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CN1137039A - 抗神经变性活性的10-氨基脂族基二苯并[b,f]噁庚英 - Google Patents

抗神经变性活性的10-氨基脂族基二苯并[b,f]噁庚英 Download PDF

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CN1137039A
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Abstract

本发明涉及式(I)碱取代的二苯并[b，f]噁庚英及其药学上可接受的盐，它们可用作药物的抗神经变性活性成分；式(I)化合物中，alk是二价脂族基团，R是氨基基团，它未被取代或者被一价脂族和/或芳脂族基团一或二取代或被二价脂族基团二取代，和R1、R2、R3和R4各自相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。

Description

抗神经变性活性的10-氨基脂族基 二苯并〔b，f〕噁庚英
本发明涉及式(I)10-氨基脂族基二苯并〔b，f〕噁庚英(oxepines)及其药学上可接受的盐作为药物的抗神经变性活性成分的应用和在其制剂中的应用，还涉及式(I)新化合物及其盐本身、其制备方法和含它们的药用组合物；所述式(I)如下：式中alk是二价脂族基团，R是氨基基团，它未被取代或者被一价脂族和/或芳脂族基团一或二取代或被二价脂族基团二取代，和R1、R2、R3和R4各自相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。
式(I)新化合物是例如式中取代基如下定义的10-氨基脂族基二苯并〔b，f〕噁庚英：a1)当所有情况下alk均为亚甲基时：R不是甲基氨基、二甲基氨基、N’-甲基哌嗪子基(piperazino)和N’-(2-羟基乙基)哌嗪子基或者  基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或R3不是氢和8-甲氧基；R不是二甲基氨基和二乙基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或R3不是8-氯；或者：R不是吡咯烷子基(pyrrolidino)或者基团R1、R2、R3和R4中至少一个不是氢，b1)当alk是1，2-亚乙基时：R不是甲基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或者R3不是6-甲基；或者：R不是二乙基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或者R3不是7-甲基或者基团R2、R3和R4中至少一个不是氢或者R1不是3-甲基，c1)当alk是乙叉基时：R不是甲基氨基和二甲基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个与氢不同，和d1)当alk是1，2-亚丙基时：R不是二甲基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或者R3不是氢或8-三氟甲基；或者基团R2、R3和R4中至少一个不是氢或者R1不是氢或3-氟甲基或者基团R2和R4中至少一个不同于氢或者R1不是3-氯和R3不是8-氯，或者：R不是哌啶子基，R2、R3和R4不是氢或者R1不是1-溴或者R1、R2和R4不是氢或者R3不是9-溴；优选式中取代基如下定义的10-氨基脂族基二苯基〔b，f〕噁庚英：a2)当R是氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基或者是具有5至7个环原子并通过氮键合的亚烷基氨基、氧杂亚烷基氨基、氮杂亚烷基氨基、N’-低级烷基氮杂亚烷基氨基、N’-羟基烷基氮杂亚烷基氨基或N’-烷酰氧基烷基氮杂亚烷基氨基基团，R1、R2、R3和R4是氢、低级烷基、低级烷氧基、溴或氯时，alk不同于亚甲基或乙叉基，和b2)当R是二低级烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、N-低级烷基哌啶基、哌嗪子基、N’-甲基哌嗪子基、N’-甲酰基哌嗪子基、N’-(2-羟基乙基)哌嗪子基、N’-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪子基或  N’-〔2-(2-羟基乙氧基)乙基〕哌嗪子基基团，R1和R3是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基和R2和R4代表氢时，alk不同于1，2-亚乙基、1，2-和1，3-亚丙基、1，2-、1，3-和1，4-亚丁基和1，3-(2-甲基)亚丙基，和c2)当R是低级烷基氨基，R1和R3是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基和R3和R4是氢时，alk不同于亚甲基和1，2-亚乙基。
一价脂族基团是例如低级烷基、低级链烯基或低级炔基基团，它们未被取代或者被游离的或醚化的或酯化的羟基或者未取代的或脂族基取代的氨基取代，例如低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷酰氧基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二低级烷基氨基-低级烷基，低级亚烷基氨基-低级烷基，低级链烯基，羟基-低级链烯基，低级烷氧基-低级链烯基，低级烷酰氧基-低级链烯基，二低级烷基氨基-低级链烯基，低级炔基，羟基-低级炔基，低级烷氧基-低级炔基，低级烷酰氧基-低级炔基或二低级烷基氨基-低级炔基。芳脂族基团是例如苯基-低级烷基基团，它们未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代。
因此，被一价脂族或芳脂族基团一或二取代的氨基基团是例如低级烷基氨基；未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基-低级烷基氨基或苯基-低级烷基-低级烷基氨基；羟基-低级烷基氨基，低级烷氧基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基氨基，低级烷基氨基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基氨基，低级亚烷基氨基-低级烷基氨基，低级链烯基氨基，羟基-低级链烯基氨基，低级烷氧基-低级链烯基氨基，低级烷酰氧基-低级链烯基氨基，二低级烷基氨基-低级链烯基氨基，低级炔基氨基，羟基-低级炔基氨基，低级烷氧基-低级炔基氨基，低级烷酰氧基-低级炔基氨基，二低级烷基氨基-低级炔基氨基，二低级烷基氨基，二(羟基-低级烷基)氨基，羟基-低级烷基-低级烷基氨基，二(低级烷氧基-低级烷基)氨基，低级烷氧基-低级烷基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基-低级烷基氨基，二低级链烯基氨基，低级链烯基-低级烷基氨基，羟基-低级链烯基-低级烷基氨基，二(低级烷氧基-低级链烯基)氨基，低级烷氧基-低级链烯基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级链烯基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级链烯基-低级烷基氨基，低级炔基-低级烷基氨基，低级烷氧基-低级炔基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级炔基-低级烷基氨基或二低级烷基氨基-低级炔基-低级烷基氨基。
二价脂族基团是例如低级亚烷基基团和作为被二价脂族基团双取代的氨基基团的组成部分，还有氮杂、氧杂或硫杂低级亚烷基基团，例如未取代的或被低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷酰基N-取代的3-或4-氮杂低级亚烷基，3-或4-氧杂低级亚烷基或可任选地S-被氧化的3-或4-硫杂低级亚烷基。
被二价脂族基团双取代的氨基基团是例如3至8元的低级亚烷基氨基，未被取代或被低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷酰基N-取代的3-或4-氮杂低级亚烷基氨基，3-或4-氧杂亚烷基氨基或可任选地S-被氧化的3-或4-硫杂低级亚烷基氨基，例如，尤其是吡咯烷子基，哌啶子基，二低级烷基哌啶子基，六亚甲基亚氨基，七亚甲基亚氨基，哌嗪子基，N’-低级烷基哌嗪子基，N’-羟基-低级烷基哌嗪子基，N’-低级烷氧基-低级烷基哌嗪子基，N’-低级烷酰基哌嗪子基，吗啉代，硫代吗啉代，S-氧代硫代吗啉代或S，S-二氧代硫代吗啉代。
应当理解的是，在本文上下文中，化合物的低级基团例如具有不超过7个、最好是不超过4个碳原子。
二(羟基-低级烷基)氨基例如是N，N-二(羟基-C2-C4烷基)氨基，例如N，N-二(2-羟基乙基)氨基或N，N-二(3-羟基丙基)氨基。
二(低级烷氧基-低级链烯基)氨基例如是N，N-二(C1-C4烷氧基-C2-C4链烯基)氨基，例如N，N-二(4-甲氧基-丁-2-烯基)氨基。
二(低级烷氧基-低级烷基)氨基例如是N，N-二(C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)氨基，例如N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基，N，N-二(2-乙氧基乙基)氨基或N，N-二(3-甲氧基丙基)氨基。
二低级链烯基氨基例如是N，N-二-C2-C4链烯基氨基，例如N，N-二烯丙基氨基或N-甲代烯丙基-N-烯丙基氨基。
二低级烷基氨基例如是N，N-二-C1-C4烷基氨基，例如二甲氨基，二乙氨基，乙基甲基氨基，二丙氨基，甲基丙基氨基，乙基丙基氨基，二丁氨基或丁基甲基氨基。
二低级烷基氨基-低级链烯基-低级烷基氨基例如是N-(二-C1-C4烷基氨基-C2-C4链烯基)-N-C1-C4烷基氨基，例如N-(4-二甲氨基丁-2-烯基)-N-甲基氨基。
二低级烷基氨基-低级链烯基氨基例如是N-(二-C1-C4烷基氨基-C2-C4链烯基)氨基，例如N-(4-二甲氨基丁-2-烯基)氨基。
二低级烷基氨基-低级炔基氨基例如是N-(二-C1-C4烷基氨基-C2-C4炔基)氨基，例如N-(4-二甲氨基丁-2-炔基)氨基。
二低级烷基氨基-低级烷基-低级烷基氨基例如是N-(二-C1-C4烷基氨基-C2-C4烷基)-N-C1-C4烷基氨基，例如N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基氨基，N-(2-二甲氨基乙基)-N-乙基氨基，N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲基氨基或N-(4-二甲氨基丁基)-N-甲基氨基。二低级烷基氨基-低级烷基氨基例如是N-(二-C1-C4烷基氨基-C2-C4烷基)氨基，例如N-(2-二甲氨基乙基)氨基，N-(2-二甲氨基乙基)氨基，N-(3-二甲氨基丙基)氨基或N-(4-二甲氨基丁基)氨基。
卤素例如是原子序数不超过35的卤素，例如氯或溴。
羟基-低级链烯基-低级烷基氨基例如是N-(羟基-C2-C4链烯基)-N-(C1-C4烷基)氨基，例如N-(4-羟基丁-2-烯基)-N-甲基氨基。
羟基-低级链烯基氨基例如是羟基-C2-C4链烯基氨基，例如4-羟基丁-2-烯基氨基。
羟基-低级炔基氨基例如是羟基-C2-C4炔基氨基，例如4-羟基丁-2-炔基氨基。
羟基-低级烷基-低级烷基氨基例如是N-(羟基-C2-C4烷基)-N-C1-C4烷基氨基，例如N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基，N-(3-羟基丙基)-N-甲基氨基或N-(4-羟基丁基)-N-甲基氨基。
羟基-低级烷基氨基例如是羟基-C2-C4烷基氨基，例如2-羟基乙基氨基，3-羟基丙基氨基或4-羟基丁基氨基。
N’-羟基-低级烷基哌嗪子基例如是N’-(羟基-C1-C4烷基)哌嗪子基，例如N’-(2-羟基乙基)哌嗪子基或N’-(3-羟基丙基)哌嗪子基。
N’-低级烷酰基哌嗪子基例如是N’-C1-C7烷酰基哌嗪子基，例如N’-乙酰基哌嗪子基。
N’-低级烷氧基-低级烷基哌嗪子基例如是N’-(C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)哌嗪子基，例如N’-(2-甲氧基乙基)哌嗪子基或N’-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基。
N’-低级烷基哌嗪子基例如是N’-C1-C4烷基哌嗪子基，例如N’-甲基哌嗪子基，N’-乙基哌嗪子基，N’-丙基哌嗪子基或N’-丁基哌嗪子基。
低级烷氧基例如是C1-C7烷氧基，优选C1-C5烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基或己氧基或庚氧基。
低级烷酰氧基-低级链烯基-低级烷基氨基例如是N-(C1-C7烷酰氧基-C2-C4链烯基)-N-(C1-C4烷基)氨基，例如N-(4-乙酰氧基丁-2-烯基)-N-甲基氨基。
低级烷酰氧基-低级链烯基氨基例如是N-(C1-C7烷酰氧基-C2-C4链烯基)氨基，例如N-(4-乙酰氧基丁-2-烯基)氨基。
低级烷酰氧基-低级炔基-低级烷基氨基例如是N-(C1-C7烷酰氧基-C2-C4炔基)-N-(C1-C4烷基)氨基，例如N-(4-乙酰氧基丁-2-炔基)-N-甲基氨基。
低级烷酰氧基-低级炔基氨基例如是N-(C1-C7烷酰氧基-C2-C4炔基)氨基，例如N-(4-乙酰氧基丁-2-炔基)氨基。
低级烷酰氧基-低级烷基-低级烷基氨基例如是N-(C1-C7烷酰氧基-C2-C4烷基)-N-(C1-C4烷基)氨基，例如N-(2-乙酰氧基乙基)-N-甲基氨基，N-(2-乙酰氧基乙基)-N-乙基氨基，N-(3-乙酰氧基丙基)-N-甲基氨基或N-(4-乙酰氧基丁基)-N-甲基氨基。
低级烷酰氧基-低级烷基氨基例如是N-(C1-C7烷酰氧基-C2-C4烷基)氨基，例如N-(2-乙酰氧基乙基)氨基，N-(3-乙酰氧基丙基)氨基或N-(4-乙酰氧基丁基)氨基。
低级链烯基-低级烷基氨基例如是N-(C2-C7链烯基)-N-(C2-C7烷基)氨基，特别是N-(C2-C4链烯基)-N-(C1-C4烷基)氨基，例如N-乙烯基-N-甲基氨基，N-烯丙基-N-甲基氨基，N-烯丙基-N-乙基氨基，N-丁-2-烯基-N-甲基氨基或N-丁-3-烯基-N-甲基氨基。
低级链烯基氨基例如是N-(C2-C7链烯基)氨基，特别是N-(C2-C4链烯基)氨基，例如乙烯基氨基，烯丙基氨基，丁-2-烯基氨基或N-丁-3-烯基氨基，特别是烯丙基氨基。
低级炔基-低级烷基氨基例如是N-(C2-C4炔基)-N-(C1-C4烷基)氨基，例如N-炔丙基-N-甲基氨基，N-丁-2-炔基-N-甲基氨基或N-丁-3-炔基-N-甲基氨基。
低级炔基氨基例如是N-(C2-C7炔基)氨基，特别是N-(C2-C4炔基)氨基，例如炔丙基氨基，丁-2-炔基氨基或N-丁-3-炔基氨基，特别是炔丙基氨基。
低级烷氧基例如是C1-C7烷氧基，优选C1-C4烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基，但还可以是异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基或C5-C7烷氧基，例如戊氧基，己氧基或庚氧基。
低级烷氧基-低级链烯基-低级烷基氨基例如是N-(C1-C4烷氧基-C2-C4-链烯基)-N-(C1-C4烷基)氨基，例如N-(4-甲氧基丁-2-烯基)-N-甲基氨基，N-(4-甲氧基丁-2-烯基)-N-乙基氨基或N-(4-乙氧基丁-2-烯基)-N-甲基氨基。
低级烷氧基-低级链烯基氨基例如是N-(C1-C4烷氧基-C2-C4链烯基)氨基，例如N-(4-甲氧基丁-2-烯基)氨基或N-(4-乙氧基丁-2-烯基)氨基。
低级烷氧基-低级炔基-低级烷基氨基例如是N-(C1-C4烷氧基-C2-C4-炔基)-N-(C1-C4烷基)氨基，例如N-(4-甲氧基丁-2-炔基)-N-甲基氨基，N-(4-甲氧基丁-2-炔基)-N-乙基氨基或N-(4-乙氧基丁-2-炔基)-N-甲基氨基。
低级烷氧基-低级炔基氨基例如是N-(C1-C4烷氧基-C2-C4炔基)氨基，例如N-(4-甲氧基丁-2-炔基)氨基或N-(4-乙氧基丁-2-炔基)氨基或N-(4-丙氧基丁-2-炔基)氨基。
