 성하고:

(여기서, a 및 b는 동일하거나 또는 상이하며, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고;

R_{VI -19}는 수소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 실릴알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 (이는 히드록실, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 페닐 (이는 다시 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐 또는 테트라졸-치환된 페닐로 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환됨), 및 화학식 -OR_{VI -22}(여기서, R_{VI -22}는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실, 또는 벤질을 나타냄)에 따른 기로 임의로 치환되는 알킬을 나타내거나; 또는

R_{VI -19}는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환되는, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실, 또는 벤조일, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 플루오로아실을 나타내고;

R_{VI -20} 및 R_{VI -21}은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄 소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나; 또는

R_{VI -20} 및 R_{VI -21}은 함께 3원 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 형성된 카르보시클릭 고리들은 또한 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 (이는 다시 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실 형태의 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환체로 치환됨) 및(또는) 페닐 (이는 다시 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있음) 형태의 6개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 임의로 치환되고(되거나) 형성된 카르보시클릭 고리들은 또한 다시 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 임의로 치환되는, 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질의 형태 및(또는) 하기 화학식에 따른 라디칼 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 임의로 치환되고

(여기서, c는 1, 2, 3 또는 4의 수이고;

d는 0 또는 1의 수이고;

R_{VI -23} 및 R_{VI -24}는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 벤질 또는 페닐 (이는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로 형태의 2개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 임의로 치환됨)이고(이거나) 형성된 카르보시클릭 고리들은 하기 화학식에 따른 스피로-연결 라디칼로 임의로 치환되고,

(여기서, W_VI은 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;

Y_VI 및 Y'_VI은 함께 2원 내지 6원 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고;

e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고;

f는 1 또는 2의 수이고;

R_{VI -25}, R_{VI -26}, R_{VI -27}, R_{VI -28}, R_{VI -29}, R_{VI -30} 및 R_{VI -31}은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시를 나타내거나; 또는

R_{VI -25} 및 R_{VI -26} 또는 R_{VI -27} 및 R_{VI -28}은 각각, 함께 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 쇄를 나타내거나; 또는

R_{VI -25} 및 R_{VI -26} 또는 R_{VI -27} 및 R_{VI -28}은 각각, 함께 하기 화학식에 따른 라디칼을 형성하고

(여기서, W_VI은 상기 의미를 갖고,

g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수임),

R_{VI -32} 및 R_{VI -33}은 함께 산소 또는 황 원자, 또는 화학식 SO, SO₂ 또는 -NR_{VI -34}에 따른 기를 함유하는 3원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고;

여기서 R_{VI -34}는 수소 원자, 페닐, 벤질, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 및 그의 염 및 N-산화물을 나타내며, 단 (5(6H)-퀴놀론, 3-벤조일-7,8-디히드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐은 제외한다))).

화학식 VI의 화합물은 유럽 특허 출원 EP 818448 A1호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 VI의 화합물 중 하나로부터 선택된다:

2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-4,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-5-온;

2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온;

[2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄온;

[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄온;

[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄올;

5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린;

2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 VII을 갖는 치환-피리딘 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

R_{VII -2} 및 R_{VII -6}은 수소, 히드록시, 알킬, 불소화 알킬, 불소화 아랄킬, 염화불소화 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R_{VII -2} 및 R_{VII -6} 중 적어도 하나는 불소화 알킬, 염화불소화 알킬 또는 알콕시알킬이고;

R_{VII -3}은 히드록시, 아미도, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 히드록시메틸-CHO, -CO₂R_{VII -7}(여기서, R_{VII -7}은 수소, 알킬 및 시아노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및

로 이루어진 군으로부터 선택되고

(여기서, R_{VII -15a}는 히드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로시클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_{VII -16a}는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴, 아릴알콕시, 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며);

R_{VII -4}는 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아랄케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릴알케닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시, 아릴로일옥시, 헤테로아로일옥시, 헤테로시클릴로일옥시, 알콕시카르보닐, 알켄옥시카르보닐, 알킨옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 시클로알킬티오, 시클로알케닐티오, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로시클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로시클릴티오알케닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아릴디알킬아미노, 디아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 아릴헤테로아릴아미노, 트리알킬실릴, 트리알케닐실릴, 트리아릴실릴, -CO(O)N (R_{VII -8 a}R_{VII -8b})(여기서, R_{VII -8a} 및 R_{VII -8b}는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), -SO₂R_{VII -9}(여기서, R_{VII -9}는 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨), -OP(O)(OR_{VII -10a})(OR_VII-10b)(여기서, R_{VII -10a} 및 R_{VII -10b}는 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 및 -OP(S)(OR_VII-11a)(OR_VII-11b)(여기서, R_{VII -11a} 및 R_{VII -11b}는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_{VII -5}는 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 알킬카르보닐옥시알킬, 알케닐카르보닐옥시알킬, 알키닐카르보닐옥시알킬, 아릴카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴카르보닐옥시알킬, 헤테로시클릴카르보닐옥시알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아랄케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릴알케닐, 알킬티오알킬, 시클로알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로시클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로시클릴티오알케닐, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알케닐, 알켄옥시알케닐, 알킨옥시알케닐, 아릴옥시알케닐, 헤테로아릴옥시알케닐, 헤테로시클릴옥시알케닐, 시아노, 히드록시메틸, -CO₂R_{VII -14}(여기서, R_{VII -14}는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(여기서, R_{VII -15b}는 히드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 아로일옥시 및 알킬술포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_{VII -16b}는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알콕시 및 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(여기서, R_{VII -17} 및 R_{VII -18}은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);

(여기서, R_{VII -19}는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -SR_{VII -20}, -OR_{VII -21} 및 -R_{VII -22}CO₂R_{VII -23}으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 R_{VII -20}은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노아릴, 아미노헤테로아릴, 아미노헤테로시클릴, 알킬헤테로아릴아미노 및 아릴헤테로아릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_{VII -21}은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_{VII -22}는 알킬렌 또는 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_{VII -23}은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(여기서, R_{VII -24}는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(여기서, R_{VII -25}는 헤테로시클릴리데닐임),

(여기서, R_{VII -26} 및 R_{VII -27}은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);

(여기서, R_{VII -28} 및 R_{VII -29}는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);

(여기서, R_{VII -30} 및 R_{VII -31}은 독립적으로 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로시클릴옥시임),

(여기서, R_{VII -32} 및 R_{VII -33}은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);

(여기서, R_{VII -36}은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);

(여기서, R_{VII -37} 및 R_{VII -38}은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);

(여기서, R_{VII -39}는 수소, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로시클릴티오로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_{VII -40}은 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알켄옥시, 헤테로시클릴알킨옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로시클릴티오로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(여기서, R_{VII -41}은 헤테로시클릴리데닐임);

(여기서, R_{VII -42}는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_{VII -43}은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 및 할로헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(여기서, R_{VII -44}는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(여기서, R_{VII -45}는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로시클릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아랄케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릴알케닐, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로시클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로시클릴티오알케닐, 아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알케닐, 아미노카르보닐알키닐, 아미노카르보닐아릴, 아미노카르보닐헤테로아릴 및 아미노카르보닐헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

SR_{VII -46} 및 -CH₂R_{VII -47}

(여기서, R_{VII -46}은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_{VII -47}은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(여기서, R_{VII -48}은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_{VII -49}는 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(여기서, R_{VII -50}은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로시클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(여기서, R_{VII -51}은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및

(여기서, R_{VII -53}은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

단, R_{VII -5}가 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 상응하는 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로시클릴알케닐의 헤테로시클릴 라디칼은 δ-락톤이 아니고;

단, R_{VII -4}가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; R_{VII -2} 및 R_{VII -6} 중 하나가 트리플루오로메틸인 경우, R_{VII -2} 및 R_{VII -6} 중 다른 하나는 디플루오로메틸이다.

화학식 VII의 화합물은 WO 9941237 A1호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 VII의 화합물로부터 선택된다:

디메틸 5,5'-디티오비스[2-디플루오로메틸-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘-카르복실레이트].

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 VIII을 갖는 치환된 피리딘 및 비페닐 및 그들의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

A_VII은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의해, 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NR_{VIII -1}R_{VIII -2}(여기서, R_{VIII -1} 및 R_{VIII -2}는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타냄)의 기에 의해 동일하거나 상이하게 3회 이하로 임의로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고;

D_VIII은 히드록시로 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고;

E_VIII 및 L_VIII은 동일하거나 또는 상이하며, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬로 임의로 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내거나; 또는

E_VIII은 상기 언급한 의미를 갖고;

이 경우에 L_VIII은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 에 의해, 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NR_{VIII -3}R_{VIII -4}(여기서, R_{VIII -3} 및 R_{VIII -4}는 동일하거나 또는 상이하며, R_{VIII -1} 및 R_{VIII -2}에 대한 상기 의미를 가짐)의 기에 의해 동일하거나 상이하게 3회 이하로 임의로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나;

E_VIII은 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의해, 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NR_{VIII -5}R_{VIII -6}(여기서, R_{VIII -5} 및 R_{VIII -6}은 동일하거나 또는 상이하며, R_{VIII -1} 및 R_{VIII -2}에 대한 상기 의미를 가짐)의 기에 의해 동일하거나 상이하게 3회 이하로 임의로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고;

이 경우에 L_VIII은 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬옥시를 나타내고;

T_VIII은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고;

(여기서, R_{VIII -7} 및 R_{VIII -8}은 동일하거나 또는 상이하며, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거 나, 또는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 히드록시, 카르복실에 의해, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 알콕시, 또는 알콕시카르보닐에 의해, 또는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐 (이는 다시 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있음)에 의해 동일하거나 상이하게 3회 이하로 임의로 치환되는, S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 방향족, 임의로 벤조-축합된, 헤테로시클릭 화합물을 나타내고(내거나) 상기 고리들은 화학식 -NR_{VIII -11}R_{VIII -12}(여기서, R_{VIII -11} 및 R_{VIII -12}는 동일하거나 또는 상이하며, R_{VIII -1} 및 R_{VIII -2}에 대한 상기 의미를 가짐)의 기에 의해 치환되고;

X_VIII은 히드록시에 의해 2회 이하로 임의로 치환되는, 각각 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 쇄 또는 알케닐 쇄를 나타내고;

R_{VIII -9}는 수소를 나타내고;

R_{VIII -10}은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 머캅토, 트리플루오로메톡시, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 화학식 -NR_{VIII -13}R_{VIII -14}(여기서, R_{VIII -13} 및 R_{VIII -14}는 동일하거나 또는 상이하며, R_{VIII -1} 및 R_VIII-2에 대한 상기 의미를 가짐)의 라디칼을 나타내거나, 또는

R_{VIII -9} 및 R_{VIII -10}은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성한다).

화학식 VIII의 화합물은 WO 9804528호에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문 헌으로 인용된다.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 IX를 갖는 치환된 1,2,4-트리아졸 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

R_{IX -1}은 고급 알킬, 고급 알케닐, 고급 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택되고;

여기서, R_{IX -2}는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서 R_{IX -2}는 치환가능한 위치에서, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시, 할로, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴, 아랄킬, 아미노술포닐, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;

여기서, R_{IX -3}은 히드리도, -SH 및 할로로부터 선택되고;

단, R_{IX -1}이 고급 알킬이고 R_{IX -3}이 -SH인 경우, R_{IX -2}는 페닐 또는 4-메틸페닐일 수 없다.

화학식 IX의 화합물은 WO 9914204호에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 IX의 화합물로부터 선택된다:

2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-플루오로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3-클로로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3-메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

4-시클로헥실-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3-피리딜)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-에톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2,6-디메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(4-페녹시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

4-(2-클로로페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(4-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-5-트리데실-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-5-트리데실-4-(3-플루오로페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

4-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

4-(4-벤질옥시페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-나프틸)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-5-트리데실4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(1-나프틸)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(4-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2,5-디메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-메톡시-5-클로로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

4-(4-아미노술포닐페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-5-도데실-4-(3-메톡시페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-테트라데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-운데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온; 및

2,4-디히드로-(4-메톡시페닐)-5-펜타데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 X을 갖는 헤테로-테트라히드로퀴놀린, 상기 화합물의 N-산화물, 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

A_X은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의, 포화된, 부분 포화된 또는 불포화된, 임의로 벤조-축합된 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 포화된 헤테로시클릭 고리가 질소 관능기에 결합되는 경우, 임의로 그에 다리결합되고, 앞서 언급한 방향족 계는 임의로 할로겐, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 형태의, 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시에 의해 또는 화학식 -NR_{X -3}R_{X -4}(여기서, R_{X -3} 및 R_{X -4}는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타냄)의 기에 의해 동일하거나 또는 상이한 치환체로 5회 이하로 임의로 치환되거나; 또는

A_X은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고;

D_X은 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나, 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고

(여기서,

R_{X -5}, R_{X -6} 및 R_{X -9}는 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 S, N 및(또는) O로부터의 5원 내지 7원 방향족, 임의로 벤조-축합된 포화된 또는 불포화된, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리들은 질소를 함유하는 방향족 고리들의 경우 N 관능기를 통해, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르보닐, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시, 또는 알콕시카르보닐 형태의, 또는 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환된 아릴에 의해, 또는 S, N, 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 벤조-축합된, 방향족 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리에 의해 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되고(되거나) 화학식 -OR_{X -10}, -SR_{X -11}, SO₂R_{X -12} 또는 -NR_{X -13}R_{X -14}(여기서, R_{X -10}, R_{X -11} 및 R_{X -12}는 서로 독립적으로 페닐, 할로겐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 형태의 2개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 다시 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고; R_{X -13} 및 R_{X -14}는 동일하거나 또는 상이하며, 상기 R_{X -3} 및 R_{X -4}의 의미를 가짐)의 기에 의해 치환되거나; 또는

R_{X -5} 및(또는) R_{X -6}은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고;

R_{X -7}은 수소 또는 할로겐을 나타내고;

R_{X -8}은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 -NR_{X -15}R_{X -16}(여기서, R_{X -15} 및 R_{X -16}은 동일하거나 또는 상이하며, 상기 R_{X -3} 및 R_{X -4}의 의미를 가짐)의 라디칼을 나타내거나; 또는

R_{X -7} 및 R_{X -8}은 함께 화학식 =O 또는 =NR_{X -17}(여기서, R_{X -17}은 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타냄)의 라디칼을 형성하고;

L_X은 임의로 2개 이하의 히드록시기로 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내고;

T_X 및 X_X은 동일하거나 또는 상이하며, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 나타내거나; 또는

T_X 또는 X_X은 결합을 나타내고;

V_X은 산소 또는 황 원자, 또는 -NR_{X -18}(여기서, R_{X -18}은 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 페닐을 나타냄)을 나타내고);

E_X은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 히드록시로 임의로 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나; 또는 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되는 페닐을 나타내고;

R_{X -1} 및 R_{X -2}는 함께 카르보닐기 및(또는) 하기 화학식을 갖는 라디칼에 의해 치환되어야 하는, 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고;

(여기서,

a 및 b는 동일하거나 또는 상이하며, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고;

R_{X -19}는 수소, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 실릴알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 (이는 히드록실, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 페닐 (이는 다시 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐 또는 테트라졸-치환된 페닐로 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환됨), 및 화학식 -OR_{X -22}(여기서, R_{X -22}는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실, 또는 벤질을 나타냄)에 따른 기로 임의로 치환되는 알킬을 나타내거나; 또는

R_{X -19}는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 치환되는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 또는 벤조일을 나타내거나; 또는 8개 이하의 탄소 원자 및 9개의 불소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 플루오로아실을 나타내고;

R_{X -20} 및 R_{X -21}은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나; 또는

R_{X -20} 및 R_{X -21}은 함께 3원 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 형성된 카르보시클릭 고리들은 또한 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시 형태의, 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또 는 분지된 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오에 의해, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 (이는 다시 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 옥시아실 또는 카르보닐 형태의 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환체로 치환됨) 및(또는) 페닐 (이는 다시 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있음)에 의해 6개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 임의로 치환되고(되거나) 형성된 카르보시클릭 고리들은 또한 다시 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 임의로 치환되는, 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질의 형태 및(또는) 하기 화학식에 따른 라디칼 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 임의로 치환되고;

(여기서,

c는 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고;

d는 0 또는 1을 나타내고;

R_{X -23} 및 R_{X -24}는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 벤질 또는 페닐 (이는 다시 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로에 의해 동일하거나 또는 상이하게 2회 이하로 치환됨)을 나타내고(내거나) 형성된 카르보시 클릭 고리들은 하기 화학식을 갖는 스피로-연결 라디칼에 의해 임의로 치환되고;

(여기서,

W_X는 산소 또는 황 원자를 나타내고;

Y_X 및 Y'_X는 함께 2 내지 6원 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고;

e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타내고;

f는 1 또는 2의 수를 나타내고;

R_{X -25}, R_{X -26}, R_{X -27}, R_{X -28}, P_{X -29}, R_{X -30} 및 R_{X -31}은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시를 나타내거나; 또는

R_{X -25} 및 R_{X -26} 또는 R_{X -27} 및 R_{X -28}은 각각 함께 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 쇄를 형성하거나; 또는

R_{X -25} 및 R_{X -26} 또는 R_{X -27} 및 R_{X -28}은 각각 함께 하기 화학식을 갖는 라디칼을 형성하고

(여기서,

W_X는 상기 의미를 갖고,

g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타냄),

R_{X -32} 및 R_{X -33}은 함께 산소 또는 황 원자, 또는 화학식 SO, SO₂ 또는 π-NR_{X -34}(여기서, R_{X -34}는 수소, 페닐, 벤질 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타냄)를 갖는 기를 함유하는 3원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다))).

화학식 X의 화합물은 WO 9914215호에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 X의 화합물로부터 선택된다:

2-시클로펜틸-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린;

2-시클로펜틸-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린; 및

2-시클로펜틸-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-3-(트리플루오로메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 XI를 갖는 치환된 테트라히드로 나프탈린 및 유사 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

A_XI은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내거나; 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나; 또는 S, N 및(또는) O의 군으로부터의 4개 이하의 헤테로원자를 갖는, 5원 내지 7원의, 포화된, 부분 불포화된 또는 불포화된, 가능하게는 벤조축합된, 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기한 아릴 및 헤테로시클릭 고리계는 시아노, 할로겐, 니트로, 카르복실, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의해, 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 히드록시알킬, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 옥시알콕시카르보닐 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NR_{XI -3}R_{XI -4}(여기서, R_{XI -3} 및 R_{XI -4}는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타냄)의 기에 의해 동일하거나 또는 상이하게 5회 이하로 치환되고;

D_XI은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고

(여기서,

R_{XI -5}, R_{XI -6} 및 R_{XI -9}는 서로 독립적으로, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내거나; 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나; 또는 S, N 및(또는) O로부터의 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의, 가능하게는 벤조축합된, 포화된 또는 불포화된, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 고리는 또한 질소를 함유하는 고리들의 경우 N 관능기를 통해, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해, 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 트리플루오로메틸 치환된 아릴에 의해, 또는 가능하게는 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 벤조축합된 방향족 5- 내지 7원 헤테로사이클에 의해 동일하거나 또는 상이하게 5회 이하로 치환되고(되거나) 화학식 -OR_{XI -10}, -SR_{XI -11}, SO₂R_{XI -12} 또는 -NR_{XI -13}R_{XI -14}(여기서, R_{XI -10}, R_{XI -11} 및 R_XI-12는 서로 독립적으로, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고, 그 자체는 페닐, 할로겐에 의해 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬에 의해 동일하거나 또는 상이하게 2회 이하로 치환되고, R_{XI -13} 및 R_{XI -14}는 동일하거나 또는 상이하며, 상기 R_{XI -3} 및 R_{XI -4}의 의미를 가짐)의 기에 의해 치환되거나; 또는

R_{XI -5} 및(또는) R_{XI -6}은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고;

R_{XI -7}은 수소, 할로겐 또는 메틸을 나타내고;

R_{XI -8}은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 -NR_{XI -15}R_{XI -16}(여기서, R_{XI -15} 및 R_{XI -16}은 동일하거나 또는 상이하며, 상기 R_{XI -3} 및 R_{XI -4}의 의미를 갖는다)의 라디칼을 나타내거나; 또는

R_{XI -7} 및 R_{XI -8}은 함께 화학식 =O 또는 =NR_{XI -17}(여기서, R_{XI -17}은 수소 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타냄)의 라디칼을 형성하고;

L_XI는 각각 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌- 또는 알케닐렌 쇄를 나타내고, 이것은 히드록시에 의해 2회 이하로 임의로 치환되고;

T_XI 및 X_XI은 동일하거나 또는 상이하며, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 나타내거나; 또는

T_XI 및 X_XI은 결합을 나타내고;

V_XI은 산소- 또는 황 원자, 또는 -NR_{XI -18}기(여기서, R_{XI -18}은 수소 또는 6개 이 하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 페닐을 나타냄)를 나타내고);

E_XI는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내거나, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되는 페닐을 나타내고;

R_{XI -1} 및 R_{XI -2}는 함께, 카르보닐기 및(또는) 하기 화학식의 라디칼에 의해 치환되어야 하는, 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고

(여기서, a 및 b는 동일하거나 또는 상이하며, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고;

R_{XI -19}는 수소, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 실릴알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 (이는 히드록실, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 페닐 (이는 다시 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐 또는 테트라졸-치환된 페닐로 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환됨), 및 화학식 -OR_{XI -22}(여기서, R_{XI -22}는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실, 또는 벤질을 나타냄)에 따른 기로 임의로 치환되는 알킬을 나타내거나; 또는

R_{XI -19}는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 치환되는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 또는 벤조일을 나타내거나; 또는 8개 이하의 탄소 원자 및 9개의 불소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 플루오로아실을 나타내고;

R_{XI -20} 및 R_{XI -21}은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나; 또는

R_{XI -20} 및 R_{XI -21}은 함께 3원 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하고, R_{XI -1} 및 R_XI-2에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시에 의해, 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오에 의해, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 (이는 다시 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실에 의해 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환체로 치환됨) 및(또는) 페닐 (이는 다시 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있음)에 의해 동일하거나 상이하게 6회 이하로 임의로 치환되고(되거나) R_{XI -1} 및 R_{XI -2}에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 다시 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 임의로 치환되는, 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질에 의해 동일하거나 상이하게 5회 이하로 임의로 치환되고(되거나) R_{XI -1} 및 R_{XI -2}에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 하기 화학식의 라디칼에 의해 임의로 치환되고

(여기서,

c는 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고;

d는 0 또는 1의 수를 나타내고;

R_{XI -23} 및 R_{XI -24}는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 벤질 또는 페닐 (이는 다시 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로에 의해 동일하거나 또는 상이하게 2회 이하로 치환됨)을 나타내고(내거나) R_{XI -1} 및 R_{XI -2}에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 하기 화학식을 갖는 스피로-연결 라디칼에 의해 임의로 치환되고;

(여기서,

W_XI은 산소 또는 황 원자를 나타내고;

Y_XI 및 Y'_XI은 함께 2원 내지 6원 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고;

e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고;

f는 1 또는 2의 수를 나타내고;

R_{XI -25}, R_{XI -26}, R_{XI -27}, R_{XI -28}, R_{XI -29}, R_{XI -30} 및 R_{XI -31}은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐, 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시를 나타내거나; 또는

R_{XI -25} 및 R_{XI -26} 또는 R_{XI -27} 및 R_{XI -28}은 함께 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 쇄를 형성하거나; 또는

R_{XI -25} 및 R_{XI -26} 또는 R_{XI -27} 및 R_{XI -28}은 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하고

(여기서,

W_XI은 상기 의미를 갖고,

g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고;

R_{XI -32} 및 R_{XI -33}은 함께 산소- 또는 황 원자, 또는 화학식 SO, S0₂ 또는 -NR_{XI -34}(여기서, R_{XI -34}는 수소, 페닐, 벤질, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타냄)의 기를 함유하는 3원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다).

