CZ2002939A3 - Léčivo pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest a pneumonie indukované chřipkou - Google Patents
Léčivo pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest a pneumonie indukované chřipkou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002939A3 CZ2002939A3 CZ2002939A CZ2002939A CZ2002939A3 CZ 2002939 A3 CZ2002939 A3 CZ 2002939A3 CZ 2002939 A CZ2002939 A CZ 2002939A CZ 2002939 A CZ2002939 A CZ 2002939A CZ 2002939 A3 CZ2002939 A3 CZ 2002939A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- csbp
- medicament
- manufacture
- treatment
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 73
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 title claims description 22
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 title claims description 17
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title description 7
- 108010084680 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein K Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 42
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 40
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims description 39
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims description 39
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 claims description 28
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 24
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 22
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 20
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 19
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 claims description 14
- -1 rimantidine Chemical compound 0.000 claims description 13
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 11
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 10
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 10
- CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N SB 203580 Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZDKIAVFEUPUCMR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol-1-yl]propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)N1C=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C(N=1)=CC=NC=1OC1=CC=CC=C1 ZDKIAVFEUPUCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PDTYLGXVBIWRIM-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-3-piperidin-4-ylimidazol-4-yl]-2-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=CC(C=2N(C=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)C2CCNCC2)=N1 PDTYLGXVBIWRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 4
- CAYJBRBGZBCZKO-BHGBQCOSSA-N ethyl (e,4s)-4-[[(2r,5s)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-6-methyl-5-[(5-methyl-1,2-oxazole-3-carbonyl)amino]-4-oxoheptanoyl]amino]-5-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]pent-2-enoate Chemical compound C([C@@H](/C=C/C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](CC(=O)[C@@H](NC(=O)C1=NOC(C)=C1)C(C)C)CC=1C=CC(F)=CC=1)[C@@H]1CCNC1=O CAYJBRBGZBCZKO-BHGBQCOSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000471 pleconaril Drugs 0.000 claims description 4
- 229940061374 relenza Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 4
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 claims description 4
- ZQUSFAUAYSEREK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-5-(2-methoxy-4-pyrimidinyl)-1-imidazolyl]-1-cyclohexanol Chemical compound COC1=NC=CC(C=2N(C=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)C2CCC(O)CC2)=N1 ZQUSFAUAYSEREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEPKQEUBKLEPRA-UHFFFAOYSA-N VX-745 Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1SC1=NN2C=NC(=O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=C2C=C1 VEPKQEUBKLEPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims description 3
- LNKHWGSSSPTTHB-CJLVFECKSA-N (e)-n-ethoxy-1-[4-[2-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]phenyl]methanimine Chemical compound C1=CC(/C=N/OCC)=CC=C1OCCC1CCN(C=2N=NC(C)=CC=2)CC1 LNKHWGSSSPTTHB-CJLVFECKSA-N 0.000 claims description 2
- ADQZGIYHFQQPRB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-3-pyridin-4-yl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-amine Chemical compound C1=2C(OC)=CC(N)=NC=2NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 ADQZGIYHFQQPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYEFPDQFAZNXLI-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-N-[3-[[(4-hydroxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4-methylphenyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 PYEFPDQFAZNXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNFJBJDODKHWED-QGOAFFKASA-N 4-[4-[(e)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]phenyl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCN1C(C=C1)=CC=C1\C=C\1C2=CC=CC=C2NC/1=O ZNFJBJDODKHWED-QGOAFFKASA-N 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- HYXPWOSDWIYCSH-QRIJWHNFSA-N chembl308003 Chemical compound CS(O)(=O)=O.N1C([C@H]2OC[C@](CO2)(C)C(=O)N2CCOCC2)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 HYXPWOSDWIYCSH-QRIJWHNFSA-N 0.000 claims description 2
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 3
- QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(3-phenylpropyl)-5-pyridin-4-ylimidazol-2-yl]but-3-yn-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN1C(C#CCCO)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQUSFAUAYSEREK-WKILWMFISA-N SB-239063 Chemical compound COC1=NC=CC(C=2N(C=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=N1 ZQUSFAUAYSEREK-WKILWMFISA-N 0.000 claims 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 claims 1
- 208000020017 viral respiratory tract infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 abstract description 3
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 27
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 14
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 13
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 10
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 8
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 125000001570 methylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 5
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 5
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethoxybenzidine Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C(N)=CC=2)=C1 JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GHAFORRTMVIXHS-UHFFFAOYSA-L bromosulfophthalein sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC=C1C1(C=2C=C(C(O)=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(C(Br)=C(Br)C(Br)=C2Br)=C2C(=O)O1 GHAFORRTMVIXHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 3
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037874 Asthma exacerbation Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000197306 H1N1 subtype Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XEGBWLHLQIJODK-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CN2CC=CC2=N1 XEGBWLHLQIJODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026278 Cysteine sulfinic acid decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100030385 Granzyme B Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000855583 Homo sapiens Cysteine sulfinic acid decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 101001009603 Homo sapiens Granzyme B Proteins 0.000 description 1
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101100533874 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor5 gene Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FSBIGDSBMBYOPN-VKHMYHEASA-N L-canavanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCONC(N)=N FSBIGDSBMBYOPN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N N(alpha)-methyl-L-histidine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBIGDSBMBYOPN-UHFFFAOYSA-N O-guanidino-DL-homoserine Natural products OC(=O)C(N)CCON=C(N)N FSBIGDSBMBYOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047482 Viral upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 210000005058 airway cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940008201 allegra Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940088007 benadryl Drugs 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024035 chronic otitis media Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 229940088529 claritin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003391 densitometric scan Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká použití inhibitoru CSBP/p38, popřípadě ve spojení s druhým terapeutickým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest, jakož i pro výrobu léčiva pro léčení pneumonie indukované chřipkou.
Dosavadní stav techniky
Lidský rhinovirus (HRV), nejčastější příčina rýmy, je se zvyšující se měrou spojován se závažnějšími komplikacemi, včetně exacerbací asthmatu, chronické bronchitidy, COPD, otitis media a sinusitidy (Gern a kol., Clin. Micro. Reviews, 12(1) , 9 až 18 (1999); Pitkaranta a Hayden, Annals of Medicine, 30(6). 529 až 537 (1998); Seemungal a kol., ATS abstrakt Rhinoviruses are associated with exacerbation's of COPD (1998)). V současnosti publikované studie na dospělých a dospívajících, za použití PCR k nápomoci detekce viru, ukázaly, že až do 50 až 80 % exacerbací asthmatu je spojeno s virovou infekcí horních dýchacích cest, a že rhinovirus je nejběžnějším virem (Atmar a kol., Archives of Internal Medicine, 158(22) . 2453 až 2459 (1998); Johnston, S.L., British Medical Journal, 310, 1225 až 1229 (1995)). HRV infikuje nosní epiteliální buňky; současné důkazy naznačují, že virus může také infikovat bronchiální epitel. Prodromální symptomy rýmy jsou zřejmé do 24 hodin po infekci, vrcholí druhého až pátého dne a vymizí během 7 až 14 dní; ale mohou
- la být u některých jedinců protrahovány. U symptomů se má za to, že spíše pocházejí z reakce hostitele vůči infekci, než z akutního cytotoxického účinku, protože zřetelně infikována je pouze malá část buněk horních dýchacích cest, přičemž je zde pouze minimální poškození epiteliálních buněk (Winthe a • · · · · · ·· «Φ • · · · · • · · • · · » • · · • · · · 4 « « kol., JAMA, 256, 1763 až 1767 (1986)). U normální jedinců infikovaných rhinoviry se nacházejí zvýšené intranasální hladiny kininů, IL-1, IL-8, IL-6, IL-11 a neutrofilů.
V některých současných studiích byla ukázána korelace mezi koncentrací IL-8 v nosních sekretech a místními hladinami myeloperoxidázy se symptomy závažnosti (Grieff a kol., Eur. Respir. J., 13, 41 až 47 (1999); Teren, a kol., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 155, 1362 až 1366 (1997), Turner a kol., Clin. Infect. Dis., 26, 840 až 846 (1998)). Intranasální koncentrace IL-1 a IL-6 byly se symptomy závažnosti korelovány stejně tak (Proud a kol., J. Infect. Dis., 169, 1007 až 1013 (1994); Zhu a kol., J. Clin. Invest., 97, 421 až 430 (1996)). Experimentální rhinovirová infekce také vede k usnadnění bezprostředních alergických reakcí a alergických reakcí pozdní fáze a ke zvýšené infiltraci dolních dýchacích cest T lymfocyty a eosinofily. U atopiků a astmatiků tyto účinky přetrvávají až 2 měsíce po infekci (Gern a Busse, Am. J. Respir. Crit. Care Ned., 152, S40 až S45 (1995)). U linií lidských bronchiálních epiteliálních buněk bylo ukázáno, že v odpověď na rhinovirovou infekci produkují IL-1, IL-6, IL-8, IL-11 a GM-CSF (Subauste a kol.,· J. Clin. Invest., 96, 549 až 557 (1995); Gern a kol., viz výše, (1999)). Časná tvorba cytokinů epiteliálními buňkami infikovanými rhinoviry může tedy být odpovědná za spuštění atrakce neutrofilů, T buněk a aktivovaných eosinofilů do horních a dolních dýchacích cest.
Kromě IL-1, LL-6, a IL-8 se rovněž tvoří v odpověď na infekci jinými viry dýchacích cest (virus chřipky, virus syncycia dýchacích cest), které mohou způsobit rýmu a související komplikace.