低级烷氧基-低级烷基氨基例如是C1-C4烷氧基-C2-C4烷基氨基，例如2-甲氧基乙基氨基，2-乙氧基乙基氨基，2-丙氧基乙基氨基，3-甲氧基丙基氨基，3-乙氧基丙基氨基，4-甲氧基丁基氨基，2-异丙氧基乙基氨基或2-丁氧基乙基氨基。
低级烷氧基-低级烷基-低级烷基氨基例如是N-(C1-C4烷氧基-C2-C4烷基)-N-(C1-C4烷基)氨基，例如N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基，N-(2-乙氧基乙基)-N-甲基氨基，N-(2-丙氧基乙基)-N-甲基氨基，N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基氨基，3-乙氧基丙基氨基或N-(4-甲氧基丁基)-N-甲基氨基。
低级烷基例如是C1-C7烷基，优选C1-C4烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基或丁基，但还可以是异丁基，仲丁基，叔丁基或C5-C7烷基，例如戊基，己基或庚基。
低级烷基氨基例如是C1-C7烷基氨基，优选C1-C4烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基或丁基氨基，但也可以是异丁基氨基，仲丁基氨基或叔丁基氨基或C5-C7烷基氨基，例如戊基氨基，己基氨基或庚基氨基，尤其是甲基氨基或丙基氨基。
低级烷基氨基-低级烷基氨基例如是N-(C1-C4烷基氨基-C2-C4烷基)氨基，例如N-(2-甲基氨基乙基)氨基，N-(3-甲基氨基丙基)氨基，N-(4-甲基氨基丁基)氨基，N-(2-乙基氨基乙基)氨基，N-(3-乙基氨基丙基)氨基或N-(4-乙基氨基丁基)氨基。
低级亚烷基氨基-低级烷基氨基例如是3至8元亚烷基氨基-C2-C4烷基氨基，例如2-吡咯烷子基乙基氨基，2-哌啶子基乙基氨基，2-二甲基哌啶子基乙基氨基，2-六亚甲基亚氨基乙基氨基，3-吡咯烷子基丙基氨基，3-哌啶子基丙基氨基，3-二甲基哌啶子基丙基氨基或3-六亚甲基亚氨基丙基氨基。
苯基-低级烷基-低级烷基氨基例如是N-(苯基-C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷基)氨基，例如N-苄基-N-甲基氨基，N-(2-苯基乙基)-N-甲基氨基或N-(4-苯基丁基)-N-甲基氨基。
苯基-低级烷基氨基例如是苯基-C1-C4烷基氨基，例如苄基氨基，1或2-苯基乙基氨基、3-苯基丙基氨基或4-苯基丁基氨基。
式(I)化合物的盐例如是它们与适宜的无机酸如氢卤酸、硫酸或磷酸形成的药学上可接受的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐或磷酸盐，或者它们与适宜的脂族或芳族磺酸或N-取代的氨基磺酸形成的盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或N-环己基氨基磺酸盐(环己烷氨基磺酸盐)。
按照本发明推荐使用的式(I)化合物中的一些是已知的。例如德国公开说明书第1793521号中作为药物的抗肾上腺素的和抑制中枢神经系统的活性成分例如药物的镇静和增强麻醉的活性成分提出的式中取代基如下定义的式(I)化合物：alk是亚甲基或乙叉基，R是氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、N’-甲基哌嗪子基、N’-(2-羟基乙基)哌嗪子基、N’-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪子基、N’-(2-新戊酰氧基乙基)哌嗪子基或N’-甲基高哌嗪子基(homopiperazino)和R1、R2、R3和R4是氢、低级烷基、低级烷氧基和/或卤素。
本发明基于下述惊人的发现：式(I)化合物在以实验程序按照Ausari等人，J.Neuroscience 13，4042-4053(1993)的方法以大约不高于0.1mg/kg s.c.的剂量给新生大鼠使用时，对面运动神经元能显示出显著的保护作用以抗apoptotic necrocytosis，并且在以实验程序按照Golowitz和Paterson，Soc.Neurosc.Abstr.20，246，113.2(1994)的方法给成年大鼠使用不高于0.275mg/kg s.c.以后，对海马锥体细胞表现出显著的保护作用达4天以抗由使用海人草酸(hainic acid)所致细胞坏死。
因此，式(I)化合物及其药学上可接受的盐除其在前已知的抗肾上腺素和抑制中枢神经系统的用途外，更适宜于预防或治疗神经变性疾病，特别是Apoptotic necrocytosis起一份作用的那些疾病，例如大脑缺血、Alzheimer氏病和Parkinson氏病、肌萎缩性侧索硬化、青光眼以及一般性或糖尿病性周围神经病。
本发明首先涉及取代基如下定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐的用途：alk是低级亚烷基，R是氨基，低级烷基氨基；未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基-低级烷基氨基或苯基-低级烷基-低级烷基氨基；羟基-低级烷基氨基，低级烷氧基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基氨基，低级烷基氨基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基氨基，低级亚烷基氨基-低级烷基氨基，低级链烯基氨基，羟基-低级链烯基氨基，低级烷氧基-低级链烯基氨基，低级烷酰氧基-低级链烯基氨基，二低级烷基氨基-低级链烯基氨基低级炔基氨基，羟基-低级炔基氨基，低级烷氧基-低级炔基氨基，低级烷酰氧基-低级炔基氨基，二低级烷基氨基-低级炔基氨基，二低级烷基氨基，二(羟基-低级烷基)氨基，羟基-低级烷基-低级烷基氨基，二(低级烷氧基-低级烷基)氨基，低级烷氧基-低级烷基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷  基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基-低级烷基氨基，二低级链烯基氨基，低级链烯基-低级烷基氨基，羟基-低级链烯基-低级烷基氨基，二(低级烷氧基-低级链烯基)氨基，低级烷氧基-低级链烯基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级链烯基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级链烯基-低级烷基氨基，低级炔基-低级烷基氨基，低级烷氧基-低级炔基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级炔基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级炔基-低级烷基氨基，3至8元的低级亚烷基氨基；未被取代或被低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷酰基N-取代的3-或4-氮杂低级亚烷基氨基；3-或4-氧杂低级亚烷基氨基或可任选地S-被氧化的3-或4-硫杂低级亚烷基氨基，和R1、R2、R3和R4相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，并且，本发明还涉及如上定义的式(I)新化合物本身及其盐，特别是式中取代基如下定义的那些式(I)新化合物及其盐：当alk是亚甲基或乙叉基且R1、R2、R3和R4是氢、低级烷基、低级烷氧基和/或卤素时，R不是未被取代的或被低级烷基单或双取代的氨基，吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代，N’-甲基哌嗪子基，N’-(2-羟基乙基)哌嗪子基，N’-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪子基，N’-(2-新戊酰氧基乙基)哌嗪子基和N’-甲基高哌嗪子基。
本发明尤其涉及取代基如下定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐的用途：alk是低级亚烷基，R是氨基，低级烷基氨基；未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基-低级烷基氨基或苯基-低级烷基-低级烷基氨基；低级链烯基氨基，低级炔基氨基，二低级烷基氨基，3  至8元的低级亚烷基氨基；未被取代或被低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷酰基N-取代的3-或4-氮杂低级亚烷基氨基；3-或4-氧杂低级亚烷基氨基或可任选地S-被氧化的3-或4-硫杂低级亚烷基氨基，和R1、R2、R3和R4相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，并且，本发明还涉及如上定义的式(I)新化合物本身及其盐，特别是式中取代基如下定义的那些式(I)新化合物及其盐以及它们的制备方法：当alk是亚甲基或乙叉基且R1、R2、R3和R4是氢、低级烷基、低级烷氧基和/或卤素时，R不是未被取代的或被低级烷基单或双取代的氨基，吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代，N’-甲基哌嗪子基，N’-(2-羟基乙基)哌嗪子基，N’-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪子基，N’-(2-新戊酰氧基乙基)哌嗪子基和N’-甲基高哌嗪子基。
本发明尤其涉及取代基如下定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐的用途：alk是亚甲基，R是氨基，C1-C4烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基或丁基氨基；未被取代的或被C1-C4烷基例如甲基、C1-C4烷氧基例如甲氧基、原子序数不超过35的卤素例如氯或溴和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷基氨基，例如苄基氨基或苯乙基氨基；未被取代的或被C1-C4烷基例如甲基、C1-C4烷氧基例如甲氧基、原子序数不超过35的卤素例如氯或溴和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷基-C1-C4烷基氨基，例如N-苄基-N-甲基氨基；C2-C7链烯基氨基例如烯丙基氨基，甲代烯丙基氨基或丁-2-烯基氨基，C2-C7炔基氨基，例如炔丙基氨基或丁-2-炔基氨基，N-C2-C7链烯基-N-C1-C4烷基氨基，例如N-烯丙基-N-甲基氨基，N-烯丙基-N-乙基氨基，N-甲代烯丙基-N-甲基氨基或N-丁-2-烯基-N-甲基氨基，N-C2-C7炔基-N-C1-C4烷基氨基例如甲氧基，例如N-炔丙基-N-甲基氨基，N-炔丙基-N-乙基氨基或N-丁-2-炔基-N-甲基氨基，二C1-C4烷基氨基，例如二甲氨基，二乙氨基，N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基，吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪子基，N’-C1-C4烷基哌嗪子基，例如N’-甲基哌嗪子基，或N’-(羟基-C2-C4烷基)哌嗪子基，例如N’-(2-羟基乙基)哌嗪子基，和R1、R2、R3和R4相互独立地为氢，C1-C4烷基例如甲基，C1-C4烷氧基例如甲氧基，原子序数不超过35的卤素例如氯或溴，或三氟甲基，并且本发明还涉及如上定义的式(I)新化合物本身及其盐，特别是式中取代基如下定义的那些式(I)新化合物及其盐以及它们的制备方法：当R1、R2、R3和R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或卤素时，R不是氨基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代和N’-甲基哌嗪子基。
本发明更特别涉及取代基如下定义的式(I)化合物及其盐、其制备方法以及它们的用途：alk是亚甲基，R是C2-C7链烯基氨基例如烯丙基氨基，甲代烯丙基氨基或丁-2-烯基氨基，C2-C7炔基氨基，例如炔丙基氨基或丁-2-炔基氨基，N-C2-C7链烯基-N-C1-C4烷基氨基，例如N-烯丙基-N-甲基氨基，N-烯丙基-N-乙基氨基，N-甲代烯丙基-N-甲基氨基或N-丁-2-烯基-N-甲基氨基，N-C2-C7炔基-N-C1-C4烷基氨基，例如N-炔丙基-N-甲基氨基，N-炔丙基-N-乙基氨基或N-丁-2-炔基-N-甲基氨基，或吡咯烷子基，哌啶子基或吗啉代，R1和R3相互独立地为氢，C1-C4烷基例如甲基，C1-C4烷氧基例如甲氧基，原子序数不超过35的卤素例如氯或溴，或三氟甲基，和R2和R4是氢。
本发明尤其特别涉及取代基如下定义的式(I)化合物及其盐、其制备方法以及它们的用途：alk是亚甲基，R是C2-C7链烯基氨基例如烯丙基氨基，甲代烯丙基氨基或丁-2-烯基氨基，C2-C7炔基氨基，例如炔丙基氨基或丁-2-炔基氨基，N-C2-C7链烯基-N-C1-C4烷基氨基，例如N-烯丙基-N-甲基氨基，N-烯丙基-N-乙基氨基，N-甲代烯丙基-N-甲基氨基或N-丁-2-烯基-N-甲基氨基，N-C2-C7炔基-N-C1-C4烷基氨基，例如N-炔丙基-N-甲基氨基，N-炔丙基-N-乙基氨基或N-丁-2-炔基-N-甲基氨基或未被取代的或被C1-C4烷基例如甲基、C1-C4烷氧基例如甲氧基、原子序数不超过35的卤素例如氯或溴和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷基氨基，例如苄基氨基或苯乙基氨基，和R1、R2、R3和R4是氢。
本发明特别涉及下列化合物及其药学上可接受的盐的用途及其制备方法以及含它们的药用组合物：
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
N-烯丙基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺；
N-烯丙基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-丙-2-炔基胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-丙基胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙基胺；
1-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基哌啶；
4-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基吗啉；
N-(1-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
1-(1-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-(1-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙基胺；
N-甲基-N-丙-2-炔基-N-(3-三氟甲基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺；
1-(3-三氟甲基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-(7-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
1-(7-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-(8-甲氧基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
N-(8-叔丁基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
1-(8-叔丁基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-(6-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