화학식 XI의 화합물은 WO 9914174호에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌 으로 인용된다.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 XII를 갖는 2-아릴-치환 피리딘 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

A_XII 및 E_XII는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로에 의해 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 히드록시 알킬 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NR_XII-1R_XII-2(여기서, R_{XII -1} 및 R_{XII -2}R_XII는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미함)의 기에 의해 동일하거나 또는 상이하게 5회 이하로 임의로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고;

D_XII는 히드록시에 의해 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고;

L_XII는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내거나 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고;

T_XII는 화학식 R_{XII -3}-X_XII- 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고

(여기서,

R_{XII -3} 및 R_{XII -4}는 동일하거나 또는 상이하며, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나, 또는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 히드록시, 카르복실, 니트로에 의해, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 알콕시, 또는 알콕시카르보닐에 의해, 또는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐 (이는 다시 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있음)에 의해 동일하거나 상이하게 3회 이하로 임의로 치환되는, S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 방향족, 임의로 벤조-축합된 헤테로사이클을 나타내고(내거나) 상기 고리들은 화학식 -NR_{XII -7}R_{XII -8}(여기서, R_{XII -7} 및 R_{XII -8}은 동일하거나 또는 상이하며, 상기 R_{XII -1} 및 R_{XII -2}의 의미를 갖는다)의 기에 의해 임의로 치환되고;

X_XII는 각각 히드록시 또는 할로겐에 의해 2회 이하로 임의로 치환되는, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알케닐이고;

R_{XII -5}는 수소를 나타내고;

R_{XII -6}은 수소, 할로겐, 머캅토, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플 루오로메톡시, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 화학식 -NR_{XII -9}R_{XII -10}(여기서, R_{XII -9} 및 R_{XII -10}은 동일하거나 또는 상이하며, 상기 R_{XII -1} 및 R_XII-2의 의미를 갖는다)의 라디칼을 의미하거나, 또는

R_{XII -5} 및 R_{XII -6}은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성한다).

화학식 XII의 화합물은 EP 796846 A1호에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XII의 화합물로부터 선택된다:

4,6-비스-(p-플루오로페닐)-2-이소프로필-3-[(p-트리플루오로메틸페닐)-(플루오로)-메틸]-5-(1-히드록시에틸)피리딘;

2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸페닐)-플루오로메틸]-3-히드록시메틸피리딘; 및

2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)비닐]-3-히드록시메틸피리딘.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 XIII을 갖는 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

R_XIII은 직쇄 또는 분지된 C_{1 -10} 알킬, 직쇄 또는 분지된 C_{2 -10} 알케닐, 할로겐화 C_1-4 저급 알킬, 치환될 수 있는 C_{3 -10} 시클로알킬, 치환될 수 있는 C_{5 -8} 시클로알케닐, 치환될 수 있는 C_{3 -10} 시클로알킬C_{1 -10} 알킬, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 아랄킬, 또는 치환될 수 있는 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6원 헤테로시클릭기이고;

X_{XIII -1}, X_{XIII -2}, X_{XIII -3}, X_{XIII -4}는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C_{1 -4} 저급 알킬, 할로겐화 C_{1 -4} 저급 알킬, C_{1 -4} 저급 알콕시, 시아노기, 니트로기, 아실 또는 아릴이고;

Y_XIII은 -CO- 또는 -SO₂-이고;

Z_XIII은 수소 원자 또는 머캅토 보호기이다.

화학식 XIII의 화합물은 WO 98/35937호에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XIII의 화합물로부터 선택된다:

N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[2,2-디메틸-프로판아미드];

N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-메틸-시클로헥산카르복사미드];

N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸부틸)-시클로펜탄카르복사미드];

N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸부틸)-시클로헥산카르복사미드];

N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(2-에틸부틸)-시클로헥산카르복사미드];

N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스-트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸-1-카르복사미드;

프로판티오산, 2-메틸-, S-[2[[[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르;

프로판티오산, 2,2-디메틸-, S-[2-[[[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르; 및

에탄티오산, S-[2-[[[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 XIV를 갖는 폴리시클릭 아릴 및 헤테로아릴 tert-헤테로알킬아민 및 그들의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

n_XIV는 0 내지 5로부터 선택된 정수이고;

R_{XIV -1}은 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시알킬 및 할로알케닐옥시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X_XIV은 O, H, F, S, S(O), NH, N(OH), N(알킬) 및 N(알콕시)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_{XIV -16}은 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아랄콕시알킬, 헤테로아랄콕시알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클 로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 모노카르보알콕시알킬, 모노카르보알콕시, 디카르보알콕시알킬, 모노카르복사미도, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 디알콕시포스포노알킬, 트리알킬실릴, 및 R_{XIV -4}, R_{XIV -8}, R_{XIV -9}, 및 R_{XIV -13}으로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 치환체의 결합점에 연결되어 5 내지 10개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴 고리를 형성하는 1 내지 4개의 인접 원자를 갖는 직쇄 스페이서 잔기 및 공유 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R_{XIV -2}가 알킬인 경우, 상기 스페이서 잔기는 공유 단일 결합이 아니고, X가 H 또는 F인 경우, R_{XIV -16}은 존재하지 않고;

D_{XIV -1}, D_{XIV -2}, J_{XIV -1}, J_{XIV -2} 및 K_{XIV -1}은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 D_{XIV -1}, D_{XIV -2}, J_{XIV -1}, J_{XIV -2} 및 K_{XIV -1} 중 단 하나는 공유 결합이고; D_{XIV -1}, D_{XIV -2}, J_{XIV -1}, J_{XIV -2} 및 K_{XIV -1} 중 단 하나는 O이고; D_{XIV -1}, D_{XIV -2}, J_XIV-1, J_{XIV -2} 및 K_{XIV -1} 중 단 하나는 S이고; D_{XIV -1}, D_{XIV -2}, J_{XIV -1}, J_{XIV -2} 및 K_{XIV -1} 중 두 개가 O 및 S인 경우 D_{XIV -1}, D_{XIV -2}, J_{XIV -1}, J_{XIV -2} 및 K_{XIV -1} 중 하나는 공유 결합이어야 하고, D_{XIV -1}, D_{XIV -2}, J_{XIV -1}, J_{XIV -2} 및 K_{XIV -1} 중 4개 이하는 N이고;

D_{XIV -3}, D_{XIV -4}, J_{XIV -3}, J_{XIV -4} 및 K_{XIV -2}는 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 D_{XIV -3}, D_{XIV -4}, J_{XIV -3}, J_{XIV -4} 및 K_{XIV -2} 중 단 하나는 공유 결합이고; D_{XIV -3}, D_{XIV -4}, J_{XIV -3}, J_{XIV -4} 및 K_{XIV -2} 중 단 하나는 O이고; D_{XIV -3}, D_{XIV -4}, J_XIV-3, J_{XIV -4} 및 K_{XIV -2} 중 단 하나는 S이고; D_{XIV -3}, D_{XIV -4}, J_{XIV -3}, J_{XIV -4} 및 K_{XIV -2} 중 2개가 O 및 S인 경우 D_{XIV -3}, D_{XIV -4}, J_{XIV -3}, J_{XIV -4} 및 K_{XIV -2} 중 하나는 공유 결합이어야 하고, D_XIV-3, D_{XIV -4}, J_{XIV -3}, J_{XIV -4} 및 K_{XIV -2} 중 4개 이하는 N이고;

R_{XIV -2}는 독립적으로 히드리도, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아랄콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아랄킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로 알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아랄킬술피닐알킬, 아랄킬술포닐알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드, 카르복사미도알킬, 카르보아랄콕시, 디알콕시포스포노, 디아랄콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬, 및 디아랄콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_{XIV -2} 및 R_{XIV -3}은 함께 3 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알킬, 5 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 4 내지 8개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 1 내지 6개의 인접 원자를 갖는 잔기 및 공유 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 직쇄 스페이서 잔기를 형성하고;

R_{XIV -3}은 히드리도, 히드록시, 할로, 시아노, 아릴옥시, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 술프히드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴티오, 아랄킬티오, 아랄콕시알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아로일, 헤테로아로일, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할 로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아랄킬술피닐알킬, 아랄킬술포닐알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드, 카르복사미도알킬, 카르보아랄콕시, 디알콕시포스포노, 디아랄콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬, 및 디아랄콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y_XIV는 공유 단일 결합, (C(R_{XIV -14})₂)_qXIV(여기서, _qXIV는 1 및 2로부터 선택된 정수임) 및 (CH(R_{XIV -14}))_gXIV-W_XIV-(CH(R_{XIV -14}))_pXIV(여기서, _gXIV 및 _pXIV는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_{XIV -14}는 독립적으로 히드리도, 히드록시, 할로, 시아노, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 술프히드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬알콕시, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄콕시티오알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알 킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아랄킬술피닐알킬, 아랄킬술포닐알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드, 카르복사미도알킬, 카르보아랄콕시, 디알콕시포스포노, 디아랄콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬, 디아랄콕시포스포노알킬, R_{XIV -9} 및 R_{XIV -13}으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결되어 5 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알케닐 고리 및 5 내지 8개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 3 내지 6개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택된 스페이서, 및 R_{XIV -4} 및 R_{XIV -8}로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결되어 5 내지 8개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴을 형성하는 2 내지 5개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Y_XIV가 공유 결합이면, R_{XIV -14} 치환체는 Y_XIV 에 부착되지 않고;

R_{XIV -14} 및 R_{XIV -14}는 상이한 원자에 결합되는 경우, 함께 공유 결합, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 5 내지 8개의 인접원을 갖는 포화된 시클로알킬, 5 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 5 내지 8개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된 2 내지 5개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고;

R_{XIV -14} 및 R_{XIV -14}는 동일한 원자에 결합되는 경우, 함께 옥소, 티오노, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 4 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알킬, 4 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 4 내지 8개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된 3 내지 7개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고;

W_XIV는 O, C(O), C(S), C(O)N(R_XIV-14), C(S)N(R_XIV-14), (R_{XIV -14})NC(O), (R_{XIV -14})NC(S), S, S(O), S(0)₂, S(0)₂N(R_{XIV -14}), (R_{XIV -14})NS(0)₂, 및 N(R_{XIV -14})로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R_{XIV -14}는 할로 및 시아노 이외의 것으로부터 선택되며;

Z_XIV는 독립적으로 공유 단일 결합, (C(R_{XIV -15})₂)_{qXIV -2}(여기서, _{qXIV -2}는 1 및 2로부터 선택된 정수임); (CH(R_{XIV -15}))_jXIV-W-(CH(R_{XIV -15}))_kXIV(여기서, _jXIV 및 _kXIV는 0 및 1 로부터 독립적으로 선택된 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Z_XIV가 공유 단일 결합인 경우, R_{XIV -15} 치환체는 Z_XIV에 부착되지 않고;

R_{XIV -15}는, Z_XIV가 (C(R_{XIV -15})₂)_qXIV(여기서, _qXIV는 1 및 2로부터 선택된 정수임)인 경우, 독립적으로 히드리도, 히드록시, 할로, 시아노, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 술프히드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아랄킬술피닐알킬, 아랄킬술포닐알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드, 카르복사미도알킬, 카르보아랄콕시, 디알콕시포스포노, 디아랄콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬, 디아랄콕시포스포노알킬, R_{XIV -4} 및 R_{XIV -8}로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결되어 5 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알케닐 고리 및 5 내지 8개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 3 내지 6개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택된 스페이서, 및 R_{XIV -9} 및 R_{XIV -13}으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결되어 5 내지 8개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴을 형성하는 2 내지 5개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_{XIV -15} 및 R_{XIV -15}는 상이한 원자에 결합되는 경우, 함께 공유 결합, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 5 내지 8개의 인접원을 갖는 포화된 시클로알킬, 5 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 5 내지 8개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된 2 내지 5개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고;

R_{XIV -15} 및 R_{XIV -15}는 동일한 원자에 결합되는 경우 함께 옥소, 티오노, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 4 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알킬, 4 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 4 내지 8개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된 3 내지 7개의 원자의 쇄길이를 갖는 잔기 로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고;

R_{XIV -15}는, Z_XIV가 (CH(R_{XIV -15}))_jXIV-W-(CH(R_{XIV -15}))_kXIV(여기서, _jXIV 및 _kXIV는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수임)인 경우, 독립적으로 히드리도, 할로, 시아노, 아릴옥시, 카르복실, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 히드록시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 헤테로아랄콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아랄킬술피닐알킬, 아랄킬술포닐알킬, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르 복사미드, 카르복사미도알킬, 카르보아랄콕시, 디알콕시포스포노알킬, 디아랄콕시포스포노알킬, R_{XIV -4} 및 R_{XIV -8}로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결되어 5 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알케닐 고리 및 5 내지 8개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 3 내지 6개의 원자의 쇄 길이를 갖는 직쇄 잔기로부터 선택된 스페이서, 및 R_{XIV -9} 및 R_{XIV -13}으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결되어 5 내지 8개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴 고리를 형성하는 2 내지 5개의 원자의 쇄 길이를 갖는 직쇄 잔기로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_{XIV -4}, R_{XIV -5}, R_{XIV -6}, R_{XIV -7}, R_{XIV -8}, R_{XIV -9}, R_{XIV -10}, R_{XIV -11}, R_{XIV -12} 및 R_{XIV -13}은 퍼할로아릴옥시, 알카노일알킬, 알카노일알콕시, 알카노일옥시, N-아릴-N-알킬아미노, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴티오, 히드록시알콕시, 카르복사미도알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알케닐옥시, 아랄카노일알콕시, 아랄케노일, N-알킬카르복사미도, N-할로알킬카르복사미도, N-시클로알킬카르복사미도, N-아릴카르복사미도알콕시, 시클로알킬카르보닐, 시아노알콕시, 헤테로시클릴카르보닐, 히드리도, 카르복시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄콕시, 시클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아랄킬아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 헤테로시클릴, 퍼할로아랄킬, 아랄킬술포닐, 아랄킬술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술피닐알킬, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아 릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 헤테로아랄콕시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 시클로알콕시알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐옥시알킬, 시클로알킬렌디옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시, 할로시클로알케닐옥시알킬, 히드록시, 아미노, 티오, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아랄콕시알킬, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 할로알킬술피닐알킬, 할로알킬술포닐알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노술포닐, 아미도술포닐, 모노알킬, 아미도술포닐, 디알킬 아미도술포닐, 모노아릴아미도술포닐, 아릴술폰아미도, 디아릴아미도술포닐, 모노알킬 모노아릴 아미도술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴티오, 알칸올, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 아랄카노일, 헤테로아랄카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알카노일, 시클로알케닐, 저급 시클로알킬알킬, 저급 시클로알케닐알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록시할로알킬, 히드록시아랄킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아랄킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아랄키닐, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴옥시알킬, 포화된 헤테로시클릴, 부분 포화된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 카르 복시알킬, 카르보알콕시, 알콕시카르복사미도, 알킬아미도카르보닐아미도, 아릴아미도카르보닐아미도, 카르보알콕시알킬, 카르보알콕시알케닐, 카르보아랄콕시, 카르복사미도, 카르복사미도알킬, 시아노, 카르보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 디아랄콕시포스포노, 및 디아랄콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 1 내지 5개의 비-히드리도 고리 치환체들 R_{XIV -4}, R_{XIV -5}, R_{XIV -6}, R_{XIV -7} 및 R_{XIV -8}이 존재하고, 1 내지 5개의 비-히드리도 고리 치환체들 R_{XIV -9}, R_{XIV -10}, R_{XIV -11}, R_{XIV -12} 및 R_XIV-13이 존재하고, R_{XIV -4}, R_{XIV -5}, R_{XIV -6}, R_{XIV -7}, R_{XIV -8}, R_{XIV -9}, R_{XIV -10}, R_{XIV -11}, R_{XIV -12} 및 R_{XIV -13}은 각각 독립적으로 선택되어 탄소의 4가 성질, 질소의 3가 성질, 황의 2가 성질, 및 산소의 2가 성질을 유지하고;

R_{XIV -4} 및 R_{XIV -5}, R_{XIV -5} 및 R_{XIV -6}, R_{XIV -6} 및 R_{XIV -7}, R_{XIV -7} 및 R_{XIV -8}, R_{XIV -8} 및 R_{XIV -9}, R_XIV-9 및 R_{XIV -10}, R_{XIV -10} 및 R_{XIV -11}, R_{XIV -11} 및 R_{XIV -12}, 및 R_{XIV -12} 및 R_{XIV -13}은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서 스페이서 쌍은 함께 상기 스페이서 쌍 원소들의 결합점을 연결하여 5 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알케닐 고리, 5 내지 8개의 인접원을 갖는 부분 포화된 헤테로시클릴 고리, 5 내지 6개의 인접원을 갖는 헤테로아릴 고리, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 3 내지 6개의 인접 원자를 갖는 직쇄 잔기를 형성하고, 단, 스페이서 쌍 R_{XIV -4} 및 R_{XIV -5}, R_XIV-5 및 R_{XIV -6}, R_{XIV -6} 및 R_{XIV -7}, 및 R_{XIV -7} 및 R_{XIV -8}로 이루어진 군 중 단 하나는 동 시에 사용되고, 스페이서 쌍 R_{XIV -9} 및 R_{XIV -10}, R_{XIV -10} 및 R_{XIV -11}, R_{XIV -11} 및 R_{XIV -12}, 및 R_{XIV -12} 및 R_XIV-13으로 이루어진 군 중 단 하나는 동시에 사용되고;

R_{XIV -4} 및 R_{XIV -9}, R_{XIV -4} 및 R_{XIV -13}, R_{XIV -8} 및 R_{XIV -9}, 및 R_{XIV -8} 및 R_{XIV -13}은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하며, 여기서 상기 스페이서 쌍은 함께 직쇄 잔기(여기서, 상기 직쇄 잔기는 5 내지 8개의 인접원을 갖는 부분 포화된 헤테로시클릴 고리 및 5 내지 6개의 인접원을 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성함)를 형성하고, 단 스페이서 쌍 R_{XIV -4} 및 R_{XIV -9}, R_{XIV -4} 및 R_{XIV -13}, R_{XIV -8} 및 R_XIV-9, 및 R_{XIV -8} 및 R_{XIV -13}으로 이루어진 군 중 단 하나는 동시에 사용된다.

화학식 XIV의 화합물은 WO 00/18721호에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XIV의 화합물로부터 선택된다:

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[1-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]- 1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[(3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[(3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올; 및

3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 XV를 갖는 치환된 N-지방족-N-방향족 tert-헤테로알킬아민 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

n_XV는 1 내지 2로부터 선택된 정수이고;

A_XV 및 Q_XV는 -CH₂(CR_{XV -37}R_{XV -38})_vXV-(CR_{XV -33}R_{XV -34})_uXV-T_XV-(CR_{XV -35}R_{XV -36})_wXV-H,

및

로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 A_XV 및 Q_XV 중 하나는 AQ-1이어야 하고, A_XV 및 Q_XV 중 하나는 AQ-2 및 -CH₂(CR_{XV -37}R_{XV -38})_vXV-(CR_{XV -33}R_{XV -34})_uXV-T_XV-(CR_XV-35R_XV-36)_wXV-H로 이루어진 군으로부터 선택되어야 하고;

T_XV는 단일 공유 결합, O, S, S(O), S(O)₂, C(R_{XV -33})=C(R_{XV -35}) 및 C≡C로 이루어진 군으로부터 선택되고,

_vXV는 0 내지 1로부터 선택된 정수이고, 단 R_{XV -33}, R_{XV -34}, R_{XV -35} 및 R_{XV -36} 중 임 의의 하나가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 _vXV는 1이고;

_uXV 및 _wXV는 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

A_{XV -1}은 C(R_{XV -30})이고;

D_{XV -1}, D_{XV -2}, J_{XV -1}, J_{XV -2}, 및 K_{XV -1}은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 D_{XV -1}, D_{XV -2}, J_{XV -1}, J_{XV -2} 및 K_{XV -1} 중 단 하나는 공유 결합이고; D_{XV -1}, D_{XV -2}, J_{XV -1}, J_{XV -2} 및 K_{XV -1} 중 단 하나는 O이고; D_{XV -1}, D_{XV -2}, J_{XV -1}, J_{XV -2} 및 K_{XV -1} 중 단 하나는 S이고; D_{XV -1}, D_{XV -2}, J_{XV -1}, J_{XV -2} 및 K_{XV -1} 중 2개가 O 및 S인 경우 D_XV-1, D_{XV -2}, J_{XV -1}, J_{XV -2} 및 K_{XV -1} 중 하나는 공유 결합이어야 하고, D_{XV -1}, D_{XV -2}, J_{XV -1}, J_XV-2 및 K_{XV -1} 중 4개 이하는 N이고;

B_{XV -1}, B_{XV -2}, D_{XV -3}, D_{XV -4}, J_{XV -3}, J_{XV -4} 및 K_{XV -2}는 C, C(R_{XV -30}), N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 B_{XV -1}, B_{XV -2}, D_{XV -3}, D_{XV -4}, J_{XV -3}, J_XV-4 및 K_{XV -2} 중 5개 이하는 공유 결합이고; B_{XV -1}, B_{XV -2}, D_{XV -3}, D_{XV -4}, J_{XV -3}, J_{XV -4} 및 K_{XV -2} 중 2개 이하는 O이고; B_{XV -1}, B_{XV -2}, D_{XV -3}, D_{XV -4}, J_{XV -3}, J_{XV -4} 및 K_{XV -2} 중 2개 이하는 S이고; B_{XV -1}, B_{XV -2}, D_{XV -3}, D_{XV -4}, J_{XV -3}, J_{XV -4} 및 K_{XV -2} 중 2개 이하는 동시에 O 및 S이고; B_XV-1, B_{XV -2}, D_{XV -3}, D_{XV -4}, J_{XV -3}, J_{XV -4} 및 K_{XV -2} 중 2개 이하는 N이고;

