RU2397164C2 - ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-2,3,3f,12b-ТЕТРАГИДРО-1Н-ДИБЕНЗ[2,3:6,7]-ОКСЕПИНО[4,5-c]ПИРРОЛА - Google Patents
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-2,3,3f,12b-ТЕТРАГИДРО-1Н-ДИБЕНЗ[2,3:6,7]-ОКСЕПИНО[4,5-c]ПИРРОЛА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2397164C2 RU2397164C2 RU2007141161/04A RU2007141161A RU2397164C2 RU 2397164 C2 RU2397164 C2 RU 2397164C2 RU 2007141161/04 A RU2007141161/04 A RU 2007141161/04A RU 2007141161 A RU2007141161 A RU 2007141161A RU 2397164 C2 RU2397164 C2 RU 2397164C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- trans
- chloro
- methyl
- dibenz
- Prior art date
Links
- VSWBSWWIRNCQIJ-HUUCEWRRSA-N (S,S)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-HUUCEWRRSA-N 0.000 title abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 12
- FDEBVKYOGYXKFY-CZUORRHYSA-N (5s,6s)-3-chloro-6-(methylaminomethyl)-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzoxepine-5-carboxylic acid Chemical compound CNC[C@H]1[C@H](C(O)=O)C2=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C12 FDEBVKYOGYXKFY-CZUORRHYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- CDCWWLYYNIFTQA-CZUORRHYSA-N (5s,6s)-3-chloro-5-(methylaminomethyl)-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzoxepine-6-carboxylic acid Chemical compound CNC[C@H]1[C@H](C(O)=O)C2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 CDCWWLYYNIFTQA-CZUORRHYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- OOUVAHYYJVOIIB-CZUORRHYSA-N 129385-59-7 Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@H]2CN(C)C(=O)[C@@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 OOUVAHYYJVOIIB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N (S,S)-asenapine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.O1C2=CC=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- IHRQBJYWHVRTCP-CJNGLKHVSA-N cis-5-chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-1h-dibenz-[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one Chemical compound O1C2=CC=C(Cl)C=C2[C@H]2CN(C)C(=O)[C@H]2C2=CC=CC=C21 IHRQBJYWHVRTCP-CJNGLKHVSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- OOUVAHYYJVOIIB-CJNGLKHVSA-N cs-m0230 Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@H]2CN(C)C(=O)[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 OOUVAHYYJVOIIB-CJNGLKHVSA-N 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- ALMJMOPIBISVHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 ALMJMOPIBISVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- ADLFSKYRAFFCAF-OALZAMAHSA-N (5s,6s)-3-chloro-6-(methylaminomethyl)-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzoxepine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H]1[C@H](C(O)=O)C2=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C12 ADLFSKYRAFFCAF-OALZAMAHSA-N 0.000 description 5
- VOTGBXTUIFUDJK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1-methylpyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)C1C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 VOTGBXTUIFUDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IHRQBJYWHVRTCP-CZUORRHYSA-N 912356-08-2 Chemical compound O1C2=CC=C(Cl)C=C2[C@H]2CN(C)C(=O)[C@@H]2C2=CC=CC=C21 IHRQBJYWHVRTCP-CZUORRHYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UEFINICFHHBHJQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1h-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C(=O)N(C)C2 UEFINICFHHBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001615 asenapine maleate Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- SXBRBFUCPUGEOA-UHFFFAOYSA-N ctk8e8306 Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N(C)C2=O SXBRBFUCPUGEOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHRQBJYWHVRTCP-UHFFFAOYSA-N O1C2=CC=C(Cl)C=C2C2CN(C)C(=O)C2C2=CC=CC=C21 Chemical compound O1C2=CC=C(Cl)C=C2C2CN(C)C(=O)C2C2=CC=CC=C21 IHRQBJYWHVRTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- SAWYCGILRHVUAY-CZUORRHYSA-N methyl (5s,6s)-3-chloro-6-(nitromethyl)-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzoxepine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1[C@H](C[N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 SAWYCGILRHVUAY-CZUORRHYSA-N 0.000 description 2
- AMVCFIFDMKEIRE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1Br AMVCFIFDMKEIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methylamino)acetate Chemical compound CNCC(=O)OC VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NSNPTFVGISQKEJ-IUODEOHRSA-N (5s,6s)-3-chloro-6-(nitromethyl)-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzoxepine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1[C@H](C[N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 NSNPTFVGISQKEJ-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKUDCTZEMWVDQ-UHFFFAOYSA-N 1012884-46-6 Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N(C)C2 KXKUDCTZEMWVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMKNEIUKHPJAX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKMKNEIUKHPJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOUPOICDSHHDI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenoxy)phenyl]acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 GJOUPOICDSHHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQHJFPFNGVDEDT-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)=NC(C)(C)C YQHJFPFNGVDEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJISSSZEVORYPE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzo[b][1]benzoxepine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 CJISSSZEVORYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAIPAZQMEIHHTJ-UHFFFAOYSA-N [Cr].[Co] Chemical compound [Cr].[Co] WAIPAZQMEIHHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VWIIMLDFDYFOBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-chloro-2-phenoxyphenyl)-3-hydroxyprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=CO)C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VWIIMLDFDYFOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEZNRTSJHPSRLC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chlorobenzo[b][1]benzoxepine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 VEZNRTSJHPSRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108700027361 sarcosine methyl ester Proteins 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/14—[b,f]-condensed
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым аминокислотным производным формулы I или формулы II:
способам их получения и их использованию в качестве промежуточных продуктов в способе получения транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола (азенапина), обладающего действием ЦНС-депрессанта, а также антигистаминным и антисеротоническим действием. Использование промежуточных соединений I и II позволяет значительно повысить выход азенапина. 6 н. и 6 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новым аминокислотным производным, к способам их получения и к применению аминокислотных производных для получения транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррола.
Транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол, широко известный как азенапин, представляет собой соединение, обладающее активностью ЦНС-депресанта, а также обладающее антигистаминной и антисеротониновой активностью (см. патент США № 4145434 на имя van den Burg). Были рассмотрены фармакологический профиль азенапина, его кинетика и метаболизм, и первые испытания его безопасности и эффективности для человека на добровольцах и пациентах с шизофренией (см. DeBoeretal., Drugs of the Future, 18(12), 1117-1123,1993). Было установлено, что малеатная соль азенапина, известная как Org 5222, представляет собой антагонист норадреналина и допамина с широким спектром действия и высокой активностью. Азенапин демонстрирует потенциальную антипсихотическую активность и может быть полезным для лечения депрессии (см. Международную Патентную Заявку WO 99/32108). Был описан фармацевтический препарат, подходящий для сублингвального или буккального введения азенапина малеата (см. Международную Патентную Заявку WO 95/23600). Азенапин малеат в настоящее время является объектом клинических исследований, что предполагает необходимость крупномасштабного синтеза этого лекарственного средства.
Общая методика получения азенапина описана в Патенте США № 4145434. Были описаны физико-химические свойства лекарственного средства, Org 5222, (Funke et al., Arzneim.-Forsch/Drug.Res., 40, 536-539, 1990). Также были описаны дополнительные способы синтеза для получения Org 5222 и его радиомеченных производных (Vader et al., J. Labelled Соmр. Radiopharm., 34, 845-869, 1994).
Последние стадии известного способа получения азенапина (A) показаны на Схеме I. В этом способе двойную связь в енамиде, 11-хлор-2,3-дигидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]-оксепино[4,5-c]пиррол-1-оне, восстанавливают путем обработки магнием в метаноле/толуоле с получением смеси желаемого транс-изомера, транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (IV), и нежелательного цис-изомера, цис-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]-оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (V), в соотношении 1:4.