1-(6-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-(1-氟-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
1-(1-氟-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-苄基胺；
N-苄基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-丙基-N-苄基胺；
N-烯丙基-N-苄基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺；
1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-4-甲基哌嗪；
1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-4(2-羟基乙基)哌嗪；
N，N-二乙基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N，N-二甲基胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基胺；
1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-〔1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基乙基)-N，N-二甲基胺；
N-〔1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基乙基)-N-甲基胺；
1-(8-甲氧基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-4-甲基哌嗪；
N-(8-甲氧基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N，N-二甲基胺；
N-(8-甲氧基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺；
N-丁基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺；
N-(8-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N，N-二甲基胺和
N-(8-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N，N-二乙基胺；并且本发明还特别涉及下列化合物本身及其制备方法以及含它们的药用组合物：
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
N-烯丙基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺；
N-烯丙基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺；
N-(二苯并〔b，f〕恶庚英-10-基甲基)-N-丙-2-炔基胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-丙基胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙基胺；
1-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基哌啶；
4-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基吗啉；
N-(1-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
1-(1-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-(1-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙基胺；
N-甲基-N-丙-2-炔基-N-(3-三氟甲基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺；
1-(3-三氟甲基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-(7-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
1-(7-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-(8-甲氧基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
N-(8-叔丁基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
1-(8-叔丁基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-(6-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
1-(6-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-(1-氟-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
1-(1-氟-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-苄基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺；
N-苄基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-丙基-N-苄基胺；和
N-烯丙基-N-苄基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺。
制备式(I)新化合物的方法包括：a)将式(II)化合物与式(III)化合物缩合，并再将临时引入的氨基保护基团去除；所述式(II)和(III)如下：
    和
Y-R    (III)式中基团X和Y之一是活性酯化羟基，而另一个是游离的或临时保护的氨基基团，和R、R1、R2、R3和R4的定义同上；或者b)通过将下式(IV)化合物中的氧官能团置换而将其基团alk’还原成相应的基团alk：式中alk’是被氧代(oxo)或被游离的或酯化的羟基取代的低级亚烷基基团，并且若有必要，在所有情况下，将按照该方法可获得的化合物均转化成不同的式(I)化合物，将按照该方法可获得的异构体的混合物分离成各成分并分离出所需的异构体，和/或将按照该方法可获得的盐转化成游离的化合物，或者将按照该方法可获得的游离化合物转化成盐。
按照变异法a)的式(II)和(III)原料中的活性酯化羟基是例如用下述物质酯化的羟基：氢卤酸或有机磺酸，例如卤素如氯、溴或碘或者未取代的或低级烷基、卤素和/或硝基取代的苯磺酰氧基例如苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，或低级烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基。
式(II)化合物与式(III)化合物的反应按常规方法例如在碱性缩合剂存在下进行，该反应在有机溶剂例如甲苯中进行有利，并且若有必要，伴以冷却或加热，例如约在0-80℃范围内的温度进行；所述碱性缩合剂为例如叔或有位阻的二元有机含氮碱，例如三低级烷基胺或有位阻的二低级烷基胺，例如三乙胺或二异丙基胺，或杂芳族碱，例如吡啶或二甲氨基吡啶。
适宜于伯氨基的中间保护的氨基保护基团是常规氨基保护基团，尤其是可被溶剂解除去的氨基保护基团。这样的基团是例如衍生自羧酸的酰基基团或衍生自碳酸的半酯的酰基基团，例如未取代的或卤代的低级烷酰基，例如低级烷酰基如甲酰基、乙酰基或新戊酰基，多卤代低级烷酰基如三氟乙酰基，低级烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基，或者未取代的或取代的苯基-低级烷氧基羰基，例如苄氧羰基，还有甲硅烷基，例如三低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基。
这些氨基保护基团的去除按常规方法例如通过在下列物质存在下用溶剂分解剂例如水处理来处理：酸例如含水无机酸如氢卤酸，或碱金属氢氧化物例如氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，或者，特别是用于三低级烷氧基羰基的去除，磺酸例如在卤代烃如二氯甲烷中的甲磺酸，或者，特别是用于甲酰基的去除，适宜的甲硅烷基化合物，例如三低级烷基甲硅烷基卤如三甲基甲硅烷基溴，或者二硅氮烷(disilazane)，例如六甲基二硅氮烷。
式(II)和(III)原料是已知的或可按与制备已知的式(II)和(III)化合物的方法类似的方法来制备。
例如，alk是亚甲基和X是活性酯化羟基的式(II)化合物例如如下获得：将式V和VI化合物(式中X1是卤素，和X2是氢或羟基)按常规方法互相缩合，该缩合反应最好在大约100-180℃温度范围内进行，并且，当用式中X2是羟基而X1是例如氯的式(V)化合物作原料时，该缩合反应最好在铜/铜(I)碘化物存在下进行，而当用式中X2是氢而X1是例如氟的式(V)化合物作原料时，该缩合反应最好在碳酸钾存在下在二甲基乙酰胺中进行；将生成的式(VII)化合物
Figure A9610352200372
中的基团-C(＝P)-X1用常规方法例如通过在四氢呋喃中用二轻金属氢化物例如氢化铝锂处理还原成羟甲基；将该羟甲基基团用常规方法例如通过与氢卤酸、尤其是氢溴酸一起加热而转化成卤代甲基；将该卤原子用常规方法例如通过用碱金属氰化物如氰化钠在乙醇中处理用氰基置换；和使得到的式(VIII)化合物
Figure A9610352200381
按常规方式例如在碱金属醇盐如甲醇钠存在下与草酸二低级烷基酯如草酸二乙酯反应，在酸性条件下进行后处理，并将得到的式(IX)化合物中的羧基基团用常规方法例如通过在含氮碱如N-甲基吗啉存在下并最好在醚溶剂例如二甲氧基甲烷中用卤代甲酸酯如氯甲酸异丁酯处理然后用二轻金属氢化物如硼氢化钠在水中处理还原成羟甲基，并将得到的式(X)化合物
Figure A9610352200383
用能引入基团X的试剂例如氢卤酸或磺酰卤如甲磺酰氯处理。
alk是1，2-亚乙基、1，2-亚丙基等或者乙叉基、丙叉基等的式(II)化合物的高级同系物可以例如这样获得：在酸(IX)阶段，或者按常规方式进行链伸长，或者按常规方法将该羧基基团转化成所需的1-氧代烷基基团。
X是游离的或被保护的氨基的式(II)化合物可以例如由按上述获得的活性酯用常规的氨在甲醇中的饱和溶液来获得，若期望，随后按常规方法引入氨基保护基团。
在按照变异法b)的式(IV)原料中，酯化的羟基是例如用羧酸或碳酸的半酯酯化的羟基，例如未取代的或卤代的低级烷酰氧基，例如低级烷酰氧基如甲酰氧基、乙酰氧基或新戊酰氧基，低级烷氧基羰基氧基例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、异丙氧基羰基氧基或叔丁氧基羰基氧基，或者未取代的或取代的苯基-低级烷氧基羰基氧基如苄氧基羰基氧基。
式(IV)化合物的还原按常规方式例如通过用二轻金属氢化物例如氢化铝锂在四氢呋喃中处理来进行。
alk’是在ω位与基团R键合的ω-氧代-低级烷基的式(IV)原料可以例如按下述方法获得：由相应的式(IX)酸或其同系物出发，与式(III)胺(式中Y是游离的或临时保护的氨基)按常规方式反应，例如在二甲基甲酰胺存在下用酰卤化剂例如草酰氯处理。然后由那些起始物，通过部分还原并且若有必要，进行酯化，可以获得相应的alk’是被游离的或酯化的羟基取代的低级亚烷基的式(IV)化合物。alk’是在ω位与基团R键合的ω-氧代低级烷基的式(IV)原料可以例如这样获得：由相应的甲基酮出发，例如借助N-溴代或N-氯代琥珀酰亚胺卤化，随后与Y是游离的或临时保护的氨基的式(II)胺反应。
按照该方法可获得的化合物可按常规方法转化成不同的式(I)化合物。
例如，在R是未取代的氨基的式(I)化合物中，该氨基基团可以按常规方式被一个或两个相同或不同的一价脂族或芳脂族基团或者被二价脂族基团取代。按类似的方式，还可在R是被一价脂族或芳脂族基团取代的氨基的式(I)化合物中引入另外的一价脂族或芳脂族基团。
所得到的盐可按本身已知的方法例如通过用下列物质处理而被转化成游离的化合物：碱例如碱金属氢氧化物、金属碳酸盐或碳酸氢盐，或者另一种在本文开头所述的成盐碱，或者酸例如无机酸例如盐酸，或者另一种在本文开头所述的成盐酸。
可将所得到的盐按本身已知的方法转化成不同的盐，例如酸加成盐可通过用合适的不同酸的金属盐例如钠盐、钡盐或银盐在不溶解生成的无机盐因而能将该生成的无机盐从反应平衡中除去的适宜的溶剂中处理而被转化，而碱性盐可通过使该酸游离并再次转化成盐而被转化成不同的盐。
式(I)化合物包括其盐可以水合物的形式获得，或者可以包含它们结晶时所用的溶剂。
鉴于该新化合物的游离形式与其盐的形式之间的密切联系，在本文的上下文中所提到的任何该游离的化合物和它们的盐，若合适和便利，均应被理解为可任选地还分别包括该相应的盐和游离的化合物。
所得到的非对映体的混合物和外消旋体的混合物可用已知方法，根据各成分间的物理化学性质差异，可例如经色谱和/或分级结晶被分离成纯的非对映体和外消旋体。还可将所得到的外消旋体用已知方法例如下列方法分离成旋光对映体：借助于微生物，用旋光活性溶剂重结晶，或者使得到的非对映体或外消旋体的混合物与旋光性辅助化合物反应，例如根据式(I)化合物中存在的酸性、碱性或可官能修饰的基团，与旋光性酸、碱或旋光性醇反应，生成非对映体的盐或官能衍生物例如酯的混合物，并将其分离成非对映体，由该非对映体，可用适宜的常规方法游离出所需的对映体。适宜的碱、酸和醇的实例是旋光性生物碱，例如士的宁、辛可宁或番木鳖碱，或者D-或L-(1-苯基)乙胺、3-甲基哌啶、麻黄碱、苯异丙胺和类似的可合成制得的碱，旋光性羧酸或磺酸，例如奎尼酸或者D-或L-酒石酸，D-或L-二邻甲苯酰酒石酸，D-或L-苹果酸，D-或L-扁桃酸或者D-或L-樟脑磺酸，或者旋光性醇，例如2-莰醇或者D-或L-(1-苯基)乙醇。
本发明还涉及该方法的这些形式：其中将在该方法的任何阶段作为中间体可获得的化合物被用作原料并进行其余的步骤，或者，其中原料以盐的形式被使用或者特别是在反应条件下生成。
本发明还涉及特别为制备本发明化合物开发出的新的原料，尤其涉及能产生在本文开头作为优选的所述的式(I)化合物的那些原料，还涉及其制备方法及其作为中间体的用途。
这例如涉及式(IV)酰胺(式中alk’是在ω位与基团R键合的ω-氧代低级烷基，尤其是羰基)，并涉及它们的盐以及它们的制备方法。
因此，本发明还涉及式(IVa)新化合物及其盐以及它们的制备方法，所述式(IVa)如下：
Figure A9610352200411
式中R是氨基基团，它未被取代或者被一价脂族和/或芳脂族基团一或二取代或被二价脂族基团二取代，和R1、R2、R3和R4各自相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。
本发明优选涉及产生在本文开头作为优选的所述的式(I)化合物的那些式(IVa)化合物及其盐以及它们的制备方法。
制备式(IVa)新化合物的方法包括：使式(IX)化合物
Figure A9610352200421
(式中R、R1、R2、R3和R4的定义同上)与式(III)胺
     Y-R    (III)(式中Y是游离的或临时保护的氨基)反应，生成相应的酰胺，再将临时引入的氨基保护基团去除，并且若有必要，在所有情况下，将按照该方法可获得的化合物均转化成不同的式(I)化合物，将按照该方法可获得的异构体的混合物分离成各成分并分离出所需的异构体，和/或将按照该方法可获得的盐转化成游离的化合物，或者将按照该方法可获得的游离化合物转化成盐。
式(IVa)化合物形成相应的酰胺的反应按常规方式例如通过在二甲基甲酰胺存在下用酰卤化剂例如草酰氯处理来进行。
本发明还优选涉及含有按照本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作活性成分的药用组合物及其制备方法。
包含按照本发明的化合物或其药学上可接受的盐的按照本发明的药用组合物是给温血动物经肠使用例如口服或直肠用和经肠道外用的药用组合物，它们只含有该药理活性成分或者还含有药学上可接受的载体。该活性成分的日剂量取决于年令和个体状况以及给药方式。