♦ · · · 99 ♦© ·· ··« ···· 9 9 9 9 ········ 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 « · · ··» · ·· ♦* ·». ····
Interakce s biochemickými procesy epíteliálních buněk, které jsou důsledkem jejich virové infekce, představuje schůdný nový terapeutický cíl prostřednictvím inhibitoru CSBP/p38. Tento vynález se týká nového použití uvedeného inhibitoru pro výrobu léčiva pro léčení tohoto terapeutického cíle.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití inhibitoru CSBP/p38 pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest zapříčiněné lidským rhinovirem (HRV), dalšími enteroviry, koronavirem, virem chřipky, virem parainfluenzy, virem syncycia dýchacích cest nebo adenovirem.
Předmětem tohoto vynálezu také je použití svrchu uvedeného inhibitoru CSBP/p38 s druhým terapeutickým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest.
Předmětem tohoto vynálezu také je použití inhibitoru CSBP/p38, popřípadě s druhým terapeutickým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčení pneumonie indukované chřipkou.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje tvorbu cytokinů buňkami BEAS-2B • · ···· · · 4 * • · · · · ···« • 4 ····· ·· 4
9 9 · « · « • · · · 4 « · ·*«··« infikovanými rhinovirem. Supernatanty kultury se zachytí 72 hodin po infikování buněk BEAS-2B rhinovirem-39 (MOI 1). Neinfikované buňky slouží jako kontrola. Koncentrace proteinu v supernatantech se stanoví pomocí ELISA (R&D Systems). Výsledky představují střední hodnoty koncentrací získané ze 6 experimentů.
Obr. 2 ukazuje inhibici cytokinů pomocí CSAIDs (protizánětlivých léčiv potlačujících cytokiny): kultury buněk BEAS-2B infikovaných rhinovirem-39 se kultivují za přítomnosti různých koncentrací léčiva. Hladiny cytokinů v supernatantu se stanoví 72 hodin po infekci za použití komerčně dostupných kitů ELISA. Výsledky se vyjádří jako % inhibice z infikovaných neošetřených kultur. Koncentrace cytokinů v infikovaných kontrolních kulturách jsou 4902 pg/ml IL-6, 4520 pg/ml IL-8 a 28 pg/ml GM-CSF.
Obr. 3 ukazuje fosforylaci tyrosinu p38 kinázy při rhinovirové infekci. Buňky BEAS-2B se inkubují s rhinovirem-39 po různě dlouhé časové úseky, jak je ukázáno. Buněčné lyzáty se rozdělí na 10% SDS-polyakrylamidovém gelu, přenesou se na nitrocelulózovou membránu a pomocí specifických protilátek se sledují na obsah fosforylované kinázy p38 (A) nebo celkové kinázy p38 (B). Množství kinázy p38 se kvantifikují zobrazovacím analyzátorem a jsou předloženy jako objemy vztažené k densitometrickým skanům.
Obr. 4 ukazuje fosforylaci tyrosinu kinázy p38 při rhinovirové infekci. Buňky BEAS-2B se inkubují s různými dávkami (MOI) rhinoviru-39 po dobu 30 minut. Buněčné lyzáty se rozdělí na 10% SDS-polyakrylamidovém gelu, přenesou na nitrocelulózovou membránu a pomocí specifických protilátek se sledují na obsah fosforylované • · · φ kinázy ρ38 nebo celkové kinázy p38. Množství kinázy p38 se kvantifikují zobrazovacím analyzátorem a jsou předloženy jako relativní množství celkové nebo fosforylované kinázy p38 ve srovnání s kontrolními buňkami inkubuvanými s médiem samotným (násobné zvýšení).
Obr. 5 ukazuje účinek sloučeniny VI, 1-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazolu, na zlepšení plicních funkcí se zvyšujícími se dávkami. Myši BALB/c se 3 až 8 dní po infekci vystaví působení subletální dávky viru chřipky A. Za použití celotělové plethysmografie se stanoví plicní resistence.
Obr. 6 ukazuje účinek sloučeniny V, l-(4-pipěridinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-methoxy-4-pyrimidinyl)imidazolu, a sloučeniny VI na prevenci ztráty hmotnosti u zvířat v chřipkovém modelu in vivo.
Obr. 7 ukazuje účinnost sloučenin V a VI na zlepšení hladin kyslíku v arteriální krvi (% SpO2) při léčení. SpO2 se stanoví za použití denní pulsní oximetrie.
Detailní popis vynálezu
IL-1, TNF a další cytokiny ovlivňují širokou škálu buněk a tkání, přičemž tyto cytokiny, stejně jako další cytokiny odvozené z leukocytů, jsou důležitými a rozhodujícími mediátory zánětu široké škály chorob a chorobných stavů. Inhibice těchto citokinů je přínosná pro zvládání, snižování nebo zmírňování těchto chorobných stavů.
99 99
9 · 9 9 9 9
99 9 9 9
9 · · · · ·
9 · · · '9 •9 «· 999 9 kinázy p38 nebo celkové kinázy p38. Množství kinázy p38 se kvantifikují zobrazovacím analyzátorem a jsou předloženy jako relativní množství celkové nebo fosforylované kinázy p38 ve srovnání s kontrolními buňkami inkubovanými s médiem samotným (násobné zvýšení).
Obr. 5 ukazuje účinek sloučeniny VI, 1-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazolu, na zlepšení plicních funkcí se zvyšujícími se dávkami. Myši BALB/c se 3 až 8 dní po infekci vystaví působení subletální dávky viru chřipky A. Za použití celotělové plethysmografie se stanoví plicní resistence.
Obr. 6 ukazuje účinek sloučeniny V, l-(4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-methoxy-4-pyrimidinyl) -imidazolu, a sloučeniny VI na prevenci ztráty hmotnosti u zvířat v chřipkovém modelu in vivo.
Obr. 7 ukazuje účinnost sloučenin V a VI na zlepšení hladin kyslíku v arteriální krvi (% SpO2) při léčení. SpO2 se stanoví za použití denní pulsní oximetrie.
Detailní popis vynálezu
IL-1, TNF a další cytokiny ovlivňují širokou škálu buněk a tkání, přičemž tyto cytokiny, stejně jako další cytokiny odvozené z leukocytů, jsou důležitými a rozhodujícími mediátory zánětu široké škály chorob a chorobných stavů. Inhibice těchto citokinů je přínosná pro zvládání, snižování nebo zmírňování těchto chorobných stavů.
Obzvláště je předložený vynález zaměřen na použití výše zmíněného inhibitoru pro výrobu léčiva pro léčení virové »* ► « • 9 ► 9 · • 9 · *··· · 9
9· 99 ř * * ’ b · <
» · 9
I 9 9
9991 infekce u člověka, která je způsobena lidským rhinovirem (HRV), dalšími enteroviry, koronavirem, virem chřipky, virem parainfluenzy, virem syncycia dýchacích cest nebo adenovirem. Obzvláště se tento vynález týká použití výše zmíněného inhibitoru pro výrobu léčiva pro léčení virových infekcí dýchacích cest, které exacerbují astma (indukované takovými infekcemi), chronickou bronchitidu, chronickou obstrukční plicní chorobu, otitis media a sinusitidu. Zatímco může být známo, že inhibice IL-8 nebo jiných cytokinů může být přínosná pro léčení rhinoviru, má se za to, že použití inhibitoru kinázy p38 pro výrobu léčiva pro léčení infekcí HRV nebo jinými viry dýchacích cest způsobujících rýmu je nové.
Je třeba zdůraznit, že virové infekce dýchacích cest léčené léčivem vyrobeným za použití výše zmíněného inhibitoru mohou rovněž být doprovázeny sekundární bakteriální infekcí, jako je otitis media, sinusitida nebo pneumonie.
Při použití výše zmíněného inhibitoru pro výrobu léčiva může léčení zahrnovat profylaxi skupin citlivých k takovým infekcím. Může rovněž zahrnovat snižování symptomů stavu pacienta, zlepšování symptomů stavu pacienta, snižování závažnosti stavu pacienta, snižování incidence stavu pacienta nebo jakoukoli jinou změnu stavu pacienta, která zlepší terapeutický výsledek.
Způsob založený na předloženém vynálezu nachází použití inhibitoru kinázy CSBP/p38 pro léčení, včetně profylaxe, rýmy nebo virových infekcí dýchacích cest způsobených infekcí lidským rhinovirem (HRV), infekcí dalšími enteroviry, koronavirem, virem chřipky, virem parainfluenzy, virem syncycia dýchacích cest nebo adenovirem u lidí, (kteří
4· 44 ·· 44
4 4 · 4 44 4
4 4« 4 4 · • 44 444 4 4
4 4 4 * 4 4 *4 44 «444 • 4 4 • 4 4
4444 9 • 4 «4 4 4 to potřebují. Způsob spočívá v podávání uvedenému člověku účinného množství inhibitoru CBSP/p38.
Předložený vynález dále umožňuje způsob léčení, včetně profylaxe, pneumonie navozené chřipkou u lidí, kteří to potřebují, kterýžto způsob zahrnuje podávání uvedenému člověku účinného množství inhibitoru CBSP/p38.
Způsob založený na předloženém vynálezu také nachází použití inhibitoru kinázy CSBP/p38 pro léčení, včetně profylaxe, zánětu spojeného s virovou infekcí lidským rhinovirem (HRV), infekcí dalšími enteroviry, koronavirem, virem chřipky, virem parainfluenzy, virem syncycia dýchacích cest nebo adenovirem.
