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JP2003523237A - 癒着防止用単相ゲル - Google Patents

癒着防止用単相ゲル

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JP2003523237A
JP2003523237A JP2001560250A JP2001560250A JP2003523237A JP 2003523237 A JP2003523237 A JP 2003523237A JP 2001560250 A JP2001560250 A JP 2001560250A JP 2001560250 A JP2001560250 A JP 2001560250A JP 2003523237 A JP2003523237 A JP 2003523237A
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gel
hyaluronic acid
solution
surgery
divinyl sulfone
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ペリクルス、カリアス
ロバート、ジェイ．ミラー
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Genzyme Corp
Original Assignee
Genzyme Corp
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Publication date
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Publication of JP2003523237A5 publication Critical patent/JP2003523237A5/ja
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Abstract

(57)【要約】 手術に起因する癒着形成を防止するための単相ゲルを開示する。このゲルは、ヒアルロン酸またはカルボキシメチルセルロースのようなポリアニオン性多糖の水溶液とジビニルスルホンとを反応させてゲルを形成し、その溶液を中和し、さらにその溶液から固体を沈殿させることにより製造する。この固体を水に再溶解して、特定の用途に適するように改変可能な特性を有するゲルを形成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本明細書では、種々の刊行物を引用する。本明細書において引用する公開特許
出願および発行または承認特許をはじめとする全ての刊行物は、引用することに
より本明細書の開示の一部とされる。
【０００２】
【発明の背景】
本発明は、ポリアニオン性多糖とジビニルスルホン（「ＤＶＳ」）との反応に
よって形成される単相ゲル製品、好ましくはヒアルロン酸（「ＨＡ」）とジビニ
ルスルホンとの反応によって形成される単相ゲル製品に関する。本発明の単相ゲ
ル製品は、外科的処置を受けた被験体の患部組織表面間の癒着形成を防止するの
に特に有用である。
【０００３】 癒着形成は、数多くの種類の外科的処置、特に腹部および腸管手術において、
よく知られた合併症である。癒着形成は、典型的には、血塊の形成の結果として
起こるものであり、この血塊が瘢痕組織へと変わり、この瘢痕組織により通常は
分離している異なる組織が結合する。癒着を排除するには外科的治療が必要とな
る場合が多いが、術後、癒着が再発する可能性があり、さらにそうなることが多
い。癒着防止製剤の主たる目的は、外科的外傷を受けやすい組織間の隙間にフィ
ブリノーゲンの拡散が起こり、その結果としてその隙間で血塊形成が起こること
が原因と考えられる癒着形成機構を阻害することである。
【０００４】 癒着阻害剤としての作用に加え、優良な抗癒着製剤は、医学上許容できない毒
性がないか、または被験体の生物学的機能に有害な影響がないという意味におい
て「生体適合性」であるべきであり、移植用具として被験体内に残存することなく
、組織によって吸収され得るという意味において「生体吸収性」 であるべきであ
る。よって、この製剤は、組織分離および癒着防止に有効な十分な時間体内に残
留するが、癒着形成の危険性がなくなると組織によって吸収されるため、移植用