Схема I
Как показано на Схеме II, нежелательное соотношение продуктов можно исправить путем последующей частичной изомеризации нежелательного цис-изомера (V) с преобразованием в транс-изомер (IV) с использованием 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), с получением в результате термодинамически равновесного соотношения транс-изомера (IV) и цис-изомера (V), равного 1:2. Разделение транс-изомера (IV) и цис-изомера (V) осуществляют при помощи хроматографии на силикагеле. Цис-изомер (V) можно снова изомеризовать с использованием DBN с получением в результате 1:2 смеси соединения (IV) и соединения (V), из которой транс-изомер (IV) снова выделяют хроматографией. После еще одного повторения этого цикла в килограммовом масштабе перекристаллизация трех объединенных фракций транс-изомера (IV) дает транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (IV) с общим выходом примерно 38%, исходя из енамида (III).
Схема II
Недостаток способа, описанного выше, в том, что он требует больших трудозатрат и большого периода времени, тогда как конечный выход транс-соединения (IV) очень скромный. Поэтому существует необходимость в улучшенном способе получения транс-изомера (IV).
Повсеместно в настоящем описании соединения, представленные структурными формулами, где пара связей обозначена сплошными и штрихованными клиньями, как показано, например, в соединении (IV) на Схеме I, или пара связей обозначена сплошными клиньями, как показано, например, в соединении (V) на Схеме I, относятся к "транс" или "цис" диастереоизомерам соответственно. Каждое из соединений может существовать в виде отдельного энантиомера, имеющего абсолютную стереохимическую конфигурацию, показанную клинообразными связями, или имеющего противоположную абсолютную конфигурацию, или в виде смеси энантиомеров (например, рацемат), имеющих относительную стереохимическую конфигурацию, показанную клинообразными связями.
Настоящее изобретение обеспечивает способ (Схема III), в котором смесь лактамов, транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]-оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (IV) и цис-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]-оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (V), обрабатывают в спиртовом растворе, включающем избыточное количество сильного щелочного основания с получением, таким образом, смеси транс-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)-метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты (I) и цис-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты (Ia). Реакция раскрытия кольца является стереоселективной, которая в результате дает 10:1 соотношение транс-изомера (I) и цис-изомера (Ia). Транс-аминокислотное производное (I) затем выделяют и циклизуют с получением транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (IV) с сохранением транс-стереохимии. Исходя из енамидного производного (III) выход транс-изомера (IV) составляет примерно 62%.
Схема III
Исходным веществом для реакции раскрытия кольца может быть смесь транс-изомера (IV) и цис-изомера (V). Альтернативно, исходным веществом может быть чистый цис-изомер (V). Смесь изомеров (IV), (V) можно получить из соединения (III) в соответствии со Схемой I, представленной выше, или ее можно получить в несколько стадий синтеза, как описано в Примере 8.
Гидролиз лактамов (IV), (V) можно осуществить в спиртовом растворе при температуре кипения с обратным холодильником в присутствии стехиометрического избытка сильного щелочного основания. Предпочтительные основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия или гидроксид натрия, которые используют в 2-20-кратном или в 10-20-кратном молярном избытке в расчете на количество изомеров (IV), (V). Полезные спирты включают C1-C6 алканолы, включая метанол, этанол, н-пропанол, 2-пропанол, н-бутанол и их смеси. Использование более высококипящих спиртов, таких как н-пропанол и н-бутанол, как оказалось, обеспечивает меньшее время реакции для реакции раскрытия кольца.
По завершении реакции раскрытия кольца добавляют воду и этанол и затем осуществляют экстракцию с целью удаления побочных продуктов. Аминокислотные производные (I), (Ia) экстрагируют в водно-спиртовую фазу и подкисляют до pH = 1 при помощи соляной кислоты. Последующее испарение спиртовых растворителей обеспечивает селективную кристаллизацию аминокислотного производного, транс-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты (I), в виде гидрохлоридной соли.
Транс-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновую кислоту (I) можно получить в виде кристаллического цвиттериона, т.е. свободного основания, когда pH понижают до 6, а не до 1. Кроме того, цвиттерион транс-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты (I) можно получить из гидрохлоридной соли растворением в смеси метанола и воды, нейтрализацией до pH 6 при помощи раствора аммиака или гидроксида натрия и выпариванием метанола с получением свободного основания (I) в виде твердого вещества.
Реакцию замыкания кольца (циклизацию) аминокислотного производного (I) с получением транс-лактамового производного (IV) (см. Схему III) можно осуществить с использованием гидрохлоридной соли или цвиттерионной формы путем нагревания суспензии аминокислоты (I) в растворителе, включающем такой ароматический растворитель как толуол или ксилол, либо с использованием добавки, либо без нее, для увеличения скорости этой реакции. Подходящие добавки представляют собой силикагель, оксид алюминия, гидроксид натрия и ацетат натрия. Предпочтительным растворителем для осуществления циклизации является толуол; предпочтительными добавками являются гидроксид натрия и ацетат натрия. Ацетат натрия является наиболее предпочтительным, поскольку обеспечивает максимально быстрое время реакции.
В альтернативном способе циклизации аминокислотное производное (I) преобразовывают в активированную кислотную форму, такую как хлорангидрид кислоты, которая после нейтрализации основанием самопроизвольно циклизуется в желаемый лактам (IV).
Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу (Схема IV) получения транс-2-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты (II), которая представляет собой региоизомер аминокислотного производного (I), показанного на Схеме III. Способ включает следующие стадии: (a) восстановление енамида, 5-хлор-2,3-дигидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]-оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (VI), с получением смеси лактамов, транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (VII), и цис-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (VIII); (b) гидролиз лактамов (VII), (VIII) обработкой в спиртовом растворе избыточным количеством сильного (щелочного) основания с получением, таким образом, смеси аминокислотного производного (II) и его соответствующего изомера, цис-2-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты (IIa); и (c) очистку аминокислотного производного (II) из смеси. Циклизация аминокислотного производного (II) в желаемый лактам (VII), который представляет собой региоизомер лактама (IV), показанный на Схеме I выше, и последующее восстановление амидной группы лактама дает азенапин (A).
Схема IV
Енамид, 5-хлор-2,3-дигидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (VI), можно, например, получить в несколько стадий синтеза исходя из 4-хлорфенола и метил 2-бромфенилацетата, как описано в Примере 9.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает альтернативный способ получения азенапина (A), как показано на Схеме V. Способ предусматривает обработку аминокислотного производного (I) или (II) восстановителем, таким как боран или литийалюминийгидрид, необязательно в сочетании с кислотой Льюиса, такой как хлорид алюминия. Эта реакция, которую проводят в одном реакционном сосуде, обеспечивает азенапин (A) с типичным выходом 70%.
Схема V
Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает транс-аминокислотные производные формул (I) или (II), как показано на Схемах III-V, или энантиомер каждого транс-аминокислотного производного, имеющий противоположную абсолютную конфигурацию, или рацемическую смесь каждого транс-аминокислотного производного, или их соль. Подходящие соли включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, калия или лития, или соли, полученные из сочетания с органическим основанием, такие как триметиламин, триэтиламин и т.п. Другие подходящие соли включают кислотно-аддитивные соли, которые можно получить обработкой свободных соединений (I) или (II) минеральной кислотой, такой как соляная кислота или бромистоводородная кислота, или органической кислотой, такой как малеиновая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.
Подходящие кислотно-аддитивные соли азенапина (A) можно получить при помощи обработки минеральной кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота, или органической кислотой, такой как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота и метансульфоновая кислота. Предпочтительной кислотно-аддитивной солью азенапина является малеатная соль, т.е. Org 5222.
