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DE1493782B1 - Basisch substituierte Dibenzo[b,f]-oxepine und deren nicht-toxische Salze - Google Patents

Basisch substituierte Dibenzo[b,f]-oxepine und deren nicht-toxische Salze

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Publication number
DE1493782B1
DE1493782B1 DE19651493782 DE1493782A DE1493782B1 DE 1493782 B1 DE1493782 B1 DE 1493782B1 DE 19651493782 DE19651493782 DE 19651493782 DE 1493782 A DE1493782 A DE 1493782A DE 1493782 B1 DE1493782 B1 DE 1493782B1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dibenzo
methoxy
methyl
acid
oxepine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19651493782
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Blattner
Schmid Dr Erich
Dr W Schindler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
JR Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH849764A external-priority patent/CH436338A/de
Application filed by JR Geigy AG filed Critical JR Geigy AG
Publication of DE1493782B1 publication Critical patent/DE1493782B1/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/14—[b,f]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Dibenzo-[b,f]-oxepine der allgemeinen Formel I
CH-N
(D
in der X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder den Methoxyrest, R1 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder niedere Alkylreste bedeuten, die zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin- oder Piperidinring bilden können oder wobei die Reste R2 und R3 mit dem Stickstoffatom den 4-Methyl-piperazinring darstellen, und deren nichttoxische Salze.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere adrenolytische und zentraldämpfende, wie sedative und narkosepotenzierende Wirksamkeit besitzen.
Die freien Basen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in ihrer therapeutischen Wirkung als äquivalent zu bezeichnen. Bei der Verabreichung beider Formen stellt sich im Blut unabhängig von der Applikationsform und -weise zwischen ionisierter, nichtionisierter und gebundener Form derselbe Gleichgewichtszustand ein, welcher für das Zustandekommen der therapeutischen Wirkung erforderlich ist.
In Vergleichsversuchen wurde die narkosepotenzierende Wirkung einiger der obigen Verbindungen unter Berücksichtigung der Toxizitäten gegenüber bekannten Verbindungen geprüft.
Hierbei wurden die zu untersuchenden Verbindungen männlichen und weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 17 bis 25 g 30 Minuten vor der intraperitonealen Verabreichung von 40 mg/kg des narkotisch wirksamen 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N,N-diäthylamids subcutan injiziert. Die Dauer der Seitenlage der so behandelten Tiere wurde gemessen und mit der Dauer der Seitenlage von Kontrolltieren verglichen, die nur das genannte Narkoticum, nicht aber die Testsubstanz erhalten hatten. Die Änderung der Dauer der Seitenlage gegenüber den Kontrollen wurde in Prozenten angegeben.
Die Toxizität (DL50) der Verbindungen wurde an weißen Mäusen bei intravenöser Verabreichung geprüft.
Die Versuche wurden mit den folgenden Verbindungen in der Form ihrer Hydrochloride durchgeführt:
ί 10 - (2' - Dimethylamine - äthyl) - dibenzo - [b,fj oxepin (bekannt aus der USA.-Patentschrift 3 100 207);
JI 11 -(3-Dimethylaminopropyliden)-6,l 1 -dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin (bekannt aus der belgischen Patentschrift 623 259);
III 10-Dimethylarnino-methyl-dibenzo-[b,f]-oxepin (Beispiel 1, a);
IV 10-MethyIamino-methyl-dibenzo-[b,f]-oxepin (Beispiel l.b1);
V 10- (Γ - Dimethylamine - äthyl) - dibenzo - [b,f] oxepin (Beispiel 2, a1);
VI 10-(l'-Methylamino-äthyl)-dibenzo-[b,fJ-oxe-
pin (Beispiel 2, a2); VII 8-Methoxy-lO-dimethyIamino-methyl-dibenzo-
[b,fj-oxepin (Beispiel 3, a); VIII 8-Methoxy-lO-methylamino-methyl-dibenzo-
[b,f]-oxepin (Beispiel 3, a1); IX 8 - Chlor -10 - dimethylamino - methyl - dibenzo-
[b,f]-oxepin (Beispiel 4, a'); X 10 - Pyrrolidino - methyl - dibenzo - [b,f] - oxepin
(Beispiel l,b2);
XI 10-(4'-Methyl-l'-piperazinyl-methyl)-dibenzo-
[b,f]-oxepin (Beispiel l,b3); XII 8-Methoxy-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl-methyl)-dibenzo-[b,f]-oxepin (Beispiel 3, a2).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Verbindung
II
ill
IV
VI
VII
VIII
IX
XI
XII
Narkosepotenzierung (Seitenlagedauer)
Dosis
50 mg kg s. c.