具の使用によって生ずる長期的効果を最小限のものとすることができるはずであ
る。
【０００５】 ヒアルロン酸（「ＨＡ」）は、例えば滑液、硝子液、血管壁、臍帯およびその
他の結合組織に見られる天然ムコ多糖である。この多糖は、Ｎ−アセチル−Ｄ−
グルコサミン残基とＤ−グルクロン酸残基が、β１−３グルクロン結合およびβ
１−４グルコサミン結合で交互に結合することによって構成されており、繰り返
し単位は−（１→４）−β−Ｄ−ＧｌｃＡ−（１→３）−β−Ｄ−ＧｌｃＮＡｃ
−である。ヒアルロン酸が水に溶解すると極めて粘稠な流体となる。天然源から
単離されたヒアルロン酸の分子量は、一般に約５×１０４〜約１×１０７ダルト
ンの範囲にある。
【０００６】 化学修飾型のヒアルロン酸が、術後期間中の身体組織の癒着および生長を防止
する手術用補助手段として有用であることは知られている。化学修飾型ヒアルロ
ン酸ゲルまたはフィルムは、分離状態を維持してそれらの相互癒着を阻害すべき
組織の間の位置に注入または貼付される。化学修飾型ヒアルロン酸は制御放出型
薬剤送達にもまた有用である。化学修飾型ＨＡ、またはＨＡとカルボジイミドと
の反応によって製造される、カルボキシメチルセルロースなどの他のポリアニオ
ン性多糖と組み合わせたＨＡについて開示している米国特許第４，９３７，２７
０号明細書および米国特許第５，０１７，２２９号明細書を参照されたい。化学
修飾型ＨＡおよびカルボキシメチルセルロースはSeprafilm（登録商標）membran
es(Genzyme Corporation)として フィルム形態で商業的に入手可能である。
【０００７】 I. Danishefsky et al., Carbohydrate Res., Vol. 16, pages 199-205, 1971
には、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（
“ＥＤＣ”）水溶液の存在下でムコ多糖とアミノ酸エステルとを反応させること
によりムコ多糖のカルボキシル基を置換アミドに変換するムコ多糖修飾について
記載されている。Danishefsky et al.はグリシンメチルエステルをＨＡをはじめ
とする様々な多糖と反応させている。得られる生成物は水溶性である；すなわち
、それらは水または身体組織間で遭遇するような水性環境に速やかに分散する。
【０００８】 ＨＡ組成物の水溶性が低くなる要因として、ＨＡの架橋がある。R. V. Sparer
et al., 1983, Chapter 6, pages 107-119, in T. J. Roseman et al., Contro
lled Release Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New Yorkには、システ
イン残基をアミド結合によってＨＡに結合し、次いで結合したシステイン残基間
にジスルフィド結合を形成することによりシステイン修飾ＨＡを架橋するＨＡ修
飾について記載されている。
【０００９】 米国特許第５，６７６，９６４号明細書には、ＨＡをはじめとする架橋多糖の
製造について記載されており、この架橋反応はカルボキシル基と隣接する多糖分
子のヒドロキシル基との間に形成される共有結合の結果として起こるものである
。
【００１０】 米国特許第４，５８２，８６５号明細書、米国特許第４，６３６，５２４号明
細書および米国特許第５，１２８，３２６号明細書には、ＨＡがジビニルスルホ
ンとの反応により架橋されるＨＡ組成物について記載されており、さらにこれら
の組成物の薬剤送達目的での使用についても記載されている。米国特許第４，６
０５，６９１号明細書には、アルカリ性溶液中、架橋剤としてジビニルスルホン
を用いる架橋ＨＡ組成物の製造法について記載されている。
【００１１】 米国特許第５，１４３，７２４号明細書、米国特許第５，２４７，６９８号明
細書および米国特許第５，３９９，３５１号明細書には、抗癒着製剤で使用され
る、ヒアルロン酸とジビニルスルホンのような架橋剤との反応によって製造され
た生体適合性、粘弾性高分子ゲルスラリーについて開示されている。ゲルスラリ
ーは高分子溶液中に分散した離散粒子を含んでなる二相組成物である。ある具体
例では、スラリーはヒアルロン酸の溶液中に含まれた架橋ヒアルロン酸粒子から
形成される。二相スラリーは、患部組織表面を分離する能力と癒着形成の可能性
がある部位での拡散を制限する能力をともに有することから、癒着形成の防止に
有効であると考えられている。