该新药用组合物包含例如大约10％-80％、优选大约20-60％的活性成分。按照本发明的经肠或肠道外用药用组合物例如为单位剂量形式，例如为糖衣丸、片剂、胶囊或栓剂形式，还有安瓿形式。它们按本身已知的方法例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冷冻干燥操作来制备。例如，口服用药用组合物可这样来获得：将该活性成分与固体载体混合，若期望，将所得到的混合物制粒，若期望或有必要，在加入适当的赋形剂后将该混合物或颗粒加工成片剂或糖衣丸芯。
适宜的载体尤其是填充剂，例如糖类，如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇。纤维素制品和/或磷酸钙类物质如磷酸三钙或磷酸氢钙，还有粘合剂，例如使用玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉的淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，若期望，还有崩解剂，例如上述的淀粉，还有羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，藻酸或其盐，例如藻酸钠。赋形剂尤其是流动剂(flow agents)、流动调节剂(flow conditioners)和润滑剂，例如硅酸，滑石，硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。给糖衣丸芯包以适宜的包衣，可任选肠溶衣，尤其使用可以包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液，或者在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液、或者用于制备肠溶衣的适宜的纤维素制品例如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。例如为鉴别的目的或者为指示活性成分的不同剂量，可以将染料或颜料加至片剂或糖衣丸的包衣中。
其它可口服的药用组合物是硬胶囊，还有由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。该硬胶囊可以含有以与例如下列物质混合的颗粒形式存在的活性成分：填充剂例如乳糖，粘合剂例如淀粉，和/或润滑剂(glidants)例如滑石或硬脂酸镁，和若期望，还有稳定剂。在软胶囊中，该活性成分最好溶于或混悬于适宜的液体例如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇中，同样可以加入稳定剂。
适宜的直肠用药用组合物例如为栓剂，包含该活性成分与栓剂基质物质的混合物。适宜的栓剂基质物质为例如天然的或合成的甘油三酯类、烷属烃、聚乙二醇或高级醇类。还可以使用包含该活性成分与基料的混合物的明胶肛门胶囊。适宜的基料包括例如液态甘油三酯、聚乙二醇和烷属烃。
适宜通过灌注和/或注射的肠道外给药用的药用组合物尤其有以水溶形式例如水溶盐形式存在的活性成分的水溶液，还有该活性成分的混悬液，例如使用了适宜的亲脂性溶剂或液体载体例如脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯类如油酸乙酯或甘油三酯的相应的油性混悬液，或者包含增强粘度物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或糊精和可任选的稳定剂的水性混悬液。
该活性成分的剂量取决于温血动物的种类、年令和个体状况，还取决于给药形式。在口服给药的情况下，对于体重大约为75kg的病人，通常估计的大约日剂量为约10-500mg。
下列实施例用于说明本发明；温度以摄氏度给出，压力为毫巴。
实施例1：N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基-N-甲基-
N-丙-2-炔基胺
将甲基炔丙基胺(4.5g，65mmol)溶于苯(75ml)和甲醇(25ml)中。于40℃用0.5小时时间滴加10-溴甲基二苯并〔b，f〕噁庚英(7.0g，25mmol)的苯(25ml)溶液。加完后，将混合物于40-50℃再搅拌0.5小时，倾入水中，用水洗涤3次，然后用5％甲磺酸萃取。将该酸性水相用浓氨变成碱性并用乙醚萃取。将醚相用硫酸钠干燥，通过蒸发浓缩。将残余物用石油醚结晶，得到N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基-N-甲基-N-丙-2-炔基胺，亦称10-(N-炔丙基-N-甲基氨基甲基二苯并〔b，f〕噁庚英(5.3g，77％)，熔点：66-67℃。
实施例2：N-烯丙基-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺盐
     酸盐
于50℃将0.5ml(1.74mmol)10-溴甲基二苯并〔b，f〕噁庚英的溶液喷入0.3ml(4mmol)烯丙基胺的无水甲醇(0.9ml)溶液中，并将混合物搅拌30分钟。加入叔丁基甲基醚和乙酸乙酯，并将混合物用1N盐酸萃取3次，每次20ml。将合并的水相用氢氧化钾粒调成碱性，并用乙酸乙酯萃取2次。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将0.35ml(0.7mmol)2N氢氯酸乙醚液(ethereal hydrochloric aicd)加至在2ml乙醚中的该粗胺(180mg)中，并将沉淀的白色盐酸盐用乙醚洗涤并于40℃在高真空下干燥。得到200mg(667μmol)＝39％的标题化合物，亦称10-烯丙基氨基甲基二苯并〔b，f〕噁庚英，为白色晶体，熔点：148-158℃；1HNMR(CD3OD，200MHz)：3.74(d，2H)；4.35(d，2H)；5.55(m，2H)；5.95(m，1H)；7.20-7.58(m，9H)；MS：263(M+，游离碱)，222，208，181，165，152。
实施例3：N-烯丙基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)
     -N-甲基胺盐酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基二苯并〔b，f〕噁庚英和N-甲基烯丙胺来制备。收率：71％；熔点：153-156℃；
                                         1H-NMR(CD3OD，200MHz)：2.85(s，3H)；3.86(d，2H)；4.50(sbr，2H)；5.60(d，1H)；5.68(s，1H)；6.00(m，1H)；7.20-7.60(m，9H)；MS：277(M+，游离碱)，208，181，152。
实施例4：N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基-N-甲基-
     N-丙-2-炔基胺
类似于实施例2由10-溴甲基二苯并〔b，f〕噁庚英和N-甲基-N-炔丙基胺来制备，为游离碱，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯＝4∶1层析分离，并用小量石油醚结晶。收率：74％；熔点：67-68℃；
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：2.30(d，1H)；2.42(s，3H)；3.48(t，2H)；3.65(s，2H)；6.90(d，1H)；7.08-7.36(m，7H)；7.56(m，1H)；MS：275(M+)，232，208，181，165，152；分析：C82.77％(82.88)；H6.18％(6.22)；N4.99％(5.09)。
该标题化合物与按照实施例1的产物相同。
实施例5：N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基-N-甲基-
     N-丙-2-炔基胺草酸盐
制备方法类似于实施例2；由游离碱在乙醇中用草酸制得草酸盐。熔点：202-205℃；
分析：C68.79％(69.03)；H5.29％(5.24)；N3.86％(3.83)。
实施例6：N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺(为盐酸盐形
     式)
将在3ml甲苯中的1.0g(3.48mmol)10-溴甲基二苯并〔b，f〕噁庚英于40℃滴加至30ml NH3饱和的甲醇中，将混合物于35-50℃搅拌1小时并于室温搅拌过夜。将溶剂部分除去，将反应混合物溶于叔丁基甲基醚中，用0.1N氢氧化钠溶液洗涤，并用1N盐酸萃取。将水相用氢氧化钠粒调成碱性，并用叔丁基甲基醚萃取。将有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。得到349mg(1.56mmol)＝45％的N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺，为浅黄色油状物。TLC(硅胶；乙酸乙酯；UV)：Rf＝0.09。
实施例7：N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-丙-2
     -炔基胺盐酸盐
将1.1g(3.044mmol)N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯和1.45ml甲磺酸在1ml二氧六环和9ml二氯甲烷中的混合物于室温搅拌1小时。加入2N氢氧化钠溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取2次。将有机相用旋转蒸发器浓缩，溶于乙酸乙酯中，并用1N盐酸萃取3次。将水相用氢氧化钾粒调成碱性，用二氯甲烷萃取3次，用硫酸钠干燥并浓缩。将该浅棕色油状粗品溶于2N氢氯酸乙醚液中并浓缩。将该盐酸盐粗品(米色结晶)用乙酸乙酯/甲醇重结晶。得到386mg(1.30mmol)＝42％的N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-丙-2-炔基胺盐酸盐，亦称10-炔丙基氨基甲基二苯并〔b，f〕噁庚英盐酸盐，为白色结晶；熔点181-183℃；MS：261(M+，游离碱)，222，181，165，152。
原料可例如按下述来制备：
a)二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基氨基甲酸叔丁酯
将2.25g(10.3mmol)重碳酸二叔丁酯(BOC)2O于室温加至2.3g(10.3mmol)N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺的二氯甲烷(20ml)溶液中，将混合物搅拌30分钟，并用旋转蒸发器除去溶剂。得到3.61g二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基氨基甲酸叔丁酯粗品，为黄色油状物，静置后变成固体。TLC(硅胶：乙酸乙酯/己烷＝9∶1；UV)：Rf＝0.36。
b)二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
将1.0g(3.091mmol)二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基氨基甲酸叔丁酯放入10ml二甲基甲酰胺中，于室温加入0.22g(4.636mmol)55％氢化钠混悬液(在油中)，将混合物搅拌15分钟。然后于室温滴加0.279ml(3.709mmol)炔丙基溴。1小时后，小心加入水和少量盐水，并混入叔丁基甲基醚。将有机相用水洗涤4次，用硫酸钠干燥并浓缩。得到1.106g(3.06mmol)＝98.8％的二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯，为棕色油状物；TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝9∶1；UV)：Rf＝0.45。
实施例8：N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-丙基胺
     盐酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基二苯并〔b，f〕噁庚英和丙胺来制备；收率：19％；熔点：142-152℃；
                           1H-NMR(CD3OD，200MHz)：1.01(t，3H)；1.76(m，2H)；3.03(m，2H)；4.25(s，2H)；7.19-7.69(m，10H)；MS：265(M+，游离碱)，222，207，181。
实施例9：N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-
     N-丙基胺甲苯磺酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基二苯并〔b，f〕噁庚英和N-甲基-N-丙基胺来制备。用1当量对甲苯磺酸在乙酸乙酯中制得甲苯磺酸盐，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚结晶。收率：68％，熔点：179-180℃；
      1H-NMR(CD3OD，200MHz)：0.97(t，3H)；1.78(m，2H)；2.36(s，3H)；2.85(s，3H)；
3.15(mbr，2H)；4.50(mbr，2H)；7.17-7.75(m，ca.13H)；MS：279(M+，游离碱)，250，207。
实施例10：1-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基哌啶盐酸盐
将1.954g(6.395mmol)二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基-哌啶-1-基甲酮的四氢呋喃(5ml)溶液于0℃滴加至365mg(9.59mmol)氢化铝锂在15ml四氢呋喃中的混悬液中，然后将混合物于室温搅拌过夜。将混合物用0.37ml水、4N氢氧化钠和1.11ml水进行水解，过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取。将所得到的带绿色的油状物用氢氯酸乙醚液转化成盐酸盐，将其用己烷和非常少量的叔丁基甲基醚重结晶，得到1.29g(3.93mmol)＝61％的1-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基哌啶盐酸盐，为白色结晶；熔点：172-173℃；
                                         1H-NMR(CD3OD，200MHz)：1.40-2.00(mbr，6H)；3.00(tbr，2H)；3.52(dbr，2H)；4.47(s，2H)；7.26-7.63(m，9H)；MS：291(M+，游离碱)，208，181，152。
原料可例如按下述方法来制备：
a)二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基-哌啶-1-基甲酮
将1.1ml(12.59mmol)草酰氯和1滴二甲基甲酰胺于室温加至3.0g(12.59mmol)二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸的二氯甲烷(20ml)溶液中并将混合物搅拌4小时。然后加入1.86ml(18.88mmol)哌啶和2.62ml(18.88mmol)Et3N，并将混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用盐酸和盐水洗涤1次。将有机相干燥，浓缩，柱层析，并用叔丁基甲基醚结晶，得到2.64g(8.6mmol)＝69％的二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基-哌啶-1-基甲酮，为淡黄色结晶；熔点：127-128℃；