B_{XV -1} 및 D_{XV -3}, D_{XV -3} 및 J_{XV -3}, J_{XV -3} 및 K_{XV -2}, K_{XV -2} 및 J_{XV -4}, J_{XV -4} 및 D_{XV -4}, 및 D_{XV -4} 및 B_{XV -2}는 독립적으로 선택되어 고리내 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서 상기 스페이서 쌍은 C(R_{XV -33})=C(R_{XV -35}) 및 N=N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 AQ-2는 5개 이상의 인접원으로 된 고리이어야 하고, 상기 스페이서 쌍의 군 중 2개 이하는 동시에 C(R_{XV -33})=C(R_{XV -35})이고, 상기 스페이서 쌍의 군 중 단 하나는 다른 하나의 스페이서 쌍이 C(R_{XV -33})=C(R_{XV -35}), O, N, 및 S가 아닌 경우, N=N일 수 있음);

R_{XV -1}은 할로알킬 및 할로알콕시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_{XV -2}는 히드리도, 아릴, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_{XV -3}은 히드리도, 아릴, 알킬, 알케닐, 할로알킬 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y_XV는 공유 단일 결합, (CH₂)_q(여기서, q는 1 내지 2로부터 선택된 정수) 및 (CH₂)_j-O-(CH₂)_k(여기서, j 및 k는 0 내지 1로부터 독립적으로 선택된 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z_XV는 공유 단일 결합, (CH₂)_q(여기서, q는 1 내지 2로부터 선택된 정수) 및 (CH₂)_j-O-(CH₂)_k(여기서, j 및 k는 0 내지 1로부터 독립적으로 선택된 정수)로 이루 어진 군으로부터 선택되고;

R_{XV -4}, R_{XV -8}, R_{XV -9} 및 R_{XV -13}은 히드리도, 할로, 할로알킬 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R_{XV -30}은 히드리도, 알콕시, 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬, 알케닐, 할로알콕시 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R_{XV -30}은 선택되어 탄소의 4가 성질, 질소의 3가 성질, 황의 2가 성질, 및 산소의 2가 성질을 유지하고;

R_{XV -30}은 A_{XV -1}에 결합하는 경우, 함께 R_{XV -10}, R_{XV -11}, R_{XV -12}, R_{XV -31} 및 R_{XV -32}로 이루어진 군으로부터 선택된 군의 결합점에 대한 R_{XV -30}의 부착점에서 A_{XV -1}-탄소를 연결하는 고리내 직쇄 스페이서를 형성하고, 여기서 상기 고리내 직쇄 스페이서는 공유 단일 결합 및 3 내지 10개의 인접원을 갖는 시클로알킬, 5 내지 10개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 5 내지 10개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 1 내지 6개의 인접 원자를 갖는 스페이서 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_{XV -30}이 A_{XV -1}에 결합하는 경우, 함께 치환제 쌍 R_{XV -10} 및 R_{XV -11}, R_{XV -10} 및 R_{XV -31}, R_XV-10 및 R_{XV -32}, R_{XV -10} 및 R_{XV -12}, R_{XV -11} 및 R_{XV -31}, R_{XV -11} 및 R_{XV -32}, R_{XV -11} 및 R_{XV -12}, R_{XV -31} 및 R_XV-32, R_{XV -31} 및 R_{XV -12}, 및 R_{XV -32} 및 R_{XV -12}로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체 쌍 의 임의의 것의 각 원소의 결합점에 대한 R_{XV -30}의 부착점에서 A_{XV -1}-탄소를 연결하는 고리내 분지된 스페이서를 형성하고, 여기서 상기 고리내 분지된 스페이서는 선택되어 3 내지 10개의 인접원을 갖는 시클로알킬, 5 내지 10개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 5 내지 10개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 고리들을 형성하고;

R_{XV -4}, R_{XV -5}, R_{XV -6}, R_{XV -7}, R_{XV -8}, R_{XV -9}, R_{XV -10}, R_{XV -11}, R_{XV -12}, P_{XV -13}, R_{XV -31}, R_{XV -32}, R_{XV -33}, R_{XV -34}, R_{XV -35} 및 R_{XV -36}은 히드리도, 카르복시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄콕시, 시클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아랄킬아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 헤테로시클릴, 퍼할로아랄킬, 아랄킬술포닐, 아랄킬술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술피닐알킬, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 헤테로아랄콕시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 시클로알콕시알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐옥시알킬, 시클로알킬렌디옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시, 할로시클로알케닐옥시알킬, 히드록시, 아미노, 티오, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아랄콕시알킬, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐알킬, 헤테로아릴술포닐알 킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 할로알킬술피닐알킬, 할로알킬술포닐알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노술포닐, 아미도술포닐, 모노알킬 아미도술포닐, 디알킬 아미도술포닐, 모노아릴아미도술포닐, 아릴술폰아미도, 디아릴아미도술포닐, 모노알킬 모노아릴 아미도술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴티오, 알칸올, 알케닐, 아로일, 헤테로아로일, 아랄카노일, 헤테로아랄카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알카노일, 시클로알케닐, 저급 시클로알킬알킬, 저급 시클로알케닐알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록시할로알킬, 히드록시아랄킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아랄킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아랄키닐, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴옥시알킬, 포화된 헤테로시클릴, 부분 포화된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 알콕시카르복사미도, 알킬아미도카르보닐아미도, 알킬아미도카르보닐아미도, 카르보알콕시알킬, 카르보알콕시알케닐, 카르보아랄콕시, 카르복사미도, 카르복사미도알킬, 시아노, 카르보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 디아랄콕시포스포노, 및 디아랄콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R_{XV -4}, R_{XV -5}, R_{XV -6}, R_{XV -7}, R_{XV -8}, R_{XV -9}, R_{XV -10}, R_{XV -11}, R_XV-12, P_{XV -13}, R_{XV -31}, R_{XV -32}, R_{XV -33}, R_{XV -34}, R_{XV -35} 및 R_{XV -36}은 각각 독립적으로 탄소의 4가 성질, 질소의 3가 성질, 황의 2가 성질 및 산소의 2가 성질을 유지하도록 선택되고, R_{XV -33} 및 R_{XV -34} 치환체 중 3개 이하는 히드리도 및 할로로 이루어진 군 이외로부터 동시에 선택되고, R_{XV -35} 및 R_{XV -36} 치환체 중 3개 이하는 히드리도 및 할로로 이루어진 군 이외로부터 동시에 선택되고;

R_{XV -9}, R_{XV -10}, R_{XV -11}, R_{XV -12}, P_{XV -13}, R_{XV -31} 및 R_{XV -32}는 독립적으로 옥소로 선택되고, 단 B_{XV -1}, B_{XV -2}, D_{XV -3}, D_{XV -4}, J_{XV -3}, J_{XV -4} 및 K_{XV -2}는 C 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R_{XV -9}, R_{XV -10}, R_{XV -11}, R_{XV -12}, P_{XV -13}, R_{XV -31} 및 R_{XV -32} 중 2개 이하는 동시에 옥소이고, R_{XV -9}, R_{XV -10}, R_{XV -11}, R_{XV -12}, P_{XV -13}, R_{XV -31} 및 R_{XV -32}는 각각 독립적으로 탄소의 4가 성질, 질소의 3가 성질, 황의 2가 성질, 및 산소의 2가 성질을 유지하도록 선택되고;

R_{XV -4} 및 R_{XV -5}, R_{XV -5} 및 R_{XV -6}, R_{XV -6} 및 R_{XV -7}, R_{XV -7} 및 R_{XV -8}, R_{XV -9} 및 R_{XV -10}, R_{XV -10} 및 R_XV-11, R_{XV -11} 및 R_{XV -31}, R_{XV -31} 및 R_{XV -32}, R_{XV -32} 및 R_{XV -12}, 및 R_{XV -12} 및 R_{XV -13}은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서 스페이서 쌍은 함께 상기 스페이서 쌍 원소의 결합점을 연결하여 5 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알케닐 고리, 5 내지 8개의 인접원을 갖는 부분 포화된 헤테로시클릴 고리, 5 내지 6개의 인접원을 갖는 헤테로아릴 고리 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 3 내지 6개의 인접 원자를 갖는 직쇄 잔기를 형성하고, 단, 스페이서 쌍 R_{XV -4} 및 R_{XV -5}, R_{XV -5} 및 R_{XV -6}, R_{XV -6} 및 R_{XV -7}, R_{XV -7} 및 R_{XV -8}로 이루어진 군 중 단 하나는 동시에 사 용되고, 스페이서 쌍 R_{XV -9} 및 R_{XV -10}, R_{XV -10} 및 R_{XV -11}, R_{XV -11} 및 R_{XV -31}, R_{XV -31} 및 R_{XV -32}, R_{XV -32} 및 R_{XV -12}, 및 R_{XV -12} 및 R_{XV -13}으로 이루어진 군 중 단 하나는 동시에 사용되고;

R_{XV -9} 및 R_{XV -11}, R_{XV -9} 및 R_{XV -12}, R_{XV -9} 및 R_{XV -13}, R_{XV -9} 및 R_{XV -31}, R_{XV -9} 및 R_{XV -32}, R_{XV -10} 및 R_{XV -12}, R_{XV -10} 및 R_{XV -13}, R_{XV -10} 및 R_{XV -31}, R_{XV -10} 및 R_{XV -32}, R_{XV -11} 및 R_{XV -12}, R_{XV -11} 및 R_{XV -13}, R_XV-11 및 R_{XV -32}, R_{XV -12} 및 R_{XV -31}, R_{XV -13} 및 R_{XV -31}, 및 R_{XV -13} 및 R_{XV -32}는 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서 상기 스페이서 쌍은 함께 공유 단일 결합, 및 3 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알킬, 5 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 5 내지 8개의 인접원을 갖는 포화된 헤테로시클릴 및 5 내지 8개의 인접원을 갖는 부분 포화된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 1 내지 3개의 인접 원자를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 직쇄 스페이서 잔기를 형성하고, 단, 상기 스페이서 쌍의 군 중 단 하나는 동시에 사용되고;

R_{XV -37} 및 R_{XV -38}은 히드리도, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 아미노, 티오, 할로, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 할로알콕시, 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 XV의 화합물은 WO 00/18723호에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XV의 화합물로부터 선택된다:

3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐]](3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](시클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 :

3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](시클로펜틸메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로-헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시]페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐](시클로프로필메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시]페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-시클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](4-메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](4-메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](4-메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](4-메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메틸]페닐]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)시클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)시클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)시클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-시클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메틸]페닐]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-펜타플루오로에틸]페닐]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)시클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-펜타플루오로에틸시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-트리플루오로메톡시시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올; 및

3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(페녹시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 XVI을 갖는 (R)-키랄 할로겐화 1-치환 아미노-(n+l)-알칸올 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

n_XVI은 1 내지 4로부터 선택된 정수이고;

X_XVI은 옥시이고;

R_{XVI -1}은 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시메틸 및 할로알케닐옥시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R_{XVI -1}은 R_{XVI -2} 및 (CHR_{XVI -3})_n-N(A_XVI)Q_XVI(여기서, A_XVI은 하기 화학식 XVI-(II)이고 Q는 하기 화학식 XVI-(III)임)보다 칸-인골드-프리로그 (Cahn-Ingold-Prelog) 입체화학계 순위가 높고;

R_{XVI -16}은 히드리도, 알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 트리알킬실릴, 및 공유 단일 결합, 및 R_{XVI -4}, R_{XVI -8}, R_{XVI -9}, 및 R_{XVI -13}으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 방향족 치환체의 결합점에 연결되어 5 내지 10개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴 고리를 형성하는 1 내지 4개의 원자의 쇄 길이를 갖는 직쇄 스페이서 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고;

D_{XVI -1}, D_{XVI -2}, J_{XVI -1}, J_{XVI -2} 및 K_{XVI -1}은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 D_{XVI -1}, D_{XVI -2}, J_{XVI -1}, J_{XVI -2} 및 K_{XVI -1} 중 단 하나는 공유 결합이고, D_{XVI -1}, D_{XVI -2}, J_{XVI -1}, J_{XVI -2} 및 K_{XVI -1} 중 단 하나는 O이고; D_{XVI -1}, D_{XVI -2}, J_XVI-1, J_{XVI -2} 및 K_{XVI -1} 중 단 하나는 S이고; D_{XVI -1}, D_{XVI -2}, J_{XVI -1}, J_{XVI -2} 및 K_{XVI -1} 중 2개가 O 및 S인 경우, D_{XVI -1}, D_{XVI -2}, J_{XVI -1}, J_{XVI -2} 및 K_{XVI -1} 중 하나는 공유 결합이어야 하고, D_XVI-1, D_{XVI -2}, J_{XVI -1}, J_{XVI -2} 및 K_{XVI -1} 중 4개 이하는 N이고;

D_{XVI -3}, D_{XVI -4}, J_{XVI -3}, J_{XVI -4} 및 K_{XVI -2}는 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 그 중 단 하나는 공유 결합이고, D_{XVI -3}, D_{XVI -4}, J_XVI-3, J_{XVI -4} 및 K_{XVI -2} 중 단 하나는 O이고; D_{XVI -3}, D_{XVI -4}, J_{XVI -3}, J_{XVI -4} 및 K_{XVI -2} 중 단 하나는 S이고; D_{XVI -3}, D_{XVI -4}, J_{XVI -3}, J_{XVI -4} 및 K_{XVI -2} 중 2개 이하는 O 및 S이고; D_{XVI -3}, D_{XVI -4}, J_{XVI -3}, J_{XVI -4} 및 K_{XVI -2} 중 2개가 O 및 S인 경우, D_{XVI -3}, D_{XVI -4}, J_{XVI -3}, J_{XVI -4} 및 K_{XVI -2} 중 하나는 공유 결합이어야 하고, D_{XVI -3}, D_{XVI -4}, J_{XVI -3}, J_{XVI -4} 및 K_{XVI -2} 중 4개 이하는 N이고;

R_{XVI -2}는 히드리도, 아릴, 아랄킬, 알킬, 알케닐, 알케닐옥시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 디시아노알킬 및 카르보알콕시시아노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R_{XVI -2}는 R_{XVI -1} 및 (CHR_{XVI -3})_n-N(A_XVI)Q_XVI보다 칸-인골드-프리로그 시스템 순위가 낮고;

R_{XVI -3}은 히드리도, 히드록시, 시아노, 아릴, 아랄킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알 케닐, 알콕시알킬, 헤테로아릴, 알케닐옥시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르복사미드 및 카르복사미도알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 (CHR_{XVI -3})_n-N(A_XVI)Q_XVI은 R_{XVI -1}보다 칸-인골드-프리로그 입체화학계 순위가 낮고, R_{XVI -2}보다 칸-인골드-프리로그 입체화학계 순위가 높고;

Y_XVI은 공유 단일 결합, (C(R_{XVI -14})₂)_q(여기서, q는 1 및 2로부터 선택된 정수임) 및 (CH(R_{XVI -14}))_g-W_XVI-(CH(R_{XVI -14}))_p(여기서, g 및 p는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_{XVI -14}는 히드리도, 히드록시, 시아노, 히드록시알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 모노카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드 및 카르복사미도알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z_XVI은 공유 단일 결합, (C(R_{XVI -15})₂)_q(여기서, q는 1 및 2로부터 선택된 정수임), 및 (CH(R_{XVI -15}))_j-W_XVI-(CH(R_{XVI -15}))_k(여기서, j 및 k는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

W_XVI은 O, C(O), C(S), C(O)N(R_XVI-14), C(S)N(R_XVI-14), (R_{XVI -14})NC(O), (R_{XVI - 14})NC(S), S, S(O), S(O)₂, S(0)₂N(R_{XVI -14}), (R_{XVI -14})NS(0)₂ 및 N(R_{XVI -14})로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R_{XVI -14}는 시아노가 아니고;

R_{XVI -15}는 히드리도, 시아노, 히드록시알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 모노카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드 및 카르복사미도알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_{XVI -4}, R_{XVI -5}, R_{XVI -6}, R_{XVI -7}, R_{XVI -8}, R_{XVI -9}, R_{XVI -10}, R_{XVI -11}, R_{XVI -12} 및 R_{XVI -13}은 히드리도, 카르복시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄콕시, 시클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아랄킬아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 헤테로시클릴, 퍼할로아랄킬, 아랄킬술포닐, 아랄킬술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술피닐알킬, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 헤테로아랄콕시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 시클로알콕시알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐옥시알킬, 시클로알킬렌디옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시, 할로시클로알케닐옥시알킬, 히드록시, 아미노, 티오, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아랄콕시알킬, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 할로알킬술피닐알킬, 할로알킬술포닐알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노술포닐, 아미도술포닐, 모노알킬 아미도술포닐, 디알킬, 아미도술포닐, 모노아릴아미도술포닐, 아릴술폰아미도, 디아릴아미도술포닐, 모노알킬 모노아릴 아미도술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴티오, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 아랄카노일, 헤테로아랄카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알카노일, 시클로알케닐, 저급 시클로알킬알킬, 저급 시클로알케닐알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록시할로알킬, 히드록시아랄킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아랄킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아랄키닐, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴옥시알킬, 포화된 헤테로시클릴, 부분 포화된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 알콕시카르복사미도, 알킬아미도카르보닐아미도, 아릴아미도카르보닐아미도, 카르보알콕시알킬, 카르보알콕시알케닐, 카르보아랄콕시, 카르복사미도, 카르복사미도알킬, 시아노, 카르보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 디아랄콕시포스포노 및 디아랄콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R_{XVI -4}, R_{XVI -5}, R_{XVI -6}, R_{XVI -7}, R_{XVI -8}, R_{XVI -9}, R_{XVI -10}, R_{XVI -11}, R_{XVI -12} 및 R_XVI-13은 각각 독립적으로 탄소의 4가 성질, 질소의 3가 성질, 황의 2가 성질 및 산소의 2가 성질을 유지하도록 선택되고;

R_{XVI -4} 및 R_{XVI -5}, R_{XVI -5} 및 R_{XVI -6}, R_{XVI -6} 및 R_{XVI -7}, R_{XVI -7} 및 R_{XVI -8}, R_{XVI -9} 및 R_{XVI -10}, R_XVI-10 및 R_{XVI -11}, R_{XVI -11} 및 R_{XVI -12}, 및 R_{XVI -12} 및 R_{XVI -13}은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서 스페이서 쌍은 함께 상기 스페이서 쌍 원소의 결합점을 연결하여 5 내지 8개의 인접원을 갖는 시클로알케닐 고리, 5 내지 8개의 인접원을 갖는 부분 포화된 헤테로시클릴 고리, 5 내지 6개의 인접원을 갖는 헤테로아릴 고리, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 3 내지 6개의 인접 원자를 갖는 직쇄 잔기를 형성하고, 단, 스페이서 쌍 R_{XVI -4} 및 R_{XVI -5}, R_{XVI -5} 및 R_{XVI -6}, R_{XVI -6} 및 R_XVI-7, 및 R_{XVI -7} 및 R_{XVI -8}로 이루어진 군 중 단 하나는 동시에 사용되고, 스페이서 쌍 R_XVI-9 및 R_{XVI -10}, R_{XVI -10} 및 R_{XVI -11}, R_{XVI -11} 및 R_{XVI -12}, 및 R_{XVI -12} 및 R_{XVI -13}으로 이루어진 군 중 단 하나는 동시에 사용될 수 있고;

R_{XVI -4} 및 R_{XVI -9}, R_{XVI -4} 및 R_{XVI -13}, R_{XVI -8} 및 R_{XVI -9}, 및 R_{XVI -8} 및 R_{XVI -13}은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서 상기 스페이서 쌍은 함께 5 내지 8개의 인접원을 갖는 부분 포화된 헤테로시클릴 고리 및 5 내지 6개의 인접원을 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 직쇄 잔기를 형성하고, 단, 스페이서 쌍 R_{XVI -4} 및 R_{XVI -9}, R_{XVI -4} 및 R_{XVI -13}, R_{XVI -8} 및 R_{XVI -9}, 및 R_{XVI -8} 및 R_{XVI -13}으로 이루어진 군 중 단 하나는 동시에 사용된다.

화학식 XVI의 화합물은 WO 00/18724호에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XVI의 화합물로부터 선택된다:

(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2,-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1, 1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-3-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노,페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-3-프로판올;

(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡실-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노l-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;

(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올; 및

(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 XVII의 퀴놀린 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

A_XVII은 할로겐, 니트로, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시 형태의, 또는 화학식 -NR_{XVII -4}R_{XVII -5}(여기서, R_{XVII -4} 및 R_{XVII -5}는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타냄)에 따른 기 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 임의로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고;

D_XVII은 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시, 또는 하기 화학식에 따른 라디칼로 임의로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고

(여기서,

R_{XVII -6}, R_{XVII -7}, R_{XVII -10}은 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 S, N 및(또는) O로부터의 5원 내지 7원 방향족, 임의로 벤조-축합된 포화된 또는 불포화된, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 상기 고리들은 질소를 함유하는 방향족 고리들의 경우 N 관능기를 통해, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시, 또는 알콕시카르보닐 형태의, 또는 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환된 아릴에 의해, 또는 S, N, 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 벤조-축합된, 방향족 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리에 의해 및(또는) 화학식 -OR_{XVII -11},-SR_{XVII -12},-SO₂R_{XVII -13}, 또는 -NR_{XVII -14}R_{XVII -15}(여기서, R_{XVII -11}, R_{XVII -12} 및 R_{XVII -13}은 서로 독립적으로, 페닐, 할로겐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 형태의 2개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 다 시 치환되는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고; R_{XVII -14} 및 R_XVII-15는 동일하거나 또는 상이하며, 상기 R_{XVII -4} 및 R_{XVII -5}의 의미를 가짐)에 따른 기 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 임의로 치환되거나; 또는

R_{XVII -6} 및(또는) R_{XVII -7}은 하기 화학식에 따른 라디칼을 나타내고;

R_{XVII -8}은 수소 또는 할로겐을 나타내고;

R_{XVII -9}는 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 NR_{XVII -16}R_{XVII -17}(여기서, R_{XVII -16} 및 R_{XVII -17}은 동일하거나 또는 상이하며, 상기 R_{XVII -4} 및 R_{XVII -5}의 의미를 가짐)에 따른 라디칼을 나타내거나; 또는

R_{XVII -8} 및 R_{XVII -9}는 함께 화학식 =O 또는 =NR_{XVII -18}(여기서, R_{XVII -18}은 수소 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타냄)에 따른 라디칼을 형성하고;

L_XVII은 각각 2개 이하의 히드록실기로 임의로 치환되는, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내고;

T_XVII 및 X_XVII은 동일하거나 또는 상이하며, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 나타내거나; 또는

T_XVII 및 X_XVII은 결합을 나타내고;

V_XVII은 산소 또는 황 원자, 또는 -NR_{XVII -19}(여기서, R_{XVII -19}는 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 페닐을 나타냄)를 나타내고);

E_XVII은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 히드록실에 의해 임의로 치환되는, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고;

R_{XVII -1} 및 R_{XVII -2}는 동일하거나 또는 상이하며, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 수소, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 히드록시, 시아노, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 알콕시카르보닐 또는 알콕시, 또는 NR_{XVII -20}R_{XVII -21}(여기서, R_{XVII -20} 및 R_{XVII -21}은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타냄)을 나타내고(나타내거나);

R_{XVII -1} 및(또는) R_{XVII -2}는 할로겐, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시로 임의로 치환되는, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 할로겐, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 히드록시알킬, 알콕시 및 NR_{XVII -22}R_{XVII -23}(여기서, R_{XVII -22} 및 R_XVII-23은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타냄)으로부터 선택된 5개 이하의 동일한 또는 상이한 치환체로 임의로 치환되는 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴이고,

R_{XVII -1} 및 R_{XVII -2}는 함께 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시 또는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시로 임의로 치환되는, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알켄 또는 알칸을 형성하고;

R_{XVII -3}은 수소, 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환되는 벤조일, 8개 이하의 탄소 원자 및 7개의 플루오로 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 플루오로아실, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 (이는 히드록실, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 페닐 (이는 다시 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐 또는 테트라졸 치환된 페닐로 치환될 수 있음)로 임의로 치환됨), 및(또는) 화학식 -OR_{XVII -24}(여기서, R_{XVII -24}는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실 또는 벤질임)에 따른 기로 치환되는 알킬을 나타낸다.