20 mg kg s. c.
50 mg/kg s. c.
50 mg/kg s. c.
20 mg/kg s. c.
20 mg/kg s. c.
50 mg/kg s. c.
20 mg/kg s. c.
50 mg/kg s. c.
50 mg/kg s. c.
20 mg/kg s. c.
50 mg/ kg s. c.
50 mg/kg s. c.
50 mg/kg s. c.
50 mg/ kg s. c.
50 mg/kg s. c.
Änderung in °/(
+ 57 + 38 + 1(X) + 314 + 157 + 380 + 720 + 200 + 560 + >829 + 220 + 940 + 160 + 160 + 160 + 140
Toxizität DL50 Maus i. v.
38 29
39
45
48
39 18
35
62
25 52 48
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die Verbindungen III bis XII den beiden bekannten Verbindungen I und II mit gleicher Wirkungsrichtung sehr deutlich überlegen sind. Die Toxi/itäten der geprüften Verbindungen haben dieselbe Größenordnung. Die Ergebnisse zeigen, daß die neuen Verbindungen eine deutliche zentraldämpfende Wirkung besitzen. Sie eignen sich daher für die Behandlung der bei Depressionen auftretenden Angst- und Spannungssymptome.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch .hergestellt, daß man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel
(H)
mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
Η —Ν
(HI)
wobei R1, R2, R3 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in nichttoxische Salze überführt.
Als reaktionsfähige Ester der betreffenden Hydroxylverbindungen kommen die Halogenide, insbesondere die Bromide, in Betracht und ferner die entsprechenden Sulfonsäureester, wie Toluolsulfonsäureester oder Methansulfonsäureester.
Die Umsetzung der entsprechenden reaktionsfähigen Ester mit einem entsprechenden Amin wird beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, niederen Alkanolen oder Alkanonen oder auch in Wasser durchgeführt, wobei ein Überschuß an Amin ^ als säurebindendes Mittel und gegebenenfalls auch P als alleiniges Reaktionsmedium dienen kann.
Unter nichttoxischen Salzen der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel sind diejenigen mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, d. h. keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Als nichttoxische Salze kommen /. B. die Salze mit der Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, //-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure in Betracht.
Beispiel 1
a) 151,5 g 10-Brommethyl-dibenzo-[b.f]-oxepin werden in 380 ecm absolutem Benzol gelöst und in
, eine Lösung von 45 g Dimethylamin in 450 ecm absolutem Benzol eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 1 Stunde auf 50 bis 600C erhitzt, dann auf 20 C abgekühlt, mit Wasser gut gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 10- Dimethylaminomethyl-dibenzo-[b,f]-oxepin bei Kpo.oo4 128 bis 13O0C übergeht. Die Ausbeute beträgt 86%. Die Base wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 234 bis 236°C schmilzt.