                                                                 1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.30-1.50(mbr，2H)；1.50-1.70(mbr，4H)；3.30-3.45(mbr，2H)；3.63-3.78(mbr，2H)；6.92(s，1H)；7.10-7.40(m，8H)；MS：305(M+)，221，193，165；TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.32。
实施例11：4-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基吗啉盐酸盐
类似于实施例10，由二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基-吗啉-4-基甲酮来制备。收率：62％；白色晶体；熔点：213-215℃；
                                         1H-NMR(CDCl3，300MHz)：2.95(m，2H)；3.32(m(d)，2H)；3.90(m(d)，2H)；4.25(t，2H)；4.40(s，2H)；7.11-7.45(m，9H).MS：293(M+，游离碱)，208，181，152。
原料可例如按下述方法来制备：
a)二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基-吗啉-4-基甲酮
类似于实施例10a，由二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸和吗啉来制备；收率：62％；黄色油状物；
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：3.30(mbr，4H)；3.62(mbr，4H)；6.90-7.28(m，9H)；MS：307(M+)，221，193，165；TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.17。
实施例12：N-(1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-
      甲基-N-丙-2-炔基胺盐酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基-1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英与N-甲基-N-炔丙基胺来制备。收率：75％；熔点：未测定(白色泡沫状物)；
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：2.35(t，1H)；2.45(s，3H)；3.51(d，2H)；3.70(s，2H)；7.10-7.40(m，7H)；7.61(m，1H)。
原料可例如按下述方法来制备：
a)2-氯-6-苯氧基苯甲醛
将15.8g(100mmol)2-氯-6-氟苯甲醛、9.4g(100mmol)苯酚和20.7g(150mmol)碳酸钾在150ml二甲基乙酰胺中的混合物加热回流4小时。将混合物放冷，并将混合物用叔丁基甲基醚萃取3次。将有机相用2N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，球管蒸馏(175℃，0.04毫巴)，得到19.46g(83.64mmol)＝83.6％的2-氯-6-苯氧基苯甲醛，为黄色油状物；1H-NMR(GDCl3，200MHz)：6.75-7.45(m，8H)；10.58(s，1H)。
b)(2-氯-6-苯氧基苯基)甲醇
将在大约40ml四氢呋喃中的19.0g(77.67mmol)2-氯-6-苯氧基苯甲醛于室温用30分钟时间滴加至4.42g(116.5mmol)氢化铝锂在大约150ml四氢呋喃中的混悬液中。然后将混合物加热回流4小时，冷却，并用4.4ml水、4.4ml 4N氢氧化钠和13.2ml水进行分解。将反应混合物在回流下沸腾30分钟，冷却并过滤。将吸滤器上的残余物用乙酸乙酯溶解3次，回流沸腾15分钟，过滤。将合并的滤液浓缩。得到17.97g(76.57mmol)＝94％的(2-氯-6-苯氧基苯基)甲醇粗品，为黄色油状物；
              TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.68；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：4.90(s，2H)；6.76-7.40(m，8H)。
c)(2-氯-6-苯氧基苯基)溴甲烷
将17.5g(70.94mmol)(2-氯-6-苯氧基苯基)甲醇在150ml 48％氢溴酸中加热回流3小时。将混合物冷却，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。得到21.21g(＞100％)(2-氯-6-苯氧基苯基)溴甲烷粗品，为黄色油状物。
                           TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.70；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：4.78(s，2H)；6.70-7.41(m，8H)。
d)(2-氯-6-苯氧基苯基)乙腈
将21.0g(70.57mmol)(2-氯-6-苯氧基苯基)溴甲烷的乙醇(16.5ml)溶液于80℃滴加至4.5g(91.74mmol)氰化钠在9.2ml水和2.3ml乙醇中的溶液中，并将反应混合物在回流下沸腾4小时。冷却后，将混合物用旋转蒸发器浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，并将有机相用水洗涤2次，用盐水洗涤1次。用硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上用乙酸乙酯层析纯化，得到10.82g(44.40mmol)＝63％的(2-氯-6-苯氧基苯基)乙腈，为棕色油状物；
TLC(硅胶；乙酸乙酯；UV)：Rf＝0.42；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：3.96(s，2H)；
6.74-7.46(m，8H)。
e)1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸
将10.82g(44.40mmol)(2-氯-6-苯氧基苯基)乙腈和7.85g(53.72mmol)草酸二乙酯于室温加至新制备的乙醇钠溶液(1.5g(53.72mmol)钠在50ml乙醇中)中，并将混合物搅拌18小时。将混合物用1N盐酸调至酸性，用旋转蒸发器浓缩，并用乙酸乙酯萃取2次。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到15.99g(3-(2-氯-6-苯氧基苯基)-2-羟基-4-次氮基-丁-2-烯酸乙酯)中间体粗品。将15.0g(大约43.6mmol)上述中间体加至105ml冰乙酸中，搅拌20分钟，缓慢加入51.9ml水和51.9ml硫酸，并将混合物加热回流4小时，然后于室温放18小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，并用4N氢氧化钠洗涤3次。将水相用乙酸乙酯萃取1次。将水相用浓盐酸调至酸性，并用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥，浓缩，得到7.71g(28.27mmol)＝60.3％的1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸，为黄色固体；
                    TLC(硅胶；己烷/乙酸乙酯＝1∶1；UV)：Rf＝0.21；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.15-7.47(m，7H)；7.68(m，1H)；8.39(s，1H)。f)(1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基)甲醇
将2.0ml(18.33mmol)N-甲基吗啉和2.4ml(18.33mmol)氯甲酸异丁酯于-15℃滴加至5.0g(18.33mmol)1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸的二甲氧基乙烷溶液中。5分钟后进行过滤，并于-15℃将1.39g(36.67mmol)硼氢化钠的水(15ml)溶液滴加至滤液中。将混合物于-15℃搅拌15分钟，然后加入35ml 1N盐酸，并使混合物温热至室温。将反应混合物用氢氧化钠调至碱性，并用乙酸乙酯萃取4次。将有机相用水洗涤1次，用硫酸钠干燥并浓缩。得到4.58g(17.7mmol)＝96.6％的(1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基)甲醇粗品，为黄色油状物；
                                                            TLC(硅胶；
乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.46；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：2.42(sbr，1H)；4.71(s，2H)；7.10-7.45(m，7H)。
g)10-溴甲基-1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英
将4.58g(17.70mmol)(1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基)甲醇在50ml 48％氢溴酸中加热回流2小时。将混合物冷却，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。得到5.57g粗产物，经放置(3天)变成固体。用叔丁基甲基醚/己烷重结晶，得到2.205g(6.86mmol)＝38.7％的10-溴甲基-1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英，为浅米色晶体；
          TLC(硅胶；乙酸乙酯；UV)：Rf＝0.73；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：4.60(s，
2H)；7.15-7.58(m，8H)。
实施例13：1-(1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷
      盐酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基-1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英与吡咯烷来制备。收率：51％，黄色泡沫状物；熔点：未测定(黄色泡沫状物)；
                                                                         1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.78(m，4H)；2.65(m，4H)；3.65(s，2H)；7.10-7.45(m，7H)7.68(d，1H)。
实施例14：N-(1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-
      甲基-N-丙基胺盐酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基-1-氯二苯并〔b，f〕噁庚英与N-甲基-丙基胺来制备。收率：25％，米色固体；熔点：未测定(米色泡沫状物)；
              1H-NMR(CDCl3，200MHz)：0.88(t，3H)；1.55(m，2H)；2.28(s，3H)；2.43(t，2H)；3.55(s，2H)；7.08-7.35(m，7H)；7.61(d，1H)。
实施例15：N-甲基-N-丙-2-炔基-N-(3-三氟甲基二苯
      并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺
类似于实施例2，由10-溴甲基-3-三氟甲基二苯并〔b，f〕噁庚英和N-甲基-炔丙基胺来制备。作为游离碱，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯＝1∶1层析纯化，用少量石油醚结晶。收率：56％；熔点：66-68℃；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.80(t，1H)；2.41(s，3H)；3.46(d，2H)；3.65(s，2H)；6.91(sbr，1H)；7.15-7.58(m，7H)；MS：343(M+)，342，300，276，249，205，178，152。
原料可例如按下述方法来制备：
a)2-苯氧基-4-三氟甲基苯甲醛
类似于实施例12，由2-氟-4-三氟甲基苯甲醛和苯酚来制备。收率：78％，浅色晶体，自己烷中结晶；熔点：57-59℃；
                                         TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.71；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.08-7.50(m，7H)；8.05(d，1H)；10.60(s，1H)，MS：266/265(M+)，217，188。
b)3-三氟甲基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸
将10.0g(37.59mmol)2-苯氧基-4-三氟甲基苯甲醛、10.09g(56.40mmol)马尿酸和3.70g(45.10mmol)乙酸钠在38ml乙酸酐中的混合物于85℃加热80分钟，然后冷却至32℃，加入19ml水，并将混合物于65℃加热30分钟。将混合物冷却至大约5℃，滴加19ml浓硫酸，然后将混合物加热回流(浴：140℃)2小时。将冷却形成的棕色沉淀过滤，用50％乙酸洗涤，用水洗至中性，干燥，得到7.42g(24.23mmol)＝65％的3-三氟甲基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸，为米色晶体；熔点：180℃；
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.2-7.65(m，8H)；8.09(s，1H)。
c)(3-三氟甲基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基)甲醇
类似于实施例12f)，由3-三氟甲基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸来制备。产物自叔丁基甲基醚/己烷中结晶；收率：75.2％；白色晶体；
                                                                 TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.31；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：2.76(sbr，1H)；4.72(s，2H)；6.96(s，1H)；7.16-7.48(m，7H)。
d)10-溴甲基-3-三氟甲基二苯并〔b，f〕噁庚英
类似于实施例12g)，由(3-三氟甲基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基)甲醇来制备。产物自己烷中结晶；收率：92％，白色晶体；
                                         TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.70；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：4.55(s，2H)；7.04(s，1H)；7.20-7.60(m，7H)；MS：356/354(M+)，275，249，219，206，205，178，176。