화학식 XVII의 화합물은 WO 98/39299호에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고 문헌으로 인용된다.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 XVIII의 4-페닐테트라히드로퀴놀린 및 그의 N-산화물, 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

A_XVIII은 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시 형태의 2개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고;

D_XVIII은 하기 화학식을 나타내고;

(여기서,

R_{XVIII -5} 및 R_{XVIII -6}은 함께 =O를 형성하거나; 또는

R_{XVIII -5}는 수소를 나타내고, R_{XVIII -6}은 할로겐 또는 수소를 나타내거나; 또는

R_{XVIII -5} 및 R_{XVIII -6}은 수소를 나타내고;

R_{XVIII -7} 및 R_{XVIII -8}은 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, -S0₂-CH₃ 또는 NR_{XVIII -9}R_{XVIII -10}(여기서, R_{XVIII -9} 및 R_{XVIII -10}은 동일하거나 또는 상이하며, 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는 수소 또는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타냄) 형태의 4개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체를 갖는, 페닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미딜 또는 피리딜을 나타냄)

E_XVIII은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고;

R_{XVIII -1}은 히드록시를 나타내고;

R_{XVIII -2}는 수소 또는 메틸을 나타내고;

R_{XVIII -3} 및 R_{XVIII -4}는 동일하거나 또는 상이하며, 3개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나; 또는

R_{XVIII -3} 및 R_{XVIII -4}는 함께 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐렌을 형성한다.

화학식 XVIII의 화합물은 WO 99/15504호에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고 문헌으로 인용된다.

본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 하기 화학식 XIX의 아미노에탄올 유도체, 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진다:

여기서,

Ar_{XIX -1}은 치환기를 함유할 수 있는 방향족 고리 기를 나타내고;

Ar_{XIX -2}는 치환기를 함유할 수 있는 방향족 고리 기를 나타내고;

R_XIX는 아실기를 나타내고;

R'_XIX는 수소 원자이거나 또는 치환기를 함유할 수 있는 탄화수소 기를 나타내고;

OR"_XIX는 보호될 수 있는 히드록실기를 나타낸다.

화학식 XIX의 화합물은 WO 2002/059077호에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.

바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염으로부터 선택된다:

N-[(1RS,2SR)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]에틸]-6,7-디히드로-5H-벤조[a]시클로펜텐-1-카르복사미드;

4-플루오로-N-((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)에틸)-1-나프탈렌 카르복사미드;

N-[(1RS,2SR)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]에틸]-6,7-디히드로-5H-벤조[a]시클로펜텐-1-카르복사미드;

N-[(1RS,2SR)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]에틸]-5,6-디히드로나프탈렌-1-카르복사미드;

N-[(1RS,2SR)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]에틸]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]-시클로헵텐-1-카르복사미드;

4-플루오로-N-[(1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]에틸]나프탈렌-1-카르복사미드;

N-[(1RS,2SR)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]에틸]-5,6,7,8-테트라히드로벤조[a]시클로옥텐-1-카르복사미드;

N-((1RS,2SR)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-1-(4-이소프로필벤질)에틸]-6,7-디히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐-1-카르복사미드;

N-((1RS,2SR)-2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-1-((4-트리플루오로메틸)페닐)메틸)에틸)-6,7-디히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐-1-카르복사미드;

N-((1RS,2SR)-2-히드록시-2-(4-페녹시페닐)-1-((4-트리플루오로메틸)페닐)메틸)에틸)-6,7-디히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐-1-카르복사미드;

N-[(1RS,2SR)-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)에틸)-6,7-디히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐-1-카르복사미드;

N-((1RS,2SR)-2-히드록시-2-(4-페닐옥시)페닐)-1-((3-((1,1,2,2-테트라플루오로에틸)옥시)페닐)메틸)에틸)-6,7-디히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐-1-카르복사미드;

N-((1RS,2SR)-2-(4-((4-클로로-3-에틸페닐)옥시)페닐)-2-히드록시-1-((3-((1,1,2,2-테트라플루오로에틸)옥시)페닐)메틸)에틸)-6,7-디히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐-1-카르복사미드;

N-((1RS,2SR)-2-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-히드록시-1-((3-((1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸)에틸)-6,7-디히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐-1-카르복사미드;

N-((1RS,2SR)-2-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-히드록시-1-((3-((1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메틸)에틸)-6,7-디히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐-1-카르복사미드;

N-[(1RS,2SR)-1-(4-tert-부틸벤질)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-5-클로로-1-나프토아미드;

4-플루오로-N-{(1RS,2SR)-2-(4-트리플루오로페닐)-2-히드록시-1-[(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]에틸}-1-나프토아미드.

바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 토르세트라피브로서 알려지기도 한 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르이다. 토르세트라피브는 다음 화학식으로 표시된다.

CETP 억제제, 특히 토르세트라피브, 및 그러한 화합물의 제조 방법은 미국 특허 제6,197,786호 및 제6,313,142호, 및 WO 01/40190A1, WO 02/88085A2 및 WO 02/88069A2에 상세히 개시되어 있다. 토르세트라피브는 일반적으로 인간 GI관의 관내강 액과 같은 수성 환경 중에서 용해도가 낮다. 토르세트라피브의 수용해도는 약 0.04 ㎍/㎖ 미만이다. 토르세트라피브는 혈액 내에 충분히 흡수되어 원하는 치료 효과를 발휘하기 위해 GI관 중의 충분한 약물 농도를 달성하기 위해서는 GI관에 용해도-향상 형태로 제공되어야 한다.

CETP 억제제, 특히 토르세트라피브, 및 그러한 화합물의 제조 방법은 미국 특허 제6,197,786호 및 제6,313,142호, 및 WO 01/40190 A1호, WO 02/88085 A2호 및 WO 02/088069 A2호에 상세히 개시되어 있다. 토르세트라피브는 일반적으로 인간 GI관의 관내강 액과 같은 수성 환경 중에서 용해도가 낮다. 토르세트라피브의 수용해도는 약 0.04 ㎍/㎖ 미만이다. 토르세트라피브는 혈액 내에 충분히 흡수되어 원하는 치료 효과를 발휘하기 위해 GI관에서의 충분한 약물 농도를 달성하기 위해서는 GI관에 용해도-향상 형태로 제공되어야 한다.

용해도-향상 형태

CETP 억제제의 용해도-향상 형태는 결정성 CETP 억제제의 용해도에 비해 약 1.25 배 이상으로, 적어도 일시적으로 수성 사용 환경을 과포화시킬 수 있는 임의의 형태이다. 즉, 용해도-향상 형태는 CETP 억제제 단독의 결정성 형태에 의해 제공되는 평형 약물 농도의 1.25 배 이상인, 사용 환경 중 CETP 억제제의 최대 용해 약물 농도(MDC)를 제공한다. 바람직하게는, 용해도-향상 형태는 수용액 중 CETP 억제제의 MDC를 대조군 조성물에 비해 2배 이상, 더욱 바람직하게는 3배 이상, 가장 바람직하게는 5배 이상 증가시킨다. 놀랍게도, 용해도-향상 형태는 수성 농도의 아주 큰 향상을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 용해도-향상 형태에 의해 제공되는 CETP 억제제의 MDC는 대조군에 비해 제공되는 평형 농도의 10배 이상, 50배 이상, 200배 이상, 500배 이상, 1000배 이상이다.

별법으로, 용해도-향상 형태는 대조군 조성물에 의해 제공되는 것의 1.25 배 이상인, 사용 환경에서의 약물 농도 대 시간 곡선 아래의 면적("AUC")을 제공한다. AUC는 약물 농도 대 시간의 플롯의 적분이다. AUC는 사용 환경이 시험관내인 경우 일정 시간에 걸쳐 시험 용액 중의 약물 농도를 플롯팅하고, 생체내 시험의 경우에는 일정 시간에 걸쳐 생체내 사용 환경(예를 들면, 동물의 GI관)에서의 CETP 억제제 농도를 플롯팅함으로써 결정될 수 있다. AUC의 계산은 문헌[Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics" ACS Monograph 185 (1986)]에 기재 되어 있다. 더욱 상세하게는, 사용 환경에서 용해도-향상 형태의 CETP 억제제는 사용 환경으로의 도입 이후 약 0분에서 약 270분 사이의 90 분의 임의의 기간 동안 AUC를 제공하며, 이는 대조군 조성물에 비해 약 1.25 배 이상이다. 통상적으로, 대조군 조성물은 임의의 가용화 첨가제 없는 CETP 억제제 단독의 최저 에너지 결정성 형태이다. 대조군 조성물은 가용화제 또는 CETP 억제제의 용해도에 물리적으로 영향을 주는 다른 성분을 함유하지 않으며, 대조군 조성물에서 CETP 억제제는 고체 형태임을 이해하여야 한다. 대조군 조성물은 통상적으로 이후 명세서와 청구 범위에서 "벌크 결정성 형태"의 CETP 억제제로서 지칭되기도 하는, CETP 억제제 단독의 최저 에너지 또는 가장 안정한 결정성 형태이다. 바람직하게는, 용해도-향상 형태에 의해 제공되는 AUC는 대조군 조성물의 2 배 이상, 더욱 바람직하게는 3 배 이상이다. 일부 CETP 억제제의 경우, 용해도-향상 형태는 상기한 바와 같이 대조군의 5 배 이상, 바람직하게는 25 배 이상, 더욱 바람직하게는 100 배 이상, 더욱 더 바람직하게는 250 배 이상의 AUC 값을 제공할 수 있다.

용해도-향상 형태는 저분자량 수용성 물질 또는 농도-향상 중합체 중의 CETP 억제제의 무정형 고체 분산물을 포함할 수 있다. CETP 억제제 및 농도-향상 중합체의 무정형 고체 분산물은 공동 양도된, 2001년 7월 30일자 미국 특허 출원 제09/918,127호 및 2002년 2월 1일자 미국 특허 출원 제10/066,091호에 보다 상세하게 개시되어 있고, 상기 모두는 본원에 참고문헌으로 인용된다. 별법으로, 용해도-향상 형태는 무정형 CETP 억제제를 포함할 수 있다. 용해도-향상 형태는 미국 특허 제5,145,684호에 기재된 바와 같이 임의로 소량의 계면활성제 또는 중합체에 의 해 안정화되는 나노입자, 즉 직경이 대략 900 ㎚ 미만인 고체 CETP 억제제 입자를 포함할 수 있다. 용해도-향상 형태는 미국 특허 제5,225,192호에 기재된 바와 같이, 가교 중합체 중에 CETP 억제제의 흡착물을 포함할 수 있다. 용해도-향상 형태는 액체 중 고체 또는 반고체 중 고체의 분산계인 나노현탁액을 포함할 수 있고, 분산된 상은 미국 특허 제5,858,410호에 기재된 바와 같이 순수 CETP 억제제 또는 CETP 억제제 혼합물을 포함할 수 있다. 용해도-향상 형태는 미국 특허 제6,197,349호에 기재된 바와 같이 과냉각된 형태인 CETP 억제제를 포함할 수 있다. 용해도-향상 형태는 미국 특허 제5,134,127호, 제6,046,177호, 제5,874,418호 및 제5,376,645호에 기재된 것을 포함하는 CETP 억제제/시클로덱스트린 형태를 포함할 수 있다. 용해도-향상 형태는 미국 특허 제5,851,275호, 제 5,834,022호 및 제 5,686,133호에 기재된 것을 포함하여 연질겔(softgel) 형태, 예를 들면 지질 또는 콜로이드성 단백질(예를 들면, 젤라틴)과 혼합된 CETP 억제제를 포함할 수 있다. 용해도-향상 형태는 미국 특허 제6,054,136호 및 제 5,993,858호에 기재된 것을 포함하는 자기 유화 형태를 포함할 수 있다. 용해도-향상 형태는 미국 특허 제6,042,847호에 기재된 것을 포함하는 3상 약물 형태를 포함할 수 있다. 또한, 상기 용해도-향상 형태는 공동 양도되어 동시 계류 중인 2002년 6월 20일자 미국 특허 출원 제10/176,462호(이의 전문은 참고문헌으로 인용됨)에 개시된 바와 같이, 농도-향상 중합체와 혼합되어 개선된 용해도 향상을 제공할 수 있다. 또한, 용해도-향상 형태는 (1) CETP 억제제의 결정성, 고가용성인 형태, 예를 들면 염; (2) CETP 억제제의 고에너지 결정성 형태; (3) CETP 억제제의 수화물 또는 용매화물 결 정성 형태; (4) CETP 억제제의 무정형 형태(무정형 또는 결정성으로 존재할 수 있는 CETP 억제제의 경우); (5) CETP 억제제(무정형 또는 결정성) 및 가용화제의 혼합물; 또는 (6) 수성 또는 유기 액체 중에 용해된 CETP 억제제의 용액을 포함할 수 있다. 또한, 상기 용해도-향상 형태는 공동 양도되고 동시 계류 중인 2000년 12월 20일자 미국 특허 출원 제09/742,785호(이의 전문은 참고문헌으로 인용됨)에 개시된 바와 같이 농도-향상 중합체와 혼합되어 개선된 용해도 향상을 제공할 수 있다. 또한, 용해도-향상 형태는 (a) 분산물 중의 CETP 억제제의 적어도 주 부분이 무정형인, CETP 억제제 및 매트릭스를 포함하는 고체 분산물; 및 (b) 공동 양도되어 동시 계류 중인 2001년 6월 22일자 미국 가출원 제60/300,261호(이의 전문은 참고문헌으로 인용됨)에 개시된 바와 같은 농도-향상 중합체를 포함할 수 있다. 또한, 용해도-향상 형태는 20 m²/g 이상의 표면적을 갖는 기질에 흡착되는 저-용해도 CETP 억제제를 포함하는 고체 흡착물을 포함할 수 있고, 여기서 상기 고체 흡착물 중 CETP 억제제의 적어도 주 부분은 무정형이다. 임의로, 고체 흡착물은 농도-향상 중합체를 포함할 수 있다. 또한, 고체 흡착물은 농도-향상 중합체와 혼합될 수 있다. 이러한 고체 흡착물은 공동 양도되어 동시 계류 중인 2002년 6월 17일자 미국 특허 출원 제10/173,987호(이의 전문은 참고문헌으로 인용됨)에 개시되어 있다. 용해도-향상 형태는 또한 공동 양도되어 동시 계류 중인 2002년 6월 19일자 미국 특허 출원 제10/175,643호(이의 전문은 참고문헌으로 인용됨)에 개시된 유형의 지질 비히클 내에 제형화된 CETP 억제제를 포함할 수 있다.

수성 사용 환경은 동물, 특히 인간의 GI관과 같은 생체내 환경 또는 인산염 완충 염수(PBS) 용액 또는 모델 식전 십이지장(MFD) 용액과 같은 시험 용액의 시험관내 환경일 수 있다.

본 발명에 이용되는 CETP 억제제의 용해도-향상 형태는 시험관내 용해 시험에서 용해된 CETP 억제제의 향상된 농도를 제공한다. MFD 용액 또는 PBS 용액 중에서 시험관내 용해 시험시 향상된 약물 농도가 생체내 성능 및 생체이용율의 우수한 지시자임이 판명되었다. 적절한 PBS 용액은 NaOH를 사용하여 pH 6.5로 조정된, 20 mM Na₂HP0₄, 47 mM KH₂PO₄, 87 mM NaCl 및 0.2 mM KCl을 포함하는 수용액이다. 적절한 MFD 용액은 추가적으로 7.3 mM 타우로콜산 나트륨 및 1.4 mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 존재하는 동일한 PBS 용액이다. 특히, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제를 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하고 교반하여 용해를 촉진시킴으로써 용해-시험할 수 있다.

수용액 중의 향상된 CETP 억제제 농도를 평가하는 전형적인 시험관내 시험은 (1) 벌크 결정성 형태의 CETP 억제제 단독인, 충분한 양의 대조군 조성물을 교반하면서 시험관내 시험 배지, 전형적으로 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하여, CETP 억제제의 평형 농도를 달성하고; (2) 별개의 시험에서, 모든 CETP 억제제가 용해되는 경우, CETP 억제제의 이론적인 농도가 CETP 억제제의 평형 농도를 2 배 이상, 바람직하게는 10 배 이상 초과하도록, 충분한 양의 시험 조성물 (예를 들면, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제)을 교반하면서 동일한 시험 배지 중에 첨가하고; (3) 시험 배 지 중의 시험 조성물의 측정된 MDC 및(또는) 수성 AUC와 대조군 조성물의 평형 농도 및(또는) 수성 AUC를 비교함으로써 수행될 수 있다. 이러한 용해 시험을 수행함에 있어서, 사용된 시험 조성물 또는 대조군 조성물의 양은 모든 CETP 억제제가 용해된 경우 CETP 억제제 농도가 평형 농도의 2 배 이상, 바람직하게는 100 배 이상이 되도록 하는 양이다. 사실상, 일부의 아주 불용성인 CETP 억제제의 경우, 달성된 MDC를 확인하기 위해서는, 모든 CETP 억제제가 용해된다면 시험 조성물의 양을 CETP 억제제의 평형 농도의 1000 배 이상으로 할 필요가 있다.

용해된 CETP 억제제의 농도는, 전형적으로 시험 배지를 샘플링하고, 시험 배지 중의 CETP 억제제 농도 대 MDC를 확인할 수 있는 시간을 플롯팅함으로써 시간의 함수로 측정된다. MDC는 시험 기간에 대해 측정된 용해된 CETP 억제제의 최대 값으로 취한다. 수성 AUC는 조성물을 수성 사용 환경으로 도입한 시간(시간=0)과 사용 환경으로 도입한 후 270 분(시간=270 분) 사이의 임의의 90-분의 시간에 대한 농도 대 시간 곡선을 적분함으로써 계산된다. 전형적으로, 조성물이 그의 MDC에 빠르게(약 30 분 미만으로) 도달하는 경우, AUC를 계산하는 데 사용된 시간은 0에 해당하는 시간으로부터 90 분에 해당하는 시간이다. 그러나, 조성물의 상기한 임의의 90-분 시간 동안의 AUC가 본 발명의 기준에 부합된다면, 형성된 조성물은 본 발명의 영역 내에 든다.

잘못된 결정을 제공하는 큰 CETP 억제제 입자를 피하기 위해, 시험 용액은 여과되거나 또는 원심분리된다. "용해된 약물"은 전형적으로 0.45 ㎛ 주사기 필터를 통과하는 물질 또는 다르게는 원심분리 후 상청액 중에 남아 있는 물질로 간주 된다. 여과는 상표 TITAN®(Scientific Resources 제품)으로 시판되는 13 ㎜, 0.45 ㎛ 폴리비닐리덴 디플루오리드 주사기 필터를 사용하여 수행될 수 있다. 원심분리는 전형적으로 폴리프로필렌 미세원심분리 튜브 중에서 13,000 G에서 60 초 동안 원심분리함으로써 수행된다. 다른 유사한 여과 또는 원심분리 방법을 사용할 수 있고 유용한 결과가 얻어질 수 있다. 예를 들면 다른 타입의 미세필터를 사용함으로써 상기 특정 필터로 얻어진 것보다 어느 정도 높거나 또는 낮은(±10-40 ％) 값들을 얻을 수 있지만, 이들 역시 바람직한 분산물의 확인을 가능하게 할 것이다.

별법으로, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제는 인간 또는 다른 동물에게 경구 투여될 때, 벌크 결정성 형태의 등가량의 CETP 억제제를 포함하는 대조군 조성물을 투여할 때 관찰되는 것의 약 1.25배 이상, 바람직하게는 약 2배 이상, 바람직하게는 약 3배 이상, 바람직하게는 약 4배 이상, 바람직하게는 약 6배 이상, 바람직하게는 약 10배 이상, 더욱 바람직하게는 약 20배 이상인 혈중(혈청 또는 혈장) CETP 억제제 농도의 AUC를 제공한다. 또한, 그러한 조성물은 대조군 조성물의 약 1.25배 내지 약 20배의 상대적 생체이용율을 갖는 것임을 알 수 있다.

용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 상대적 생체이용율은 이러한 결정을 위한 통상적인 방법을 사용하여 동물 또는 인간에서 생체내 시험될 수 있다. 생체내 시험, 예를 들면 교차(crossover) 연구를 이용하여 용해도-향상 형태의 CETP 억제제의 조성물이 앞서 기재한 바와 같이 대조군 조성물에 비해 향상된 상대적 생체이용율을 제공하는지 여부를 결정할 수 있다. 생체내 교차 연구에서 용해도-향상 형태 의 CETP 억제제의 시험 조성물을 시험 대상군의 절반에 투여하고, 적절한 장세척 기간 (예를 들면, 1 주) 경과 후 동일한 대상에게 시험 조성물로서 등가량의 결정성 CETP 억제제로 이루어진 대조군 조성물을 투여한다. 대상군의 나머지 반에 대조군 조성물을 먼저 투여하고, 뒤이어 시험 조성물을 투여한다. 시험 군에 대해 결정된 혈중 농도(혈청 또는 혈장) 대 시간 곡선 아래 면적(AUC)을 대조군 조성물에 의해 제공되는 혈중 AUC로 나누어서 상대적 생체이용율을 측정한다. 바람직하게는, 이 시험/대조군 비를 각각의 대상에 대해 측정한 다음, 비율을 연구 중의 모든 대상에 대해 평균한다. AUC의 생체내 결정은 가로좌표(x-축)에 따른 시간에 대해 약물 단독의 혈청 또는 혈장 농도를 세로좌표 (y-축)로 플롯팅함으로써 이루어질 수 있다. 투여를 용이하게 하기 위해, 투여 비히클을 용량 투여하는데 사용할 수 있다. 투여 비히클은 바람직하게는 물이지만, 또한 현탁 시험 또는 대조군 조성물을 위한 물질들을 포함할 수 있고, 단 이들 물질은 조성물을 용해시키지 않거나 또는 생체내 약물 용해도를 변화시키지 않는다.