ПРИМЕРЫ
Представленные ниже Примеры являются иллюстративными, а не ограничивающими и представляют конкретные варианты воплощения настоящего изобретения. В каждом из представленных ниже Примеров соединения Org 5222, азенапин (A), и все цис- и транс-предшественники, например соединения (I), (II), (IV), (V), (VII) и (VIII), являются рацематами, и пары клинообразных сплошных связей или сплошных и штрихованных связей, используемые в их структурных формулах, показывают относительную стереохимическую конфигурацию.
Общие способы
Для большей части Примеров спектры ЯМР записывали на Bruker DPX 400. Химические сдвиги 1H-ЯМР (δ) указаны в миллионных долях (м.д.) и соотнесены с TMS, взятым в качестве внутреннего стандарта, с использованием следующих аббревиатур: с (синглет), д (дублет), дд (двойной дублет) и м (мультиплет). Масс-спектры записывали на PE SCIEX API 165. ГХ хроматограммы записывали на HP6890N с использованием колонки Restek RTX.
Пример 1. Получение транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (IV) по Схеме II
A. Смесь транс- (IV) и цис-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (V)
В атмосфере N2 к перемешиваемой суспензии магния (1,75 грамм, 71,87 ммоль) в толуоле (175 мл) добавляли иод (4,95 г, 18 ммоль). В течение 20 минут добавляли раствор 11-хлор-2,3-дигидро-2-метил-1H-дибенз[2,3;6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (III) (25 грамм, 84 ммоль; см. Vaderet al. выше) в метаноле (175 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 35 минут. Затем в течение 2 часов добавляли 3 порции магния (1 г, 41,06 ммоль), а затем одну большую порцию магния (2 г, 82,12 ммоль). Добавляли воду (600 мл) и 36% раствор соляной кислоты (65 мл), поддерживая температуру ниже 40°C. Добавляли толуол (50 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали толуолом (2 × 100 мл). Объединенные толуольные слои промывали водой (200 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Получали смесь транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]-пиррол-1-она (IV) и цис-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (V) (25,5 г, ~100%) в соотношении (IV):(V) = 1:4 согласно данным 1H-ЯМР и ГХ.
B. Хроматографическая (силикагель) очистка соединения (IV)
5-Диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN, 1,6 л) добавляли к толуолу (400 л), содержащему смесь цис-изомера (V) и транс-изомера (IV) (всего 10 кг), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 20°C. Добавляли воду (200 л) и pH водного слоя доводили до pH 4 при помощи уксусной кислоты (примерно 1,0 л). Перемешивание продолжали в течение 15 минут и, если это необходимо, добавляли уксусную кислоту для доведения pH до 4,0 (± 0,2). Слои разделяли. Толуольный слой промывали водой (200 л), концентрировали до объема 25 л и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (100 кг) с использованием толуола (115 л) и толуол:этилацетата 95:5 об./об. (900 л). Фракции собирали и фракции, содержащие исключительно соединение транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (IV), объединяли и концентрировали до объема 50 л. Фракции, содержащие цис-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (V) или смеси транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (IV) и цис-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (V), объединяли.
С. Повторная изомеризация с использованием DBN
Объединенные фракции, содержащие цис-изомер (V), изомеризовали снова с использованием DBN в толуоле, и последующую очистку хроматографией, как описано выше, повторяли два раза. Фракции, содержащие исключительно транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (IV), объединяли и упаривали в вакууме с получением 4,9 кг (49% м/м) неочищенного транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]-оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (IV). Перекристаллизация из метанола давала транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (IV) (3,8 кг, 38%); т.пл. 150,6°C.
1Н-ЯМР (400,13 МГц, CDCl3 относительно TMS) δ 3,03 (д, 3Н), 4,03 (м, 1Н), 3,53-3,65 (м, 2Н), 3,82 (м, 1Н), 7,01-7,28 (м, 6Н), 7,87 (дд, 1Н).
Пример 2. Получение транс-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты (I)
К раствору цис-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (V) (2 грамм, 6,7 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли гидроксид калия (3,8 г, 67 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь упаривали и добавляли воду (50 мл). Водную фазу промывали диэтиловым эфиром (2 × 25 мл). Водную фазу подкисляли концентрированной соляной кислотой до pH в пределах от 5 до 6 с образованием смолистого осадка. Добавляли этилацетат (25 мл), который медленно растворял смолу, и в результате происходило образование тонких кристаллов продукта. Кристаллы фильтровали и сушили с получением транс-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)-метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты (I) (1,1 г, 52%); т.пл. 154,4°C.
1Н-ЯМР (399,87 МГц в MeOD относительно TMS) δ 2,09 (c, 3Н), 2,45 и 2,66 (2×м, 2Н), 3,23 (с, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 6,96-7,20 (м, 6Н).
Пример 3. Получение гидрохлорида транс-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты (I).HCl
Гидроксид калия (333,8 г, 6,30 моль) добавляли к смеси цис-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (V) и транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (IV) (105 г, 351 ммоль, транс/цис соотношение 1:3), растворенной в этаноле (1050 мл). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Часть этанола (500 мл) выпаривали и добавляли воду (1,5 л). Водную фазу экстрагировали толуолом (2 × 750 мл). К водной фазе затем добавляли толуол (500 мл) и концентрированную соляную кислоту для доведения pH до 1. В процессе добавления соляной кислоты температура повышалась до 75°C. Водный слой отделяли и при охлаждении происходило образование кристаллов гидрохлорида транс-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты. Кристаллы собирали фильтрованием и сушили с получением (I).HCl (84 г, 68%); т.пл. 215°C (разл.).
1Н-ЯМР (399,87 МГц в MeOD относительно TMS) δ 2,65 (c, 3Н), 3,30 (c, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 7,11-7,38 (м, 6Н).
Пример 4. Получение транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (IV)
Способ A
Гидрохлорид транс-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]-оксепин-10-карбоновой кислоты (I).HCl (55,5 г) и силикагель (55 г) суспендировали в ксилоле (550 мл). Суспензию нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ночи. Реакционную смесь охлаждали до 65°C и добавляли этилацетат (550 мл). Силикагели отфильтровывали и промывали этилацетатом (550 мл). Органическую фазу упаривали. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (750 мл). Метанол частично выпаривали, при этом происходила кристаллизация продукта. После охлаждения до 5°C в течение 3 часов получали продукт фильтрованием. Получали транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (IV) (47,8 г, 86%); т.пл. 150,6°C.
1Н-ЯМР (400,13 МГц, в CDCl3 относительно TMS) δ 3,03 (д, 3Н), 4,03 (м, 1Н), 3,53-3,65 (м, 2Н), 3,82 (м, 1Н), 7,01-7,28 (м, 6Н), 7,87 (дд, 1Н).
Способ В
Гидрохлорид транс-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]-оксепин-10-карбоновой кислоты (I).HCl (50 г, 142 ммоль) суспендировали в дихлорметане (1 л) и N,N-диметилформамиде (50 мл). К полученной суспензии добавляли тионилхлорид (50 мл, 84 ммоль). Через 30 минут происходило образование прозрачного раствора. Этот раствор добавляли по каплям к охлажденной смеси метанола (1 л) и триэтиламина (158, 1150 ммоль). Добавляли дополнительное количество триэтиламина (35 мл) для доведения pH до 8. Органическую фазу промывали 1 н. раствором соляной кислоты (1 л) и насыщенным солевым раствором (2×1 л). Органическую фазу затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 л). Органическую фазу сушили при помощи сульфата магния и упаривали. Неочищенный продукт (40,7 г) кристаллизовали из метанола (100 мл). Получали [4,5-c]пиррол-1-он (IV) (32 г, 75%).