实施例16：1-(3-三氟甲基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)
      吡咯烷盐酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基-3-三氟甲基二苯并〔b，f〕噁庚英和吡咯烷来制备。收率：86％；浅米色晶体；熔点：＞220℃；
1H-NMR(CD3OD，200MHz)：1.90-2.20(m，4H)；2.25(m，2H)；3.55(m，2H)；4.59(s，2H)；
7.30-7.70(m，8H).MS：345(M+，游离碱)，276，249，205，178，152。
实施例17：N-(7-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-
      甲基-N-丙-2-炔基胺盐酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基-7-氯二苯并〔b，f〕噁庚英和N-甲基-炔丙基胺来制备。收率：68％；米色晶体；熔点：189-195℃；
   1H-NMR(CD3OD，200MHz)：2.96(s，3H)；3.49(m(t)，1H)；4.15(m(d)，2H)；4.60(sbr，1H)；7.20-7.65(m，8H)；MS：309(M+，游离碱)，266，244，242，241，215，205，176，163，152。
原料可例如按下述方法来制备：
a)2-(3-氯苯氧基)苯甲醛
类似于实施例12a)，由2-氟苯甲醛和3-氯苯酚来制备。收率：69％；球管蒸馏(150-180℃，0.001托)后为黄色油状物；
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：6.92-7.38(m，6H)；7.55(m，1H)；7.95(m，1H)；10.48(s，1H)。
b)7-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸
类似于实施例15b)，由2-(3-氯苯氧基)苯甲醛来制备。用叔丁基甲基醚/己烷结晶。收率：25％；淡黄色晶体；TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.15；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.05-7.50(m，8H)；7.90(s，1H).MS：274/272(M+)。
c)7-氯二苯并〔b，f〕恶庚英-10-基〕甲醇
类似于实施例12f)，由7-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸来制备。收率：94％，为油状物；TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.38；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.72(sbr，1H)；
4.67(s，2H)；6.91(s，1H)；7.10-7.40(m，7H)；MS：260/258(M+)，217/215。
d)10-溴甲基-7-氯二苯并〔b，f〕噁庚英
类似于实施例12g)，由(7-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基)甲醇来制备。产物用己烷结晶。收率：56％；几乎为白色的结晶；熔点：117-119℃；
                                             TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.70；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：4.51(s，2H)；7.03(s，1H)；7.24-7.50(m，7H)；MS：324/322/320(M+，Br-Cl-同位素分布)，243/241(Cl-同位素分布)206/205，178/176。
实施例18：1-(7-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷
      盐酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基-7-氯二苯并〔b，f〕噁庚英和吡咯烷来制备。收率：45％；熔点：＞225℃(分解)。
                                                     1H-NMR(CD3OD，200MHz)：1.95-2.20(m，4H)；3.25(m 2H)；3.55(m，2H)；4.52(s，2H)；7.20-7.45(m，7H)；7.60(d，1H).MS：311(M+，游离碱)，244，242，241，215，205，178，176，163，152。实施例19：N-(8-甲氧基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-
      N-甲基-N-丙-2-炔基胺盐酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基-8-甲氧基二苯并〔b，f〕噁庚英和N-甲基炔丙基胺来制备。收率：35％，白色结晶；熔点：分解＞60℃。
                 1H-NMR(CDCl3，200MHz)：2.33(t，1H)；2.42(s，3H)；3.48(d，2H)；3.62(s，2H)；3.78(s，3H)；6.80-6.90(m，2H)；7.05-7.32(m，6H)。
原料可例如按下述方法来制备：
a)8-甲氧基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸
类似于实施例15b)，由2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛来制备。硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1∶1)，然后用乙酸乙酯/己烷＝7∶3结晶。收率：19％，米色晶体；熔点：150℃；
                            TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.58；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：3.80(s，3H)；6.92(dd，1H)；7.17-7.45(m，7H)；8.13(s，1H)；MS：268(M+)。
b)(8-甲氧基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基)甲醇
类似于实施例12f)，由8-甲氧基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸来制备。收率：96％，为棕色油状物；TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.31；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：1.80(sbr，1H)；3.78(s，3H)；4.69(s，2H)；6.82-7.33(m，8H)；MS：254(M+)，211，182，181，168，165，153，152。
c)10-溴甲基-8-甲氧基二苯并〔b，f〕噁庚英
类似于实施例12g)，由(8-甲氧基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基)甲醇来制备。产物用己烷/叔丁基甲基醚结晶。收率：96％，为浅棕色晶体；
                                          TLC(硅胶；乙酸乙酯；UV)：Rf＝0.70；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：3.80(s，3H)；4.52(s，2H)；6.86-7.37(m，8H)。实施例20：N-(8-叔丁基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-
      N-甲基-N-丙-2-炔基胺盐酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基-叔丁基-二苯并〔b，f〕噁庚英和N-甲基炔丙基胺来制备。收率：24％，米色晶体；熔点：135-145℃；
    1H-NMR(CD3OD，200MHz)：1.35(s，9H)；2.96(s，3H)；3.52(t，1H)；4.17(d，2H)；7.15-7.60(m，9H)；EI-MS：331(M+)，264，249，237，207。原料可例如按下述方法来制备：
a)2-(4-叔丁基苯氧基)苯甲醛
类似于实施例12a)，由2-氟苯甲醛和4-叔丁基苯酚来制备。收率：77％，高真空蒸馏(93-100℃，0.9毫巴)后为黄色油状物；
                        TLC(硅胶；己烷/乙酸乙酯＝1∶1；UV)：Rf＝0.65；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.35(s，9H)；6.75-7.55(m，7H)；7.92(dd，1H)；10.50(s，1H)；MS：254(M+)，239。
b)8-叔丁基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸
类似于实施例15b)，由2-(4-叔丁基苯氧基)苯甲醛来制备。用己烷结晶。收率：16％，淡黄色晶体；熔点：72℃；
                                  TLC(硅胶；己烷/乙酸乙酯＝4∶1；UV)：Rf＝0.46；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.31(s，9H)；7.15-7.45(m，8H)；7.62(d，1H)；8.10(s，1H)；MS：295(M+)，279，239。
c)(8-叔丁基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基)甲醇
类似于实施例12f)，由8-甲氧基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸来制备。收率：30％，层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯＝9∶1)和球管蒸馏(100℃，0.3毫巴)后为油状物；
TLC(硅胶；己烷/乙酸乙酯＝9∶1；UV)：Rf＝0.11.1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.30(s，9H)；1.72(sbr，1H)；4.75(s，2H)；6.92(s，1H)；7.06-7.45(m，7H)；MS：280(M+)，265，237。
d)10-溴甲基-8-叔丁基二苯并〔b，f〕噁庚英
类似于实施例12g)，由(8-叔丁基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基)甲醇来制备。收率：85％，棕色油状物；TLC(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1∶1；UV)：Rf＝0.58；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.31(s，9H)；4.58
 (s，2H)；7.05-7.45(m，7H)；7.60(d，1H)；MS：344/342(M+)，263。实施例21：1-(8-叔丁基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡
      咯烷盐酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基-8-叔丁基二苯并〔b，f〕噁庚英(见上述)和吡咯烷来制备。收率：76％，黄色结晶；熔点：184-185℃；1H-NMR(CD3OD，200MHz)：1.48(s，9H)；1.95-2.22(mbr，4H)；3.25(mbr，2H)；3.53(mbr，2H)；4.57
   (s，2H)；7.18-7.58(m，8H)；MS：333(M+，游离碱)，264，249，237，207。实施例22：N-(6-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-
      甲基-N-丙-2-炔基胺盐酸盐
类似于实施例2，由10-溴甲基-6-溴二苯并〔b，f〕噁庚英和N-甲基炔丙基胺来制备。收率：14％，白色晶体；熔点：188-190℃；
         1H-NMR(游离碱)(CDCl3，200MHz)：2.28(t，1H)；2.40(s，3H)；3.45(d，2H)；3.63(s，2H)；6.93-7.50(m，8H)；MS：310，312(M++1，游离碱)。
原料可例如按下述方法来制备：
a)〔2-(2-氯苯氧基)苯基〕甲醇
类似于实施例12b)，由2-(2-氯苯氧基)苯甲酸来制备，在高真空下蒸馏。收率：53％，黄色油状物；TLC(硅胶；乙酸乙酯)：Rf＝0.74；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：2.60(sbr，1H)；4.78(s，2H)；6.70-7.50(m，8H).FD-MS：234，236(M+)。
b)〔2-(2-氯苯氧基)苯基〕溴甲烷
类似于实施例12c)，由〔2-(2-氯苯氧基)苯基〕甲醇来制备。用己烷结晶。收率：97％，粗品，略带棕色的油状物；
           1H-NMR(CDCl3，200MHz)：4.68(s，2H)；6.70(dd，1H)；7.02-7.52(m，7H)；TLC(硅胶；己烷/乙酸乙酯＝7∶3；UV)：Rf＝0.69。
c)〔2-(2-氯苯氧基)苯基〕乙腈
类似于实施例12d)，由〔2-(2-氯苯氧基)苯基〕溴甲烷来制备。收率：99％，粗品，棕色油状物；TLC(硅胶；己烷/乙酸乙酯＝7∶3；UV)：Rf＝0.52；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：3.90(s，2H)；6.65-
  7.53(m，8H)；MS：295(M+)，279，239。
d)6-溴二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸
类似于实施例12e)，由〔2-(2-氯苯氧基)苯基〕乙腈来制备。收率：85％，黄色结晶；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：6.70-7.50(m，7H)；8.32(dd，1H)。
e)(6-溴二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基)甲醇
类似于实施例12f)，由6-溴二苯并〔b，f〕噁庚英-10-羧酸来制备。收率：99％，粗品，棕色油状物；TLC(硅胶；己烷/乙酸乙酯＝7∶3；UV)：Rf＝0.07；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：3.54(s，2H)；6.70-
  7.49(m，8H)。
f)10-溴甲基-6-溴二苯并〔b，f〕噁庚英
类似于实施例12g)，由(6-溴二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基)甲醇来制备。收率：8％，为带棕色的橙色油状物；
      1H-NMR(CDCl3，200MHz)：4.53(s，2H)；7.05-7.60(m，8H)。实施例23：1-(6-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷
      盐酸盐
类似于实施列2，由10-溴甲基-6-溴二苯并〔b，f〕噁庚英和吡咯烷来制备。收率：20％，米色结晶；熔点：198-200℃；