CETP 억제제의 무정형 고체 분산물

한 실시양태에서, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제는 CETP 억제제 및 농도-향상 중합체의 무정형 고체 분산물을 포함한다. 무정형 고체 분산물이란 CETP 억제제의 적어도 일부분이 무정형이고 중합체 중에 분산된 고체 물질을 의미한다. 바람직하게는, 무정형 고체 분산물 중의 CETP 억제제의 적어도 주 부분은 무정형이다. "무정형"은 단순히 CETP 억제제가 비-결정성 상태인 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된, 용어 CETP 억제제의 "주 부분"은 무정형 고체 분산물 중의 약물의 60 중량％ 이상이 결정성 형태가 아니라 무정형 형태인 것을 의미한다. 바람직하게는, 무정형 고체 분산물 중의 CETP 억제제는 실질적으로 무정형이다. 본 명세서에 사용된, "실질적으로 무정형"은 결정성 형태의 CETP 억제제의 양이 약 25 중량％를 초과하지 않는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 무정형 고체 분산물 중의 CETP 억제제는 결정성 형태의 CETP 억제제의 양이 약 10 중량％를 초과하지 않는 것을 의미하는 "거의 완전히 무정형"이다. 결정성 CETP 억제제의 양은 분말 X-선 회절(PXRD), 주사 전자 현미경(SEM) 분석, 시차 주사 열량계(DSC), 또는 다른 표준 정량적인 측정법에 의해 측정될 수 있다.

무정형 고체 분산물은 CETP 억제제의 투여량 및 농도-향상 중합체의 효능에 따라 약 1 내지 약 80 중량％ CETP 억제제를 함유할 수 있다. 전형적으로, 수성 CETP 억제제 농도 및 상대적 생체이용율은 전형적으로 약 25 내지 40 중량％보다 낮은, 저 CETP 억제제 농도에서 가장 효과적으로 향상된다. 그러나, 실질적인 제형 크기의 제한으로 인해, 보다 높은 CETP 억제제 농도가 종종 바람직하고 많은 경우에서 효과적이다.

무정형 CETP 억제제는 중합체 전체에 균질하게 분포된 약물의 고용체 또는 이들 상태 또는 그들 사이의 중간 상태의 임의의 조합으로서 상대적으로 순수한 무정형 약물 도메인 또는 영역의 무정형 고체 분산물 내에 존재할 수 있다. 무정형 CETP 억제제가 중합체 전체에 가능한 한 균질하게 분산되도록 무정형 고체 분산물이 실질적으로 균질한 것이 바람직하다. 본 명세서에 사용된, "실질적으로 균질한"은 무정형 고체 분산물 내의 비교적 순수한 무정형 약물 도메인 또는 영역에 존 재하는 CETP 억제제의 분율이 약물 총량의 20 ％ 미만, 바람직하게는 10 ％ 미만으로 비교적 적은 것을 의미한다. 실질적으로 균질한 무정형 고체 분산물은 일반적으로 비균질 분산물에 비해 물리적으로 더욱 안정하고, 개선된 농도-향상 특성을 가지며 그에 따라 생체이용율이 향상된다.

CETP 억제제 및 중합체가 충분히 차이나는 (약 20 ℃ 넘게) 유리 전이 온도를 갖는 경우에, 무정형 고체 분산물 내에서 상대적으로 순수한 무정형 약물 도메인 또는 영역에 존재하는 약물의 분율은 무정형 고체 분산물의 유리 전이 온도(T_g)를 검사하여 결정할 수 있다. 본 명세서에 사용된 T_g는 유리질 물질이 점진적 가열시, 유리질 상태로부터 고무 상태로 비교적 빠른 (예를 들면, 10 내지 100 초) 물리적 변화를 겪는 때의 특징적인 온도이다. 무정형 물질, 예를 들면 중합체, 약물 또는 분산물의 T_g는 동적 기계 분석기(DMA), 열팽창계수 측정기, 유전특성 분석기 및 DSC를 포함하는 몇가지 기술에 의해 측정될 수 있다. 각 기술에 의해 측정된 정확한 값은 어느 정도는 변할 수 있지만 통상 서로 10 내지 30 ℃ 내에 속한다. 무정형 고체 분산물이 단일 T_g를 나타내는 경우, 무정형 고체 분산물 내의 순수한 무정형 약물 도메인 또는 영역의 CETP 억제제의 양은 일반적으로 약 10 중량％ 미만이며, 이로써 무정형 고체 분산물이 실질적으로 균질하다는 것이 확인된다. 이는 일반적으로 2개의 구별되는 T_g(하나는 약물의 것이고 다른 하나는 중합체의 것임)를 나타내는 순수한 무정형 약물 입자와 순수한 무정형 중합체 입자의 단순한 물리적 혼합물과 대조된다. 2개의 구별되는 T_g(하나는 약물 T_g에 가깝고 하나는 남은 약물/중합체 분산물의 것임)를 나타내는 무정형 고체 분산물의 경우, 약물의 적어도 일부는 상대적으로 순수한 무정형 도메인에 존재한다. 상대적으로 순수한 무정형 약물 도메인 또는 영역에 존재하는 CETP 억제제의 양은 먼저 실질적으로 균질한 분산물의 검정 표준을 만들어서 무정형 고체 분산물의 T_g 대 분산물 중의 약물 부하량을 확인함으로써 결정될 수 있다. 약물/중합체 분산물의 T_g 및 이러한 검정 데이타로부터, 상대적으로 순수한 무정형 약물 도메인 또는 영역 내의 CETP 억제제의 분율이 결정될 수 있다. 별법으로, 상대적으로 순수한 무정형 약물 도메인 또는 영역에 존재하는 CETP 억제제의 양은 약물 T_g 부근에서의 전이에 대한 열 용량 크기와 무정형 약물과 중합체의 물리적 혼합물을 필수적으로 포함하는 검정 표준을 비교함으로써 결정될 수 있다. 어느 경우이든, 무정형 고체 분산물은 그 중의 상대적으로 순수한 무정형 약물 도메인 또는 영역에 존재하는 CETP 억제제의 분율이 CETP 억제제의 총량의 20 중량％ 미만, 바람직하게는 10 중량％ 미만인 경우 실질적으로 균질한 것으로 간주된다.

농도-향상 중합체

본 발명의 조성물에 사용하기에 적절한 농도-향상 중합체는 불리한 방식으로 CETP 억제제와 화학적으로 반응하지 않도록 불활성이어야 하고, 제약학상 허용되며, 생리학적으로 적절한 pH(예를 들면, 1-8)에서 수용액 중의 일정 용해도 이상을 갖는다. 중합체는 중성이거나 또는 이온화가능할 수 있고, 1-8의 pH 범위 중 적어 도 일부분에 대해 0.1 mg/mL 이상의 수용해도를 가져야 한다.

본 발명에 사용하기에 적절한 농도-향상 중합체는 셀룰로오스성 또는 비-셀룰로오스성일 수 있다. 중합체는 수용액 중에서 중성이거나 또는 이온화가능할 수 있다. 이들 중에서 이온화형 및 셀룰로오스성 중합체가 바람직하고, 이온화 셀룰로오스성 중합체가 더욱 바람직하다.

중합체의 바람직한 부류는 중합체가 소수성 및 친수성 부분을 갖는 것을 의미하는, 본래 "양친매성"인 중합체를 포함한다. 상기 소수성 부분은 기, 예를 들면 지방족 또는 방향족 탄화수소 기를 포함할 수 있다. 상기 친수성 부분은 수소 결합할 수 있는 이온화 또는 비-이온화 기, 예를 들면 히드록실, 카르복실산, 에스테르, 아민 또는 아미드를 포함할 수 있다.

양친매성 및(또는) 이온화 중합체는 CETP 억제제와 비교적 강한 상호결합을 가질 수 있고, 앞서 기재한 바와 같이 사용 환경 중에서 다양한 유형의 중합체/약물 어셈블리의 형성을 촉진할 수 있는 것으로 믿어지므로 바람직하다. 또한, 이러한 중합체의 이온화 기의 같은 전하들의 반발작용은 나노미터 또는 마이크론 이하의 눈금으로 중합체/약물 어셈블리의 크기를 제한시키는 데에 작용할 수 있다. 예를 들면 특정 이론에 제한받고자 하는 것은 아니지만, 이러한 중합체/약물 어셈블리는 CETP 억제제 쪽으로 안으로 향하는 중합체의 소수성 영역 및 수성 환경 쪽으로 밖으로 향하는 중합체의 친수성 영역을 갖는 중합체에 의해 둘러싸인 소수성 CETP 억제제 클러스터를 포함할 수 있다. 별법으로, CETP 억제제의 특이적인 화학적 특성에 따라, 중합체의 이온화된 관능기는, 예를 들면 이온 쌍 또는 수소 결합 을 통해, CETP 억제제의 이온성 또는 극성 기와 회합할 수 있다. 이온화 중합체의 경우, 중합체의 친수성 영역은 이온화된 관능기를 포함한다. 용액 중의 이러한 중합체/약물 어셈블리는 하전된 중합체 미셀형 구조와 유사할 수 있다. 임의의 경우, 작용 기전과 무관하게, 이러한 양친매성 중합체, 특히 이온화 셀룰로오스성 중합체는 이러한 중합체가 없는 대조군 조성물을 기준으로 수용액 중에서 CETP 억제제의 MDC 및(또는) AUC를 개선시키는 것으로 밝혀졌다(공동 양도된 2001년 7월 31일자 미국 특허 출원 제09/918,127호에 기재되어 있고, 이는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다).

놀랍게도, 이러한 양친매성 중합체는 CETP 억제제가 사용 환경에 투여되는 경우 얻어진 CETP 억제제 최대 농도를 상당히 향상시킬 수 있다. 또한, 이러한 양친매성 중합체는 그의 농도가 실질적으로 그의 평형 농도를 초과함에도 불구하고, CETP 억제제와 상호반응하여 CETP 억제제가 용액에서 침전 또는 결정화되는 것을 방지한다. 특히, 바람직한 조성물이 CETP 억제제 및 농도-향상 중합체의 무정형 고체 분산물인 경우, 조성물은 특히 분산물이 실질적으로 균질한 경우 매우 향상된 약물 농도를 제공한다. 최대 약물 농도는 결정성 CETP 억제제의 평형 농도의 10 배일 수 있고 종종 50 배를 넘을 수 있다. 이러한 향상된 CETP 억제제 농도는 CETP 억제제에 대하여 실질적으로 향상된 상대적 생체이용율을 제공한다.

본 발명에 사용하기에 적절한 중합체의 한 부류는 중성 비-셀룰로오스성 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체는 히드록실, 알킬아실옥시, 또는 시클릭아미도의 치환체를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체; 그들의 반복 단위의 적어도 일부분을 가수분해되지 않은 (비닐 아세테이트) 형태로 갖는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; 또한 폴록사머로서 알려진 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 및 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체를 포함한다.

본 발명에 사용하기에 적절한 중합체의 또다른 부류는 이온화 비-셀룰로오스성 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체는 카르복실산-관능화 비닐 중합체, 예를 들면 카르복실산 관능화 폴리메타크릴레이트 및 카르복실산 관능화 폴리아크릴레이트, 예를 들면 롬 테크 인크.(Rohm Tech Inc. of Malden, Massachusetts)에 의해 제조된 유드라지트(EUDRAGITS)®; 아민-관능화 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 단백질; 및 카르복실산 관능화 전분, 예를 들면 전분 글리콜레이트를 포함한다.

양친매성인 비셀룰로오스성 중합체는 비교적 친수성이고 비교적 소수성인 단량체의 공중합체이다. 예로는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 포함된다. 이러한 공중합체의 예시적인 상업용품은 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 공중합체인 유드라지트(EUDRAGITS) 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체이며 바스프(BASF)에 의해 공급되는 플루로닉스(PLURONICS)를 포함한다.

중합체의 바람직한 부류는 하나 이상의 에스테르- 및(또는) 에테르-연결 치환체를 갖는 이온화 및 중성 셀룰로오스성 중합체를 포함하며, 여기서 상기 중합체는 각각 치환체에 대해 0.1 이상의 치환도를 갖는다.

본 명세서에 사용된 중합체 명명법에서, 에테르-연결 치환체가 에테르기에 부착된 잔기로서 "셀룰로오스" 앞에 언급된다는 점을 주의해야 한다; 예를 들면 "에틸벤조산 셀룰로오스"는 에톡시벤조산 치환체를 갖는다. 유사하게, 에스테르-연결 치환체는 카르복실레이트로서 "셀룰로오스" 뒤에 언급된다; 예를 들면 "셀룰로오스 프탈레이트"는 중합체 및 미반응된 다른 카르복실산에 에스테르-연결된 각 프탈레이트 잔기의 하나의 카르복실산을 갖는다.

또한, 중합체명, 예를 들면 "셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트"(CAP)는 셀룰로오스성 중합체의 히드록실기의 중요한 단편으로의 에스테르 연결을 통해 부착된 아세테이트 및 프탈레이트기를 갖는 셀룰로오스성 중합체류 중 임의의 것을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 치환체 기의 치환도는 중합체에 대한 다른 기준이 만족되는 한 0.1 내지 2.9의 범위일 수 있다. "치환도"는 셀룰로오스 쇄 상의 당류 반복 단위 당 치환된 3개의 히드록실의 평균 수를 지칭한다. 예를 들면 셀룰로오스 쇄 상의 모든 히드록실이 프탈레이트 치환된 경우, 프탈레이트 치환도는 3이다. 또한, 중합체의 성능을 실질적으로 변화시키지 않으면서 비교적 소량으로 첨가되는 추가의 치환체를 갖는 셀룰로오스성 중합체는 각각의 중합체 유형 내에 포함된다.

양친매성 셀룰로오스류는 모 셀룰로오스성 중합체가 각각 당류 반복 단위 상에 존재하는 3개의 히드록실기 중 임의 또는 모두에서 하나 이상의 비교적 소수성 치환체로 치환된 중합체를 포함한다. 소수성 치환체는 충분히 높은 치환 수준 또는 치환도로 치환되는 경우, 근본적으로 수불용성인 셀룰로오스성 중합체를 제공할 수 있는 근본적으로 임의의 치환체일 수 있다. 소수성 치환체의 예는 에테르-연결 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 등; 또는 에스테르-연결 알킬기, 예를 들면 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 에테르- 및(또는) 에스테르-연결 아릴기, 예를 들면 페닐, 벤조에이트, 또는 페닐레이트를 포함한다. 중합체의 친수성 영역은 비치환된 히드록실이 그 자체가 비교적 친수성이기 때문에, 비교적 비치환된 부분이거나 또는 친수성 치환체로 치환된 영역일 수 있다. 친수성 치환체는 에테르- 또는 에스테르-연결 비이온화 기, 예를 들면 히드록시 알킬 치환체, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 및 알킬 에테르기, 예를 들면 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시를 포함한다. 특히 바람직한 친수성 치환체는 에테르- 또는 에스테르-연결 이온화 기, 예를 들면 카르복실산, 티오카르복실산, 치환된 페녹시기, 아민, 포스페이트 또는 술포네이트이다.

셀룰로오스성 중합체의 한 부류는 중합체가 수용액 중에서 실질적으로 비-이온화형이라는 의미인 중성 중합체를 포함한다. 이러한 중합체는 에테르-연결 또는 에스테르-연결될 수 있는 비-이온화 치환체를 포함한다. 예시적인 에테르-연결 비-이온화 치환체는 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등; 히드록시 알킬기, 예를 들면 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 등; 및 아릴기, 예를 들면 페닐을 포함한다. 예시적인 에스테르-연결 비-이온화 치환체는 알킬기, 예를 들면 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 아릴기, 예를 들면 페닐레이트를 포함한다. 그러나, 아릴기가 포함되는 경우, 중합체가 1 내지 8의 임의의 생리학적으로 적절한 pH에서 일정 수용해도 이상을 갖도록, 중합체가 충분한 양의 친수성 치환체를 포함하는 것이 필요할 수 있다.

중합체로서 사용될 수 있는 예시적인 비-이온화 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트, 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로오스를 포함한다.

바람직한 중성 셀룰로오스성 중합체는 양친매성인 것이다. 예시적인 중합체로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트가 있으며, 비치환된 히드록실 또는 히드록시프로필 치환체에 비해 비교적 많은 수의 메틸 또는 아세테이트 치환체를 갖는 셀룰로오스성 반복 단위는 중합체 상의 다른 반복 단위에 비해 소수성 영역을 구성한다. 본 발명의 무정형 고체 분산물에 사용하기에 적합한 중성 중합체는 공동 양도되어 동시 계류 중인 2002년 6월 18일자 미국 특허 출원 제10/175,132호(이의 전문은 참고문헌으로 인용됨)에 더욱 상세히 개시되어 있다.

셀룰로오스성 중합체의 바람직한 부류는 생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화가능하고, 에테르-연결 또는 에스테르-연결일 수 있는 하나 이상 이온화 치환체인 중합체를 포함한다. 예시적인 에테르-연결 이온화 치환체는 카르복실산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산, 알콕시벤조산, 예를 들면 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산, 알콕시프탈산의 다양한 이성체, 예를 들면 에톡시프탈산 및 에톡시이소프탈산, 알콕시니코틴산의 다양한 이성체, 예를 들면 에톡시니코틴산, 및 피콜린산의 다양한 이성체, 예를 들면 에톡시피콜린산 등; 티오카르복실산, 예를 들면 티오아세트산; 치환된 페녹시기, 예를 들면 히드록시페 녹시 등; 아민, 예를 들면 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시 등; 포스페이트, 예를 들면 포스페이트 에톡시; 및 술포네이트, 예를 들면 술포네이트 에톡시를 포함한다. 예시적인 에스테르 연결 이온화 치환체는 카르복실산, 예를 들면 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트, 및 피리딘디카르복실산의 다양한 이성체 등; 티오카르복실산, 예를 들면 티오숙시네이트; 치환된 페녹시기, 예를 들면 아미노 살리실산; 아민, 예를 들면 천연 또는 합성 아미노산, 예를 들면 알라닌 또는 페닐알라닌; 포스페이트, 예를 들면 아세틸 포스페이트; 및 술포네이트, 예를 들면 아세틸 술포네이트를 포함한다. 또한, 필요한 수용해도를 갖는 방향족-치환 중합체를 위해서는, 충분한 친수성기, 예를 들면 히드록시프로필 또는 카르복실산 관능기를 중합체에 부착시켜 중합체를 임의의 이온화 기가 이온화되는 pH 값 이상에서 수용성으로 만드는 것도 바람직하다. 일부 경우, 방향족기는 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환체와 같이 그 자체가 이온화가능할 수 있다.

생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 예시적인 셀룰로오스성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로오스 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다.

친수성 및 소수성 영역을 갖는 양친매성 요건에 맞는 예시적인 셀룰로오스성 중합체로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트가 있으며, 이러한 하나 이상의 아세테이트 치환체를 갖는 셀룰로오스성 반 복 단위는 아세테이트 치환체를 갖지 않거나 또는 하나 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환체를 갖는 것에 비해 소수성이다.

셀룰로오스성 이온화 중합체의 특히 바람직한 부분집합은 카르복실산 관능성 방향족 치환체 및 알킬레이트 치환체 모두를 가짐으로써 양친매성인 것이다. 예시적인 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록실프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로오스 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다.

셀룰로오스성 이온화 중합체의 또다른 특히 바람직한 부분집합은 비-방향족 카르복실레이트 치환체를 갖는 것이다. 예시적인 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스를 포함한다.

앞서 나열한 바와 같이, 광범위의 중합체가 CETP 억제제의 분산물을 형성하는 데 사용될 수 있지만, 본 발명자들은 높은 MDC 및 AUC 값에 의해 입증되는 바와 같이 비교적 소수성인 중합체가 가장 우수한 성능을 나타냄을 발견하였다. 특히, 그들의 비이온화된 상태에서 수불용성이지만 그들의 이온화된 상태에서는 수용성인 셀룰로오스성 중합체가 특히 우수하게 기능한다. 이러한 중합체의 특정 하위부류에는 소위 "장용성(enteric)" 중합체가 있으며, 이는 예를 들면, 일정한 종류의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트를 포함한다. 이러한 중합체로부터 형성된 분산물은 일반적으로 용해 시험에서 얻어진 최대 약물 농도가 결정성 약물 대조군에 비해 50 배 내지 1000 배에 이르는 매우 높은 향상을 나타낸다. 또한, 이러한 중합체의 비-장용성 종류, 뿐만 아니라 밀접하게 연관된 셀룰로오스성 중합체도 CETP 억제제 부류 내의 물리적 성질 상의 유사성으로 인해 잘 기능할 것으로 예상된다.

따라서, 특히 바람직한 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰 로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스이다. 가장 바람직한 이온화 셀룰로오스성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스이다.

본 발명의 분산물을 형성하는 데 특히 효과적인 한 중합체는 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스(CMEC)이다. CETP 억제제 및 CMEC로부터 생성된 분산물은 CMEC의 높은 유리 전이 온도로 인해 전형적으로 높은 상대 습도에서 높은 유리 전이 온도를 갖는다. 하기에서 논의하는 바와 같이, 이러한 높은 T_g는 무정형 고체 분산물이 우수한 물리적 안정성을 갖도록 한다. 또한, CMEC 상의 모든 치환체가 에테르 연결을 통해 셀룰로오스 골격에 부착되기 때문에, CMEC는 우수한 화학적 안정성을 갖는다. 또한, CMEC의 상업용품, 예를 들면 프레운드 인더스트리얼 캄파니, 리미티드(Freund Industrial Company, Limited)(일본 도쿄 소재)에 의해 제공되는 것은 양친매성이어서 고도의 농도 향상을 제공한다. 최종적으로, 소수성 CETP 억제제는 종종 CMEC 중의 높은 용해도를 갖기 때문에 높은 약물 부하량을 갖는 물리적으로 안정한 분산물의 형성을 가능케 한다.

CETP 억제제에 사용하기에 특히 유효한 농도-향상 중합체는 HPMCAS이다.

특이적 중합체가 본 발명의 조성물에 사용하기에 적절한 것으로 논의되었지만, 또한 이러한 중합체의 블렌드도 적절할 수 있다. 따라서, 용어 "중합체"는 중합체의 단일종 이외에도 중합체의 블렌드를 포함하는 것으로 의도된다.

가장 우수한 성능(특히 사용 전 장기간 저장시)을 얻기 위해, CETP 억제제가 가능한 정도까지는 무정형 상태로 남는 것이 바람직하다. 이는 무정형 CETP 억제제 물질의 유리 전이 온도, T_g가 실질적으로 조성물의 저장 온도 이상인 경우에 가장 잘 달성된다. 특히, CETP 억제제의 무정형 상태의 T_g가 40 ℃ 이상, 바람직하게는 60 ℃ 이상인 것이 바람직하다. 그러나, 반드시 그런 것은 아니다. 예를 들면, 무정형 토르세트라피브의 T_g는 약 30 ℃이다. 조성물이 농도-향상 중합체 중 CETP 억제제의 고형물, 실질적으로 무정형 분산물인 본 발명의 이러한 측면의 경우, 농도-향상 중합체가 40 ℃ 이상, 바람직하게는 70 ℃ 이상, 더욱 바람직하게는 100 ℃를 초과하는 T_g를 갖는 것이 바람직하다. 예시적인 높은 T_g 중합체는 HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, CMEC 및 알킬레이트 또는 방향족 치환체 또는 알킬레이트 및 방향족 치환체 양쪽 모두를 갖는 다른 셀룰로오스류를 포함한다.