1Н-ЯМР (399,87 МГц в CDCl3 относительно TMS) δ 3,03 (д, 3Н), 4,03 (м, 1Н), 3,53-3,65 (м, 2Н), 3,82 (м, 1Н), 7,01-7,28 (м, 6Н), 7,87 (дд, 1Н).
Пример 5. Получение азенапина, транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррола (A)
В первый реакционный сосуд, содержащий тетрагидрофуран (2,4 мл), при 0°C добавляли хлорид алюминия (167 мг, 1,26 ммоль). К полученной суспензии медленно добавляли литийалюминийгидрид (3,77 ммоль). Во второй реакционный сосуд, содержащий ТГФ (4 мл), добавляли гидрохлорид транс-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты (I).HCl (0,4 г, 1,26 ммоль). При -10°C содержимое первого реакционного сосуда добавляли во второй реакционный сосуд. Через 30 минут реакционную смесь гасили водой и экстрагировали толуолом. Толуол высушивали при помощи сульфата магния и выпаривали. Получали неочищенный транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]-оксепино[4,5-c]пиррол (A) почти с количественным выходом и чистотой 63%.
1Н-ЯМР (400,13 МГц, в CDCl3 относительно TMS) δ 2,54 (с, 3Н), 3,15 (м, 2Н), 3,25 и 3,61 (2×м, 4Н), 7,01-7,36 (м, 7Н).
Пример 6. Получение азенапина, транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррола (A)
Хлорид алюминия (6,9 кг) добавляли по порциям к тетрагидрофурану (100 л) при 0°C. Перемешивание продолжали и добавляли 10% раствор литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране (35,0 л), поддерживая температуру ниже 10°C. Смесь охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 15 минут. К смеси добавляли раствор транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (IV) (10,0 кг) в тетрагидрофуране (100 л), поддерживая при этом температуру ниже 15°C. Добавляли тетрагидрофуран (5 л), перемешивание продолжали в течение 1 часа при 10°C и добавляли 0,6 н. раствор гидроксида натрия (100 л), поддерживая температуру ниже 10°C. Перемешивание продолжали в течение 15 минут при 20°C и добавляли толуол (150 л) и воду (100 л). Перемешивание продолжали в течение 15 минут при 20°C и солевой слой отделяли. Солевой слой экстрагировали толуолом (2 × 50 л). Объединенные фильтраты разделяли и водный слой экстрагировали толуолом (50 л). Объединенные органические слои упаривали в вакууме при 70°C с получением транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррола (A) (9,4 кг, 99%).
1Н-ЯМР (400,13 МГц, в CDCl3 относительно TMS) δ 2,54 (с, 3Н), 3,15 (м, 2Н), 3,25 и 3,61 (2×м, 4Н), 7,01-7,36 (м, 7Н).
Пример 7. Получение азенапина малеата (Org 5222)
Свободное основание транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]-пиррола (A) (1,23 кг) растворяли в этаноле (2 л) при 60°C. Добавляли активированный уголь (74 г); после перемешивания в течение 30 минут при 60°C активированный уголь отфильтровывали и промывали этанолом (1,2 л). Фильтрат нагревали до 65°C и поддерживали при этой температуре в течение 15 минут, пока добавляли нагретый (60°C) раствор малеиновой кислоты (554 г) в этаноле (3,5 л). Раствор охлаждали и вносили затравку для кристаллизации при 15°C. После 2 часов перемешивания при 15°C суспензию охлаждали до -10°C и кристаллы отфильтровывали, промывали холодным этанолом и сушили.
1Н-ЯМР (400,13 МГц, в CDCl3 относительно TMS) δ 3,14 (с, 3Н), 3,93 (м, 2Н), 3,79 и 4,08 (2×м, 4Н), 6,24 (с, 2Н, винильные протоны малеиновой кислоты), 7,16-7,34 (м, 7Н); масс-спектрометрия m/z 286,1, 229, 220, 201, 194, 166 и 44.
Пример 8. Получение смеси транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]-пиррол-1-он (IV) и соответствующего цис-изомера (V)
A. Метиловый эфир (E и Z)-2-(5-хлор-2-феноксифенил)-3-гидроксиакриловой кислоты
Раствор метилового эфира (5-хлор-2-феноксифенил)-уксусной кислоты (167 г, 605 ммоль) и метилформиата (173 мл, 2,8 моль) в трет-бутилметиловом эфире охлаждали до -10°C. К этому раствору добавляли по порциям трет-бутоксид калия (115 г, 1,03 моль) так, чтобы температура оставалась ниже 0°C. Через 30 минут реакцию гасили добавлением 4 н. водного раствора соляной кислоты (400 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (3 × 350 мл) и насыщенным солевым раствором (350 мл). Органические фракции объединяли и концентрировали досуха и использовали без очистки. Продукт состоял на 90% из E-изомера, как показывал анализ ЯМР.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,6 (с, 3Н, Е метильная группа; Z метил при 3,7), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 7,0 (т, 1Н), 7,2 (м, 3Н), 7,3 (м, 2Н), 11,8 (д, 1Н, Е гидрокси протон; Z гидрокси протон при 4,7).
B. Метиловый эфир 8-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты
Суспензию метилового эфира 2-(5-хлор-2-феноксифенил)-3-гидроксиакриловой кислоты (210 г, 691 ммоль) нагревали в пирофосфорной кислоте (420 г) до 60°C. Через два часа реакционную смесь охлаждали до 20°C и добавляли гексан (250 мл), толуол (500 мл) и воду (500 мл) для гашения реакции. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл). Органическую фракцию концентрировали и полученное масло кристаллизовали из н-бутанола (500 мл; 20°C в течение одного часа и -10°C в течение двух часов), с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов не совсем белого цвета (172 г, выход 85% для стадий A и B).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,9 (с, 3Н), 7,1-7,2 (м, 3Н), 7,3 (м, 2Н), 7,4 (т, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 8,0 (с, 1Н).
С. Метиловый эфир транс-8-хлор-11-нитрометил-10,11-дигидро-дибензo[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты
В 5-л 3-горлую круглодонную колбу добавляли метиловый эфир 8-хлор-дибенз[b,f]-оксепин-10-карбоновой кислоты (305 г, 1,06 моль, 1 экв.) с последующим добавлением ТГФ (1,25 л) и трет-бутилтетраметилгуанидина (27 г, 0,15 моль, 0,14 экв.). К этому раствору добавляли нитрометан (576 г, 9,45 моль, 8,9 экв.) в ТГФ (0,5 л), поддерживая при этом температуру ниже 30°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, по данным ВЭЖХ (в течение ночи, < 3% исходного вещества). По завершении реакции добавляли метил-трет-бутиловый эфир (1,25 л), воду (0,6 л) и 1 н. раствор HCl (0,6 л), слои разделяли и водный слой экстрагировали второй раз MTBE (1 л). Объединенные органические слои промывали 1 н. раствором HCl (2 × 0,6 л) и насыщенным раствором хлорида натрия (0,6 л). После добавления толуола (2 л) органическую фракцию концентрировали в вакууме до объема меньше, чем 2 л, добавляли толуол (1 л) и смесь концентрировали до минимального объема. Добавление ТГФ (0,5 л) давало указанное в заголовке соединение в виде слегка окрашенного раствора, который использовали без дополнительной очистки (368 г, 1,06 моль, теоретический). % Площади по данным ВЭЖХ анализа: 45% толуола, 48% транс-нитроэфира, 6% цис-нитроэфира, 1% исходного вещества. Условия ВЭЖХ: колонка- 3,5 мкм Zorbax SB-Фенил, 3 мм × 150 мм; растворитель - градиент от 55% воды (0,1% HOCl4)/45% метанола (0,1% HOCl4) в течение 10 минут до 100% метанола (0,1% HOCl4) в течение 10 минут и удерживание в течение 2 минут; скорость потока 0,5 мл/минута; детекция при 210 нм.
