CN113577400B - 一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法 - Google Patents
一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，属于生物医用材料技术领域。本发明公开的一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，以药用辅料级藻酸盐为材料，经活性炭吸附后离心，上清液经钙离子交联形成凝胶微球，再将凝胶微球在酸性溶液中和碱性溶液中浸泡后，经喷雾干燥的方法得到粉末，最后经灌装、灭菌得海洋植物多糖防粘连材料。本发明成分简单安全，制备工艺简单易行，制备时间短，生物相容性好，且可以吸液后形成凝胶止血粘连；其降解时间可以与粘连形成关键期一致，全程防止粘连的形成，起到整体防粘连的作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，更具体的说是涉及一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法。
背景技术
在外科手术后，易发生组织粘连，这既是外科领域常见的临床现象，也是患者在愈合过程中必须经历的过程。粘连是结缔组织纤维带与相邻的组织或器官结合一起而形成的异常结构。粘连的大小可以从一片纤细的薄膜到稠密的血管疤痕。术后组织粘连发生于外科手术治疗的几乎任何身体部位，其中在腹部和盆腔、肌腱和脊柱等手术后尤为常见。据报道50％-100％的腹腔和盆腔手术可导致不同程度的粘连。如果粘连现象在腹腔、盆腔、骨骼等手术中出现，就会引起严重的并发症，如腹腔、盆腔等均可引起粘连性肠梗堵，甲状腺手术后引起喉返神经损伤以及因盆腔组织黏连而导致的女性不育症。预防粘连的目的是在保证正常伤口愈合和避免感染的前提下，消除或减少粘连的发生率和程度。
目前，市场上的防粘连产品主要有透明质酸钠、壳聚糖防粘连膜、聚乳酸等，透明质酸钠易引起发热症状，并且体内降解时间太短，不能有效的防止组织的粘连；使用壳聚糖防粘连后患者会有不适感，能感觉到手术部位有异物，并且壳聚糖属于动物源材料，具有免疫原性和病毒传播性的风险；聚乳酸降解时间长，长期存于人体易引起炎症，且降解产物之一的乳酸会对机体产生刺激；此外以上产品均需要在完全止血后才能使用。
因此，如何提供一种成分简单安全，制备工艺简单易行，制备时间短，生物相容性好，且可以实现整体防粘连作用的防粘连材料的制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，其成分简单安全，制备工艺简单易行，制备时间短，生物相容性好，且可以吸液后形成凝胶止血粘连；其降解时间可以与粘连形成关键期一致，全程防止粘连的形成，起到整体防粘连的作用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)将藻酸盐溶于0.3-1.0％w/w可溶性钠盐溶液中，制成藻酸盐浓度为2％w/w的溶液；加入活性炭，活性炭与藻酸盐的质量比为3:1，30-50℃搅拌0.5-4h，将混合液离心，取上清液得到藻酸盐溶液；
(2)在30-50℃500-2000rpm搅拌下，将0.1-10％w/w的钙离子通过规格为20G-30G的微型注射针加入到步骤(1)得到的藻酸盐溶液中(反相液滴技术)，形成凝胶微球，继续搅拌0.5-2h，离心，取沉淀物用蒸馏水充分清洗凝胶微球；
(3)将步骤(2)清洗后的凝胶微球于pH 2-4的酸性溶液中搅拌浸泡1-10h后，离心，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(4)将步骤(3)处理后的凝胶微球置于pH 9-10的碱性溶液中浸泡2-5h后，离心，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(5)将步骤(4)处理后的凝胶微球分散在蒸馏水中，用喷雾干燥的方法将其干燥，灭菌，得到防粘连材料。
进一步，所述的一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，还包括步骤(6)，将步骤(5)干燥后的粉末灌装到粉喷瓶中，灭菌。
进一步，步骤(1)所述藻酸盐为海藻酸钠、海藻酸钾和藻酸盐的衍生物中的一种或两种的组合，所述藻酸盐的相对分子量为5000-100000。
进一步，步骤(1)所述可溶性钠盐为氯化钠、硝酸钠、醋酸钠或乳酸钠。
进一步，步骤(2)所述钙离子来自葡萄糖酸钙、硝酸钙或氯化钙。
进一步，步骤(1)-步骤(4)所述离心为9000-15000rpm离心10-30min。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，原料简单、安全，制备工艺简单、易于操作，材料易得，可在短时间内制备得到防粘连材料。本发明的防粘连材料作为可注射干粉，由于海藻酸盐本身具有抗细胞黏附作用，术后喷注在创伤部位可以迅速吸液形成凝胶，在外科手术中起到立体网络阻隔，防止术后组织的粘连，同时可以止血，减少手术中的操作。本发明的防粘连材料能在体内14-30天逐渐完全降解，其降解时间与粘连形成关键期一致，全程防止粘连的形成，起到整体防粘连的作用，是一种新型的防粘连材料。本发明材料制备将反相液滴技术与喷雾干燥技术结合使用，制备的微球粒径更小，更均匀，使得其为微孔结构，有利于最终粉剂迅速吸液止血形成凝胶防止粘连；同时结合喷雾干燥技术更利于实现产业化，提高产能。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明HE染色病理分析图；