Mechanismus účinku inhibice cytokinů protizánětlivým léčivem potlačujícím cytokin (CSAID) se považuje za rozdílný ve srovnání s inhibici tvorby IL-8 indukované virem v epiteliálních buňkách dýchacích cest. Ve rhinovirovém systému je tvorba IL-8 a inhibice syntézy IL-8 prostřednictvím protizánětlivého léčiva potlačujícího cytokin nezávislá na tvorbě IL-1 a TNF, zatímco publikované studie se zaměřovaly na tvorbu IL-8 indukovanou IL-1 a TNF.
Je třeba zdůraznit, že zde předložená léčba není zaměřena na eliminaci nebo léčení virového organismu samotného, ale je zaměřena na léčení virové infekce dýchacích cest, která exacerbuje jiné choroby nebo symptomy choroby, jako je astma (indukované takovými infekcemi), chronická bronchitida, chronická obstrukční plicní choroba, otitis media a sinusitida.
» · «« ·♦ »· 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9 • ····«» 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 ·9 ·· ····
- 8a Předložený vynález ukazuje, že inhibitory CSAID jsou užitečné při léčení symptomů spjatých s HRV, včetně exacerbací základních stavů, jako je mezi jinými astma, COPD, sinusitida a otitis media.
Výhodným virem ke zde předloženému léčení je lidská rhinovirová infekce (HRV) nebo virus syncicia dýchacích cest (RSV).
Jak již bylo uvedeno, způsob léčení, včetně profylaxe, pneumonie navozené chřipkou u lidí, kteří to potřebují, zahrnuje podávání uvedenému člověku účinného množství inhibitoru CBSP/p38. Pro toto použití je výhodně virem k léčení viru chřipky.
Použití inhibitoru kinázy CSBP/p38 podle tohoto vynálezu vede k léčivu umožňujícímu léčení, včetně profylaxe, zánětu spjatého s virovou infekcí lidským rhinovirem (HRV), dalšími enteroviry, koronavirem, virem chřipky, virem parainfluenzy, virem syncycia dýchacích cest nebo adenovirem. Výhodně je virovou infekcí HRV nebo RSV nebo virus chřipky nebo virus parainfluenzy.
• · · · *» · ··· · · ·« • * Φ · · » 0 • ···· © · β • 00 ♦ » · φ · • ♦ · · 0 · <· 0·· 0» 0·«·
W0 99/01131 a jejich representativní skupina je popsána dále. Rovněž výhodné jsou pro zde předložené použití sloučeniny popsané ve WO 99/61426 Scios, lne. a sloučeniny popsané ve WO 98/27098 obsahující sloučeninu známou jako VX-745; (rovněž známou jako 5-(2,6-dichlorfenyl)-2-(2,4-difluorfenylsulfanyl)-1,7,8a-triazanaftalen-6-on), sloučeninu RWJ-68354 firmy Johnson & Johnson popsanou ve WO 98/47899, sloučeninu RPR-200765A firmy RPR, sloučeninu ZM 336372 firmy Zeneca popsanou ve WO 99/15164 a sloučeninu SU 4984 firmy Sugen popsnou ve WO 98/50356. Přehled různých inhibitorů kinázy p38 je uveden v Boehm a kol., Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1), 25 až 37 (2000) .
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou představovány obecným vzorcem (I)
Rl r4
N />
N (i) ve kterém
Rx je 4-pyridylový, pyrimidinylový, 4-pyrídazinylový, 1,2,4-triazin-5-ylový, chinolylový, isochinolinylový nebo chinazolin-4-ylový kruh, kterýžto kruh je substituován Y-Ra a případně dalším nezávislým substituentem zvoleným z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CH2ORi2, aminoskupiny, aminoskupiny substituované 1- až 2-krát alkylovou skupinou s 1 • *· · • · · · 4 ♦ · ··* · • ♦ • · · · až 6 atomy uhlíku, N-heterocyklylový kruh, kterýžto kruh má 5 až 7 členů a případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku nebo síry nebo skupiny NRi5, skupiny N(Ri0)C(O)Rb nebo skupiny NHRa;
Y je atom kyslíku nebo síry;
R4 je fenyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl nebo heteroaryl, který je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je zvolen nezávisle, a který, pro 4-fenylový, 4-naft-l-ylový, 5-naft-2-ylový nebo 6-naft-2-ylový substituent, je atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, skupina C(Z)NR7Ri7, skupina C(Z)ORi6, skupina (CRiOR2o) vCOR12, skupina SR5, skupina SOR5, skupina OR12, halogenem substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina ZC(Z)Ri2, skupina NR10C(Z)Ri6 nebo skupina (CR10R20) vNRioíUo/ a která, pro další polohy substituce, je atom halogenu, kyanoskupina, skupina C(Z)NR13R14, skupina C(Z)OR3, skupina (CR10R20) m”COR3, skupina S(O)mR3, skupina 0R3, halogenem substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina (CR10R20) mNRioC ( Z) R3, skupina NR10S (O) m'Rs, skupina NR10S (O) m>NR7R17, skupina ZC(Z)R3 nebo skupina (CR1oR2o)mNRi3Ri4z*
Z je atom kyslíku nebo síry;
n je celé číslo, které má hodnotu 1 až 10;
♦ · ♦ · • · * ♦ ♦ 0 • 9 * · « · · • · *·» 9··· » • · · » 9·»·
9 9 < * · · · · · » 0··· m je O nebo celé číslo 1 nebo 2;
m' je celé číslo, které má hodnotu 1 nebo 2, m je 0 nebo celé číslo, které má hodnotu 1 až 5;
v je 0 nebo celé číslo, které má hodnotu 1 nebo 2;
R2 je skupina -C(H) (A) (R22) ;
A je případně substituovaný arylový, heterocyklylový nebo heteroarylový kruh nebo A je substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku;
R22 je případně substituovaná alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku;
Ra je aryl, aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklická skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde každá z těchto částí může být případně substituována;
Rb je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až β atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl, aralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 4 atomy
♦ · ♦
uhlíku v alkylové části, kde každá z těchto částí může být případně substituována;
R3 je heterocyklyl, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo R8;
R5 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo NR7R17, s tím, že část SR5 není SNR7R17 a část SOR5 není SOH;
r6 je atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl, aralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl, aroyl nebo alkanoylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku;
R7 a R17 je každý nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R7 a Ri? dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, kterýžto kruh případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku nebo síry nebo NR15;
r8 je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 10 • · · · « atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, aryl, aralkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupina (CRloR2o)nORn, skupina (CR10R20) nS (O)mRi8, skupina (CRiOR2o) nNHS (O) 2Ris , skupina (CR10R20) 11R13R14; kde aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl může být případně substituován;
r9 je atom vodíku, skupina C(Z)Rn nebo případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, skupina S(O)2Ri8, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaná aralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
R10 a R20 je každý nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
Rn je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklyl, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, aryl, aralkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, heteroaryl nebo heteroarylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, kde každá z těchto částí může být případně substituována;
R12 je atom vodíku nebo Rig;
R13 a R14 je každý nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo případně substituované alkylové skupiny s 1 až 4 • · ft · · • ft* • ft ft* • * ♦ · • · ft • · ft • · * • ft ··· · atomy uhlíku, případně substituovaného arylu nebo případně substituovaného aralkylu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, kterýžto kruh případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry nebo NR9;
Rl5 je Rio nebo C (Z)-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
R16 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku;
R18 je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklyl, aryl, aralkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části;
nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
R2 je substituovaný alkylový derivát. Má se za to, že první methylenový atom uhlíku v tomto řetězci je terciární atom uhlíku a že bude obsahovat vodíkovou část. Tato methylenová skupina bude mít 2 další substituenty, část R22 část A, -C(H) (A) (R22) · Jak A, tak R22 nemohou být nesubstituované alkylové části s 1 až 10 atomy uhlíku.
• * * · • · ♦ • · ·♦ ♦* • * 9 9
9 9
·· ··«· • 9 9 • 9 9 · · • 9
999 9 #
Ve výhodném ztělesnění R2 je část -C(AAi) (A), kde AAi je část R22 moiety, ale je specificky zbytkem postranního řetězce (R) aminokyseliny, jak je zde dále popsáno.
Vhodně A je případně substituovaná cykloalkylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh nebo A je substituovaná alkylová část s 1 až 10 atomy uhlíku.
Když A je arylový, heteroarylový a heterocyklický kruh, může kruh být substituován nezávisle 1- nebo vícekrát, výhodně 1- až 3-krát, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku; atomem halogenu; halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je skupina CF3; skupinou (CR10R20) tORn/ skupinou (CRiOR2o) tKi3Ki4r obzvláště aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části; skupinou (CR10R20) tS (O)mRi8, kde m je 0, 1 nebo 2; skupinou SH; skupinou NRi0C(Z)R3 (jako je NHCO (alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku)) nebo skupinou NRioS(0)mR8 (jako je skupina NHSO2(alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku)).
Vhodně t je 0 nebo celé číslo 1 až 4.
Když A je případně substituovaný cykíoalkyl, je definován dále u substituce R22.
Když A je případně substituovaný heterocyklylový kruh, kruh je výhodně morfolinový, pyrrolidinylový, piperazinylový nebo piperidinylový kruh.
• 889 ·· 9 98 9 •8 88 • · · · · 9 « • ···· 8 8 8 * 8 · · 8 «88 888 8 ·· 8*8 »-* 8988
Když A je případně substituovaná arylová část, je jí výhodně fenylový kruh.
Když A je případně substituovaný heteroaryl kruh, je definován dále v části definic.