D. Метиловый эфир 11-аминометил-8-хлор-10,11-дигидродибензo[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты и 11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-1H-дибенз-[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррол-1-он
Водную суспензию губчатого никелевого катализатора A7000 (111,74 г/60 мл, содержащую примерно 60,36 г катализатора в расчете на сухое вещество) промывали добавлением ТГФ (40 мл), перемешивали и надосадочную жидкость сливали. Суспензию катализатора затем загружали в 1500-мл перемешиваемый автоклав Hastelloy-C при помощи ТГФ (200 мл). Сосуд герметично закрывали, продували водородом и нагнетали давление водорода около 50 ф/кв.дюйм. Смесь перемешивали при 1100 об/мин при комнатной температуре и добавляли раствор метилового эфира транс-8-хлор-11-нитрометил-10,11-дигидро-дибензo[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты (~ 369 г, 1,06 моль в 500 мл ТГФ), разбавленный до 850 мл при помощи ТГФ при скорости около 3,1 мл/минут в течение около 4,5 часов. Температура реакционной смеси повышалась в результате экзотермической реакции, но ее поддерживали в пределах от 20 до 32°C применением внешней охлаждающей водяной бани. Общее давление в реакторе поддерживали при 50 - 60 ф/кв.дюйм подачей водорода, по мере необходимости, через регулятор давления из резервуара высокого давления известного объема. По завершении добавления исходного вещества систему добавок при помощи ТГФ (2 × 25 мл) промывали в реакторе. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода около 60 ф/кв.дюйм в течение ночи. После того как водород выпускали, реакционную смесь осторожно фильтровали в вакууме и лепешку промывали при помощи ТГФ (внимание: следует принять меры предосторожности во избежание высушивания слоя катализатора на воздухе) с получением смеси указанных в заголовке соединений (1,06 моль, теоретически) в виде раствора в ТГФ. Это вещество использовали без дополнительной очистки. % Площади согласно данным ВЭЖХ анализа: объединенные фильтрат и промывки (1266 г) не содержали исходного вещества и состояли из смеси ожидаемого аминоэфира и цис- и транс-лактамов. Условия ВЭЖХ: те же, что и на стадии C выше.
E. Транс-11-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]-оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (IV) и соответствующий цис-изомер (V)
В 5-л 3-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, добавляли ТГФ (1,0 л) с последующим гидрированием продукта стадии D (1,06 моль в около 0,8 л ТГФ). Содержимое сосуда затем охлаждали до 0°C. Затем добавляли по порциям твердый трет-бутоксид калия (178 г, 1,59 моль, 1,5 экв.), поддерживая при этом температуру ниже 5°C. Полученную темную суспензию перемешивали при температуре ниже 5°C до тех пор, пока аминоэфир не был полностью израсходован, согласно данным ВЭЖХ. Затем медленно добавляли диметилсульфат (170 мл, 1,8 моль, 1,7 экв.), поддерживая при этом температуру ниже 5°C с получением оранжевой суспензии. Содержимое сосуда перемешивали при температуре ниже 5°C до тех пор, пока реакция не была завершена, согласно данным ВЭЖХ (< 5% дес-метиллактама), в этот момент добавляли гидроксид аммония (0,5 л) в воде (1,0 л) для разложения какого-либо оставшегося диметилсульфата. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли этилацетат (0,5 л) и слои разделяли. Полученный водный слой содержал твердые частицы продукта, которые экстрагировали в этилацетат (2,5 л, 0,5 л) при повышенной температуре (55°C). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме до объема менее 1 л; добавляли октан (0,25 л) и полученную суспензию нагревали до 50°C с последующим охлаждением до 0°C. Суспензию фильтровали, промывали октаном и сушили в вакууме при 50°C с получением преимущественно цис-изомера (V) (215,7 г, выход 68%, исходя из оксепинового эфира). % Площади по данным ВЭЖХ анализа: 1,6% неизвестное вещество, 98,4% цис-изомер (V) и следовые количества транс-изомера (IV). Фильтрат, полученный в результате описанного выше выделения, концентрировали в вакууме. Добавляли MTBE и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и сушили с получением смеси цис- и транс-изомеров, (V) и (IV), соответственно (28,9 г, выход 9%). % Площади по данным ВЭЖХ анализа: 7,9% цис-изомера (V), 92,1% транс-изомера (IV). Фильтрат, полученный в результате описанного выше второго выделения, концентрировали в вакууме, добавляли MTBE (500 мл) и октан (50 мл) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Полученную суспензию охлаждали до 0°C, фильтровали и сушили с получением смеси цис- и транс-изомеров, (V) и (IV), соответственно (12,2 г, 4% выход). % Площади по данным ВЭЖХ анализа: 4,8% цис-изомера (V), 2,4% неизвестного вещества, 92,7% транс-изомера (IV). Условия ВЭЖХ: те же, что и на стадии C выше. Общий выход указанных в заголовке соединений составил 256,8 г, 81% исходя из метилового эфира транс-8-хлор-11-нитрометил-10,11-дигидро-дибензo[b,f]-оксепин-10-карбоновой кислоты (стадия C).
Пример 9. Получение азенапина через лактам транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (VII).
A: [2-(4-Хлор-фенокси)фенил]уксусная кислота (IX)
Метил 2-бромфенилацетат (47,0 грамм, 216,3 ммоль) и 4-хлорфенол (27,8 грамм, 215,8 ммоль) растворяли в диоксане (790 мл) при нагревании до 50°C. К полученному раствору добавляли, при перемешивани в инертной атмосфере азота, карбонат цезия (141 грамм, 432,2 ммоль) и хлорид меди (I) (18,56 г, 86,2 ммоль). В конце к зеленой суспензии добавляли N,N-диметилглицин (4,46 грамм, 43,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C (температура кипения с обратным холодильником) в течение 4 дней при перемешивании. Реакционную смесь фильтровали через дикалит, который промывали диоксаном (40 мл). Диоксан удаляли в вакууме, и оставалось масло коричневого цвета. К полученному маслу добавляли этилацетат (100 мл) и pH полученной смеси доводили до 1 добавлением 1 M HCl (300 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над сульфатом магния и затем концентрировали в вакууме с получением 57,2 грамм (206 ммоль; 95%) метилового эфира, [2-(4-хлорфенокси)фенил]уксусной кислоты в виде масла коричневого цвета. Масло растворяли в метаноле (250 мл), после чего добавляли KOH (16,2 грамм; 1,4 экв.). Полученный раствор нагревали в течение 3 часов при 60°C. Реакционную смесь охлаждали и метанол (200 мл) удаляли в вакууме. К остатку добавляли воду (100 мл) и pH доводили до 1 добавлением 1M HCl (25 мл). Полученные в результате кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°C с получением 47,3 грамм (180 ммоль; 87%) [2-(4-хлорфенокси)фенил]уксусной кислоты (IX).