또다른 바람직한 부류의 중합체는 중화된 산성 중합체로 이루어진다. "중화된 산성 중합체"는 "산성 잔기" 또는 "산성 치환체"의 상당한 분율이 중화된, 즉 탈보호된 형태로 존재하는 임의의 산성 중합체를 의미한다. "산성 중합체"는 상당한 수의 산성 잔기를 갖는 임의의 중합체를 의미한다. 일반적으로, 산성 잔기의 상당한 수는 중합체 g 당 약 0.1 밀리당량 이상의 산성 잔기일 것이다. "산성 잔 기"는 물과의 접촉 또는 물에 용해시에 수소 양이온을 물에 적어도 부분적으로 공여할 수 있고 따라서 수소-이온 농도가 증가하는, 충분히 산성인 임의의 관능기를 포함한다. 이러한 정의는 관능기가 약 10 미만의 pKa를 갖는 중합체에 공유 부착될 경우 언급되는 바와 같이 임의의 관능기 또는 "치환체"를 포함한다. 상기 설명에 포함되는 예시적인 부류의 관능기는 카르복실산, 티오카르복실산, 포스페이트, 페놀기 및 술포네이트를 포함한다. 그러한 관능기는 폴리아크릴산의 경우에서와 같이 중합체의 일차 구조를 구성할 수 있지만, 더욱 일반적으로는 모 중합체의 골격에 공유 부착되고, 따라서 "치환체"로 언급된다. 중화된 산성 중합체는 관련 개시 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된, 공동 양도된 동시계류 중인 2002년 6월 17일자 미국 특허 출원 제10/175,566호 (발명의 명칭: "Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers")에 더욱 상세하게 개시되어 있다.

또한, 양친매성 셀룰로오스성 중합체인 상기 나열된 바람직한 중합체는 본 발명의 다른 중합체에 비해 더 큰 농도 향상 특성을 갖는 경향이 있다. 일반적으로, 이온화가능한 치환체를 갖는 농도-향상 중합체는 최상의 기능을 나타내는 경향이 있다. 그러한 중합체를 가진 조성물의 시험관내 시험은 본 발명의 다른 중합체를 가진 조성물보다 더 높은 MDC 및 AUC 값을 나타낸다.

분산물의 제조

CETP 억제제 및 농도-향상 중합체의 무정형 고체 분산물은 CETP 억제제의 적어도 주 부분(60 ％ 이상)이 무정형 상태가 되게 하는 임의의 통상의 무정형 고체 분산물 제조 방법에 따라 만들어질 수 있다. 그러한 방법으로는 기계적, 열적 및 용매 방법이 있다. 예시적인 기계적 방법은 밀링 및 압출; 고온 융합을 포함하는 용융 방법, 용매 개질된 융합 및 용융-응고(melt-congeal) 방법; 및 비-용매 침전을 포함하는 용매 방법, 분무 코팅 및 분무-건조를 포함한다. 예를 들면, 다음 미국 특허 들: 압출 방법에 의한 분산물의 형성을 설명하는 미국 특허 제5,456,923호 및 5,939,099호; 밀링 방법에 의한 분산물의 형성을 설명하는 미국 특허 제5,340,591호 및 4,673,564호; 및 용융 응고 방법에 의한 분산물의 형성을 설명하는 미국 특허 제5,707,646호 및 4,894,235호의 관련 개시 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된다.

용융-응고 또는 용융-압출 방법은, CETP 억제제가 전형적으로 약 200 ℃ 미만, 바람직하게는 약 150 ℃ 미만의 비교적 낮은 융점을 갖는 경우에 유리하게 이용된다. 이러한 방법에서, CETP 억제제 및 농도-향상 중합체를 포함하는 용융 혼합물은 빠르게 냉각되어 고형화됨으로써 무정형 고체 분산물을 형성한다. "용융 혼합물"은 CETP 억제제 및 농도-향상 중합체를 포함하는 혼합물이 충분히 가열되어 CETP 억제제가 농도-향상 중합체 및 기타 부형제 중 하나 이상에 실질적으로 분산될 만큼 혼합물이 충분하게 유체가 되는 것을 의미한다. 일반적으로, 이를 위해서는 혼합물이 조성물 중의 최저 용융 부형제 또는 CETP 억제제의 융점보다 약 10 ℃ 이상 높게 가열될 필요가 있다. CETP 억제제는 순수 상으로서, 용융 혼합물 전체에 균질하게 분포된 CETP 억제제의 용액, 또는 이들 상태 또는 그 사이 중간 상태의 임의의 조합물로서 용융 혼합물에 존재할 수 있다. 용융 혼합물은 CETP 억제제가 용융 혼합물 전체에 가능한 한 균질하게 분산되도록 실질적으로 균질한 것이 바 람직하다. 용융 혼합물의 온도가 CETP 억제제 및 농도-향상 중합체 둘다의 융점 아래인 경우, 용융된 부형제, 농도-향상 중합체 및 CETP 억제제는 CETP 억제제의 실질적인 부분이 농도-향상 중합체 또는 부형제에 분산되도록 서로 충분히 가용성인 것이 바람직하다. 종종 혼합물이 농도-향상 중합체 및 CETP 억제제의 융점 중 더 낮은 것의 온도 이상으로 가열되는 것이 바람직하다. 많은 농도-향상 중합체는 무정형임을 유의하여야 한다. 그러한 경우에, 융점은 중합체의 연화점을 의미한다. "융점"이란 용어가 일반적으로 본원에 사용되는 바와 같이 특별하게 결정성 물질이 그의 결정 상태에서 그의 액체 상태로 전이되는 온도를 의미하긴 하지만, 그 용어는 광범위하게는 임의의 물질 또는 물질의 혼합물을, 유체 상태의 결정성 물질과 유사한 방식으로 유체가 되도록 충분히 가열하는 온도를 의미하는데 사용된다.

일반적으로, 가공 온도는, CETP 억제제 및 중합체의 융점(선택된 중합체 종류의 기능에 해당)에 따라 50 ℃에서 약 200 ℃까지 또는 그 이상으로 변화될 수 있다. 그러나, 가공 온도는 CETP 억제제 또는 중합체의 분해가 허용되지 않는 수준으로 일어날 만큼 높아서는 안된다. 일부 경우, CETP 억제제 및(또는) 중합체가 가공 온도에서 분해되는 것을 방지하기 위해 용융 혼합물은 비활성 분위기에서 형성되어야 한다. 비교적 높은 온도가 이용되는 경우, 분해를 최소화하기 위해 혼합물이 고온에 노출되는 시간을 최소화하는 것이 바람직하다.

또한, 용융 혼합물은 그의 융점을 낮추어 저온에서의 가공을 가능케 하는 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 부형제가 저휘발성이며 고형화시에 혼합물에 실질 적으로 잔류하는 경우, 그들은 용융 혼합물의 30 중량％까지 구성할 수 있다. 예를 들면, 가소제를 혼합물에 첨가하여 중합체의 융점을 낮출 수 있다. 가소제의 예는 물, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴 및 디부틸 세바케이트를 포함한다. 또한, 중합체를 용해 또는 팽윤시키는 휘발성 제제, 예를 들면 아세톤, 물, 메탄올 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 용융 혼합물의 융점을 낮출 수 있다. 그러한 휘발성 부형제가 첨가되는 경우, 용융 혼합물이 고체 혼합물로 전환되는 이후의 과정에서 그러한 부형제의 적어도 일부 내지 본질적으로 모두가 증발할 수 있다. 그러한 경우에, 가공은 용매 가공 및 용융-응고 또는 용융-압출의 조합으로 고려될 수 있다. 용융 혼합물을 소적으로 분해 또는 미립화하고 그 소적들을 유체와 접촉시킴으로써 그러한 휘발성 부형제가 용융 혼합물로부터 제거되어 소적들이 모든 또는 일부의 휘발성 부형제를 냉각 및 상실하게 된다. 혼합물에 첨가되어 가공 온도를 낮출 수 있는 다른 부형제의 예는 저분자량 중합체 또는 올리고머, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴록사머; 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함하는 지방 및 오일; 천연 및 합성 왁스, 예를 들면 카르나우바 왁스, 밀납, 미세결정성 왁스, 카스타 왁스 및 파라핀 왁스; 장쇄 알콜, 예를 들면 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜; 및 장쇄 지방산, 예를 들면 스테아르산을 포함한다. 상기한 바와 같이, 첨가된 부형제가 휘발성인 경우, 이는 여전히 용융된 상태의 또는 고형화 이후의 혼합물로부터 제거되어 무정형 고체 분산물을 형성할 수 있다.

사실상, 용융 혼합물을 형성하는데 임의의 방법을 사용할 수 있다. 한 방법은 용기에서 농도-향상 중합체를 용융시킨 다음 CETP 억제제를 용융된 중합체에 첨 가하는 것을 포함한다. 또다른 방법은 CETP 억제제를 용기에서 용융시킨 다음 농도-향상 중합체를 첨가하는 것을 포함한다. 또다른 방법에서는, CETP 억제제 및 농도-향상 중합체의 고체 블렌드를 용기에 첨가하고 블렌드를 가열하여 용융 혼합물을 형성한다.

일단 용융 혼합물이 형성되면, CETP 억제제가 용융 혼합물 전체에 균질하게 분포되도록 하기 위해 혼합될 수 있다. 이러한 혼합은 기계적 수단, 예를 들면 오버헤드 믹서, 기계 구동 믹서 및 교반 막대, 플레나타리 믹서, 및 균질화기를 사용하여 행해질 수 있다. 임의로, 용융 혼합물이 용기에서 형성된 경우, 용기의 내용물은 용기 밖으로 펌핑되어 인라인(in-line) 또는 정적 믹서를 통과하여 용기로 되돌아올 수 있다. 용융 혼합물을 혼합하는데 사용되는 전단량은 CETP 억제제를 용융 혼합물 중에 균일하게 분포시키도록 충분히 높아야 한다. 용융 혼합물은 수 분 내지 수 시간 동안 혼합될 수 있고, 혼합 시간은 혼합물의 점도 및 CETP 억제제의 용해도 및 농도-향상 중합체 중의 임의의 부형제의 존재에 따라 다르다.

용융 혼합물의 또다른 제조 방법은 2개의 용기를 사용하여, CETP 억제제를 제1 용기에서 용융시키고, 농도-향상 중합체를 제2 용기에서 용융시키는 것이다. 그 다음, 상기 2개의 용융물을 인라인 정적 믹서 또는 압출기를 통해 펌핑하여 용융 혼합물을 형성한 후에, 이것을 빠르게 고형화한다.

용융 혼합물의 또다른 제조 방법은 압출기, 예를 들면 당 업계에 공지된 일축 또는 이축 압출기를 사용하는 것이다. 이러한 장치에서, 조성물의 고체 공급물을 압출기로 공급함으로써 열과 전단력을 조합하여 균일하게 혼합된 용융 혼합물을 생성한 다음, 이를 빠르게 고형화하여 무정형 고체 분산물을 형성할 수 있다. 고체 공급물은 고함량 균일성을 갖는 고체 혼합물을 얻기 위한 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 별법으로, 압출기는 2개의 공급기를 구비하여, CETP 억제제가 하나의 공급기를 통해 압출기로 공급되고 중합체가 나머지 공급기를 통해 공급되도록 한다. 상기한 바와 같이, 가공 온도를 낮추는 다른 부형제가 고체 공급물 중에 포함될 수 있거나, 또는 물과 같은 액체 부형제의 경우, 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 압출기로 주입될 수 있다.

압출기는 CETP 억제제가 조성물 전체에 균일하게 분포되는 용융 혼합물을 제조하도록 설계되어야 한다. 당 업계에 공지된 절차를 사용하여, 압출기 중의 각종 대역을 적절한 온도로 가열하여 원하는 압출물 온도를 얻어야 할 뿐만 아니라 원하는 혼합 또는 전단 정도를 얻어야 한다.

CETP 억제제가 농도-향상 중합체 중에서 높은 용해도를 갖는 경우, 무정형 고체 분산물을 형성하는데 소량의 기계적 에너지가 요구될 것이다. 비분산된 CETP 억제제의 융점이 비분산된 농도-향상 중합체의 융점보다 높은 경우, CETP 억제제가 용융 중합체에 용해될 것이므로, 가공 온도는 비분산된 CETP 억제제의 융점보다 낮을 수 있지만 중합체의 융점보다는 클 수 있다. 비분산된 CETP 억제제의 융점이 비분산된 농도-향상 중합체의 융점보다 낮은 경우, 용융된 CETP 억제제가 중합체에 용해되거나 중합체 내에 흡수될 것이므로, 가공 온도는 비분산된 CETP 억제제의 융점보다 높을 수 있지만 비분산된 농도-향상 중합체의 융점보다는 낮을 수 있다.

CETP 억제제의 중합체 중 용해도가 낮은 경우, 무정형 고체 분산물을 형성하 는데 보다 많은 양의 기계적 에너지가 요구될 수 있다. 여기서, 가공 온도는 CETP 억제제 및 중합체의 융점보다 높을 필요가 있을 수도 있다. 상기한 바와 같이, 별법으로 농도-향상 중합체 및 CETP 억제제의 용융 또는 상호 용해도를 촉진시키는 액체 또는 낮은 융점 부형제가 첨가될 수도 있다. CETP 억제제와 중합체를 혼합하여 분산물을 형성하기 위해 다량의 기계적 에너지가 필요할 수도 있다. 전형적으로, 만족스러운 분산물 (실질적으로 무정형이고 실질적으로 균질함)을 생성하는 최저량의 기계적 에너지(즉, 전단)를 부여하는 압출기 디자인 및 최저 가공 온도는 CETP 억제제가 가혹한 조건에 노출되는 것을 최소화하기 위해 선택된다.

일단 CETP 억제제 및 농도-향상 중합체의 용융 혼합물이 형성되면, 혼합물은 빠르게 고형화되어 무정형 고체 분산물을 형성해야 한다. "빠르게 고형화되는"은 CETP 억제제 및 중합체의 실질적인 상 분리가 일어나지 않도록 용융 혼합물이 충분히 신속하게 고형화되는 것을 의미한다. 전형적으로, 이는 혼합물이 약 10 분 미만, 바람직하게는 약 5 분 미만, 더욱 바람직하게는 약 1 분 미만에 고형화되어야 한다는 것을 의미한다. 상기 혼합물이 빠르게 고형화되지 않는 경우, 상 분리가 일어날 수 있어, CETP 억제제-풍부 상 및 중합체-풍부 상이 형성될 수 있다.

고형화는 종종 용융 혼합물을 그의 융점보다 약 10 ℃ 이상, 바람직하게는 약 30 ℃ 이상 낮게 냉각시킴으로써 주로 일어난다. 상기한 바와 같이, 고형화는 1종 이상의 휘발성 부형제 또는 용매의 전부 또는 일부를 증발시킴으로써 추가로 촉진될 수 있다. 휘발성 부형제의 신속한 냉각 및 증발을 촉진시키기 위해, 용융 혼합물을 종종 막대 또는 섬유 또는 액적과 같은 고표면적 형태로 형성한다. 예를 들면, 용융 혼합물은 하나 이상의 작은 구멍을 통해 압입되어 길고 얇은 섬유 또는 막대로 형성되거나 또는 미립화기, 예를 들면 용융 혼합물을 1 ㎛ 내지 1 ㎝ 직경의 액적으로 분해시키는 회전 원판과 같은 장치로 공급될 수 있다. 그후에, 액적은 공기 또는 질소와 같은 상대적으로 차가운 유체와 접촉되어 냉각 및 증발을 촉진시킨다.

용융-응고 또는 용융-압출 방법을 통해 실질적으로 균질하고, 실질적으로 무정형인 분산물을 형성하기 위한 조건을 평가하고 선택하는 유용한 도구는 시차 주사 열량계(DSC)이다. DSC에서는 시료를 가열 및 냉각시킬 수 있는 속도가 제한되긴 하지만, DSC는 시료의 열 이력의 정확한 조절을 가능하게 한다. 예를 들어, CETP 억제제 및 농도-향상 중합체를 건조 블렌딩시키고 그후에 DSC 시료 팬 내에 놓는다. 시료를 일정 속도로 가열하도록 DSC를 프로그래핑하고, 시료를 일정 온도로 일정 시간 동안 유지하고, 그후에 시료를 주위 온도 또는 더 낮은 온도로 신속하게 냉각시킬 수 있다. 그후에, 시료를 DSC 상에서 재분석하여 그것이 실질적으로 균질하고, 실질적으로 무정형인 분산물 (즉, 시료는 단일 Tg를 가짐)로 변형되었는지를 입증할 수 있다. 이 절차를 이용하여, 소정의 CETP 억제제 및 농도-향상 중합체를 위한 실질적으로 균질하고, 실질적으로 무정형인 분산물을 얻는데 필요한 온도 및 시간이 결정될 수 있다.

무정형 고체 분산물을 형성하는 또다른 방법은 CETP 억제제 및 하나 이상의 중합체를 공동 용매에 용해시키는 것으로 이루어지는 "용매 가공"이다. 본원에서의 "공동"은 화합물의 혼합물일 수 있는 용매가 CETP 억제제 및 중합체(들)을 동시 에 용해시키는 것을 의미한다. CETP 억제제 및 중합체 모두가 용해된 후에, 용매는 증발 또는 비-용매와의 혼합에 의해 신속하게 제거된다. 예시적인 방법으로는 분무-건조, 분무-코팅 (팬-코팅, 유동층 코팅 등), 및 중합체 및 CETP 억제제 용액과 CO₂, 물, 또는 일부 다른 비-용매와의 신속한 혼합에 의한 침전이 있다. 바람직하게는, 용매의 제거로 인해 실질적으로 균질하고, 무정형인 고체 분산물이 형성된다. 그러한 분산액에서, CETP 억제제는 중합체 전체에 가능한 한 균질하게 분산되고 중합체(들) 중에 분산된 CETP 억제제의 고용체로서 생각될 수 있으며, 이때 무정형 고체 분산물은 열역학적으로 안정하고, 이는 중합체 중의 CETP 억제제의 농도가 그의 평형 값 이하이거나, 또는 농도-향상 중합체(들) 중의 CETP 억제제 농도가 그의 평형 값 이상인 과포화된 고용체로 간주될 수 있음을 의미한다.

용매는 분무-건조에 의해 제거될 수 있다. "분무-건조"란 용어는 통상적으로 및 널리, 액체 혼합물을 소적들로 분해(미립화)하고 용매를 소적들로부터 증발시키기 위한 강한 구동력이 존재하는 분무-건조 장치에서 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거하는 것을 포함하는 방법을 지칭하는 데 사용된다. 분무-건조 방법 및 분무-건조 장치는 일반적으로 문헌[Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition, 1984)]에 기재되어 있다. 분무-건조 방법 및 장치에 대한 보다 구체적인 내용은 문헌[Marshall "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), and Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)]을 참고할 수 있다. 용매 증발을 위한 강한 구동 력은 일반적으로 건조 소적들의 온도에서 용매의 증기압보다 훨씬 낮은 분무-건조 장치 내의 용매의 부분압을 유지함으로써 제공된다. 이는 (1) 분무-건조 장치 내의 압력을 부분 진공(예를 들면, 0.01 내지 0.50 atm)으로 유지; (2) 액적을 따뜻한 건조 기체와 혼합; 또는 (3) (1)과 (2) 둘다에 의해 달성된다. 또한, 용매의 증발에 요구되는 열의 적어도 일부분은 분무 용액의 가열에 의해 제공될 수 있다.

분무-건조에 적당한 용매는 CETP 억제제 및 중합체가 상호 가용성인 임의의 유기 화합물일 수 있다. 또한 바람직하게는, 150 ℃ 이하의 비점을 가진 용매는 휘발성이다. 또한, 용매는 비교적 저독성이어야 하며, 무정형 고체 분산물로부터 ICH (International Committee on Harmonization) 가이드라인에 따라 허용되는 수준으로 제거되어야 한다. 이 수준으로 용매를 제거하는 것은 트레이 건조와 같은 계속적인 가공을 필요로 할 수 있다. 바람직한 용매는 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 및 부탄올; 케톤, 예를 들면 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소-부틸 케톤; 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트; 및 다양한 다른 용매, 예를 들면 아세토니트릴, 염화메틸렌, 톨루엔 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다. 또한, 저휘발성 용매, 예를 들면 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸술폭시드가 사용될 수 있다. 또한, 용매의 혼합물, 예를 들면 50 ％ 메탄올 및 50 ％ 아세톤이 사용될 수 있으며, 분무-건조 공정이 실행가능하도록 중합체 및 CETP 억제제가 충분히 가용성인 경우 물과의 혼합물이 사용될 수 있다. 일반적으로, 저용해성 CETP 억제제의 소수성 성질로 인해 용매가 약 10 중량％ 미만의 물을 포함하는 것을 의미하는 비-수성 용매가 바람직하다.

CETP 억제제 및 농도-향상 중합체를 포함하는 용매 함유 공급물은 각종 조건하에서 분무 건조될 수 있어 여전히 적절한 특성을 가진 분산물을 생산할 수 있다. 예를 들면, 각종 유형의 노즐을 이용하여 분무액을 미립화함으로써 분무액을 포집된 소적으로서 분무-건조 챔버 내로 도입할 수 있다. 형성된 소적들이 아주 작아서 분무-건조 챔버 벽에 고착되거나 벽을 코팅하지 않도록 (용매의 증발로 인해) 충분히 건조되기만 한다면 거의 어떠한 유형의 노즐이라도 용액을 분무하는데 이용될 수 있다.

최대 액적 크기가 분무-건조기 내의 크기, 형태 및 유동 패턴의 함수로서 다양하게 변화되긴 하지만, 액적은 일반적으로 노즐에서 배출될 때 직경이 약 500 ㎛ 미만이어야 한다. 무정형 고체 분산물을 형성하는데 사용될 수 있는 노즐 유형의 예는 2-유체 노즐, 분수형 노즐, 편평 팬형 노즐, 압력 노즐 및 회전식 미립화기를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 개시 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된, 공동 양도된 동시계류 중인 미국 가출원 제60/353,986호에 상세하게 개시되어 있다.

분무액은 광범위한 온도 및 유속으로 분무 노즐(들)에 전달될 수 있다. 일반적으로, 분무액 온도는 용매의 동결점 바로 위에서 그의 대기압 비점 (용액을 가압하여)의 약 20 ℃ 위까지 어느 곳으로나 변화될 수 있으며 어떤 경우에는 더 높을 수 있다. 분무 노즐로의 분무액 유속은 노즐 유형, 분무-건조기 크기 및 분무-건조 조건, 예를 들면 유입구 온도 및 건조 가스의 유속에 따라서 광범위하게 변화될 수 있다. 일반적으로, 분무-건조 방법에서 분무액으로부터 용매를 증발시키기 위한 에너지는 주로 건조 가스에서 생긴다.