【００１２】 米国特許第５，７８３，６９１号明細書は、アルカリ性媒質中、ヒアルロン酸
をリン酸ナトリウムのようなリン含有試薬と架橋させ、ゲル生成物を形成するこ
とにより製造されるヒアルロン酸組成物に関する。この特許文献に記載された架
橋剤は、完全には溶解せず、一方の相に架橋生成物を含有する二相系となる。こ
のゲルは、薬剤を含有することができ、被験体への投与においては薬剤放出ビヒ
クルとして使用することもできる。
【００１３】 しかしながら、二相ゲルスラリーにはある欠点がある。例えば、材料の取扱適
性を向上させ、かつ、特に低侵襲性手術適応のための、細口針およびその他のア
プリケーターを通じてその治療的使用を可能にするためには、材料を適正に加工
しなければならない。かかる加工には、加工装置の使用および材料への剪断力の
行使が必要であり、これにより、粘性が低下（希薄化）する可能性がある。二相
材料は分散した不均質粒子を含有しており、これらは、送達系の細口を塞ぐ傾向
がある。単相の均質組成物は、細口アクセスポートを通じて用具を身体に導入す
る低侵襲手術適用において、より有用である。
【００１４】 従って、癒着形成を防止することができ、さらに取扱いおよび将来的な使用に
向けた保存が容易にでき、さらに二相ゲルの有利な特徴を有する単相ゲル溶液を
処方することが非常に望ましいと思われる。
【００１５】
【発明の概要】
本発明は、被験体で行われた外科的処置の結果として起こり得る癒着の防止に
有用である架橋ポリアニオン性組成物と特徴付けられる。架橋組成物はポリアニ
オン性多糖とジビニルスルホンとの反応により製造される。反応は水溶液中で行
ない、ゲルが形成される。そのゲル溶液を、好ましくは溶液の酸性化によって中
和し、さらにその溶液から固体を沈殿させる。この固体を微粉砕して粉末にし、
続けて水で再水和させて抗癒着製剤での使用に好適な特性を有する単相精製ゲル
を形成することができる。
【００１６】 一つの実施態様によれば、本発明は手術に起因する癒着形成の防止に使用する
単相ゲルの製造方法と特徴付けられる。本発明によるゲルは、ポリアニオン性多
糖とジビニルスルホンとを反応させて架橋ゲルを形成することにより製造される
。好ましくは、ポリアニオン性多糖はヒアルロン酸またはカルボキシメチルセル
ロースであり、ジビニルスルホン：ポリアニオン性多糖のモル比は約０．１：１
〜約１：１、さらに好ましくは約０．２：１〜約０．６：１である。ゲルおよび
架橋剤の水溶液に無機酸、典型的には塩酸または硫酸、のような酸性化合物を加
えてゲルを中和する。ゲルを固体、好ましくは粉末または微粒子として沈殿させ
、その粉末の再水和によりゲルを再構成することが望まれるときまで保存するこ
とができる。
【００１７】 ゲルをオートクレーブ処理することで、ゲルの最終段階での滅菌を行なうこと
ができる。この処理によってゲル構造が実質的に不都合な影響を受けることはな
い。最終滅菌は防腐処置より低い生物負荷を保証し、これにより感染の危険性を
低くすることから、費用に対し最も効率のよい医用具の製造方法である。典型的
には、最終滅菌には、水性調製物の蒸気オートクレーブ処理と固体または乾燥形
態の材料の酸化エチレン処理または高エネルギー衝突（照射または電子ビーム処
理）のいずれかが含まれる。
【００１８】 本発明の一つの態様によれば、ゲルを約１００℃〜約１５０℃の範囲の温度で
熱処理に付してゲル特性を改変する。熱処理には、粘性などのゲル特性を改変す
るのに効果的である。特定の高分子に対する熱処理の効果については、一般的に
はあらかじめ予測することは出来ず、相対架橋度のような因子に基づいて行なう
。ゲル材料の熱処理により、より多くの高分子を溶液に溶解して粘性を増大させ
るか、または高分子の分子量を小さくして粘性を低下させるかのいずれかによっ
て、ゲルの最終粘度を変更することができる。つまり、この方法によりゲル粘度
調整を容易に行うことができる。
【００１９】 他の実施態様によれば、本発明は、外科的処置中に露出し、かつ処置部位の近
位にある組織表面に、本発明による方法により製造した架橋ゲルを適用すること
で、癒着形成を防止する方法と特徴付けられる。
【００２０】 組成物を、内視鏡装置による手段などの非侵襲的手段により組織表面に有利に
適用できる。低侵襲術法は患者への外傷が少なく、外観的な魅力も多く、回復時
間が早く、さらに感染の危険性も低い。内視鏡術に代わるものとして、腹壁切開
のような切開術があるが、切開線が長く、感染の危険性が伴う。
【００２１】 癒着を起こす可能性がある組織表面を分離するには、十分な材料を使用しなけ