B: Метил-N-[2-(4-хлор-2-феноксифенил)-1-этоксил]-N-метилглицинат (X)
[2-(4-хлорфенокси)фенил]уксусную кислоту (IX) (47,3 грамм; 180 ммоль) суспендировали в толуоле (140 мл) при 48°C. К этой суспензии добавляли диметилформамид (4,0 мл) и SOCl2 (19,8 мл; 271 ммоль; 1,5 экв.) в толуоле (18 мл). Через 10 минут реакционную смесь концентрировали в вакууме и два раза подвергали отгонке с толуолом с получением [2-(4-хлорфенокси)-фенил]ацетилхлорида в виде масла коричневого цвета. Масло суспендировали в толуоле (75 мл). К суспензии добавляли при 5°C раствор метилового эфира саркозина (30,3 грамм 217 ммоль) и триэтиламин (57 мл) в смеси диметилформамида (236 мл) и толуола (47 мл). Полученную коричневатую суспензию перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду (750 мл) и смесь экстрагировали два раза этилацетатом (500 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (700 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме с получением метил-N-[2-(4-хлор-2-феноксифенил)-1-этоксил]-N-метилглицината (X) (61,3 грамм, 202 ммоль) в виде масла коричневого цвета.
C: 3-[2-(4-Хлорфенокси)фенил]-1-метилпирролидин-2,4-дион (XI)
К суспензии трет-BuOK (21,7 грамм; 193 ммоль) в толуоле (240 мл) добавляли в атмосфере азота при 20°C раствор соединения (X) (61,3 грамм), полученного на стадии (B), в толуоле (240 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи. К суспензии коричневого цвета добавляли воду (750 мл). Раствор экстрагировали 3 раза этилацетатом (3 × 300 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (200 мл). pH водной фазы доводили при помощи HCl до рН 1. Полученные кристаллы перемешивали в течение 3 часов, а затем отфильтровывали. Кристаллы сушили в вакууме при 40°C с получением 40,2 грамм (127 ммоль, 72%) 3-[2-(4-хлорфенокси)фенил]-1-метилпирролидин-2,4-диона (XI). Чистота по данным ГХ: 96%.
D: 5-Хлор-2,3-дигидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (VI)
P2O5 (90 грамм) добавляли по порциям к H3PO4 (90 грамм), поддерживая при этом температуру ниже 140°C. Смесь нагревали при 115°C в течение 1,5 часа, после чего сразу добавляли 3-[2-(4-хлорфенокси)фенил]-1-метилпирролидин-2,4-дион (XI) (30 грамм; 95 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 дней при температуре 115°C-130°C, добавляя еще P2O5 (всего добавляли 5 порций по 5 грамм каждая). Смесь выливали в воду (200 мл) и образовавшийся в результате осадок перемешивали в течение ночи. Смесь экстрагировали дихлорметаном (250 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (pH = 7). После сушки над сульфатом магния растворитель удаляли в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт растворяли в метаноле (520 мл) при 70°C. После удаления части метанола выпариванием продукт кристаллизовался. Смесь перемешивали в течение ночи при -12°C. Кристаллы фильтровали и сушили с получением 5-хлор-2,3-дигидро-2-метил-1H-дибенз[2,3;6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (VI) (16,4 грамм, 55 ммоль; 58%), чистота по данным ГХ составляла 92%.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,2 (с, 3Н), 4,3 (с, 1Н), 3,8 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 6Н), 8,2 (дд, 1Н).
E: транс-5-Хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (VII) и цис-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (6) (VIII)
В атмосфере N2 к перемешиваемой суспензии магния (1,22 грамм, 50 ммоль) в толуоле (82 мл) добавляли иод (3,0 грамм, 11 ммоль). В течение 20 минут добавляли раствор 5-хлор-2,3-дигидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (VI) (16,4 грамм, 55 ммоль) в метаноле (57 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 35 минут. Затем в течение 2 часов добавляли 3 порции магния (2 × 500 мг, 41,06 ммоль), а затем одну большую порцию магния (4 × 500 мг, 82,12 ммоль). Добавляли воду (600 мл) и концентрированную соляную кислоту (65 мл), поддерживая при этом температуру ниже 40°C. Добавляли толуол (50 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали два раза толуолом (100 мл). Объединенные толуольные слои промывали водой (200 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Получали смесь транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (VII) и цис-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (6) (VIII) (13,6 грамм, 82%) в соотношении (VII):(VIII) = 3:7 согласно данным 1H-ЯМР и ГХ.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 2,9 (с, 3Н, цис), 3,0 (с, сН, транс), 4,0 (м, 1Н), 3,53-3,65 (м, 2Н), 3,8 (м, 1Н), 7,0 (д, 1Н, транс), 7,15-7,28 (м, 6Н), 7,4 (дд, 1Н, цис), 7,9 (дд, 1Н, транс).
F: гидрохлорид транс-2-Хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-11-карбоновой кислоты (II)
Смесь лактамов (VII) и (VIII) (13,6 грамм, 45 ммоль, транс/цис соотношение 1:2,3), полученную, как описано для стадии E, растворяли в этаноле (140 мл). К этому раствору добавляли гидроксид калия (43 грамм, 811 ммоль), после чего смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Часть этанола (60 мл) выпаривали и добавляли воду (200 мл). Водную фазу экстрагировали два раза толуолом (100 мл). Затем к водной фазе добавляли толуол (100 мл) с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты для доведения pH до 1. В процессе добавления соляной кислоты температура повышалась до 75°C. Водный слой отделяли и продукт кристаллизовали охлаждением. Кристаллы собирали фильтрованием и сушили с получением гидрохлорида транс-2-хлор-10,11-дигидро-10-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-11-карбоновой кислоты (II) (3,75 грамм, 10,6 ммоль, 22%). Т.пл.: 203,1°C.
1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD): 2,6 (c, 3Н), 3,3 (c, 2Н), 3,9 (м, 1Н), 4,4 (д, 1Н), 7,10-7,36 (м, 6Н).
G: транс-5-Хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (VII)
К суспензии гидрохлорида транс-2-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]дибенз[b,f]оксепин-11-карбоновой кислоты (II) (2,00 грамм, 5,65 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли ацетат натрия (0,55 грамм, 6,70 ммоль). Суспензию нагревали в течение 2 часов при температуре кипения с обратным холодильником. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме при 50°C с получением масла коричневого цвета (1,49 грамм, 4,97 ммоль, 89%), которое представляло собой смесь транс (VII) и цис (VIII) в соотношении (VII):(VIII) = 8:2, согласно данным 1H-ЯМР и ГХ. Кристаллизация из метанола (20 мл) давала чистый транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-он (VII) с выходом 0,80 грамм (2,67 ммоль, 47%).
Т.пл.: 148,4°C.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,1 (с, 3Н, транс), 4,2 (м, 1Н), 3,53-3,65 (м, 2Н), 3,8 (м, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7,15-7,28 (м, 5Н), 7,8 (дд, 1Н).
H: Азенапин: транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол (A)
Хлорид алюминия (65,7 мг) добавляли по порциям к тетрагидрофурану (5 мл) при 0°C. При перемешивании медленно добавляли 10% раствор литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране (1,35 мл), поддерживая при этом температуру ниже 10°C. Смесь охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 15 минут. К смеси добавляли раствор транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол-1-она (VII) (0,40 грамм) в тетрагидрофуране (4 мл), поддерживая при этом температуру ниже 15°C. Перемешивание продолжали в течение 2 часов при 10°C, после чего добавляли 0,5 н. раствор тартрата натрия (15 мл), поддерживая при этом температуру ниже 10°C. Перемешивание продолжали в течение 15 минут при 20°C. Солевой слой экстрагировали два раза смесью толуол:этилацетат (8:2) (25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме с получением 0,36 грамм (94%) транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррола (A).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 2,6 (с, 3Н), 3,1 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 7,01-7,36 (м, 7Н).
Claims (12)
1. Транс-аминокислотное производное формулы I или формулы II,
или энантиомер каждого транс-аминокислотного производного, имеющий противоположную абсолютную конфигурацию, или рацемическая смесь каждого транс-аминокислотного производного или их соль.