Když A je substituovaná alkylová část s 1 až 10 atomy uhlíku, může být alkylový řetězec přímý nebo rozvětvený. Řetězec je substituován nezávisle 1- nebo vícekrát, výhodně 1- až 3-krát atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod; halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je skupina CF3; cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina; hydroxyskupinou substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku; halogenem substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je skupina OCF2CF2H; skupinou ORn; skupinou S(O)mRi8 (kde m je 0, 1 nebo 2); skupinou NR13Ri4; skupinou C(Z)NRi3Ri4; skupinou S (O)m<NRi3Ri4; skupinou NR23C (Z) Rn ; skupinou NHS(O)2Ri8/ skupinou C(Z)RU; skupinou OC(Z)Rn; skupinou C(Z)ORn; skupinou C(Z)NRnOR9; skupinou N (ORé) C (Z) NR13R14; skupinou N (OR6) C (Z) Rn; skupinou C(=NOR6)Rh; skupinou NR23C (=NRi9) NRi3Ri4; skupinou OC (Z) NR13R14; skupinou NR23C (Z) NR13R14 nebo skupinou NR23C (Z) OR10.
Výhodně A je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, tj . methylenová nebo ethylenová část, výhodněji methylenová část, která je substituována jednou z výše uvedených skupin.
• φ · · · ·
Výhodně když A je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, je substituována substituentem ORn, kde Rn je výhodně atom vodíku, aryl nebo aralkyl; skupina NR13R14;
skupina OC(Z)RX1 nebo skupina C(Z)ORn.
Výhodněji A je substituován substituentem ORn, kde Rn je atom vodíku.
Vhodně R22 je alkylový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, kterýžto řetězec může být přímý nebo rozvětvený a který může být případně substituován nezávisle, 1- nebo vícekrát, výhodně 1- až 3-krát, atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod; halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku; alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina; hydroxyskupinou substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku; halogenem substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je skupina OCF2CF2H; skupinou ORn; skupinou S(O)mRi8; skupinou NR13Ri4; skupinou C(Z)NRi3Ri4; skupinou S (O) m-NRi3Ri4; skupinou NR23C (Z) Rn; skupinou NHS(O)2Ris; skupinou C(Z)Rn; skupinou OC(Z)Rn; skupinou C(Z)ORn; skupinou CfZJNRnORg; skupinou N (0R5) C (Z) NR13R14; skupinou N (ORé) C (Z) Rn; skupinou
C(=N0R6)Rn; skupinou NR23C (=NRig) NRi3R14; skupinou
OC (Z) NR13R14; skupinou NR23C (Z) NRi3R!4 nebo skupinou
NR23C (Z) OR10, případně substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku; případně substituovaným arylem, jako je fenyl; případně substituovaným heteroarylem nebo případně substituovaným heterocyklem. Případné substituenty na těchto cykloalkylových, arylových, heteroarylových a heterocyklických částech mají význam definovaný zde dále.
·* ··»· ·* ···* • · · · « » « » ♦ « ··· • · · · · • · · · · ·· ···
Podotýká se, že substituentové skupiny R22, které obsahují atom uhlíku jako první spojovací skupinu, tj . skupiny C(Z)ORU; C (Z) NRnORg, C(Z)Rn, C(Z)NRi3R14 a C(=N0R6) Rn, mohou být jediným atomem uhlíku v alkylovém řetězci. Skupina R22 tudíž může například být karboxyskupinou, aldehydem nebo amidem, stejně jako být substituentem mimo methylenovou jednotku, jako je karbamoylmethyl nebo acetamidomethyl. Výhodně R22 je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl nebo isopropyl, nebo methylenová nebo ethylenová část substituovaná jednou z výše uvedených částí nebo jak je uvedeno výše těmi substituentovými skupinami, které obsahují atom uhlíku, může být substitutent první methylenové jednotky alkylového řetězce, jako je karboxyskupina, skupina C(O)ORn, skupina C(O)NRi3Ri4, nebo R22 je případně substituovaná arylová skupina, jako je a benzyl nebo fenethyl. Jinými slovy, R22 může být případně substituovaná alkylová skupina nebo R22 může být skupina C(Z)ORn, skupina C(Z)NRnOR9, skupina C(Z)Rn, skupina C(Z)NRi3Ri4 nebo skupina C(=NOR6)Rn.
Výhodně R22 je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, výhodněji alkylenový řetězec s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je methylenová nebo ethylenová část, výhodněji methylen.
Výhodně je alkylový řetězec substituován substituentem ORu, kde Rn je výhodně atom vodíku, aryl nebo aralkyl; skupina S(O)mRi8, where m je 0 a Ri8 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo případně substituovaný aryl, tj. benzylová nebo fenethylová část.
»· ·«·· benzyl, skupina CH2OH nebo ·· ···· * « • ··· ·· ·#· »· ·· • · · « • · · • · · • · · ·· ··· ·
Výhodněji R22 je fenyl, skupina CH2-O-aryl.
Výhodně 1 nebo oba Ά a R22 obsahují hydroxylové části, jako ve skupině alkyl-ORn s 1 až 6 atomy uhlíku, kde Rn je atom vodíku, tj . skupině CH2CH2OH.
Vhodně když AAi je zbytek vedlejšího řetězce aminokyseliny (R), je jím alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být přímá nebo rozvětvená. To znamená skupinu R mimo základní řetězec aminokyselinu struktury R-C(H) (COOH) (NH2) · Pojem zbytek R je například CH3 pro alanin, (CH3)2CH- pro valin, (CH3) 2CH-CH2- pro leucin, fenyl-CH2- pro fenylalanin, CH3-S-CH2-CH2- pro methionin, atd. Všechny obecně známé primární aminokyseliny jsou do těchto skupin zahrnuty, jako je alanin, arginin, asparagin, kyselina asparagová, cystein, glutamin, kyselina glutámová, glycin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin, valin, hydroxylysin, methylhistidin a další přirozeně se vyskytující aminokyseliny, které se nenacházejí v proteinech, jako je β-alanin, kyselina γ-aminomáselná, homocystein, homoserin, citrulin, ornithin, kanavanin, kyselina dženkolová a β-kyanalanin nebo další přirozeně se vyskytující aminokyseliny nepocházející od savců, výčet tím však není omezen.
Výhodně AAi je zbytkem fenylalaninu nebo alaninu.
Výhodně A je hydroxyskupinou substituovaná • 4 «999
<
9
9 9« 9
9« •9 9999 alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku a R22 je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku.
Pro další definice se prosím obraťte na popisy ve WO 99/01131 nebo ve WO 99/01136, viz výše.
Výhodnou sloučeninou pro použití je l-(l,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další vhodné sloučeniny pro použití zde předložené zahrnují trans-1-(4-hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol; 1- (4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-methoxy-4-pyrimidinyl)imidazol nebo (4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol, výčet tím však není omezen.
Způsoby použití a dávková množství jsou stejná jako způsoby použití a dávková množství popsaná v odkazech citovaných výše. Viz např. Adams a kol., US patent č.
756 499, vydaný 26. května 1998. K použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli v terapii, bude normálně formulována do farmaceutického prostředku podle standardní farmaceutické praxe.
Pro všechny způsoby zde popsané (nebo sloučeniny obecného vzorce (I) a další sloučeniny protizánětlivých léčiv potlačujících cytokiny (CSAIDs)) je vhodně denní orální dávkový režim od asi 0,1 do asi 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti, výhodně od asi 0,2 to 30 mg/kg, výhodněji od asi 0,5 mg do 15 mg. Denní parenterální dávkový režim od asi 0,1 do asi 80 mg/kg celkové tělesné
t » w « • · * • · « • · Λ ©1 • » « * •9 <»·· hmotnosti, výhodně od asi 0,2 do asi 30 mg/kg, a výhodněji od asi 0,5 mg do 15 mg/kg. Denní topický dávkový režim bude výhodně od 0,1 mg do 150 mg, podáváno 1- až 4-krát, výhodně 2- až 3-krát za den. Denní inhalační dávkový režim bude výhodně od asi 0,01 mg/kg do asi 1 mg/kg za den.
Nové použití sloučenin protizánětlivých léčiv potlačujících cytokiny (CSAIDs) zde předložené také může být využito v souvislosti s veterinárním léčením savců jiných, než je člověk, kteří potřebují inhibici CSBP/p38 nebo inhibici cytokinů nebo inhibici tvorby cytokinů k léčení chřipky, pneumonie a dalších komplikací spjatých s virovou infekcí.
Inhibitor CSBP/p38 se také může podat s druhým terapeutickým činidlem. Tímto druhým terapeutickým činidlem může být antivirové činidlo, jako je ribavirin, amantadin, rimantidin, Pleconaril, AG 7088 nebo BTA-188; může jím být také antivirové činidlo, jako je inhibitor chřipkové neuraminidázy, jako je zamanivar (Relenza), oseltamivir (Tamiflu) nebo RWJ-270201; může jím být antihistaminikum, jako je Benadryl®, chlorfeneramin a jeho soli, bromfeneramin nebo jeho soli a obecně přijímaná nesedativní antihistaminika, jako je loratadin (Claritin®) , deskarboethoxyloratadin (DCL), fexofenadin (Allegra®) a hydrochlorid cetirizinu (Zyrtec®) atd.; dekongestant, jako je fenylpropanolamin a jeho soli, pseudoefedrin nebo jeho soli; steroidy, jako je dexamethazon, prednizon nebo prednizolon, atd.; různá antibiotika, jako jsou chinolony, cefalosporiny, inhibitory β-laktamázy atd.; protizánětlivá činidla, jako jsou nesteroidní protizánětlivá léčiva, inhibitor COX-1 nebo COX-2, kyselina acetylosalicylová nebo indomethacin atd. Uznává se, že výše uvedená činidla se
4« ··4 ·
4« »4
4 4 · · 4 · · · • · 4 · · · 4 · · * f’ 4* 4«··
4444 4 «4 «·« «· 4444 mohou podávat v dávkových formách s bezprostředním uvolňováním nebo v dávkových formách s prodlouženým uvolňováním, buď dohromady s vhodnou sloučeninou protizánětlivých léčiv potlačujících cytokiny (CSAIDs) nebo odděleně. Prostředky mohou být podávány sekvenčně, v kombinaci s činidlem protizánětlivého léčiva potlačujícího cytokiny (CSAID) nebo současně. Cesta podání druhého činidla se také může lišit od cesty podání činidla protizánětlivého léčiva potlačujícího cytokiny (CSAID) a dávkovači schéma se tudíž podle toho bude lišit.