ればならない。本発明によるゲルは、癒着形成防止に十分な期間、約３０日を超
えることなく、少なくとも約７日間適所に残存する。本発明によるゲルは生体吸
収性であり、かつ毒性ではないかまたは患者に害をあたえるものではない。また
、これらのゲルは架橋により水不溶性であるため、直ちに吸収されず、ゲルを体
内に残存させることができる。
【００２２】 さらなる実施態様によれば、手術部位にある組織へ送達するために医薬物質を
ゲルに組み込んでもよい。かかる医薬物質としては、例えばＮＳＡＩＤＳ、リド
カイン、およびその誘導体、ステロイド類、成長因子、サイトカイン、抗生物質
などが挙げられる。
【００２３】 特に示さない限り、本明細書で使用する専門用語および科学用語は、本発明が
属する技術分野における通常の知識を有する者が一般に理解しているものと同義
である。本明細書では好ましい方法および材料を記載しているが、本明細書に記
載するものと類似または同等のいずれの方法および材料をも、本発明の実施また
は試験に使用することができる。特に示さない限り、本明細書で使用または意図
する技術は、当業者に十分に公知な標準的な方法論である。材料、方法および例
は単に説明のためのものであって、限定を意図するものではない。本発明のその
他の特徴および利点については、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲
より明らかとなろう。
【００２４】
【発明の具体的説明】
本発明によれば、水不溶性生体適合性組成物を製造する方法であって、ポリア
ニオン性多糖とジビニルスルホンとを水溶液中で反応させてゲルを形成し、その
溶液のｐＨを中性化し、さらにその溶液から固体を沈殿させることを含んでなる
方法が提供される。使用するポリアニオン性多糖は、ヒアルロン酸、ヒアルロン
酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン
酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルアミロース、な
らびにヒアルロン酸およびカルボキシメチルセルロースの混合物からなる群から
選択してもよい。本発明の一つの実施態様によれば、この溶液から沈殿させた固
体は、再水和されてゲルを形成する。本発明によれば、再水和したゲルを熱処理
に付す手段がさらに提供される。一つの実施態様によれば、再水和したゲルは、
約１００℃〜約１５０℃の範囲の温度まで加熱される。
【００２５】 本発明によれば、水不溶性生体適合性組成物を製造する方法であって、ポリア
ニオン性多糖とジビニルスルホンとを水溶液中で反応させてゲルを形成し、その
溶液のｐＨを中性化し、さらにその溶液から固体を沈殿させることを含んでなり
、ここで、ポリアニオン性多糖がヒアルロン酸である方法もまた提供される。一
つの実施態様によれば、ジビニルスルホン：ヒアルロン酸のモル比は約０．１：
１〜約１：１である。他の実施態様によれば、ジビニルスルホン：ヒアルロン酸
のモル比は約０．２：１〜約０．６：１である
【００２６】 本発明によれば、本明細書に記載の本発明によるいずれかの方法によって形成
される単相ゲル製品もまた提供される。本発明の単相ゲル製品は滅菌されていて
もよい。本発明の単相ゲル製品は薬剤をさらに含んでなってもよい。
【００２７】 本発明によれば、被験体において癒着を防止する方法であって、外科手術の後
の治癒プロセスにおいて分離すべき２つの組織表面の間の領域に本発明によるゲ
ル製品を適用すること含んでなる方法もまた提供される。被験体はヒト患者であ
ってもよい。
【００２８】 さらに、被験体で行われる外科手術が腹部手術、骨盤内手術、婦人科手術、整
形外科手術および心臓手術からなる群から選択されるものであってもよい。
【００２９】 本明細書で使用する「ポリアニオン性多糖」とは、特に示さない限り、１を超え
る数の負帯電基、例えばｐＨ約４．０を超えるｐＨ値におけるカルボキシル基、
を含有する多糖を示す。このようなポリアニオン性多糖としては、ヒアルロン酸
（“ＨＡ”）、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム（ナトリウム塩）、ヒアルロン
酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウムおよびヒアルロン酸カルシウムなどのあ
らゆるヒアルロン酸塩、カルボキシメチルセルロース（“ＣＭＣ”）、およびヒ