其中，A：7d；B：14d；C：30d。
图2附图为本发明实施例1所制备的防粘连材料在SD大鼠腹壁-盲肠损伤粘连模型中术后14天的防粘连效果图；
其中，A：使用生理盐水的对照组中SD大鼠受损的盲肠和腹壁之间发生粘连；1：粘连；B：使用实施例1所制备的防粘连粉剂材料的SD大鼠在受损的盲肠和腹壁之间没有发生粘连；2：愈合的腹壁；3：愈合的盲肠。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)将市售分子量为1万的药用辅料级海藻酸钠溶于0.4％w/w氯化钠水溶液中，制成浓度为2％w/w的溶液；加入活性炭，活性炭与海藻酸钠的质量比为3:1，30℃搅拌4h，将混合液经9000rpm离心30min，取上清液得到海藻酸钠溶液；
(2)在50℃500rpm搅拌下，将1％w/w氯化钙通过26G注射针加入到步骤(1)得到的海藻酸钠溶液中，形成凝胶微球，继续搅拌2h，9000rpm下离心30min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗凝胶微球；
(3)将步骤(2)清洗后的凝胶微球于pH＝2的乳酸溶液中搅拌浸泡3h后，9000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(4)将步骤(3)处理后的凝胶微球置于pH＝10的磷酸钠溶液中浸泡2h后，9000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(5)将步骤(4)处理后的凝胶微球分散在蒸馏水中，最后用喷雾干燥的方法将其干燥；
(6)将步骤(5)干燥后的粉末灌装到粉喷瓶中，经灭菌后得到防粘连无菌产品。
实施例2
一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)将市售分子量为3万的药用辅料级海藻酸钾溶于0.6％w/w硝酸钠水溶液中，制成浓度为2％w/w的溶液；加入活性炭，活性炭与海藻酸钾的质量比为3:1，40℃搅拌3h，将混合液经10000rpm离心20min，取上清液得到海藻酸钾溶液；
(2)在50℃1000rpm搅拌下，将5％w/w葡萄糖酸钙通过20G注射针加入到步骤(1)得到的海藻酸钾溶液中，形成凝胶微球，继续搅拌1.5h，10000rpm下离心20min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗凝胶微球；
(3)将步骤(2)清洗后的凝胶微球于pH＝3的乳酸溶液中搅拌浸泡4h后，10000rpm下离心20min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(4)将步骤(3)处理后的凝胶微球置于pH＝9的碳酸钠溶液中浸泡4h后，10000rpm下离心20min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(5)将步骤(4)处理后的凝胶微球分散在蒸馏水中，最后用喷雾干燥的方法将其干燥；
(6)将步骤(5)干燥后的粉末灌装到粉喷瓶中，经灭菌后得到防粘连无菌产品。
实施例3
一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)将分子量为10万的氧化海藻酸钠溶于0.9％w/w乳酸钠水溶液中，制成浓度为2％w/w的溶液；加入活性炭，活性炭与氧化海藻酸钠的质量比为3:1，50℃搅拌0.5h，将混合液经12000rpm离心15min，取上清液得到氧化海藻酸钠溶液；
(2)在30℃1500rpm搅拌下，将10％w/w硝酸钙通过24G注射针加入到步骤(1)得到的氧化海藻酸钠溶液中，形成凝胶微球，继续搅拌1h，12000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗凝胶微球；
(3)将步骤(2)清洗后的凝胶微球于pH＝4的乳酸溶液中搅拌浸泡10h后，12000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(4)将步骤(3)处理后的凝胶微球置于pH＝9的磷酸一氢钠溶液中浸泡5h后，12000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(5)将步骤(4)处理后的凝胶微球分散在蒸馏水中，最后用喷雾干燥的方法将其干燥；
(6)将步骤(5)干燥后的粉末灌装到粉喷瓶中，经灭菌后得到防粘连无菌产品。
实施例4
一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)将市售分子量为6000的药用辅料级海藻酸钠溶于0.5％w/w醋酸钠水溶液中，制成浓度为2％w/w的溶液；加入活性炭，活性炭与海藻酸钠的质量比为3:1，30℃搅拌4h，将混合液经15000rpm离心10min，取上清液得到海藻酸钠溶液；