Výroba hydrochloridu cetirizinu a jeho dávkování je popsáno v US patentu č. 4 525 358; výroba fexofenadinu a jeho dávkování je popsáno US patentech čísel 4 524 129; 5 375 693; 5 578 610;
855 912; 5 932 247 a 6 037 353. Výroba loratadinu a DCL a jejich dávkování jsou popsány v US patentech čísel
282 233; 4 371 516; 4 659 716; 4 863 931; 5 314 697 a
595 997.
Dávkování zamanivaru je popsáno v US patentech čísel 4 627 432; 4 778 054; 4 811 731; 5 035 237;
360 817 a US 5 648 379. Dávkování oseltamiviru je popsáno v US patentech čísel 5 763 483; 5 866 601 a 5 952 375.
Inhibitor CSPB/p38 se může podávat systémově nebo nesystémově, jako je orálně, bukálně, topicky (intranasálně) nebo inhalačně (aerosolem) nebo jak topicky, tak inhalačně. Jak je uvedeno výše, může být druhé terapeutické činidlo podáno jakýmikoli vhodnými prostředky, včetně parenterálních, prostřednictvím čípku atd., kterýžto způsob podání není nezbytně stejnou cestou ani souča.sně.
Λ-5 ·· ···· ·· ···· ·· ·<
ZJ · · · · · · · ♦ * · ····· «· · • 9 · · · ···· £ • 8 8 8 · fi ♦ · »8 8 8 8 8 8 8 Λ 8 8 8 89 8 8
Jak je zde používáno, pojem „topicky bude zahrnovat nesystémové podání. To zahrnuje aplikaci sloučeniny externě na epidermis nebo do ústní dutiny a/nebo instilaci takové sloučeniny do ucha, oka a nosu.
Jak je zde používáno, pojem „systémové podání odkazuje na orální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární podání, subkutanánní, intranasální, intrarektální nebo intravaginální.
Odborník v oboru zjistí, že optimální množství a rozmezí individuálních dávek inhibitoru CSBP/p38 se stanoví podle povahy a rozsahu léčeného stavu, formy, cesty a místa podání a jednotlivého léčeného pacienta a že taková optima mohou být stanovena obvyklými postupy. Odborník v oboru rovněž zjistí, že optimální průběh léčby, tj. počet dávek inhibitoru CSBP/p38 podaných za den po definovaný počet dní může odborník v oboru určit za použití obvyklých testů stanovení průběhu léčby.
Způsoby
Buněčné linie, rhinovirus sérotypu 39 a virus chřipky A/PR/8/34 se zakoupí u American Type Culture Collection (ATCC). Buňky BEAS-2B se kultivují podle instrukcí poskytnutých ATCC za použití BEGM (bronchial epithelial growth media - růstové médium pro bronchiální epitel) zakoupeného u Clonetics Corp. Buněčné kultury HELA použité k detekci a titraci viru se udržují v Eagleově minimálním esenciálním médiu obsahujícím 10 % fetálního telecího séra, 2 mM 1-glutaminu a 10 mM pufru HEPES (MEM).
9· ·4· 4 · · · · · · * · · · · · · · · Φ · · • · · ť 4 4·· ·<·· 4 · 4 ··· ·♦ ·«··
V těchto studiích se použije modifikace způsobu, který popsal Subauste a kol., viz výše, k in vitro infikaci lidských bronchiálních epiteliálních buněk rhinovirem.
Buňky BEAS-2B (2 xl05/jamka) se kultivují v jamkách potažených kolagenem 24 hodin před infikováním rhinovirem.
K buněčným kulturám se přidá rhinovirus sérotypu 39 k jednohodinové inkubaci při teplotě 34 °C, po níž se inokulum nahradí čerstvým médiem a kultury se inkubují dalších 72 hodin při teplotě 34 °C. Supernatanty zachycené 72 hodin po infekci se stanovují na koncentraci cytokinového proteinu pomocí ELISA za použití komerčně dostupných kitů (R&D Systems). Výtěžek viru se také stanoví ze supernatantu kultury za použití mikrotitračního stanovení v kulturách buněk HELA (Subauste a kol., viz výše (1995)). V kulturách ošetřených inhibitory kinázy p38 se léčivo přidá 30 minut před infekcí. Zásobní roztoky sloučenin se připraví v DMSO (10 mM léčiva) a skladuji se při teplotě -20 °C.
K detekci kinázy p38 se kultury inkubují v bazálním médiu bez růstových faktorů a přísad ke snížení endogenních hladin aktivované kinázy p38. Buňky se zachytí v různých časových bodech po přidání rhinoviru. Detekce kinázy p38 fosforylované na tyrosinu imunoblotem se analyzuje komerčně dostupným křtem a provede se podle pokynů výrobce (PhosfoPlus p38 MAPK Antibody Kit: New England BioLabs lne.).
V některých experimentech se buňky BEAS-2B infikují virem chřipky (kmen A/PR/8/34) mí-sttr rhinovirem. Supernatant kultury se zachytí 48 a 72 hodin po infekci a testuje se pomocí ELISA na cytokin, jak je popsáno výše.
• · ···· · · ·· • 0 0 0 · 0 0 « · · • · 0 0 0 0 0 0 0 *
0 0 ·» «00? 0 • 0 «· 0 0 0 · « 0 · 9 0 « «0« 0 0 0 0 0 0
Buňky a virus
Virus chřipky A/PR/8/34 podtyp HlNl (VR-95 American Type Culture Collection, Rockville, MD) se pěstuje v allantoidní dutině 10 dní starých slepicích vajec. Po inkubaci při teplotě 37 °C a chlazení po dobu 2,5 hodin při teplotě 4 °C se allantoidní kapalina zachytí, shromáždí a odstředí (1,000 ref; 15 min; 4 °C) k odstranění buněk. Supernatant se alikvotuje a skladuje při teplotě -70 °C. Titr viru v matečné kultuře je 1,0 x 1010 infekční dávky tkáňové kultury/ml (TCID50) .
Inokulační postup
Samice myší kmene Balb/cAnNcrlBr staré 4 až 6 týdnů se získají od Charles River, Raleigh, NC. Zvířata se infikují intranasálně. Myši se anestetizují intraperitoneální injekcí ketaminu (40 mg/kg; Fort Dodge Labs, Fort Dodge, la) a xylazinu (5 mg/kg; Miles, Shawnee Mission, Ks) a poté se inokulují 100 TCID PR8 zředěného v PBS ve 20 μΐ. Zvířata se denně sledují na výskyt známek infekce. Všechny zvířata jsou schválena SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee.
Titrace viru
V různých časech po infekci se zvířata usmrtí a asepticky se vyjmou plíce. Tkáně se homogenizují ve skleničkách obsahujících skleněné kuličky o velikosti 1 mikrometr (Biospec Products, Bartlesville, OK) a 1 ml Eaglesova minimálního esenciálního média. Buněčná drť se vyčeří odstředěním při 1000 ref po dobu 15 minut při •· ···· ·* *· • · · < · · · · · · • · ····© » · * • · · O » 0 © · ···· · ·· ♦·· 0© ···« teplotě 4 °C a supernatanty se sériově zředí na buňkách psích ledvin Madin-Darby (Madin-Darby canine kidney (MDCK)) . Po 5 dnech inkubace při teplotě 37 °C (5% CO2) se přidá 50 μΐ 0,5% kuřecích červených krvinek na jamku a aglutinace se odečte po 1 hodině při teplotě místnosti.
Titr viru se vyjádří jako 50% infekční dávka pro tkáňovou kulturu (TCID50) vypočtená logistickou regresí.
ELISA
Hladiny cytokinů se změří kvantitativní ELISA za použití komerčně dostupných kitů. Ušní vzorky se homogenizují za použití tkáňového mlýnku v PBS. Buněčná drť se vyčeří odstřeďováním při frekvenci otáček 14 000 za minutu po dobu 5 minut. Koncentrace a prahy cytokinů se stanoví podle popisu výrobce, IL-6, IFN-γ a KC (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Stanovení myeloperoxidázy
Aktivita myeloperoxidázy (MPO) se stanoví kineticky podle popisu v Bradley a kol. (1982). Stručně řečeno, králičí rohovky se homogenizují v hexadecyltrimethylammoniumbromidu (HTAB) (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo), který se rozpustí v 0,5M pufru fosforečnanu draselného (J.T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ). Po homogenizaci se vzorky podrobí 3 cyklům zmrazení-roztánísonikace (Cole-Parmer 8853, Cole-Parmer, Vernon Hills, II). Suspenze se poté vyčeří odstřeďováním při 12 500 x g po dobu 15 minut při teplotě 4 °C. Enzymatická aktivita MPO se stanoví kolorimetrickou změnou absorbance během reakce dihydrochloridu O-dianisidinu (ODI) 0,175 mg/ml (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo) s 0,0002% peroxidem vodíku • · · ♦ (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo). Měření se provádějí za použití přístroje Beckman Du 640 Spectrofotometer (Fullerton, Ca) vybaveného zařízením pro řízení teploty. 50 μΐ materiálu určeného ke stanovení se přidá k 950 μΐ ODI a měří se změna absorbance při vlnové délce 460 nm po dobu 2 minut při teplotě 25 °C.