원리적으로, 건조 가스는 본질적으로 임의의 가스일 수 있지만, 안정상의 이유로 또한 CETP 억제제 또는 무정형 고체 분산물 중의 기타 물질의 불필요한 산화를 최소화하기 위해, 질소, 질소 풍부 공기 또는 아르곤과 같은 비활성 가스가 이용된다. 건조 가스는 전형적으로 약 60 ℃ 내지 약 300 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 약 240 ℃의 온도에서 건조 챔버에 도입된다.

용매의 증발을 위한 액적의 큰 표면적 대 부피 비 및 큰 구동력은 액적에 대한 신속한 고형화 시간을 유도한다. 고형화 시간은 약 20 초 미만, 바람직하게는 약 10 초 미만, 더욱 바람직하게는 1 초 미만이어야 한다. 이러한 신속한 고형화는 종종 입자를 CETP 억제제 풍부 및 중합체 풍부 상으로 분리하지 않고 균일하고 균질한 분산액을 유지하는데 중요하다. 바람직한 실시양태에서, 분무-건조기의 높이 및 부피는 본원에 참고문헌으로 인용된, 공동 양도된 동시계류 중인 미국 가출원 제60/354,080호에 상세히 설명된 바와 같이, 액적들이 분무-건조기 내표면 상에 충돌하기 전에 충분히 건조될 시간을 제공하도록 조정된다. 상기와 같이, 농도 및 생체이용율에서의 큰 향상을 얻기 위해서는, 종종 가능한 한 균질한 분산물을 얻는 것이 필요하다.

고형화 이후, 고체 분말은 전형적으로 분무-건조 챔버에서 약 5 내지 60 초 동안 머무르며, 이로 인해 고체 분말로부터 용매가 추가 증발된다. 고체 분산물의 최종 용매 함량은 용매가 건조기에서 빠져나올 때 낮아야 하는데, 그 이유는 낮은 용매 함량이 무정형 고체 분산물 중의 CETP 억제제 분자의 운동성을 감소시켜 그의 안정성을 개선시키기 때문이다. 일반적으로, 분무 건조 챔버에 남은 무정형 고체 분산물의 용매 함량은 10 중량％ 미만, 바람직하게는 2 중량％ 미만이어야 한다. 무정형 고체 분산물은 형성된 이후에 적당한 건조 방법, 예를 들면 트레이 건조, 유체층 건조, 마이크로파 건조, 벨트 건조, 회전 건조 및 당 업계에 공지된 기타 건조 방법을 이용하여 잔류 용매를 제거하도록 건조될 수 있다.

무정형 고체 분산물은 일반적으로 작은 입자 형태이다. 입자의 평균 크기는 직경이 500 ㎛ 미만이거나, 직경이 100 ㎛ 미만이거나, 직경이 50 ㎛ 미만이거나, 또는 직경이 25 ㎛ 미만이다. 무정형 고체 분산물이 분무-건조에 의해 형성될 때, 결과 분산물은 작은 입자 형태이다. 무정형 고체 분산물이 용융-응고 또는 압출 방법과 같은 다른 방법에 의해 형성될 때, 결과 분산액은 체질되거나, 분쇄되거나 달리 가공되어 다수의 작은 입자를 생산할 수 있다.

일단 CETP 억제제 및 농도-향상 중합체를 포함하는 무정형 고체 분산물이 형성되면, 분산물의 제형 내로의 혼입을 용이하게 하도록 몇가지 가공 작업이 이용될 수 있다. 이러한 가공 작업은 건조, 과립화 및 밀링을 포함한다.

무정형 고체 분산물은 적당한 제형을 형성하면서 분산물의 입자 크기를 증가시키고 취급성을 향상시키기 위해 과립화될 수 있다. 바람직하게는, 과립의 평균 크기는 50 내지 1000 ㎛일 것이다. 그러한 과립화 방법은 상기한 바와 같이 조성물이 건조되기 전 또는 후에 수행될 수 있다. 이 목적을 위해 건식 또는 습식 방법이 이용될 수 있다. 건식 과립화 방법의 예로는 롤러 압축이 있다. 습식 과립화 방법은 소위 저전단 및 고전단 과립화 뿐만 아니라 유체층 과립화를 포함할 수 있다. 이러한 방법에서, 과립화 유체는 건조 성분들이 블렌딩된 후에 조성물과 혼 합되어 과립화 조성물의 형성을 돕는다. 과립화 유체의 예로는 물, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로판올, 부탄올의 각종 이성체, 및 그의 혼합물이 있다.

습식 과립화 방법이 이용되는 경우, 과립화된 조성물은 종종 추가의 가공 전에 건조된다. 습식 과립화와 관련하여 사용될 적당한 건조 방법의 예는 상기한 바와 동일하다. 무정형 고체 분산물이 용매 방법에 의해 제조되는 경우, 조성물은 잔류 용매의 제거 전에 과립화될 수 있다. 건조 과정 중에, 잔류 용매 및 과립화 유체는 조성물로부터 동시에 제거된다.

일단 조성물이 과립화되면, 그것은 원하는 입자 크기를 얻도록 밀링될 수 있다. 조성물을 밀링하는 적당한 방법의 예는 햄머 밀링, 볼 밀링, 유체-에너지 밀링, 롤러 밀링, 절단 밀링 및 당 업계에 공지된 기타 밀링 방법을 포함한다.

CETP 억제제 및 농도-향상 중합체의 무정형 고체 분산물의 형성 방법은 본원에 참고문헌으로 인용된, 공동 양도된 동시계류 중인 미국 특허 출원 제09/918,127호 및 10/066,091호에 더욱 상세히 기재되어 있다.

CETP 억제제의 무정형 고체 분산물은 상기 개략된 방법을 이용하여 제어 방출 장치 내로 제형화될 수 있다.

지질 비히클 제제

본 발명의 별개의 면에서, 용해도-향상 형태의 CETP 억제제는 CETP 억제제, 및 가소화(digestible) 오일, 친지성 용매 (또다른 용매의 사실상의 존재 여부에 상관없이 본원에서 "공용매"로 칭하기도 함), 친지성 계면활성제 및 이들의 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 친지성 비히클을 포함한다. 실시양태는 CETP 억제제 및 (1) 제약학상 허용되는 가소화 오일 및 계면활성제의 배합물; (2) 제약학상 허용되는 가소화 오일 및 그들과 혼화성인 친지성 용매의 배합물; 및 (3) 제약학상 허용되는 가소화 오일, 친지성 용매 및 계면활성제의 배합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 CETP 억제제의 경구 생체이용율을 증가시키기 위한 물질의 조성물을 제공한다. 조성물은

1. CETP 억제제;

2. 공용매;

3. 1 내지 8 이하의 HLB를 갖는 계면활성제;

4. 8 초과 내지 20 이하의 HLB를 갖는 계면활성제;

5. 임의로 가소화 오일

을 포함한다.

그러한 제제에서, 모든 부형제는 제약학상 허용되는 것이다. 상기 조성물은 때로는 물 또는 기타 수성 매질, 일반적으로 위장관액과 부드럽게 혼합될 때 안정한 에멀젼을 형성하는 그의 기능 면에서 "예비-농축물"로서 칭해지기도 한다. 그것은 또한 연질겔 캡슐에 대한 충전제로서의 그의 유용성 면에서 "충전제"로서 칭해진다.

본원에서는 본 발명을 적용하기 위한 바람직한 제형으로서 주로 연질 젤라틴 캡슐에 대한 약어인 연질겔을 참고로 한다. 용어 "연질겔" 만을 참조할 때, 본 발명은 경성, 연성 등에 상관없이 모든 유형의 젤라틴 및 비-젤라틴 캡슐에 동일하게 적용됨을 이해할 것이다.

공용매는 해당 CETP 억제제가 고도로 가용성인, 즉 일정 CETP 억제제에 대해 150 ㎎/mL 이상의 용해도를 갖는 용매를 의미한다.

상기하고 아래에 논의하는 바와 같이, 가소화 오일은 예비-농축물의 일부를 형성할 수 있다. 예비-농축물의 다른 성분이 유화가능한 오일 상으로서 기능할 수 없는 경우, 일단 예비-농축물이 물에 첨가된 후 가소화 오일이 CETP 억제제에 대한 용매로서 작용하여 분산되어 (유화가능한) 유적 상을 형성하는 오일로서 포함될 수 있다. 그러나, 일부 계면활성제는 계면활성제로서 또한 수중유 에멀젼을 형성하기 위한 용매 및 유성 비히클로서 작용하는 이중 기능을 할 수 있다. 그러한 계면활성제가 이용되는 상황과 사용된 양에 따라서, 가소화 오일은 더 적은 양으로 필요하거나 또는 전혀 필요하지 않을 수 있다.

예비-농축물은 자기 유화되거나 또는 자기-미세유화될 수 있다.

용어 "자기-유화"는 물 또는 다른 수성 매질에 의해 100배 이상으로 희석되고 부드럽게 혼합될 때 약 5 미크론 미만이지만 100 ㎚를 초과하는 평균 액적 직경을 가진 불투명한 안정한 오일/물 에멀젼을 생산하며 일반적으로 다분산되는 제제를 의미한다. 그러한 에멀젼은 몇 (즉, 6 이상) 시간 동안 안정하며, 이는 가시적으로 검출가능한 상 분리가 없으며 CETP 억제제의 가시적으로 검출가능한 결정화가 일어나지 않음을 의미한다.

용어 "자기-미세유화"는 수성 매질에 의해 100배 이상 희석시에 약 1 미크론 이하의 평균 액적 크기를 가지며, 평균 입자 크기가 바람직하게는 100 ㎚ 미만인 불투명한 안정한 오일/물 에멀젼을 생산하는 예비-농축물을 의미한다. 입자 크기 는 주로 단봉 분포된다. 가장 바람직하게는, 에멀젼은 투명하고 예를 들어 동적 광산란에 의해 결정되는 바와 같이 50 ㎚ 미만의 평균 직경을 가진 단봉 입자 크기 분포를 갖는다. 미세에멀젼은 열적으로 안정하고 CETP 억제제의 결정화를 나타내지 않는다.

위에 사용된 바와 같은 "부드러운 혼합"은 당 업계에서 부드러운 수동 (또는 기계) 혼합에 의한, 예를 들어 표준 실험실 혼합기 상에서의 반복된 전환에 의한 에멀젼 형성을 의미하는 것으로 이해된다. 에멀젼을 형성하기 위해 고전단 혼합이 필요한 것은 아니다. 그러한 예비-농축물은 일반적으로 인간(또는 다른 동물) 위장관 내로 도입될 때 거의 자발적으로 유화된다.

하나는 1 내지 8의 HLB를 갖는 낮은 HLB 계면활성제이고 다른 하나는 8 초과 내지 20, 바람직하게는 9 내지 20의 더 높은 HLB를 갖는 높은 HLB 계면활성제인, 2종의 계면활성제의 배합물을 이용하여 효율적인 유화를 위한 적당한 조건을 형성할 수 있다. "소수성-친지성 발란스"에 대한 약어인 HLB는 비이온성 계면성화제의 경우 1-20의 지수일 수 있다. HLB가 높을수록, 계면활성제가 더 친지성이 된다. 친지성 계면활성제(HLB 약 8-20)는 단독으로 사용될 때 위로부터 균일하게 더욱 유리하게 비워지기 쉽고 훨씬 더 높은 흡수 표면적을 제공하는 미세 에멀젼을 제공한다. 그러나, 불리하게도 그러한 높은 HLB 계면활성제와 오일과의 제한된 혼화성은 그의 효능을 제한할 수 있으며, 따라서 낮은 HLB의 친지성 계면활성제(HLB 약 1-8)가 또한 포함된다. 이러한 계면활성제의 배합은 또한 우수한 유화를 제공할 수 있 다. 중쇄 트리글리세리드(예를 들면, Miglyol^® 812), 폴리소르베이트 80(HLB 15) 및 중쇄 모노/디글리세리드(Capmul^® MCM, HLB=6)의 배합은 미글리올(Miglyol)^® 812 및 HLB가 10인 계면활성제(Labrafac^® CM) 만큼 효과적인 것으로 밝혀졌다[N.H. Shah et al. Int. J. Pharm., vol 106, 15(1994)]. 지방분해의 촉진을 포함하여, 자기-유화 시스템에 고 및 저 HLB 계면활성제의 배합물을 사용하는 이점은 라시(Lacy)의 미국 특허 제6,096,338호에 입증되었다.

비히클로서 단독으로 또는 혼합물의 일부로서 가소화 오일을 포함하는 비히클에서 사용될 수 있는 적당한 가소화 오일은 중쇄 트리글리세리드(MCT, C6-C12) 및 장쇄 트리글리세리드(LCT, C14-C20) 및 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물, 또는 알킬 알콜과의 에스테르와 같은 지방산의 친지성 유도체를 포함한다. 바람직한 MCT's의 예는 분별화 코코넛유, 예를 들면 56％ 카프릴산(C8) 및 36％ 카프르산(C10) 트리글리세리드인 미글리올(Miglyol)^® 812, 미글리올^® 810(68％ C8 및 28％ C10), 네오비(Neobee)^® M5, 캅텍스(Captex)^® 300, 캅텍스^® 355 및 크로다몰(Crodamol)^® GTCC를 포함한다. 미글리올은 콘디아 비스타 인크.(Condea Vista Inc.)(Huls)에 의해 공급되며, 네오비(Neobee)^®는 스테판 유럽(Stepan Europe, Voreppe, France)에 의해, 캅텍스^®는 아비텍 코포레이션(Abitec Corp.)에 의해, 크 로다몰^®은 크로다 코포레이션(Croda Corp.)에 의해 공급된다. LCT의 예는 식물성 오일, 예를 들면 대두유, 홍화씨유, 옥수수유, 올리브유, 면실유, 땅콩유, 해바라기씨유, 팜유 또는 채종유를 포함한다. 알킬 알콜의 지방산 에스테르의 예는 에틸 올레에이트 및 글리세릴 모노올레에이트를 포함한다. 가소화 오일 MCT's가 바람직하며, 미글리올^® 812가 가장 바람직하다.

비히클은 또한 단독 사용하기 위한 또는 혼합물 중 공용매로서의 제약학상 허용되는 용매일 수도 있다. 적당한 용매는 투여 단위 당 목적 용량의 전달을 가능하게 하기 위해 제제 중 CETP 억제제의 용해도를 증가시키는데 사용되는 임의의 용매를 포함한다. 일반적으로 개개의 용매 중 CETP 억제제의 용해도를 예측할 수가 없지만, 그것은 "연습 실행"에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 적당한 용매는 트리아세틴(1,2,3-프로판트리일 트리아세테이트 또는 글리세릴 트리아세테이트(Eastman Chemical Corp. 제품)) 또는 다른 지방산의 폴리올 에스테르, 트리알킬 시트레이트 에스테르, 프로필렌 카보네이트, 디메틸이소소르비드, 에틸 락테이트, N-메틸 피롤리돈, 트랜스쿠톨, 글리코푸롤, 페퍼민트유, 1,2-프로필렌 글리콜, 에탄올 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 용매로서 바람직한 것은 트리아세틴, 프로필렌 카보네이트(Huntsman Corp.), 트랜스쿠톨(Gattefosse), 에틸 락테이트 (Purac, Lincolnshire, NE) 및 디메틸이소소르비드 (등록 상표 ARLASOLVE DMI로서 판매 (ICI Americas 제품))이다. 친수성 용매는 캡슐 쉘로 이동하고 쉘을 연화시키기가 더욱 쉬우며, 휘발성인 경우 조성물 중의 그의 농도는 감소될 수 있지만, 활성 성 분(CETP 억제제) 용해도에 대해서는 부정적인 영향을 줄 가능성이 있다. 더욱 바람직한 친지성 용매는 트리아세틴, 에틸 락테이트 및 프로필렌 카보네이트이다.

8-20의 HLB, 바람직하게는 10을 초과하는 HLB를 갖는 친지성 계면활성제는 에멀젼 액적 입자 크기를 감소시키는데 특히 효과적이다. 적당한 선택은 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트 80(ICI로부터 상표 TWEEN 80으로 판매됨); 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트(폴리소르베이트 20, TWEEN 20); 폴리에틸렌 (40 또는 60) 수소화 카스터유(BASF로부터 등록상표 CREMOPHOR^® RH40 및 RH60으로 판매됨); 폴리옥시에틸렌 (35) 카스터유(CREMOPHOR^® EL); 폴리에틸렌 (60) 수소화 카스터유(Nikkol^® HCO-60); 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(비타민 E TPGS); 글리세릴 PEG 8 카프릴레이트/카프레이트(Gattefosse로부터 등록상표 LABRASOL^®로 판매됨); PEG 32 글리세릴 라우레이트(Gattefosse로부터 등록상표 GELUCIRE^® 44/14로 판매됨); 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(ICI로부터 등록상표 MYRJ로 판매됨); 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(ICI로부터 등록상표 BRIJ로 판매됨)를 포함한다. 폴리소르베이트 80, 크레모포르(CREMOPHOR)^® RH40(BASF) 및 비타민 E TPGS(Eastman)가 바람직하다.

8 미만의 HLB를 갖는 친지성 계면활성제는 안정한 에멀젼을 제공하기 위해 극성 발란스를 얻는데 유용하며, 또한 친지성 계면활성제의 지방분해 억제 효과를 역전시키는데 사용되어 왔다. 적당한 친지성 계면활성제는 카프르산 및 카프릴산의 모노 및 디글리세리드(Abitec으로부터 판매되는 Capmul^® MCM, MCM8 및 MCM 10; 및 Condea Vista로부터 판매되는 Imwitor^® 988, 742 또는 308); 폴리옥시에틸렌 6 아프리코트 커넬유(Gattefosse로부터 등록상표 Labrafil^® M 1944 CS로 판매됨); 폴리옥시에틸렌 옥수수유(Labrafil^® M 2125로 판매됨); 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(Gattefosse로부터 라우로글리콜로 판매됨); 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/카프레이트(Abitec으로부터 Captex^® 200으로서 또는 Condea Vista로부터 Miglyol^® 840으로 판매됨); 폴리글리세릴 올레에이트(Gattefosse로부터 Plurol oleique로 판매됨); 지방산의 소르비탄 에스테르(예를 들면, ICI 및 Croda로부터 판매되는 Span^® 20, Crill^® 1, Crill^® 4) 및 글리세릴 모노올레에이트(Maisine, Peceol)를 포함한다. 바람직한 것은 캡멀(Capmul)^® MCM(Abitec Corp.) 및 라브라필(Labrafil)^® M1944 CS(Gattefosse)이다.

이전에 논의된 주요 액상 제제 성분 이외에, 연질겔 제제의 분야에 통상적으로 공지된 다른 안정화 첨가제, 예를 들면 항산화제(BHA, BHT, 토코페롤, 프로필 갈레이트 등) 및 벤질 알콜 또는 파라벤과 같은 기타 보존제가 필요시에, 일반적으로 비교적 소량으로 충전물에 도입될 수 있다.

조성물은 당분야에 통상적으로 이용되는 방법에 의해 연질 젤라틴 캡슐, 적절한 밀폐부가 있는 경질 젤라틴 캡슐, 비-젤라틴 캡슐, 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 캡슐 또는 경구 액체 또는 에멀젼 내에 캡슐화된 충전물로서 제형화될 수 있다. 충전물은 부형제와 CETP 억제제를 필요시에 가열하며 혼합함으로써 제조된다.

CETP 억제제, 가소화 오일, 공용매 및 계면활성제의 비는 유화 효능 및 용해도에 좌우되며, 용해도는 필요한 캡슐 당 용량에 좌우된다. 일차 목표가 연질겔 당 고용량(60 ㎎ 이상)을, 오일 용액 단독보다는 훨씬 더 적은 식품 효과를 나타내며 전달하는 것이라면 자기-유화 제제가 일반적으로 유용하다. 일반적으로, 예비-농축물 중 140 ㎎/mL 이상의 CETP 억제제의 용해도를 가지며, 따라서 더 많은 양의 공용매 및 더 낮은 수준의 계면활성제 및 오일을 필요로 하는 연질겔 예비-농축물이 바람직하다.

일반적으로, CETP 억제제의 자기-유화 제제에 대한 성분의 중량％ 단위의 범위는 다음과 같다:

1-50 ％ CETP 억제제

5-60 ％ 공용매

5-75 ％ 높은 HLB 계면활성제

5-75 ％ 낮은 HLB 계면활성제

낮은 식품 효과를 나타내는 바람직한 범위는 바로 아래에 명시되어 있다.

1-33 ％ CETP 억제제

0-30 ％ 가소화 오일

15-55 ％ 공용매

5-40 ％ 높은 HLB 계면활성제

10-50 ％ 낮은 HLB 계면활성제

CETP 억제제의 자기-미세유화 제제에 대한 성분의 중량％ 단위의 일반적인 범위는 다음과 같다:

1-40 ％의 CETP 억제제

5-65 ％ 가소화 오일

5-60 ％ 공용매

10-75 ％ 높은 HLB 계면활성제

5-75 ％ 낮은 HLB 계면활성제

그러한 지질 비히클 제제의 더욱 상세한 내용은 그의 전문이 본원에 참고문헌으로 인용된, 공동 양도된 동시계류 중인 2002년 6월 19일자 미국 특허 출원 제10/175,643호에 개시되어 있다.