b) In analoger Weise werden nach dem Verfahren a) aus 10-Brommethy]-dibenzo-[b,f]-oxepin erhalten:
b1) mit Methylamin das 10-MethyIaminomethyl-dibenzo-[b,f]-oxepin vom Kp.OOo4 145° C und das Hydrochlorid vom F. 185 bis 188° C (aus absolutem Äthanol);
b2) mit Pyrrolidin das 10-Pyrrolidinomethyl-dibenzo-[b,f]-oxepin vom Kp.OOi 150 bis 155° C und das Hydrochlorid vom F. 193 bis 196° C (aus absolutem Äthanol) und
b3) mit 1-Methyl-piperazin das 10-(4'-Methyl-l'-piperaz1nylmethyl)-dibenzo-[b,f]-oxepin vom F. 82 bis 83° C (aus Pentan) und das Dihydrochlorid vom F. 210 bis 215 C (aus absolutem Äthanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete 10-Brommfcthyldibenzo-[b,fj-oxepin ist wie folgt hergestellt worden: 100 g 10-Methyl-dibenzo-[b,fj-oxepin werden in 100 ecm Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 86,5 g N-Bromsuccinimid versetzt. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt ίο und mit zwei 200-Watt-Lampen oder eine UV-Lampe belichtet, bis alles Succinimid auf der Lösung schwimmt. Dann wird das Gemisch auf 20 C abgekühlt, das Succinimid abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoffnachgewaschen. Das erhaltene Filtrat wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das 10-Brommethyl-dibenzo-[b,f]-oxepin auskristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Diäthyläther Pentan bei 88 bis 90 C.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 wird
al) aus 10-Bromäthyl-dibenzo-[b,fJ-oxepin mit Dimethylamin das 10-0'-Dimethylamino-äthyl)-dibenzo-[b,fj-oxepin vom Kp.o0O5 135 bis 140 C und das Hydrochlorid vom F. 130 b\, 132 C, ferner
a2) aus 10-Bromäthyl-dibenzo-[b,f]-oxepin mit Methylamin das 10-(l'-MethyIamino-äthyl)-dibenzo-[b,f]-oxepin vom Kp4.m,s 140 bis 145 C und das Hydrochlorid vom F. 235 bis 237 C erhalten.
Beispiel 3
a) Gemäß Beispiel 1, a) werden 154,9 g 8-Methoxy-10-brommethyl-dibenzo-[b,fJ-oxepin in 4(X) ecm absolutem Benzol mit 47 g Dimethylamin in 470 ecm Benzol umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird 8-Methoxy-10-dimethylarnino-rnethyl-dibenzo-[b,f)-oxepinin einer Ausbeute von 84 bis 87°,, erhalten; Kp.OOO5 147 bis 150 C. Diese Verbindung wird in Isopropanol gelöst und die erhaltene Lösung mit äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid vom F. 204 bis 208,5 C erhalten wird.
In analoger Weise werden aus dem 8-Methoxy-10-brommethyl-dibenzo-[b,f]-oxepin
a1) mit Methylamin das8-Methoxy-l0-methylaminomethyldibenzo -[b,fj-oxepin (Kp.Oül 163 bis 164 C) bzw. dessen Hydrochlorid vom F. 151,5 bis 154 C und
a2) mit dem 1-Methyl-piperazin das 8-Methoxy-10 - (4' - methyl -Y- piperazinyl - methyl) - dibenzo-[b,f]-oxepin vom F. 92 bis 94,5° C und dessen Dihydrochlorid vom F. 232,3 bis 236 C erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 8-Methoxy-10-brommethyl-dibenzo-[bj]-oxepin ist wie folgt hergestellt worden:
b) 24,4 g 2-Phenoxy-5-methoxy-benzoesäure werden mit 100 ecm absolutem Benzol, 12,5 ecm absolutem Äthanol und 2,4 ecm konzentrierter Schwefelsäure 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, indem man das sich bildende Wasser entfernt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 10° C ab, fugt Wasser, Eis und unter
6S Rühren 2n-Natriumcarbonatlösung bis zur alkalischen Reaktion zu. Dann wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum wird der 2-Phenoxy-5-methoxybenzoesäure-äthylester vom Kp-O-U07 126 bis 129° C erhalten.
c) Man löst 27,2 g des nach b) erhaltenen Esters in 100 ecm absolutem Diäthyläther und tropft die Lösung innerhalb einer halben Stunde zu 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm absolutem Diäthyläther ein. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 15°C abgekühlt und langsam mit 10 ecm Wasser versetzt. Dann wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und dieser mit Diäthyläther nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man den 2-Phenoxy-5-methoxy-benzylalkohol vom Kp.0001 137 bis 139° C, der erstarrt und umkristallisiert aus Cyclohexan bei 53 bis 55,4 C schmilzt.