(2)在50℃1800rpm搅拌下，将10％w/w葡萄酸钙通过26G注射针加入到步骤(1)得到的海藻酸钠溶液中，形成凝胶微球，继续搅拌0.5h，15000rpm下离心10min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗凝胶微球；
(3)将步骤(2)清洗后的凝胶微球于pH＝2的乳酸溶液中搅拌浸泡3h后，15000rpm下离心10min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(4)将步骤(3)处理后的凝胶微球置于pH＝10的磷酸钠溶液中浸泡2h后，15000rpm下离心10min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(5)将步骤(4)处理后的凝胶微球分散在蒸馏水中，最后用喷雾干燥的方法将其干燥；
(6)将步骤(5)干燥后的粉末灌装到粉喷瓶中，经灭菌后得到防粘连无菌产品。
对比例1
一种防粘连材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)将市售分子量为4万的药用辅料级海藻酸钾溶于0.6％w/w硝酸钠水溶液中，制成浓度为2％w/w的溶液；加入活性炭，活性炭与海藻酸钾的质量比为3:1，50℃搅拌0.5h，将混合液经9000rpm离心15min，取上清液得到海藻酸钾溶液；
(2)在30℃1000rpm搅拌下，将10％w/w硝酸钙通过24G注射针加入到步骤(1)得到的海藻酸钾溶液中，形成凝胶微球，继续搅拌30min，9000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗凝胶微球；
(3)将步骤(2)清洗后的凝胶微球于pH＝4的乳酸溶液中搅拌浸泡10h后，9000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(4)将步骤(3)处理后的凝胶微球置于pH＝9的磷酸一氢钠溶液中浸泡5h后，9000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(5)将步骤(4)清洗完成的沉淀物采用真空干燥的方法干燥；
(6)将步骤(5)干燥后的粉末灌装到粉喷瓶中，经灭菌后得到防粘连无菌产品。
对比例2
一种防粘连材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)将市售分子量为1万的药用辅料级海藻酸钠溶于水中，制成浓度为2％w/w的溶液，加入活性炭，活性炭与海藻酸钠的质量比为3:1，40℃搅拌3h，将混合液经9000rpm离心15min，取上清液得到海藻酸钠溶液；
(2)在50℃1000rpm搅拌下，将步骤(1)得到的海藻酸钠溶液通过20G注射针加入中到2％w/w葡萄糖酸钙中，形成凝胶微球，继续搅拌30min，9000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗凝胶微球；
(3)将步骤(2)清洗后的凝胶微球于pH＝3的乳酸溶液中搅拌浸泡4h后，9000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(4)将步骤(3)处理后的凝胶微球置于pH＝9的碳酸钠溶液中浸泡4h后，9000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(5)将步骤(4)处理后的凝胶微球分散在蒸馏水中，最后用喷雾干燥的方法将其干燥。
结果发现该方法制备的凝胶微球的硬度大，且有明显团聚的现象，并且不利于喷雾干燥的进行，总是会有样品发黑的现象，因此未进行下一步的灌装以及灭菌工作。
对比例3
一种防粘连材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)将市售分子量为1万的药用辅料级海藻酸钠溶于水中，制成浓度为2％w/w的溶液；加入活性炭，活性炭与海藻酸钠的质量比为3:1，30℃搅拌5h，将混合液经9000rpm离心15min，取上清液得到海藻酸钠溶液；
(2)在50℃1000rpm搅拌下，将1％w/w氯化钙通过26G注射针加入到步骤(1)得到的海藻酸钠溶液中，形成凝胶微球，继续搅拌30min，9000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗凝胶微球；
(3)将步骤(2)清洗后的凝胶微球于pH＝2的乳酸溶液中搅拌浸泡3h后，9000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(4)将步骤(3)处理后的凝胶微球置于pH＝10的磷酸钠溶液中浸泡2h后，9000rpm下离心15min，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(5)将步骤(4)处理后的凝胶微球分散在蒸馏水中，最后用喷雾干燥的方法将其干燥；
(6)将步骤(5)干燥后的粉末灌装到粉喷瓶中，经灭菌后得到防粘连无菌产品。
试验例