HMG-CoA 리덕타제 억제제

HMG-CoA 리덕타제 억제제는 저밀도 지단백질의 혈장 농도, 총 콜레스테롤, 또는 둘다를 저하시킬 수 있는 임의의 HMG-CoA 리덕타제 억제제일 수 있다. 한 면에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 통상적으로 스타딘으로 불리우는 치료약 부류에 속한다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는, 제한되는 것은 아니지만 로바스타틴 (MEVACOR®; 미국 특허 제4,231,938호; 4,294,926호; 4,319,039호 참조), 심바스타틴 (ZOCOR®; 미국 특허 제4,444,784호; 4,450,171호; 4,820,850호; 4,916,239호 참조), 프라바스타틴 (PRAVACHOL®; 미국 특허 제4,346,227호; 4,537,859호; 4,410,629호; 5,030,447호 및 5,180,589호 참조), 프라바스타틴의 락톤 (미국 특허 제4,448,979호 참조), 플루바스타틴 (LESCOL®; 미국 특허 제5,354,772호; 4,911,165호; 4,739,073호; 4,929,437호; 5,189,164호; 5,118,853호; 5,290,946호; 5,356,896호 참조), 플루바스타틴, 아토르바스타틴의 락톤 (LIPITOR®; 미국 특허 제5,273,995호; 4,681,893호; 5,489,691호; 5,342,952호 참조), 아토르바스타틴, 세리바스타틴의 락톤 (리바스타틴 및 BAYCHOL®로도 공지됨; 미국 특허 제5,177,080호 및 유럽 특허 출원 제EP-491226A호 참조), 세리바스타틴, 로수바스타틴의 락톤 (Crestor®; 미국 특허 제5,260,440호 및 RE37314호, 및 유럽 특허 제EP-521471호 참조), 로수바스타틴, 이타바스타틴, 니스바스타틴, 비사스타틴, 아타바스타틴, 베르바스타틴, 캄팩틴, 디히드로캄팩틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 피티바스타틴, 메바스타틴의 락톤 (미국 특허 제3,983,140호 참조), 및 벨로스타틴 (신비놀린으로도 불리움)을 포함한다. HMG-CoA 리덕타제 억제제의 다른 예는 미국 특허 제5,217,992호; 5,196,440호; 5,189,180호; 5,166,364호; 5,157,134호; 5,110,940호; 5,106,992호; 5,099,035호; 5,081,136호; 5,049,696호; 5,049,577호; 5,025,017호; 5,011,947호; 5,010,105호; 4,970,221호; 4,940,800호; 4,866,058호; 4,686,237호; 4,647,576호; 유럽 출원 제0142146 A2호 및 0221025 A1호; 및 PCT 출원 WO 86/03488호 및 WO 86/07054호에 기재되어 있다. 또한, 상기의 제약학상 허용되는 형태가 포함된다. 상기 모든 참고문헌은 본원에 참고문헌으로 인용된다. 바람직하게는, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 캄팩틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 로수바스타틴, 피티바스타틴, 디히드로캄팩틴 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진 군에서 선택된다. "제약학상 허용되는 형태"는 입체이성체, 입체이성체 혼합물, 거울상이성체, 용매화물, 수화물, 동형체, 가상체, 다형체, 염 형태 및 전구약물을 포함하는 임의의 제약학상 허용되는 유도체 또는 변이체를 의미한다.

한 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 트랜스-6-[2-(3- 또는 4-카르복사미도-치환 피롤-1-일)알킬]-4-히드록시피란-2-온 및 그로부터 유도된 해당하는 피란 개환 히드록시산으로 이루어진 군에서 선택된다. 이들 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,681,893호에 기재되어 있다. 락톤 화합물의 합성에서 중간체인 피란 개환 히드록실산은 유리산으로서 또는 제약학상 허용되는 금속 또는 아민 염으로서 사용될 수 있다. 특히, 이들 화합물은 다음 화학식으로 표시될 수 있다.

여기서, X는 --CH₂--, --CH₂CH₂--, --CH₂CH₂CH₂-- 또는 --CH₂CH(CH₃)--이고; R₁은 1-나프틸; 2-나프틸; 시클로헥실; 노르보르네닐; 2-, 3- 또는 4-피리디닐; 페닐; 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소원자수 2 내지 8의 알카노일알콕시로 치환된 페닐이고; R₂ 또는 R₃ 중 어느 하나는 -CONR₅R₆(여기서, R₅ 및 R₆은 독립적으로 수소; 탄소원자수 1 내지 6의 알킬; 2-, 3- 또는 4-피리디닐; 페닐; 불소, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수 3 내지 8의 카르보알콕시로 치환된 페닐임)이고; R₂ 또는 R₃ 중 다른 것은 수소; 탄소원자수 1 내지 6의 알킬; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 페닐; 또는 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소원자수 2 내지 8의 알카노일옥시로 치환된 페닐이고; R₄는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 또는 트리플루오로메틸이고; M은 제약학상 허용되는 금속 염 또는 제약학상 허용되는 아민 염을 포함하는 제약학상 허용되는 염(예를 들면, 상대이온)이다.

입체-특이적 이성체 중에서, 하나의 바람직한 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴 삼수화물 헤미-칼슘 염이다. 바람직한 화합물은 (2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드의 개환 형태, 즉 거울상이성체 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐-β,σ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐)]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미칼슘 염이다. 그의 화학적 구조는 다음 화학식 A로 표시될 수 있다:

특정 이성체는 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,273,995호에 기재되어 있다. 바람직한 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 아토르바스타틴의 환화 락톤 형태, 그러한 화합물의 2-히드록시, 3-히드록시 또는 4-히드록시 유도체, 및 그의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된다.

실제적으로, 염 형태의 사용은 산 또는 락톤 형태의 사용에 해당한다. 본 발명의 범위 내의 적절한 제약학상 허용되는 염은 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 칼슘, 1-데옥시-2-(메틸아미노)-D-글루시톨, 수산화 마그네슘, 수산화 아연, 수산화 알루미늄, 수산화 제1철 또는 제2철, 수산화 암모늄 또는 유기 아민, 예를 들면 N-메틸글루카민, 콜린, 아르기닌 등과 같은 염기로부터 유도되는 것이다. 바람직하게는, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 제1철 또는 제2철 염은 나트륨 또는 칼륨 염의 용액에 적절한 시약을 첨가함으로써 나트륨 또는 칼륨 염으로부터 제조되며, 즉 염화 칼슘을 화학식 A의 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염의 용액에 첨가하여 그의 칼슘 염을 제공할 것이다.

치료 방법

본 발명의 제형은 개시 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된, 공동 양도된 동 시계류 중인 미국 특허 출원 제2002/0035125 A1호에 개시된 바와 같이, CETP 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여하여 치료받는 임의의 상태를 치료하는데 이용될 수 있다.

한 면에서, 본 발명의 제형은 죽상 동맥경화증 치료에 사용된다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 죽상 동맥경화반의 진행의 완화 및(또는) 정지에 사용된다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 관상동맥에서의 죽상 동맥경화반의 진행의 완화에 사용된다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 경동맥에서의 죽상 동맥경화반의 진행의 완화에 사용된다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 말초 동맥계에서의 죽상 동맥경화반의 진행의 완화에 사용된다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 죽상 동맥경화증의 치료에 사용될 때 죽상 동맥경화반의 퇴행을 일으킨다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 관상동맥에서의 죽상 동맥경화반의 퇴행에 사용된다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 경동맥에서의 죽상 동맥경화반의 퇴행에 사용된다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 말초 동맥계에서의 죽상 동맥경화반의 퇴행에 사용된다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 HDL 상승 치료 및 고지혈증 치료 (LDL 저하를 포함)에 사용된다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 협심증 치료에 사용된다.

또다른 면에서, 본 발명의 제형은 심장 위험 관리에 사용된다.

본 발명의 다른 특징 및 실시양태는 하기 실시예에서 더욱 명확해질 것이며, 이는 본 발명이 의도하는 영역을 제한하기 위한 것이 아니라 본 발명의 예시를 위한 것이다.

<실시예 1>

이 실시예는 용해도-향상 형태의 CETP 억제제 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르(토르세트라피브)의 제어 방출 전달 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 아토르바스타틴 헤미칼슘 삼수화물(이하에 "아토르바스타틴"으로 칭함)의 순간 방출 전달을 제공하는 본 발명의 제형을 입증한다.

CETP 억제제의 용해도-향상 형태의 제조

히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 중 토르세트라피브의 무정형 고체 분산물을 형성하여 토르세트라피브의 용해도-향상 형태를 제조하였다. 4.0 중량％ 토르세트라피브, 12.0 중량％ HPMCAS-MG (신에쯔(Shin Etsu (Tokyo, Japan)에 의해 제조되는 AQUOT-MG) 및 84 중량％ 아세톤을 함유하는 용액을 분무 건조시켜 분산물을 제조하였다. 이 용액을 48 atm(700 psig)의 미립 화 압력에서 압력 분무 노즐(Delavan SDX III)을 사용하여 약 100 ㎏/시간의 액체 공급 속도로, 유입구에서 약 110 ℃ 및 출구에서 약 45 ℃의 온도로 유지되는 니로(Niro) PSD-4 분무-건조기의 스테인레스 강철 챔버 내로 분무시켜 건조시켰다. 2차 건조는 에어로매틱(Aeromatic) MP-6 유체층 건조기를 사용하여 40 ℃의 건조 층 온도 및 360 분의 건조 시간으로 수행하였다.

제어 방출 CETP 억제제 조성물

다음과 같이 토르세트라피브의 용해도-향상 형태로부터 이층 삼투 제어-방출 장치를 형성하였다. 토르세트라피브 무정형 고체 분산물(25 중량％ 토르세트라피브: HPMCAS-MG) 48 중량％, 600,000의 평균 분자량을 가진 PEO 23 중량％, 자일리톨(상품명 XYLITAB 200) 23 중량％, 소듐 전분 글리콜레이트(상품명 EXPLOTAB) 5 중량％ 및 스테아르산 마그네슘 1 중량％를 블렌딩하여 약물 함유 조성물을 형성하였다. 약물 함유 조성물 성분을 먼저 스테아르산 마그네슘없이 합하고 20 분 동안 TURBULA 혼합기에서 블렌딩하였다. 이 블렌드를 스크린(스크린 크기 0.165 ㎝(0.065 인치))을 통해 밀어낸 다음, 동일한 혼합기에서 또다시 20 분 동안 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 약물-함유 조성물을 동일한 혼합기에서 또다시 4 분 동안 블렌딩하였다.

다음 물질들: 소듐 크로스카멜로오스(상표명 AcDiSol) 75 중량％, 타정 조제 규화 미세결정성 셀룰로오스(상표명 PROSOLV 90) 24.4 중량％, 스테아르산 마그네슘 0.5 중량％ 및 레드 레이크(Red Lake) #40 0.1 중량％를 블렌딩하여 수팽윤성 조성물을 형성하였다. AcDiSol, PROSOLV 및 레드 레이크 염료를 합하고, TURBULA 혼합기에서 20 분 동안 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하였다. 모든 성분들을 스크린(스크린 크기 0.084 ㎝[0.033 인치])을 통해 밀어낸 다음, 동일한 혼합기에서 또다시 20 분 동안 블렌딩하였다.

표준 13/32 인치 표준 원형 오목(SRC) 다이에 375 ㎎의 약물 함유 조성물을 놓고 프레스로 부드럽게 레벨링하여 정제 코어를 형성하였다. 그 다음, 125 ㎎의 수팽윤성 조성물을 약물-함유 조성물 상부에서 다이에 놓았다. 그 다음, 정제 코어를 약 16 Kp의 경도로 압축시켰다. 생성되는 2층 정제 코어는 500 ㎎의 총 중량을 가졌으며, 토르세트라피브(45 ㎎) 총 9.0 중량％, HPMCAS-MG 27.0 중량％, XYLITAB 200 17.25 중량％, PEO 600,000 17.25 중량％, EXPLOTAB 3.75 중량％, AcDiSol 18.75 중량％, PROSOLV 90 6.1 중량％, 스테아르산 마그네슘 0.875 중량％ 및 레드 레이크 염료 0.025 중량％를 함유하였다.

투수성 코팅을 벡터(Vector) LDCS-20 팬 코팅기를 사용하여 코어에 도포하였다. 코팅 용액은 셀룰로오스 아세테이트(이스트만 파인 케미칼(Eastman Fine Chemical; Kingsport, Tennessee)로부터의 CA 398-10), 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350, Union Carbide), 물 및 아세톤을 3.5/1.5/3/92(중량％)의 중량비로 함유하였다. 팬 코팅기의 유입구 가열된 건조 공기 유속은 출구 온도가 25 ℃에서 설정된 경우 40 ft³/분으로 설정되었다. 2.4 atm(20 psig)의 질소를 사용하여 노즐에서 베드까지의 거리를 2 인치로 하여 분무 노즐로부터 코팅 용액을 미립화하였다. 팬 회전은 20 rpm으로 설정되었다. 이렇게 코팅된 정제를 대류 오븐에서 50 ℃에서 건조시켜 거의 모든 아세톤 및 물을 제거하였다. 최종 건조 코팅 중량(75 ㎎)은 정제 코어 약 15 중량％에 해당하며, 이는 약 52.5 ㎎의 CA 및 22.5 ㎎의 PEG 3350으로 이루어졌다. 그 다음, 정제의 약물-함유 조성물 측 상의 코팅에서 하나의 900 ㎛ 직경 구멍을 레이저 드릴링하여 정제 당 하나의 전달 포트를 제공하였다.

순간 방출 아토르바스타틴 코팅

다음 용액: 물 92.5 중량％, 오파드라이(Opadry)^® 클리어(칼라콘, 인크. (Colorcon, Inc., WestPoint, PA)에서 시판됨) 1.5 중량％, 락토오스 일수화물 2.0 중량％ 및 아토르바스타틴 4.0 중량％에 각 정제를 침지시켜 상기 삼투 제어-방출 장치를 아토르바스타틴의 순간 방출 층으로 코팅하였다. 오파드라이(Opadry)^® 클리어 중합체를 신속 교반수에 첨가하고 37 ℃ 온도 제어 챔버에서 약 1 시간 동안 교반시켜 코팅 용액을 형성하였다. 다음에, 락토오스 일수화물을 중합체 용액에 첨가하고, 혼합물을 약 30 분 동안 교반하였다. 그후에, 아토르바스타틴을 코팅 용액에 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 각 정제를 37 ℃ 온도 제어 챔버에서 교반된 현탁액에 침지시키고, 정제를 다시 코팅하기 전에 약 1 시간 동안 건조되도록 하였다. 몇가지 코팅물을 각 정제에 도포하고, 정제를 칭량하기 전에 37 ℃에서 밤새 건조시켜 도포된 순간 방출 코팅의 총량을 확인하였다. 평균 36 ㎎의 코팅 물질(아토르바스타틴 22 ㎎)을 각 정제에 도포하였다.

시험관내 용해 시험

시험관내 시험을 수행하여 실시예 1의 제형으로부터의 토르세트라피브 및 아 토르바스타틴의 방출을 측정하였다. 시험관내 용해 시험을 수행하기 위해, 각 제형을 먼저 소장의 내용물을 모의한 500 mL 완충 용액(50 mM KH₂PO₄, pH 7.4)을 함유하는 교반된 USP 타입 2 디소에트 플라스크에 넣었다. 용액을 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 사용하여 교반시켰다. 수용체 용액의 시료를 주기적으로 제거하도록 프로그래밍된 자동시료채취 디소에트 장치를 사용하여 시료를 주기적 간격으로 취하였다. 약물 농도를 하이퍼실(Hypersil) BDS CN 컬럼 및 50/50 (부피％) 아세토니트릴/50 mM 시트르산 암모늄 완충액, pH 4의 이동상을 이용하여 HPLC로 분석하였다. UV 흡수를 244 ㎚에서 측정하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

데이타는 실시예 1의 제형이 1시간 내에 93％를 방출하는 아토르바스타틴의 순간 방출을 제공하였음을 나타낸다. 또한, 실시예 1의 제형은 약물의 70 중량％가 제형으로부터 방출될 때까지의 시간이 약 15시간인, 토르세트라피브의 제어 방출을 제공하였다. 제형은 토르세트라피브를 시험 배지에 투여한 이후 처음 15시간 중에 4.7 중량％/시간의 평균 속도로 방출하였다.

<실시예 2>

이 실시예는 토르세트라피브의 제어 방출 전달 및 아토르바스타틴 칼슘의 순간 방출 전달을 제공하는 본 발명의 제2 제형을 입증한다. 토르세트라피브는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 무정형 고체 분산물 형태였다.

제어 방출 장치

다음과 같이 HPMCAS-MG 중 토르세트라피브의 무정형 고체 분산물을 포함하는 삼투 제어-방출 장치를 제조하였다. 실시예 1의 토르세트라피브:HPMCAS-MG 분산물 29.0 중량％, 소르비톨(NEOSORB 30/60 DC, Roquette 제품) 55.0 중량％, 히드록시프로필셀룰로오스(KLUCEL EXF, Hercules 제품) 5.0 중량％, 히드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL 250H, Hercules 제품) 10 중량％ 및 스테아르산 마그네슘 1 중량％를 함유하는 혼합물을 제조하였다. 스테아르산 마그네슘을 제외한 모든 성분들을 20 분 동안 TURBULA 혼합기에서 블렌딩하고, 20 메쉬 스크린을 통해 밀어낸 다음, 동일한 혼합기에서 또다시 20 분 동안 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 동일한 혼합기에서 또다시 4 분 동안 블렌딩하였다. 캐플렛 다이(0.8 ㎝ x 1.6 ㎝ [0.315 x 0.630 inch]) 내에 정제 혼합물 629 ㎎을 놓고 F-프레스로 압축시켜 정제 코어를 형성하였다. 투수성 코팅을 실시예 1에 기재된 바와 같이 벡터 LDCS-20 팬 코팅기를 사용하여 도포하였다. 코팅 용액은 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤을 4/2/5/89의 중량비로 함유하였다. 최종 건조 코팅 중량은 정제 코어의 8 중량％(50 ㎎, 약 33 ㎎ CA 및 약 17 ㎎ PEG 3350를 포함)에 해당하였으며, 하나의 900 ㎛ 직경 구멍을 코팅에 기계적으로 드릴링하여 전달 포트를 제공하였다. 캐플렛을 통과하는 최장축이 캐플렛 표면과 교차하는 지점 부근에서 캐플렛의 한 말단에 전달 포트를 드릴링하였다. 최종 단일층 삼투 제어-방출 장치는 토르세트라피브 45 ㎎을 함유하였다.

순간 방출 아토르바스타틴 과립

과립화 성분을 블렌딩하고, 롤러-압축하고 밀링하여 아토르바스타틴의 순간 방출 과립을 제조하였다. 과립은 아토르바스타틴 삼수화물 헤미칼슘 염 13.9 중량％, 탄산칼슘 42.3 중량％, 미세결정성 셀룰로오스 17.7 중량％, 크로스카멜로오스 나트륨 3.8 중량％, 폴리소르베이트 80 0.5 중량％, 히드록시프로필 셀룰로오스 2.6 중량％ 및 예비젤라틴화 전분 19.2 중량％를 함유하였다.

본 발명의 제형

실시예 2의 각 제형을 제조하기 위해, 콰일(Quail-V) HPMC 캡슐(Shionogi에서 판매됨), 크기 00을 상기한 하나의 단층 삼투 제어-방출 장치 및 아토르바스타틴의 순간 방출 과립 432 ㎎으로 채웠다. 최종 제형은 토르세트라피브 45 ㎎ 및 아토르바스타틴 60 ㎎을 함유하였다.

시험관내 용해 시험

시험관내 시험은 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행하였다. 결과는 하기 표 2에 나타내었다.

데이타는 실시예 2의 제형이 1시간 내에 80％를 방출하는 아토르바스타틴의 순간 방출을 제공하였음을 나타낸다. 또한, 실시예 1의 제형은 약물의 70 중량％가 제형으로부터 방출될 때까지의 시간이 약 14시간인, 토르세트라피브의 제어 방출을 제공하였다. 제형은 토르세트라피브를 시험 배지에 투여한 이후 처음 14시간 중에 약 5.0 중량％/시간의 평균 속도로 방출하였다.

상기 명세서에 이용된 용어 및 표현은 제한하려는 것이 아니라 설명의 목적으로 사용되며, 그러한 용어 및 표현의 사용에서, 나타내고 설명한 특징들 또는 그의 일부분의 등가사항을 제외하려는 의도는 없으며, 본 발명의 영역은 이후의 청구범위에 의해서만 한정되고 제한됨을 인식할 것이다.

Claims (15)

1. (a) 용해도-향상 형태의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제 및

   (b) HMG-CoA 리덕타제 억제제

   를 포함하며, 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 순간 방출 및 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출을 제공하는 제형.
2. 제1항에 있어서, 상기 제형이 수성 사용 환경으로의 투여 후 2 시간 이상에 걸쳐 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 70 중량％를 생체내 또는 시험관내 방출하는 지속 방출 제형인 제형.
3. 제1항에 있어서, 상기 제형이 생체내 사용 환경으로의 투여 후 하기 중 1가지 이상을 제공하는 것인 제형:

   (i) 12 시간 이상 동안 혈장 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질의 50 ％ 이상 억제;

   (ii) 동일량의 상기 용해도-향상 형태의 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 순간 방출을 제공하는 제형에 의해 제공되는 혈중 최대 약물 농도의 80 ％ 이하인 혈중 최대 약물 농도;

   (iii) 투여 전에 얻어지는 것의 약 1.2 배 이상인 8 주간 투여 후 평균 HDL 콜레스테롤 농도; 및

   (iv) 투여 전에 얻어지는 것의 약 90 ％ 이하인 8 주간 투여 후 평균 LDL 콜레스테롤 농도.
4. 제3항에 있어서, 상기 제형이 생체내 사용 환경으로의 투여 후 하기 중 2가지 이상을 제공하는 것인 제형:

   (i) 12 시간 이상 동안 혈장 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질의 50 ％ 이상 억제;

   (ii) 동일량의 상기 용해도-향상 형태의 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 순간 방출을 제공하는 제형에 의해 제공되는 혈중 최대 약물 농도의 80 ％ 이하인 혈중 최대 약물 농도;

   (iii) 투여 전에 얻어지는 것의 약 1.2 배 이상인 8 주간 투여 후 평균 HDL 콜레스테롤 농도; 및

   (iv) 투여 전에 얻어지는 것의 약 90 ％ 이하인 8 주간 투여 후 평균 LDL 콜레스테롤 농도.
5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 순간 방출 조성물을 포함하는 것인 제형.
6. 제1항에 있어서, 상기 제형이 키트를 포함하는 것인 제형.
7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제가 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII 및 화학식 XIX의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제형.
8. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제가 토르세트라피브인 제형.
9. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 캄팩틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 로수바스타틴, 피티바스타틴, 디히드로캄팩틴 및 그의 제약학상 허용되는 형태로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제형.
10. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 아토르바스타틴, 아토르바스타틴의 환화 락톤 형태, 상기 화합물의 2-히드록시, 3-히드록시 또는 4-히드록시 유도체, 및 그의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제형.
11. 제10항에 있어서, 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 아토르바스타틴 헤미칼슘 삼수화물인 제형.
12. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 토르세트라피브 및 아토르바스타틴, 또는 그의 제약학상 허용되는 형태를 포함하는 제형.
13. 제12항에 있어서, 상기 제형이 생체내 사용 환경으로의 투여 후 약 12 시간 이상의 기간 동안 약 70 ng/mL의 상기 토르세트라피브의 혈장 농도를 제공하는 것인 제형.
14. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용해도-향상 형태가 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제 및 중합체를 포함하는 무정형 고체 분산물인 제형.
15. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용해도-향상 형태가 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제를 포함하는 지질 비히클, 기질 상에 흡착된 저용해도 약물을 포함하는 고체 흡착물, 나노 입자, 가교 중합체 중의 약물의 흡착물, 나노현탁액, 과냉각 형태, 약물/시클로덱스트린 약물 형태, 연질겔 형태, 자기-유화 형태, 3-상 약물 형태, 결정성 고가용성 형태, 고에너지 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물 결정성 형태, 무정형 형태, 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백 질 억제제 및 가용화제의 혼합물, 및 액체 중에 용해된 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 용액으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제형.

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