d) Man löst 23 g des nach c) erhaltenen 2-Phenoxy-5-methoxy-benzylalkohols in 70 ecm absolutem Benzol, tropft in die Lösung innerhalb einer Stunde bei 0 bis 10 C 12 g Phosphortribromid ein und erwärmt das Gemisch 1 Stunde auf 50 bis 55 C. Dann wird auf 15 C abgekühlt, das Gemisch mit Eis und Wasser zersetzt und die organische Phase abgetrennt. Diese wird mit 2n-Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, das 2-Phenoxy-5-methoxy-benzylbromid. kristallisiert und schmilzt bei 92° C.
e) Man fügt 29,3 g des nach d) erhaltenen rohen 2-Phenoxy-5-methoxy-benzylbromids innerhalb einer Stunde zu einem unter Rückfluß siedendem Gemisch von 15 g gepulvertem Kaliumcyanid in 130 ecm Äthanol und kocht dann weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird auf 15 C abgekühlt, im Vakuum eingeengt, auf Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Dann wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Destillation des Rückstandes im Hochvakuum bei 134 bis 138 C unter einem Druck von 0.005 Torr ergibt das 2-Phenoxy-5-methoxy-phenylacetonitril. das, aus Methylcyclohexan umkristallisiert, bei 47 bis 49C C schmilzt.
Π Man kocht 23.9 g des nach e) erhaltenen rohen 2-Phenoxy-5-methoxy-phenylacetonitrils mit 24 ecm 50"(,iger Kalilauge und 100 ecm Äthanol 21 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Man extrahiert die wäßrige Lösung mit Diäthyläther und säuert sie mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an. Dabei fällt ein Niederschlag aus. der mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 7ff C getrocknet wird. Durch Umkristallisation desselben aus Cyclohexan wird die 2-Phenoxy-5-methoxy-phenylessigsäure vom F. 92 bis 95.5 C erhalten.
g) Man löst bei 60 C 25.8 g der oben erhaltenen 2-Phenoxy-5-methox\-phenylessigsäure in 235 g PoIyphosphorsäure. erhöht die Temperatur auf 90 bis 95 C, hält diese 20 Minuten ein und kühlt dann das Reaktionsgemisch auf 70 C ab. Dann wird die Mischung in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus der verbleibenden ätherischen Lösung kristallisiert beim Abkühlen auf 0 C das 8-Methoxydibenzo-[b,f]-oxepin-H(IOH)-on vom F. 75,8 bis 78,5" C.
h) Man tropft eine Suspension von 4 g Natriumamid in 12 ecm absolutem Toluol unter Rühren innerhalb 15 Minuten zu einer Lösung von 24 g des obigen 8-Methoxy-dibenzo-[b,f]-oxepin-l l(10H)-ons in 140 ecm absolutem Benzol und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird auf 45 C abgekühlt und innerhalb einer Stunde bei dieser Temperatur tropfenweise mit 18 g Methyljodid versetzt und weitere 72 Stunden gerührt. Dann wird das Ganze 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 15 C gekühlt und auf Wasser und Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen.
über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum wird das 8-Methoxy-l0-methyl-dibenzo-[b,f]-oxepin-l l(10H)-on vom Kp.OOi5 163 bis 165 C erhalten.
i) Eine Lösung von 184 g des obigen 8-Methoxy-10 - methyl - dibenz - [b,f] - oxepin - H(IOH)- ons in 500 ecm absolutem Diäthyläther wird innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 22 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ecm absolutem Diäthyläther
.κ eingetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend abgekühlt und vorsichtig mit 40 ecm Wasser versetzt. Der hierbei entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diäthyläther nachgewaschen. Man vereinigt die FiI-träte und arbeitet Niederschlag und Filtrat auf.
Der Niederschlag wird unter Rühren mit Eis und konzentrierter Salzsäure versetzt, und der sich nicht lösende organische Anteil wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Durch Umkristallisation aus
.15 Äthanol wird S-Methoxy-lO-methyl-lO.ll-dihydro-dibenzo-[b,f]-oxepin-l l-ol, vermutlich die eis-Form, die bei 132 bis 135,5 C schmilzt, erhalten.