или энантиомер каждого транс-аминокислотного производного, имеющий противоположную абсолютную конфигурацию, или рацемическая смесь каждого транс-аминокислотного производного или их соль.
2. Транс-аминокислотное производное, выбранное из транс-8-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты, транс-2-хлор-10,11-дигидро-11-[(метиламино)метил]-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты, или его соль.
3. Способ получения транс-аминокислотного производного формулы I,
включающий взаимодействие смеси лактамов формулы IV и формулы V,
с основанием в присутствии спирта.
включающий взаимодействие смеси лактамов формулы IV и формулы V,
с основанием в присутствии спирта.
4. Способ получения транс-аминокислотного производного формулы II,
включающий взаимодействие смеси лактамов формулы VII и формулы VIII,
с основанием в присутствии спирта.
включающий взаимодействие смеси лактамов формулы VII и формулы VIII,
с основанием в присутствии спирта.
5. Способ по п.3 или 4, где основание представляет собой щелочное основание, которое присутствует в стехиометрическом количестве, а спирт представляет собой С1-С6 алканол.
6. Способ по п.3 или 4, где основание представляет собой гидроксид калия, а спирт представляет собой этанол.
7. Способ получения азенапина формулы А,
или его соли, включающий:
(а) циклизацию транс-аминокислотного производного формулы I или формулы II,
или его соли с получением лактама формулы IV или формулы VII,
(b) восстановление карбонильной группы лактама формулы IV или формулы VII с получением азенапина формулы А; и
(c) необязательно, преобразование азенапина формулы А в его соль.
или его соли, включающий:
(а) циклизацию транс-аминокислотного производного формулы I или формулы II,
или его соли с получением лактама формулы IV или формулы VII,
(b) восстановление карбонильной группы лактама формулы IV или формулы VII с получением азенапина формулы А; и
(c) необязательно, преобразование азенапина формулы А в его соль.
8. Способ по п.7, где циклизация включает нагревание транс-аминокислотного производного формулы I или формулы II в растворителе.
9. Способ по п.7, где циклизация включает нагревание транс-аминокислотного производного формулы I или формулы II в растворителе и в присутствии ацетата натрия.
10. Способ по п.7, где циклизация включает активирование фрагмента карбоксильной кислоты транс-аминокислотного производного формулы I или формулы II и обработку активированной карбоновой кислоты основанием.
11. Способ получения азенапина формулы А,
или его соли, включающий:
(а) обработку транс-аминокислотного производного формулы I или формулы II,
или его соли восстановителем с получением азенапина формулы А, и
(b) необязательно, преобразование азенапина в его соль.
или его соли, включающий:
(а) обработку транс-аминокислотного производного формулы I или формулы II,
или его соли восстановителем с получением азенапина формулы А, и
(b) необязательно, преобразование азенапина в его соль.
12. Способ по п.11, где восстановитель представляет собой боран или литийалюминийгидрид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05102742 | 2005-04-07 | ||
| EP05102742.3 | 2005-04-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007141161A RU2007141161A (ru) | 2009-05-20 |
| RU2397164C2 true RU2397164C2 (ru) | 2010-08-20 |
Family
ID=35511130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007141161/04A RU2397164C2 (ru) | 2005-04-07 | 2006-04-06 | ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-2,3,3f,12b-ТЕТРАГИДРО-1Н-ДИБЕНЗ[2,3:6,7]-ОКСЕПИНО[4,5-c]ПИРРОЛА |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2154134B1 (ru) |
| JP (1) | JP2008534657A (ru) |
| KR (1) | KR20070116973A (ru) |
| CN (2) | CN101175741B (ru) |
| AR (1) | AR063188A1 (ru) |
| AT (1) | ATE447564T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006231281B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0610677A2 (ru) |
| CA (1) | CA2603181A1 (ru) |
| CY (1) | CY1109722T1 (ru) |
| DE (1) | DE602006010132D1 (ru) |
| DK (1) | DK1710241T3 (ru) |
| ES (1) | ES2333980T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20100031T1 (ru) |
| IL (1) | IL186354A0 (ru) |
| MX (1) | MX2007012446A (ru) |
| NO (1) | NO20075152L (ru) |
| NZ (1) | NZ562125A (ru) |
| PL (1) | PL1710241T3 (ru) |
| PT (1) | PT1710241E (ru) |
| RS (1) | RS51341B (ru) |
| RU (1) | RU2397164C2 (ru) |
| SI (1) | SI1710241T1 (ru) |
| TW (1) | TW200716589A (ru) |
| UA (2) | UA93043C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006106136A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA200708490B (ru) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5027477B2 (ja) * | 2005-10-21 | 2012-09-19 | 住友化学株式会社 | ジベンゾオキセピノピロール化合物およびその中間体の製造方法ならびに新規中間体 |
| TW200817414A (en) * | 2006-07-05 | 2008-04-16 | Organon Nv | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process |
| WO2008078482A1 (ja) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Sumitomo Chemical Company, Limited | アセナピン合成中間体の製造方法 |
| US7875729B2 (en) * | 2007-01-05 | 2011-01-25 | Synthon Bv | Process for making asenapine |
| JP5245428B2 (ja) | 2007-07-06 | 2013-07-24 | 住友化学株式会社 | トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体 |
| MX2010007404A (es) * | 2008-01-04 | 2010-10-05 | Organon Nv | Procedimiento para la preparacion de asenapina y productos intermediarios utilizados en dicho procedimiento. |
| AR077225A1 (es) * | 2009-06-24 | 2011-08-10 | Organon Nv | Formulaciones inyectables que contienen asenapina y metodo de tratamiento que las utiliza |
| CN101851242B (zh) * | 2010-05-25 | 2013-07-24 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 阿塞那平中间体的制备方法 |
| EP2598496B1 (en) * | 2010-07-29 | 2014-03-19 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Novel process for the preparation of asenapine |
| WO2012038975A2 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof |
| EP2468751B1 (en) * | 2010-12-24 | 2016-03-16 | Medichem, S.A. | Processes for the preparation of 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole |
| ITMI20110734A1 (it) * | 2011-05-02 | 2012-11-03 | Olon Spa | Sali cristallini di asenapina |
| WO2013024492A2 (en) * | 2011-07-01 | 2013-02-21 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for the preparation of asenapine and novel salts thereof |
| CN102952144A (zh) * | 2011-08-29 | 2013-03-06 | 上海华拓医药科技发展股份有限公司 | 阿森纳平马来酸盐的晶型、制备方法及其药物组合物 |
| AU2012346880A1 (en) * | 2011-11-28 | 2014-06-19 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of asenapine intermediate |
| CN102746209A (zh) * | 2012-06-20 | 2012-10-24 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种3-（2-（4-氯苯氧基）苯基）-1-甲基-2,4-二酮的合成方法 |
| CN103965206A (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-06 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 一种阿色纳品马来酸盐的新晶型及制备方法 |
| CN103113379A (zh) * | 2013-03-12 | 2013-05-22 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 阿塞那平马来酸盐的合成工艺 |
| CN103254202A (zh) * | 2013-05-19 | 2013-08-21 | 甘肃皓天化学科技有限公司 | 阿塞纳平的制备方法 |