Celotělová plethysomografie
Myši infikované virem chřipky se umístí do boxu celotělového plethysmografu v vnitřním objemem přibližně 350 ml. Do boxu se aplikuje řízený průtok vzduchu 1 litr/min a na systému k získávání dat a k respirační analýze Buxco XA se měří a zaznamenávají změny průtoku (Buxco Electronics, Sharon, CT). Zvířata se nechají aklimatizovat na plethysmografový box po dobu 2 minut než se zaznamenají data průtoku vzduchu. Měření dýchacích cest se vypočítají jako Penh (prodloužená pauza). Penh byl ukázán jako index obstrukce dýchacích cest a koreluje se zvýšeným intrapleurálním tlakem. Algoritmus pro výpočet Penh je následující: Penh = [(exspirační čas/relaxační čas)-l) x (vrcholový exspirační průtok/vrcholový inspirační průtok), kde relaxační čas je čas potřebný k vydechnutí 70 % vdechnutého objemu.
Stanovení arteriálního nasycení kyslíkem
Ke stanovení denního arteriálního nasycení kyslíkem %SpC»2 se použije Noninův veterinární ruční pulsní oximetr 8500V s jazykovým senzorem (Nonin Medical, lne., Plymouth MN) podle popisu (Sidwell a kol., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 36, 473 až 476 (1992)).
• ft ♦ · ft · · · « · » ft · ft • * • ft · ♦ · · ♦ •ft »
Výsledky
Inhibice tvorby cytokinu specifickými inhibitory kinázy p38 MAP
V souladu s publikovanými zprávami se IL-6, IL-8, a GM-CSF detekují 72 hodin po infekci buněk BEAS-2B rhinovirem-39 (multiplicita infekce; MOI 1,0) (obr. 1). Tvorba IL-6, IL-8 a GM-CSF není zprostředkována přes IL-1 nebo TNF vytvářené v odpověď na infekci rhinovirem, protože přidání neutralizačních protilátek proti IL-1 a TNF k infikovaným kulturám nesníží množství vytvořeného IL-6, IL-8 nebo GM-CSF (není ukázáno). Produktivní infekce buněk se potvrdí titrací infekčních supernatantů z buněk BEAS-2B na monovrstvách HELA. Během 72-hodinové kultivační periody se pozoruje nízká, ale konzistentní replikace viru, která vede ke zvýšení TCID50 1,22 ±0,3 logio oproti počátečnímu inokulu (n = 6 experimentů). Ke zjištění role transdukce signálu prostřednictvím kinázy p38 u tvorby cytokinu navozené rhinovirem u epiteliálních buněk se testují specifické inhibitory kinázy p38 SB203580, sloučenina II, sloučenina III a inaktivní analog, SKF106978, na jejich schopnost inhibovat tvorbu cytokinu u buněčných kultur BEAS-2B infikovaných rhinovirem. Sloučenina (4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol je alternativně označována jako SB 203580 a lze ji nalézt v US patentu č. 5 656 644. Sloučenina trans-1-(4-hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, rovněž známá jako sloučenina II, může být nalezena ve WO 97/25048. Sloučenina 4-(4-fluorfenyl-5-[ (2-fenylamino)pyrimidin-4-yl]-1-(piperdin-4-yl)imidazol, rovněž známá jako sloučenina III, může být nalezena v US patentu č. 5 658 903. Sloučenina 2-(4-methylsulfinyL)-3-[429
Μ 0·· · 0* 0· « 0 0 · 0 · * t
0 0 0 · 0 · · * >
• · » · · 0 0·· 0 •00 ·> · 0 0 · * · · ♦ ·0·0
-(2-methylpyridyl]-6,7-dihydro[5H]pyrrolo[1,2-α]imidazol, je také známa jako SB 106978. Koncentrace IL-8, IL-6 a GM-CSF v supernatantech kultur infikovaných buněk ošetřených inhibitory jsou všechny nižší, než koncentrace v neošetřených infikovaných kulturách (obr. 2). IL-6 je nejcitlivějším na inhibici s významnou inhibici (40 %) pozorovanou u SB 203580 při koncentracích tak nízkých, jako je 30 nM . GM-CSF je nejméně citlivý vůči inhibici SB 203580, s hodnotou IC5o přibližně 4 μΜ.
Další inhibitor kinázy p38, sloučenina II, je mírně mocnější při inhibici GM-CSF s hodnotou IC50 přibližně 1 μΜ. Sloučenina II je srovnatelná s SB 203580 při inhibici tvorby IL-6 a IL-8. Jak se na základě relativní potence těchto sloučenin při specifické vazbě na kinázu p38 (data jsou ukázána v legendě) očekává, inhibice cytokinu je nejvyšší u sloučeniny III s hodnotou IC50 <10 nM pro IL-6, zatímco SKF106978 je při všech testovaných koncentracích inaktivní. Maximální dosažený účinek u jakéhokoli inhibitoru kinázy p38 vůči všem 3 cytokinům je 50% až 70% inhibice. Inhibice tvorby cytokinu protizánětlivými léčivy potlačujícími cytokin (CSADs) není v důsledku obecné buněčné toxicity taková, jak se stanoví pomocí standardních stanovení XTT (CC50 >40 μΜ pro všechny testované sloučeniny) (Roehm a kol., J. of Immunol.
Methods, 142, 257 až 265 (1991)).
Tyto sloučeniny také nevykazují přímou antivirovou aktivitu jak se stanoví za použití standardního antivirového stanovení na buňkách HELA (MIC50 >10 μΜ pro všechny testované sloučeniny) (Andries a kol., Journal of Virology, 64(3), 1117 až 1123 (1990)) nebo přímým měřením
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 · *
0 »00 0 0 0 · 0 0 0 00 «00« •000 · ·* *·· ·» 00·0 výtěžku viru v kulturách BEAS-2B infikovaných RV (není ukázáno).
Aktivace kinázy p38 rhinovirovou infekcí
Přítomnost kinázy p38 fosforylované na tyrosinu se měří na imunoblotu v různých časech po přidání viru do kultur BEAS-2B. Rhinovirová infekce buněk BEAS-2B vede ke zvýšení fosforylované kinázy p38, které je závislé jak na dávce, tak na čase. Zvýšení fosforylované kinázy p38 je zřejmé 15 minut po expozici rhinoviru-39 (MOI 10), a zjevně vrcholí 30 minut po přidání viru a zůstává zvýšeno 60 minut po infekci (obr. 3). Kromě toho je rhinovirem indukovaná fosforylace tyrosinu kinázy p38 závislá na dávce (obr. 4). Když se buňky kultivují za nepřítomnosti viru, není zde žádné zvýšení fosforylace tyrosinu kinázy p38 v žádném testovaném časovém bodě. Celkové hladiny proteinu kinázy p38 jsou srovnatelné mezi všemi skupinami, což naznačuje, že virová infekce zapříčinila fosforylací kinázy p38 bez syntézy proteinu de novo (obr. 3 a 4).
Účinky na infekci virem chřipky in vitro
Expozice buněk BEAS-2B viru chřipky (A/PR/8/34; MOI 1,0) také vede k tvorbě IL-8 a IL-β, jak se změří 48 až 72 hodin po infekci, ačkoliv hladiny secernovaného proteinu jsou nižší než hladiny získané u rhinovirové infekce.
V souladu s pozorováními na buňkách infikovaných rhinovirem, ošetření buněk BEAS-2B infikovaných virem chřipky inhibitory kinázy p38, sloučeninou IV, l-(4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-methylfenyl)amino)pyrimidin-4-yl)imidazol a sloučeninou II, 1-trans-(4-hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)5-[(2-methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol, je také při inhibici tvorby IL-6 a IL-8 účinné.
· 4444
4 4 4 4
Účinky na infekci virem chřipky in vivo
Pět (5) nezávislých a opakovatelných studií ukázalo účinnost terapeutického dávkování sloučeniny V,
1-(4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-methoxy-4-pyrimidinyl)imidazolu, a sloučeniny VI, 1-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-fenoxypyrimidin-4-yl]imidazolu, při zlepšování klinické choroby při myším chřipkovém modelu pneumonie. Myším kmene BALB/c se orálně b.i.d. podává ve dnech 3 až 8 po chřipce A/PR8 a monitorují se denně na ztrátu hmotnosti, plicní funkce a hladiny kyslíku v arteriální krvi %SpC>2. Antivirotikum Tamiflu se použije jako kontrola a vykazuje 47% zlepšení plicních funkcí (p <0,01 dny 5 až 12), 64% zlepšení %SpO2 (p <0,01 dny 5 až 18) a prevenci ztráty hmotnosti vzhledem k placebu. Optimální dávka sloučeniny VI je 10 mg/kg, což vede k 39% zlepšení plicních funkcí (p <0,01 dny 5 až 12), 30% zlepšení %SpO2 (p <0,01 dny 5 až 13, p <0,05 dny 14 až 15) a podobnému účinku na ztrátu hmotnosti jako léčení prostředkem Tamiflu. Účinnost se pozoruje při dávkách tak nízkých jako je 15 mg/kg: 27% zlepšení plicních funkcí (p <0,01 dny 6 až 9), 11,6% (p <0,01 dny 7 až 13). Při dávce 0,1 mg/kg pozorovali původci 19% zlepšení plicních funkcí (p <0,05 den 7 a 8), ale žádný účinek na %SpO2 nebo ztrátu hmotnosti. Při dávce 10 mg/kg, sloučenina VI je stejně účinná jako sloučenina V při dávce 30 mg/kg. Vzorky se odebírají k vyhodnocení titru viru a cytokinů v plicních homogenátech. Pozoruje se nevýznamný trend k inhibici plicních cytokinů IL-6, KC, IFN-gamma a RANTES. Není zde žádný negativní účinek na titry plicních virů.