1H-NMR(游离碱)(CDCl3，200MHz)：1.78(m，4H)；2.57(m，4H)；3.62(s，2H)；6.89-7.50
(m，8H)；MS：312，314(M++1，游离碱)。实施例24：按类似于实施例1至23中所述的方法还可以制得下列化
合物及其盐：
N-(1-氟二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺；
1-(1-氟二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-苄基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺，亦称10-苄基氨基甲基二苯并〔b，f〕噁庚英；
N-苄基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-丙基-N-苄基胺；和
N-烯丙基-N-苄基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺。实施例25：各含50mg 1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯
      烷或其盐例如其盐酸盐的片剂可如下制备：组成(10000片)活性成分                         500.0g乳糖                             500.0g马铃薯淀粉明胶                             8.0g滑石粉                           60.0g硬脂酸镁                         10.0g二氧化硅(高度分散)               20.0g乙醇                             适量
将活性成分与乳糖和292g马铃薯淀粉混合，将混合物用明胶的乙醇溶液润湿并过筛制粒。干燥后，将剩余的马铃薯淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅混入其中，将混合物压制成各重145.0mg并含有50.0mg活性成分的片剂；若期望，可给该片剂加以分割凹槽以较细致地与剂量相适应。实施例26：含20％环糊精作增溶剂的经灭菌过滤的明胶水溶液含有3mg 1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷或其盐例如其盐酸盐作活性成分，将该溶液在无菌条件下与含有苯酚作防腐剂的灭菌明胶溶液在加热下混合，所得溶液每1.0ml的组成如下：活性成分                                    3mg明胶                                        150.0mg苯酚                                        4.7mg含有20％环糊精作增溶剂的蒸馏水              1.0ml实施例27：为制备含有5mg 1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷或其盐例如其盐酸盐的注射用灭菌干燥物质，将5mg一种前述实施例中所述的式(I)化合物作为活性成分溶于1ml含有20mg甘露醇和20％环糊精作增溶剂的水溶液中，将该溶液灭菌过滤，并在无菌条件下灌装至2ml安瓿中，深度冷冻干燥。使用前，将该冷冻干粉溶于1ml蒸馏水或1ml生理盐水中。该溶液肌肉注射或静脉注射使用。还可将该制剂填充至双室用可弃注射器中。实施例28：各含100mg 1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷或其盐例如其盐酸盐的10000片薄膜包衣片剂可如下制备：活性成分                                   1000g玉米淀粉                                    680g胶态硅酸                                    200g硬脂酸镁                                     20g硬脂酸                                       50g羧甲基淀粉钠                                250g水                                          适量
将前述实施例中所述的一种式(I)化合物作为活性成分、50g玉米淀粉和胶态硅酸的混合物用由250g玉米淀粉和2.2kg软化水制成的淀粉糊加工成湿面团。使该面团通过3mm筛孔的筛子并在流化床干燥器中于45℃干燥30分钟。将该干燥颗粒压过1mm筛孔的筛子，将其与预先筛过的(1mm筛孔)330g玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸和羧甲基淀粉钠的混合物混合并压制成略凸出的片剂。实施例29：按类似于实施例25至28中所述的方法，还可以制备包含按照实施例1至24之任一项的不同的化合物或下列化合物或其盐的药用组合物：
1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-4-甲基哌嗪；
1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪；
10-烯丙基氨基甲基二苯并〔b，f〕噁庚英；
10-氨基甲基二苯并〔b，f〕噁庚英；
10-苄基氨基甲基二苯并〔b，f〕噁庚英；
10-丁基氨基甲基二苯并〔b，f〕噁庚英；
N，N-二乙基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N，N-二甲基胺；
N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基胺；
1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷；
N-〔1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基乙基)-N，N-二甲基胺；
N-〔1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基乙基)-N-甲基胺；
1-(8-甲氧基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-4-甲基哌嗪；
(8-甲氧基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)二甲基胺；
(8-甲氧基二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)甲基胺；
(8-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)二甲基胺；
(8-氯二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)二乙基胺。

Claims (60)

1.式(I)10-氨基脂族基二苯并〔b，f〕噁庚英及其盐：
Figure A9610352200021
式中alk是二价脂族基团，R是氨基基团，它未被取代或者被一价脂族和/或芳脂族基团一或二取代或被二价脂族基团二取代，和R1、R2、R3和R4各自相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，但条件是：a)当所有情况下alk均为亚甲基时：R不是甲基氨基、二甲基氨基、N’-甲基哌嗪子基和N’-(2-羟基乙基)哌嗪子基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或R3不是氢和8-甲氧基；R不是二甲基氨基和二乙基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或R3不是8-氯；或者：R不是吡咯烷子基或者基团R1、R2、R3和R4中至少一个不是氢，b)当alk是1，2-亚乙基时：R不是甲基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或者R3不是6-甲基；或者：R不是二乙基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或者R3不是7-甲基  或者基团R2、R3和R4中至少一个不是氢或者R1不是3-甲基，c)当alk是乙叉基时：R不是甲基氨基和二甲基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个与氢不同，和d)当alk是1，2-亚丙基时：R不是二甲基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或者R3不是氢或8-三氟甲基；或者基团R2、R3和R4中至少一个不是氢或者R1不是氢或3-氟甲基或者基团R2和R4中至少一个不同于氢或者R1不是3-氯和R3不是8-氯，或者：R不是哌啶子基，R2、R3和R4不是氢或者R1不是1-溴或者R1、R2和R4不是氢或者R3不是9-溴。
2.按照权利要求1的化合物及其盐，其中alk是低级亚烷基，R是氨基，低级烷基氨基；未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基-低级烷基氨基或苯基-低级烷基-低级烷基氨基；羟基-低级烷基氨基，低级烷氧基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基氨基，低级烷基氨基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基氨基，低级亚烷基氨基-低级烷基氨基，低级链烯基氨基，羟基-低级链烯基氨基，低级烷氧基-低级链烯基氨基，低级烷酰氧基-低级链烯基氨基，二低级烷基氨基-低级链烯基氨基，低级炔基氨基，羟基-低级炔基氨基，低级烷氧基-低级炔基氨基，低级烷酰氧基-低级炔基氨基，二低级烷基氨基-低级炔基氨基，二低级烷基氨基，二(羟基-低级烷基)氨基，羟基-低级烷基-低级烷基氨基，二(低级烷氧基-低级烷基)氨基，低级烷氧基-低级烷基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基-低级烷基氨基，二低级链烯基氨基，低级链烯基-低级烷基氨基，羟基-低级链烯基-低级烷基氨基，二(低级烷氧基-低级链烯基)氨基，低级烷氧基-低级链烯基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级链烯基-低级烷基氨基，二低级烷基基氨基-低级链烯基-低级烷基氨基，低级炔基-低级烷基氨基，低级烷氧基-低级炔基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级炔基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级炔基-低级烷基氨基，3至8元的低级亚烷基氨基；未被取代或被低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷酰基N-取代的3-或4-氮杂低级亚烷基氨基；3-或4-氧杂低级亚烷基氨基或可任选地S-被氧化的3-或4-硫杂低级亚烷基氨基，和R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。
3.按照权利要求1的化合物及其盐，其中alk是低级亚烷基，R是氨基，低级烷基氨基；未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基-低级烷基氨基或苯基-低级烷基-低级烷基氨基；低级链烯基氨基，低级炔基氨基，二低级烷基氨基，3至8元的低级亚烷基氨基；未被取代或被低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷酰基N-取代的3-或4-氮杂低级亚烷基氨基；3-或4-氧杂低级亚烷基氯基或可任选地S-被氧化的3-或4-硫杂低级亚烷基氨基，和R1、R2、R3和R4相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。
4.按照权利要求1的化合物及其盐，其中alk是亚甲基，R是氨基，C1-C4烷基氨基，未被取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、原子序数不超过35的卤素和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷基氨基，未被取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、原子序数不超过35的卤素和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷基-C1-C4烷基氨基，C2-C7链烯基氨基，C2-C7炔基氨基，N-C2-C7链烯基-N-C1-C4烷基氯基，N-C2-C7炔基-N-C1-C4烷基氨基，二C1-C4烷基氨基，吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪子基，N’-C1-C4烷基哌嗪子基，或N’-(羟基-C2-C4烷基)哌嗪子基，和R1、R2、R3和R4相互独立地为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，原子序数不超过35的卤素或三氟甲基。
5.按照权利要求1的化合物及其盐，其中alk是亚甲基，R是C2-C7链烯基氨基，C2-C7炔基氨基，N-C2-C7链烯基-N-C1-C4烷基氨基，N-C2-C7炔基-N-C1-C4烷基氨基，吡咯烷子基，哌啶子基或吗啉代，和R1和R3各自独立地为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素或三氟甲基，和R2和R4是氢。
6.按照权利要求1的化合物及其盐，其中alk是亚甲基，R是C2-C7链烯基氨基，C2-C7炔基氨基，N-C2-C7链烯基-N-C1-C4烷基氨基，N-C2-C7炔基-N-C1-C4烷基氨基，或者苯基-C1-C4烷基氨基，例如苄基氨基或苯乙基氨基，它们未被取代或者被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、原子序数不超过35的卤素和/或三氟甲基取代，和R1、R2、R3和R4是氢。
7.按照权利要求1的化合物及其盐，其中alk是亚甲基，R是苯基-C1-C4烷基氨基，它们未被取代或者被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、原子序数不超过35的卤素和/或三氟甲基取代，和R1、R2、R3和R4是氢。
8. N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺或其盐。
9. N-烯丙基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺或其盐。
10. N-苄基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺或其盐。
11. N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-丙-2-炔基胺或其盐。
12. N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-丙基胺或其盐。
13. N-烯丙基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基胺或其盐。
14. N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺或其盐。
15. N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙基胺或其盐。
16. 1-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基哌啶或其盐。
17. 4-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基吗啉或其盐。
18. N-(1-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺或其盐。