| CN103342707B (zh) * | 2013-06-28 | 2015-09-02 | 甘肃皓天化学科技有限公司 | 用于制备阿塞纳平中间体的制备方法 |
| CN104447771A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种稳定的马来酸阿塞那平化合物 |
| CN103864802B (zh) * | 2014-03-31 | 2016-08-17 | 四川科伦药业股份有限公司 | 马来酸阿塞那平的制备方法 |
| CN105693735A (zh) * | 2016-01-15 | 2016-06-22 | 万特制药(海南)有限公司 | 马来酸阿塞那平一种制备方法 |
| KR102506333B1 (ko) | 2016-12-20 | 2023-03-06 | 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 | 아세나핀을 함유하는 경피흡수 치료 시스템 |
| CN110087641B (zh) | 2016-12-20 | 2024-03-12 | 罗曼治疗系统股份公司 | 含有阿塞那平和聚硅氧烷或聚异丁烯的透皮治疗系统 |
| EP3644973B1 (en) | 2017-06-26 | 2021-03-24 | LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG | Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer |
| CN109200025A (zh) * | 2017-06-29 | 2019-01-15 | 哈尔滨莱博通药业有限公司 | 一种阿森纳平马来酸盐舌下片 |
| CN112704672A (zh) | 2018-06-20 | 2021-04-27 | 罗曼治疗系统股份公司 | 含有阿塞那平的透皮治疗系统 |
| CN112533593A (zh) | 2018-06-20 | 2021-03-19 | 罗曼治疗系统股份公司 | 含有阿塞那平的透皮治疗系统 |
| CN110183457A (zh) * | 2019-06-27 | 2019-08-30 | 浙江天顺药业有限公司 | 一种阿塞那平及其制备方法 |
| CN112194665A (zh) * | 2020-10-20 | 2021-01-08 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种合成阿塞那平中间体的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4145434A (en) * | 1976-05-24 | 1979-03-20 | Akzona Incorporated | Tetracyclic derivatives and pharmaceutical compositions of matter |
| RU93050126A (ru) * | 1992-11-10 | 1996-06-20 | Стерлинг Уинтроп Инк. | Конденсированные системы из арила и гетероарила с 2,4-диазепином и 2,4-диазоцином и фармацевтические композиции на их основе для использования в качестве антиаритмических агентов |
| US6002632A (en) * | 1998-09-17 | 1999-12-14 | Texas Instruments Incorporated | Circuits, systems, and methods with a memory interface for augmenting precharge control |
| RU2211837C2 (ru) * | 1999-06-03 | 2003-09-10 | Ниппон Суйсан Кайся, Лтд. | Трехъядерные конденсированные гетероциклические соединения, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225051B1 (en) | 1994-03-02 | 2006-05-29 | Organon Ireland Ltd | Sublingual or buccal pharmaceutical compositions containing trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole |
| EP0726265B1 (de) * | 1995-02-08 | 2001-07-25 | Novartis AG | Antineurodegenerativ wirksame 10-Aminoaliphatyl-dibenz- b,f oxepine |
| AU2418499A (en) | 1997-12-19 | 1999-07-12 | Akzo Nobel N.V. | Org-5222 in the treatment of depression |
-
2006
- 2006-04-06 ES ES06112333T patent/ES2333980T3/es active Active
- 2006-04-06 AR ARP060101357A patent/AR063188A1/es unknown
- 2006-04-06 AU AU2006231281A patent/AU2006231281B2/en not_active Ceased
- 2006-04-06 AT AT06112333T patent/ATE447564T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-04-06 NZ NZ562125A patent/NZ562125A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-06 DK DK06112333.7T patent/DK1710241T3/da active
- 2006-04-06 DE DE602006010132T patent/DE602006010132D1/de active Active
- 2006-04-06 BR BRPI0610677-3A patent/BRPI0610677A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-06 CA CA002603181A patent/CA2603181A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-06 JP JP2008504777A patent/JP2008534657A/ja not_active Withdrawn
- 2006-04-06 PL PL06112333T patent/PL1710241T3/pl unknown
- 2006-04-06 RU RU2007141161/04A patent/RU2397164C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-06 UA UAA200711019A patent/UA93043C2/ru unknown
- 2006-04-06 KR KR1020077025399A patent/KR20070116973A/ko not_active Ceased
- 2006-04-06 WO PCT/EP2006/061409 patent/WO2006106136A1/en not_active Ceased
- 2006-04-06 EP EP09174540A patent/EP2154134B1/en active Active
- 2006-04-06 CN CN2006800167535A patent/CN101175741B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-06 SI SI200630526T patent/SI1710241T1/sl unknown
- 2006-04-06 UA UAA200711020A patent/UA93044C2/ru unknown
- 2006-04-06 TW TW095112190A patent/TW200716589A/zh unknown
- 2006-04-06 MX MX2007012446A patent/MX2007012446A/es active IP Right Grant
- 2006-04-06 RS RSP-2010/0014A patent/RS51341B/sr unknown
- 2006-04-06 PT PT06112333T patent/PT1710241E/pt unknown
- 2006-04-06 CN CN2006100916992A patent/CN1861604B/zh active Active
- 2006-04-06 EP EP06112333A patent/EP1710241B1/en active Active
-
2007
- 2007-10-04 ZA ZA200708490A patent/ZA200708490B/xx unknown
- 2007-10-04 ZA ZA200708493A patent/ZA200708493B/xx unknown
- 2007-10-07 IL IL186354A patent/IL186354A0/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-10 NO NO20075152A patent/NO20075152L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-01-08 CY CY20101100023T patent/CY1109722T1/el unknown
- 2010-01-18 HR HR20100031T patent/HRP20100031T1/hr unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4145434A (en) * | 1976-05-24 | 1979-03-20 | Akzona Incorporated | Tetracyclic derivatives and pharmaceutical compositions of matter |
| RU93050126A (ru) * | 1992-11-10 | 1996-06-20 | Стерлинг Уинтроп Инк. | Конденсированные системы из арила и гетероарила с 2,4-диазепином и 2,4-диазоцином и фармацевтические композиции на их основе для использования в качестве антиаритмических агентов |
| RU96102419A (ru) * | 1995-02-08 | 1998-05-20 | Циба-Гейги АГ | 10-аминоалифатил-дибенз [bf] оксепины с антиневродегенеративным действием |
| US6002632A (en) * | 1998-09-17 | 1999-12-14 | Texas Instruments Incorporated | Circuits, systems, and methods with a memory interface for augmenting precharge control |
| RU2211837C2 (ru) * | 1999-06-03 | 2003-09-10 | Ниппон Суйсан Кайся, Лтд. | Трехъядерные конденсированные гетероциклические соединения, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Vader J. et al, J. of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, v.34, no.9, p.845-869. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2397164C2 (ru) | ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-2,3,3f,12b-ТЕТРАГИДРО-1Н-ДИБЕНЗ[2,3:6,7]-ОКСЕПИНО[4,5-c]ПИРРОЛА | |
| US7956202B2 (en) | Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3A,12B-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-C]pyrrole | |
| DK171642B1 (da) | Anvendelse af trisubstituerede prolinderivater til fremstilling af tilsvarende carboxylsyrer og deres derivater | |
| KR101810717B1 (ko) | 아세나핀을 제조하는 신규한 방법 | |
| JP2020535177A (ja) | オキサスピロサイクル誘導体の調製方法およびその中間体 | |
| KR100882765B1 (ko) | 3-아실아미노벤조푸란-2-카르복실산 유도체의 제법 | |
| NZ526874A (en) | Process for preparing (+/-) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
| HK1094800B (en) | Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole | |
| US20040235928A1 (en) | Process for the preparation of optically active amines or salts thereof | |
| KR100424393B1 (ko) | 옥시라세탐의 제조방법 | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| MXPA05004062A (es) | Procedimiento para hacer compuestos de espirolactona. | |
| JP2002053536A (ja) | スピロアミノピロリジン誘導体およびその製造法 | |
| JP2003192651A (ja) | ３−アミノカルボン酸およびそのエステルの製法 | |
| US20040167357A1 (en) | Compounds and methods for preparing methanesulfonamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20120326 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120407 |