Φ »
Nepřítomnost negativního účinku na imunitu po sekundární infekci virem chřipky • · · · · ♦ * · · · • · · · φ t • Λ · « · · · • · » 9 · 9 * * 9 9 9 * • 9 * * 9 9 9 99 9 9
Ve dvou studiích byly myši ošetřené sloučeninou VI nebo sloučeninou V během akutní infekce chřipkou PR/8 (H1N1) chráněny před smrtícími účinky stejného viru, jak je ukázáno 100% přežitím a normálními plicními funkcemi. Všechna kontrolní primárně infikované zvířata uhynula 7. dne. Protizánětlivá léčiva potlačující cytokin tedy nemají žádný účinek na imunitu po homologním podnětu.
Všechny publikace včetně patentů a patentových přihlášek, výčet tím není omezen, citované v tomto popisu jsou zde zahrnuty formou odkazu jako kdyby každá jednotlivá publikace zde byla specificky a jednotlivě určena k zahrnutí formou odkazu jako kdyby zde byla uvedena ve své celistvosti.
Výše uvedený popis vynález zcela popisuje včetně jeho výhodných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění zde specificky popsaných spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Bez dalšího zpracování se má za to, že odborník v oboru může za použití předcházejícího popisu využít předložený vynález v plném rozsahu. Příklady zde uvedené je tudíž nutno vykládat jako pouze ilustrativní nikoli jako omezení rozsahu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem. Ztělesnění tohoto vynálezu, k němuž se nárokuje výlučné vlastnictví nebo výsadní právo, jsou definovány následovně.
• · ♦
• ···· 9 · · 0 • 0 00 0 0 0 0
9 0
9 0
9 9
9000
Claims (25)
1. Použití inhibitoru CSBP/p38 pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest zapříčiněné lidským rhinovirem (HRV), dalšími enteroviry, koronavirem, virem chřipky, virem parainfluenzy, virem syncycia dýchacích cest nebo adenovirem.
2. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro léčení virové infekce dýchacích cest, která exacerbuje asthma.
3. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro léčení virové infekce dýchacích cest, která exacerbuje chronickou bronchitidu.
4. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro léčení virové infekce dýchacích cest, která exacerbuje chronickou obstrukční plicní chorobu.
5. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro léčení virové infekce dýchacích cest, která exacerbuje otitis media.
6. Použití léčiva pro exacerbuje inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 1, pro výrobu léčení virové infekce dýchacích cest, která sinusitidu.
7. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro léčení virové infekce dýchacích cest, která je spjata se sekundární bakteriální infekcí, jako je otitis media, sinusitida nebo pneumonie.
1191 1 1
1 1 1 1 ·· 99 • · · # • · · · « · · · • 11 1
111
8. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, s druhým terapeutickým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest.
9. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 8, s druhým terapeutickým činidlem pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest, kde druhým terapeutickým činidlem je antivirové činidlo zvolené z ribavirinu, amantadinu, rimantidinu, prostředku Pleconaril, AG 7088 nebo BTA-188, anti-histaminika, dekongestantu, steroidu, antibiotika, protizánětlivého činidla zvoleného z nesteroidního protizánětlivého léčiva, inhibitoru COX-1 nebo COX-2, kyseliny acetylosalicylové nebo indomethacinu, inhibitoru chřipkové neuraminidázy zvoleného ze zamanivaru (Relenza), oseltamiviru (Tamiflu) nebo RWJ-270201.
10. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, s druhým terapeutickým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest, kde druhé terapeutické činidlo je aplikovatelné orálně, topicky (intranasálně) nebo inhalačně (aerosolem) nebo jak topicky, tak inhalačně.
11. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 10, s druhým terapeutickým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest, kde inhibitor CSBP/p38 je podáván s druhým terapeutickým činidlem.
12. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 11, s druhým terapeutickým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest, kde inhibitor CSBP/p38 je podáván jinou cestou než druhé terapeutické činidlo.
• ·* ·· ·· 94 ♦ · · · · · ♦ · · • to ···· · · · ···· ·· ·· ··· · · • · · ··· ·· • ·· ·· ····«·
13. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 12, s druhým terapeutickým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest, kde druhé terapeutické činidlo je antivirové činidlo zvolené z ribavirinu, amantadinu, rimantidinu, prostředku Pleconaril, AG 7088 nebo BTA-188, anti-histaminika, dekongestantu, steroidu, antibiotika, protizánětlivého činidla zvoleného z nesteroidního protizánětlivého léčiva, inhibitoru COX-1 nebo COX-2, kyseliny acetylosalicylové nebo indomethacinu, inhibitoru chřipkové neuraminidázy zvoleného ze zamanivaru (Relenza), oseltamiviru (Tamiflu) nebo RWJ-270201.
14. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest zapříčiněné lidským rhinovirem (HRV), dalšími enteroviry, koronavirem, virem chřipky, virem parainfluenzy, virem syncycia dýchacích cest nebo adenovirem, kde inhibitor CSBP/p38 je zvolen ze sloučeniny popsané v US patentech čísel 5 716 972, 5 686 455, 5 656 644, 5 593 992, 5 593 991,
5 663 334, 5 670 527, 5 559 137, 5 658 903, 5 739 143,
97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO
97/12876, WO 98/7966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, • »· tt* tt* ·* • ···· ·*·· • tttttt ·· · « ··· · tt *-···· tt tt * • ·· »· ·· tttttttt
2000 86657.
15. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 1 nebo 14, pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest zapříčiněné lidským rhinovirem (HRV), dalšími enteroviry, koronavirem, virem chřipky, virem parainfluenzy, virem syncycia dýchacích cest nebo adenovirem, kde sloučeninou je l-(l,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 1 nebo 14, pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest zapříčiněné lidským rhinovirem (HRV), dalšími enteroviry, koronavirem, virem chřipky, virem parainfluenzy, virem syncycia dýchacích cest nebo adenovirem, kde sloučeninou je trans-1-(4-hydroxy-cyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl )-5-[(2-methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol; 1-(4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-methoxy-4-pyrimidinyl)imidazol nebo (4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol.
17. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 1 nebo 14, pro výrobu léčiva pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest zapříčiněné lidským rhinovirem (HRV), dalšími *0 9· • 9 · 9 • 9 9« • β · 9 • · 9 9 * 99 • 9 9 9
9*9 • 9 9
9 9 9
9« 9999 enteroviry, koronavirem, virem chřipky, virem parainfluenzy, virem syncycia dýchacích cest nebo adenovirem, kde
Sloučeninou je VX-745, RWJ 67657, RWJ-68354, ZM-336372,
SU-4984 nebo RPR-200765A.
18. Použití inhibitoru CSBP/p38 pro výrobu léčiva pro léčení pneumonie indukované chřipkou.
19. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 18, s druhým terapeutickým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčení pneumonie indukované chřipkou.
20. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 19, s druhým terapeutickým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčení pneumonie indukované chřipkou, kde druhým terapeutickým činidlem je antivirové činidlo zvolené z ribavirinu, amantadinu, rimantidinu, prostředku Pleconaril, AG 7088 nebo BTA-188, anti-histaminika, dekongestantu, steroidu, antibiotika, protizánětlivého činidla zvoleného z nesteroidního protizánětlivého léčiva, inhibitoru COX-1 nebo COX-2, kyseliny acetylosalicylové nebo indomethacinu, inhibitoru chřipkové neuraminidázy zvoleného ze zamanivaru (Relenza), oseltamiviru (Tamiflu) nebo RWJ-270201.
21. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 18, s druhým terapeutickým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčeni pneumonie indukované chřipkou, kde druhé terapeutické činidlo je aplikovatelné orálně, topicky (intranasálně) nebo inhalačně (aerosolem) nebo jak topicky, tak inhalačně.
22. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 21, s druhým terapeutickým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčení pneumonie indukované chřipkou, kde inhibitor CSBP/p38 je © « «Μ ©.-0 ** ·» * · · · « 9 9 9· a · · · * »· · · -5 • ···· > · » · * « v < a • · * · · W 9 · · **· * ·» ··' *· 9*9· podáván jinou cestou než druhé terapeutické činidlo.
23. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle kteréhokoli z nároků 18 až 22, pro výrobu léčiva pro léčení pneumonie indukované chřipkou, kde inhibitor CSBP/p38 je zvolen ze sloučeniny popsané v US patentech čísel 5 716 972, 5 686 455, 5 656 644, 5 593 992, 5 593 991, 5 663 334, 5 670 527, 5 559 137,
5 658 903, 5 739 143, 5 756 499 a 5 716 955; publikacích WIPO
97/16441, WO 97/12876, WO 98/7966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO
nebo JP 2000 86657.
24. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 18, pro výrobu léčiva pro léčení pneumonie indukované chřipkou, kde sloučeninou je l-(l,3-dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)~5-[2-fenoxypyrimidin-4-yl]imidazol nebo jeho farmaceuticky • · • 4 4· • · 4 4 přijatelná sůl.