Zur Aufarbeitung der ätherischen Lösung wird diese mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand enthält ein Isomerengemisch von 8-Methoxy-lO-methyl-10.11-dihydro-dibenzo-[b.f]-oxepin-n-olen, das als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.
j)Zu einer Lösung von 40.7 g 8-Methoxy-l0-methyl-
-i> 10.1 l-dihydro-dibenzo-[b,f]-oxepin-l l-ol in 400 ecm absolutem· Benzol und 48 g absolutem Pyridin wird innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 22 g Thionylchlorid in 200 ecm absolutem Benzol bei IO bis 20 C unter gutem Rühren zugetropft. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei einer Temperatur von 40 bis 50 C weiter, kühlt dann ab. gießt die Reaktionslösung auf Wasser und trennt die organische Phase ab. Diese wird mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 50 C eingedampft, wobei das rohe 8-Methoxy-lO-methyl-l l-chlor-10,11-dihydrodibenzo-[b.f]-oxepin zurückbleibt.
k) Eine Lösung von 40 g des obigen rohen 8-Methoxy-10-methyI-l l-chlor-10,1 l-dihydro-dibenzo-[b.f]-
f» oxepins und 21 g Kalium-tertiär-butylat in 250 ecm absolutem Toluol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird auf 20 C abgekühlt, das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, diese gut mit Wasser gewaschen,
<>5 über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält das 8-Methoxy-IO-methyl-dibenzo-[b.f]-oxepin vom Kp.„ ,„„ 144 bis 146.5 C.
1) 10 g 8-Methoxy-10-methyl-dibenzo-[b,fJ-oxepin werden in 80 ecm Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 8,0 g gepulvertem N-Bromsuccinimid versetzt. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und mit zwei 200-Watt-Lampen belichtet, bis alles Succinimid auf der Lösung schwimmt. Dann wird die Mischung auf 200C abgekühlt, das Succinimid abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen. Man wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet es über Natriumsulfat ίο und dampft es im Vakuum ein, wobei das 8-Methoxy-10-brommethyl-dibenzo-[b,f]-oxepin auskristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Benzol bei 115 bis 117° C.
Weiteres rohes 8-Methoxy-l 0-brommethyl-dibenzo-[b,fj-oxepin wird erhalten, wenn man das nach i) erhaltene Isomerengemisch von 8-Methoxy-lO-methyl-10,ll-dihydro-dibenzo-[b,fJ-oxepin-ll-olen analog j) in rohe 8-Methoxy-l 1-chlor-10-methyl-10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-oxepine umwandelt, diese analog k) in rohes 8 - Methoxy -10 - methyl - dibenzo - [b,fj - oxepin überführt und das letztere analog 1) umsetzt.
Beispiel4
Analog Beispiel 3 wird aus 8-Chlor-lO-brommethyI-dibenzo-[b,f]-oxepin
a1) mit Dimethylamin das 8-Chlor-lO-dimethylamino-methyl-dibenzo-[b,f]-oxepin vom F. 68 bis
690C und dessen Hydrochlorid vom F. 242 bis 244° C und
a2) mit Diäthylamin das 8-Chlor-lO-diäthylaminomethyl-dibenzo-[b,fj-oxepin vom Kp.o 04 155 bis 157°C und dessen Hydrochlorid vom F. 182 bis 184° C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Basisch substituierte Dibenzo-[b,f]-oxepine und deren nichttoxische Salze der allgemeinen Formel
    ,R2
    CH-N
    in der X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder den Methoxyrest, R1 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder niedere Alkylreste bedeuten, die zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin- oder Piperidinring bilden können oder wobei die Reste R2 und R3 mit dem Stickstoffatom den 4-Methylpiperazinring darstellen.
    909 550/97
DE19651493782 1964-06-29 1965-06-28 Basisch substituierte Dibenzo[b,f]-oxepine und deren nicht-toxische Salze Pending DE1493782B1 (de)

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