19. 1-(1-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷或其盐。
20. N-(1-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙基胺或其盐。
21. N-甲基-N-丙-2-炔基-N-(3-三氟甲基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺或其盐。
22. 1-(3-三氟甲基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷或其盐。
23. N-(7-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺或其盐。
24. 1-(7-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷或其盐。
25. N-(8-甲氧基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺或其盐。
26. N-(8-叔丁基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺或其盐。
27. 1-(8-叔丁基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷或其盐。
28. N-(6-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺或其盐。
29. 1-(6-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷或其盐。
30. N-(1-氟-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺或其盐。
31. 1-(1-氟-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷或其盐。
32. N-苄基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基胺或其盐。
33. N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-丙基-N-苄基胺或其盐。
34. N-烯丙基-N-苄基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺或其盐。
35. N-(7-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基-N-丙-2-炔基胺或其盐。
36.按照权利要求1至35之任一项的化合物在治疗人或动物方面的用途。
37.药用组合物，含有权利要求1至4和6至12之任一项的化合物或其药学上可接受的盐和常规药用赋形剂和载体。
38.药用组合物，含有权利要求5和13至36之任一项的化合物或其药学上可接受的盐和常规药用赋形剂和载体。
39.式(I)化合物或其盐的制备方法，所述式(I)如下：
Figure A9610352200081
式中alk是二价脂族基团，R是氨基基团，它未被取代或者被一价脂族和/或芳脂族基团一或二取代或被二价脂族基团二取代，和R1、R2、R3和R4各自相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，但条件是：a)当所有情况下alk均为亚甲基时：R不是甲基氨基、二甲基氨基、N’-甲基哌嗪子基和N’-(2-羟基乙基)哌嗪子基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或R3不是氢和8-甲氧基；R不是二甲基氨基和二乙基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或R3不是8-氯；或者：R不是吡咯烷子基或者基团R1、R2、R3和R4中至少一个不是氢，b)当alk是1，2-亚乙基时：R不是甲基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或者R3不是6-甲基；或者：R不是二乙基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或者R3不是7-甲基或者基团R2、R3和R4中至少一个不是氢或者R1不是3-甲基，c)当alk是乙叉基时：R不是甲基氨基和二甲基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个与氢不同，和d)当alk是1，2-亚丙基时：R不是二甲基氨基或者基团R1、R2和R4中至少一个不是氢或者R3不是氢或8-三氟甲基；或者基团R2、R3和R4中至少一个不是氢或者R1不是氢或3-氟甲基或者基团R2和R4中至少一个不同于氢或者R1不是3-氯和R3不是8-氯，或者：R不是哌啶子基，R2、R3和R4不是氢或者R1不是1-溴或者R1、R2和R4不是氢或者R3不是9-溴；所述方法包括：a)将式(II)化合物与式(III)化合物缩合，并再将临时引入的氨基保护基团去除；所述式(II)和(III)如下：
Figure A9610352200091
      和
  Y-R    (III)式中基团X和Y之一是活性酯化羟基，而另一个是游离的或临时保护的氨基基团，和R、R1、R2、R3和R4的定义同上；或者b)通过将下式(IV)化合物中的氧官能团置换而将其基团alk’还原成相应的基团alk：
Figure A9610352200101
式中alk’是被氧代或被游离的或酯化的羟基取代的低级亚烷基基团，并且若有必要，在所有情况下，将按照该方法可获得的化合物均转化成不同的式(I)化合物，将按照该方法可获得的异构体的混合物分离成各成分并分离出所需的异构体，和/或将按照该方法可获得的盐转化成游离的化合物，或者将按照该方法可获得的游离化合物转化成盐。
40.下式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性的活性成分的药物方面的用途：
Figure A9610352200102
式中alk是二价脂族基团，R是氨基基团，它未被取代或者被一价脂族和/或芳脂族基团一或二取代或被二价脂族基团二取代，和R1、R2、R3和R4各自相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。
41.按照权利要求40的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性的活性成分的药物方面的用途，其中alk是低级亚烷基，R是氨基，低级烷基氨基；未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基-低级烷基氨基或苯基-低级烷基-低级烷基氨基；羟基-低级烷基氨基，低级烷氧基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基氨基，低级烷基氨基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基氨基，低级亚烷基氨基-低级烷基氨基，低级链烯基氨基，羟基-低级链烯基氨基，低级烷氧基-低级链烯基氨基，低级烷酰氧基-低级链烯基氨基，二低级烷基氨基-低级链烯基氨基，低级炔基氨基，羟基-低级炔基氨基，低级烷氧基-低级炔基氨基，低级烷酰氧基-低级炔基氨基，二低级烷基氨基-低级炔基氨基，二低级烷基氨基，二(羟基-低级烷基)氨基，羟基-低级烷基-低级烷基氨基，二(低级烷氧基-低级烷基)氨基，低级烷氧基-低级烷基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基-低级烷基氨基，二低级链烯基氨基，低级链烯基-低级烷基氨基，羟基-低级链烯基-低级烷基氨基，二(低级烷氧基-低级链烯基)氨基，低级烷氧基-低级链烯基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级链烯基-低级烷基氨基，  二低级烷基氨基-低级链烯基-低级烷基氨基，低级炔基-低级烷基氨基，低级烷氧基-低级炔基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级炔基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级炔基-低级烷基氨基，3至8元的低级亚烷基氨基；未被取代或被低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷酰基N-取代的3-或4-氮杂低级亚烷基氨基；3-或4-氧杂低级亚烷基氨基或可任选地S-被氧化的3-或4-硫杂低级亚烷基氨基，和R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。
42.按照权利要求40的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性的活性成分的药物方面的用途，其中alk是亚甲基，R是C2-C7链烯基氨基，C2-C7炔基氨基，N-C2-C7链烯基-N-C1-C4烷基氨基，N-C2-C7炔基-N-C1-C4烷基氨基，吡咯烷子基，哌啶子基或吗啉代，和R1和R3各自独立地为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素或三氟甲基，和R2和R4是氢。
43. 1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-4(2-羟基乙基)哌嗪或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
44. 1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-4-甲基哌嗪或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
45. N，N-二乙基-N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
46. N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N，N-二甲基胺或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
47. N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基胺或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
48. N-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)胺或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
49. 1-(8-甲氧基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-4-甲基哌嗪或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
50. 1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)吡咯烷或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
51. N-(8-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N，N-二乙基胺或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
52. N-(8-氯-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N，N-二甲基胺或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
53. N-(8-甲氧基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N，N-二甲基胺或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
54. N-(8-甲氧基-二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基甲基)-N-甲基胺或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
55. N-〔1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基乙基)N，N-二甲基胺或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
56. N-〔1-(二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基乙基)N-甲基胺或其药学上可接受的盐在制备抗神经变性活性成分的药物方面的用途。
57.式(IVa)化合物及其盐：
Figure A9610352200141
式中alk是二价脂族基团，R是氨基基团，它未被取代或者被一价脂族和/或芳脂族基团一或二取代或被二价脂族基团二取代，和R1、R2、R3和R4各自相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，但条件是：当R2和R4是氢并且R1和R2是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素时，R不同于氨基，低级烷基氨基和氨基取代的低级烷基氨基。
58.按照权利要求57的化合物或其盐，其中R是氨基，低级烷基氨基；未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基-低级烷基氨基或苯基-低级烷基-低级烷基氨基；羟基-低级烷基氨基，低级烷氧基-低级烷基氨基，低  级烷酰氧基-低级烷基氨基，低级烷基氨基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基氨基，低级亚烷基氨基-低级烷基氨基，低级链烯基氨基，羟基-低级链烯基氨基，低级烷氧基-低级链烯基氨基，低级烷酰氧基-低级链烯基氨基，二低级烷基氨基-低级链烯基氨基，低级炔基氨基，羟基-低级炔基氨基，低级烷氧基-低级炔基氨基，低级烷酰氧基-低级炔基氨基，二低级烷基氨基-低级炔基氨基，二低级烷基氨基，二(羟基-低级烷基)氨基，羟基-低级烷基-低级烷基氨基，二(低级烷氧基-低级烷基)氨基，低级烷氧基-低级烷基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级烷基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级烷基-低级烷基氨基，二低级链烯基氨基，低级链烯基-低级烷基氨基，羟基-低级链烯基-低级烷基氨基，二(低级烷氧基-低级链烯基)氨基，低级烷氧基-低级链烯基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级链烯基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级链烯基-低级烷基氨基，低级炔基-低级烷基氨基，低级烷氧基-低级炔基-低级烷基氨基，低级烷酰氧基-低级炔基-低级烷基氨基，二低级烷基氨基-低级炔基-低级烷基氨基，3至8元的低级亚烷基氨基；未被取代或被低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级烷酰基N-取代的3-或4-氮杂低级亚烷基氨基；3-或4-氧杂低级亚烷基氨基或可任选地S-被氧化的3-或4-硫杂低级亚烷基氨基，和R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。
59.二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基-哌啶-1-基-甲酮或其盐。
60.二苯并〔b，f〕噁庚英-10-基-吗啉-4-基-甲酮或其盐。
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