25. Použití inhibitoru CSBP/p38 podle nároku 18, pro výrobu léčiva pro léčení pneumonie indukované chřipkou, kde sloučeninou je trans-1-(4-hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl) -5- [ (2-methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol; l-(4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-methoxy-4-pyrimidinyl)imidazol nebo (4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15449499P | 1999-09-17 | 1999-09-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002939A3 true CZ2002939A3 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=22551566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002939A CZ2002939A3 (cs) | 1999-09-17 | 2000-09-15 | Léčivo pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest a pneumonie indukované chřipkou |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1223924A4 (cs) |
| JP (1) | JP2003516314A (cs) |
| KR (1) | KR20020032591A (cs) |
| CN (1) | CN1382044A (cs) |
| AR (1) | AR025691A1 (cs) |
| AU (1) | AU7584500A (cs) |
| BR (1) | BR0014041A (cs) |
| CA (1) | CA2385722A1 (cs) |
| CO (1) | CO5200855A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002939A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0204333A3 (cs) |
| IL (1) | IL148329A0 (cs) |
| NO (1) | NO20021301L (cs) |
| PL (1) | PL363116A1 (cs) |
| TR (1) | TR200200673T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001019322A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202060B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7301021B2 (en) | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| US6858617B2 (en) | 1998-05-26 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| EP1126852B1 (en) | 1998-11-04 | 2004-01-21 | SmithKline Beecham Corporation | Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines |
| ES2230171T3 (es) | 1999-11-23 | 2005-05-01 | Smithkline Beecham Corporation | Compuestos 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p38 quinasa. |
| JP2003514900A (ja) | 1999-11-23 | 2003-04-22 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物 |
| EP1233950B1 (en) | 1999-11-23 | 2005-10-05 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS |
| US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
| AU2002248269A1 (en) * | 2000-10-19 | 2002-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Use of p38 inhibitors for the treatment of inflammation-enhanced cough |
| EP2404603A1 (en) | 2000-10-23 | 2012-01-11 | Glaxosmithkline LLC | Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases |
| DE60319073T2 (de) * | 2002-03-20 | 2009-02-05 | Elan Pharma International Ltd. | Nanopartikelzusammensetzungen von mitogen-aktivierten protein (map) kinase inhibitoren |
| AU2003224025A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | p38 kinase inhibitors for treating mucus hypersecretion |
| JP2005538066A (ja) * | 2002-07-09 | 2005-12-15 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規な抗コリン作用薬及びｐ３８キナーゼ阻害剤を用いた新規な医薬組成物 |
| JP4593953B2 (ja) * | 2004-03-30 | 2010-12-08 | 杏林製薬株式会社 | ライノウイルス感染症の予防薬 |
| EP1819329A2 (en) * | 2004-08-04 | 2007-08-22 | Schering Corporation | Pharmaceutical formulations comprising pleconaril for the treatment of airway diseases |
| PE20061351A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-01-14 | Glaxo Group Ltd | COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38 |
| JP5558458B2 (ja) * | 2008-03-20 | 2014-07-23 | タノメド・アクチボラゲット | 普通感冒の治療用の医薬の製造における物質の使用 |
| GB0905955D0 (en) | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Respivert Ltd | Novel compounds |
| US20110229437A1 (en) * | 2009-09-17 | 2011-09-22 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Method of Treating Asthma with Antiviral Agents |
| GB201010196D0 (en) * | 2010-06-17 | 2010-07-21 | Respivert Ltd | Methods |
| GB201010193D0 (en) | 2010-06-17 | 2010-07-21 | Respivert Ltd | Medicinal use |
| US11730760B2 (en) | 2011-04-01 | 2023-08-22 | The Bioregentech Institute, Inc. | Laser assisted wound healing protocol and system |
| US11389663B2 (en) | 2011-04-01 | 2022-07-19 | Bioregentech, Inc. | Laser assisted wound healing protocol and system |
| GB201611712D0 (en) | 2016-07-02 | 2016-08-17 | Hvivo Services Ltd | Methods and compounds for the treatment or prevention of severe or persistent influenza |
| US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
| EP3692144A1 (en) | 2017-10-05 | 2020-08-12 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | Use of p38 inhibitors to reduce expression of dux4 |
| GB201721793D0 (en) | 2017-12-22 | 2018-02-07 | Hvivo Services Ltd | Methods and compunds for the treatment or prevention of hypercytokinemia and severe influenza |
| WO2021216754A1 (en) * | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Spring Discovery, Inc. | Use of p38 mapk inhibitors for prevention and treatment of aging and aging-related disorders and for boosting an immune system |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3927216A (en) * | 1971-06-01 | 1975-12-16 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazol E-3-carboxamides for inhibiting virus infections |
| US3984396A (en) * | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
| US5656644A (en) * | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
| IL118544A (en) * | 1995-06-07 | 2001-08-08 | Smithkline Beecham Corp | History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
| AP9700912A0 (en) * | 1996-01-11 | 1997-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
| US6469018B1 (en) * | 1999-01-08 | 2002-10-22 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
-
2000
- 2000-09-15 BR BR0014041-4A patent/BR0014041A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-15 TR TR2002/00673T patent/TR200200673T2/xx unknown
- 2000-09-15 KR KR1020027003518A patent/KR20020032591A/ko not_active Withdrawn
- 2000-09-15 CZ CZ2002939A patent/CZ2002939A3/cs unknown
- 2000-09-15 PL PL00363116A patent/PL363116A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-15 WO PCT/US2000/025386 patent/WO2001019322A2/en not_active Ceased
- 2000-09-15 EP EP00965060A patent/EP1223924A4/en not_active Withdrawn
- 2000-09-15 JP JP2001522960A patent/JP2003516314A/ja not_active Withdrawn
- 2000-09-15 IL IL14832900A patent/IL148329A0/xx unknown
- 2000-09-15 AU AU75845/00A patent/AU7584500A/en not_active Abandoned
- 2000-09-15 HU HU0204333A patent/HUP0204333A3/hu unknown
- 2000-09-15 CA CA002385722A patent/CA2385722A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-15 CN CN00813012A patent/CN1382044A/zh active Pending
- 2000-09-15 CO CO00070099A patent/CO5200855A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-17 AR ARP000104866A patent/AR025691A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-03-13 ZA ZA200202060A patent/ZA200202060B/en unknown
- 2002-03-15 NO NO20021301A patent/NO20021301L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL363116A1 (en) | 2004-11-15 |
| AU7584500A (en) | 2001-04-17 |
| BR0014041A (pt) | 2003-07-15 |
| WO2001019322A3 (en) | 2001-10-04 |
| AR025691A1 (es) | 2002-12-11 |
| IL148329A0 (en) | 2002-09-12 |
| NO20021301L (no) | 2002-05-16 |
| WO2001019322A2 (en) | 2001-03-22 |
| CA2385722A1 (en) | 2001-03-22 |
| NO20021301D0 (no) | 2002-03-15 |
| EP1223924A2 (en) | 2002-07-24 |
| CO5200855A1 (es) | 2002-09-27 |
| CN1382044A (zh) | 2002-11-27 |
| HUP0204333A3 (en) | 2004-07-28 |
| TR200200673T2 (tr) | 2002-12-23 |
| ZA200202060B (en) | 2003-05-28 |
| KR20020032591A (ko) | 2002-05-03 |
| JP2003516314A (ja) | 2003-05-13 |
| HUP0204333A2 (en) | 2003-05-28 |
| EP1223924A4 (en) | 2004-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2002939A3 (cs) | Léčivo pro léčení rýmy nebo virové infekce dýchacích cest a pneumonie indukované chřipkou | |
| US11903953B2 (en) | Remdesivir treatment methods | |
| US20130102607A1 (en) | Ureido-pyrazole derivatives for use in the treatment of rhinovirus infections | |
| EP1233951B1 (en) | 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors | |
| US20160339023A1 (en) | Pharmaceutical Combinations | |
| JP2004530648A (ja) | 炎症により促進される咳の治療のためのｐ３８阻害剤の使用 | |
| CN103096978A (zh) | 方法 | |
| IL309388A (en) | Combining ATR inhibitors and PARP inhibitors for cancer treatment | |
| EP1233950B1 (en) | 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS | |
| CN105101999A (zh) | 用在病毒性疾病的治疗中的mek抑制剂 | |
| Baker et al. | Novel drug targets for asthma and COPD: lessons learned from in vitro and in vivo models | |
| RU2304436C2 (ru) | Применение производных n-фенил-2-пиримидинамина против основывающихся на мастоцитах заболеваний, подобных аллергическим нарушениям | |
| WO2004067006A1 (en) | Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist | |
| WO2022056115A1 (en) | Methods of treating symptoms of coronavirus infection | |
| JP3204971B2 (ja) | 阻害剤 | |
| WO2013029006A1 (en) | Dengue virus and yellow fever virus therapies | |
| JP2004511542A (ja) | 煙の吸入の治療のためのｐ３８阻害剤の使用 | |
| WO2022093871A1 (en) | Sars-c0v-2 inactivation by ethacridine | |
| WO2002040023A1 (en) | Novel use | |
| WO2003068222A1 (en) | Methods of reducing rhinovirus contagion and related compositions | |
| RU2842052C1 (ru) | Азеластин в качестве противовирусного лечения | |
| US20040092532A1 (en) | Use of p38 inhibitors for the treatment of smoke inhalation | |
| HK40085365A (en) | Remdesivir treatment methods | |
| JPWO2003000668A1 (ja) | オキサ（チア）ゾリジン化合物、製造法および抗炎症薬 | |
| KR20050034760A (ko) | 선택적 포스포디에스테라제-4 억제제에 의한 비알레르기성비염의 치료방법 |