1)对实施例1-4以及对比例1-3制得的防粘连材料在10天内进行凝胶形成时间、pH(《中华人民共和国药典》(2020版)四部通则0631)、重金属(《中华人民共和国药典》(2020版)四部通则2321)、细菌内毒素(《中华人民共和国药典》(2020版)四部通则1143)、无菌(《中华人民共和国药典》(2020版)四部通则1101)等主要性能进行检测，结果见表1。
表1实施例1-4以及对比例1-3所得防粘连材料的主要性能(作为0个月的理化指标)
注：对比例1和对比例3因性状以及凝胶形成时间不合格因此未检测其它项目；而对比例2由于未进行灌装以及灭菌等因此没有进行各种项目的检测。
对比例1结果表明，只有将反相液滴技术与喷雾干燥技术相结合使用，才能得到符合要求的粉剂，如果将反相液滴技术与真空干燥相结合，则形成的粉剂凝胶形成时间明显增长，性状也不合格。
对比例3结果表明，直接将海藻酸钠溶于水中，影响防粘连材料的凝胶形成时间，猜测可能是由于盐的存在可以影响其表面结构。
2)防粘连材料产品稳定性试验
将实施例1-4制备完成的防粘连材料在40℃，RH60％的加速稳定性条件下储存，检测加速条件下制剂的性状、pH值、重金属、细菌内毒素以及无菌有无明显变化，稳定性数据见表2。
表2稳定性试验结果
表2结果显示，实施例1-4制备完成的防粘连材料在40℃，RH60％的加速稳定性条件下储存的性状、pH值、重金属、细菌内毒素以及无菌无明显变化，产品稳定性好。
3)体内降解和局部反应试验
取实施例1中样品，按照GB/T 16886.6-2015中规定的皮下植入的方法进行试验，所用动物为家兔。肉眼观察试验样品及阴性对照肌肉植入部位组织结构未见异常。组织病理学检查显示样品和阴性对照7d为轻微刺激反应，14d和30d均为无刺激反应。肌肉植入7d样品为凝胶状，14d呈凝胶状，体积较前减少，30d未见试验样品(图1)。预测该材料体内14-30天逐渐完全降解，其降解时间与粘连形成关键期一致，全程防止粘连的形成，起到整体防粘连的作用，是一种新型的防粘连材料。
4)防粘连有效性评价
将实验动物SD大鼠麻醉、消毒后在腹白线位置开腹，使用眼科剪在腹壁剥离1x2cm2大小的浅层肌，形成出血表面；然后在于腹壁创面相对应的盲肠表面使用手术刷摩擦直到盲肠浆膜层被破坏有明显点状出血；之后用3-0缝合线将盲肠的肠系膜缝合固定于腹壁创面的右上角处，以保证腹壁和盲肠的创伤之间能够充分接触。关腹前，将1.0g实施例1制备的防粘连粉剂洒在腹壁和盲肠的创面。
14天开腹，结果见图2；结果发现，使用实施例1制备的防粘连粉剂的SD大鼠在受损的盲肠和腹壁之间没有发生任何形式的粘连，而且受损的盲肠和腹壁已经完全愈合；而使用生理盐水的对照组中，SD大鼠受损的盲肠和腹壁之间发生了广泛而致密的粘连。
同时，根据本发明所制备的如实施例2-4以及其它未详述的防粘连粉剂材料在以大鼠、小鼠、新西兰大白兔等为实验动物的同类实验中也显示类似的防粘连效果。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (6)
1.一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)将藻酸盐溶于0.3-1.0％w/w可溶性钠盐溶液中，制成藻酸盐浓度为2％w/w的溶液；加入活性炭，活性炭与藻酸盐的质量比为3:1，30-50℃搅拌0.5-4h，将混合液离心，取上清液得到藻酸盐溶液；
(2)在30-50℃500-2000rpm搅拌下，将0.1-10％w/w的钙离子通过规格为20G-30G的微型注射针加入到步骤(1)得到的藻酸盐溶液中，形成凝胶微球，继续搅拌0.5-2h，离心，取沉淀物用蒸馏水充分清洗凝胶微球；
(3)将步骤(2)清洗后的凝胶微球于pH 2-4的酸性溶液中搅拌浸泡1-10h后，离心，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(4)将步骤(3)处理后的凝胶微球置于pH 9-10的碱性溶液中浸泡2-5h后，离心，取沉淀物用蒸馏水充分清洗；
(5)将步骤(4)处理后的凝胶微球分散在蒸馏水中，用喷雾干燥的方法将其干燥，灭菌，得到防粘连材料。
2.根据权利要求1所述的一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，其特征在于，还包括步骤(6)，将步骤(5)干燥后的粉末灌装到粉喷瓶中，灭菌。
3.根据权利要求1或2所述的一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述藻酸盐为海藻酸钠、海藻酸钾和藻酸盐的衍生物中的一种或两种的组合，所述藻酸盐的相对分子量为5000-100000。
4.根据权利要求1或2所述的一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述可溶性钠盐为氯化钠、硝酸钠、醋酸钠或乳酸钠。
5.根据权利要求1或2所述的一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述钙离子来自葡萄糖酸钙、硝酸钙或氯化钙。
6.根据权利要求1或2所述的一种海洋植物多糖防粘连材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)-步骤(4)所述离心为9000-15000rpm离心10-30min。
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