アルロン酸とカルボキシメチルセルロースの混合物、ならびにカルボキシメチル
アミロースが挙げられる。
【００３０】 本明細書で使用する「生体適合性」物質とは、医学上許容されない毒性がない、
または生物学的機能に有害な影響がないものである。
【００３１】 「生体吸収性」物質は、少なくとも約７日間は比較的完全な形態で体内に維持さ
れた後、約３０日後には体内に完全に吸収されるものである。よって、生体吸収
性物質は、約３０日を過ぎても分解されずに体内に残存している「移植片」とは違
うものである。生体吸収性物質は、移植片に課せられるほど厳格なＦＤＡ要件を
満たす必要はない。
【００３２】 「架橋ポリアニオン性多糖」は、ジビニルスルホン架橋剤と反応してジビニルス
ルホンと近接する高分子の反応部位間の共有結合によって三次元ネットワークを
形成した多糖である。架橋反応で消費した架橋剤の量で架橋度を調べることがで
きる。
【００３３】 「癒着形成防止」とは、癒着の完全消失だけではなく、生理食塩水のような対照
物質を用いて、または癒着レベルを軽減するいずれの処置も行わずに形成される
癒着量または癒着数と比べた、形成される癒着量または癒着数の実質的な減少も
また包含するものである。
【００３４】 「ゲル」は、分散媒に分散した固相のコロイド懸濁液である。本発明においては
、分散した固相がポリアニオン性多糖の粒子を含んでなり、分散媒が水である。
本明細書で使用する「水溶性」ゲルとは、架橋ポリアニオン性多糖ゲルの１重量％
（“ｗ／ｗ”）水溶液のような、約２０℃に維持した蒸留水の入った５０ｍＬ容
ビーカーに入れ、攪拌しないで静置した場合に２０分間で単相に完全溶解するゲ
ルをいう。「水不溶性」ゲルは、水溶性ゲルに関して記載した条件下で調製した場
合に、２０分後でも構造的に完全なゲルである。本発明によるゲルは水不溶性で
あり、それらは有効な癒着減少用具として機能し得る。
【００３５】 溶液を「中和する」とは、溶液の最終ｐＨが約７．０、または約６．０〜約８．
０の範囲となるように溶液のｐＨ値を調整することである。本発明による比較的
アルカリ性の溶液の場合には、ポリアニオン性多糖とジビニルスルホンの反応混
合物に酸性化合物を加え、ｐＨを下げて調整する。
【００３６】 本発明による抗癒着製剤は、ジビニルスルホンとの反応により架橋したポリア
ニオン性多糖から製造することができる。反応物を塩基性ｐＨ、好ましくはｐＨ
約１２の水に溶解し、ゲルが形成されるまで反応を進行させることができる。試
薬の添加様式はこの反応にとって重要なものではない。
【００３７】 架橋反応で消費されるジビニルスルホン量は、一般に、ポリアニオン性多糖１
モル当たりＤＶＳ約０．１モル〜ＤＶＳ１．０モルで可変である。少量のＤＶＳ
では比較的溶解しやすい傾向のある架橋度の低いゲルが生じるが、多量のＤＶＳ
では比較的不溶性傾向のある比較的架橋度の高いゲルが生じる。
【００３８】 好ましいポリアニオン性多糖はヒアルロン酸およびカルボキシメチルセルロー
スである。ヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウムのようなその塩は容易に
水に溶解する。種々のいかなる供給源のＨＡをも使用することができる。例えば
、鶏冠のような動物組織からＨＡを抽出することができる。また、細菌発酵によ
る生成物として得ることもできる。例えば、ＰＣＴ ＷＯ８６／０４３５５号公
報に記載されるように、バイオプロセス技術によりＨＡを商用量で製造すること
もできる。
【００３９】 ＨＡとＤＶＳとの反応から形成された生成物は、次に水と混合し、この溶液に
酸性化合物を加えて混合物のｐＨをほぼ中性レベル、例えば約７．０または約６
．０〜約８．０に調整する。好適な酸としては、硫酸および塩酸が挙げられる。
【００４０】 次いで、ゲルをエタノールにより固体として沈殿させる。好ましくは、このゲ
ルを微粉砕して粉末にする。これは医療用に必要になるまで保存することができ
る。粉末は再水和により容易に再構成することができるが、所望により熱処理に
付してレオロジー特性を調整し、所望の物理的特徴を与えることもできる。
【００４１】 上記の記載から、当業者には本発明の本質的な特徴が容易に理解でき、その精
神および範囲を逸脱することなく、本発明の様々な変形および改変を行ってそれ
を種々の使用および状況に適合させることができる。
【００４２】 当業者には明らかなように、本明細書で例示した方法とはいくつかの点で異な
っている方法を用いても本発明によるゲルを作製することができる。例えば、溶
液から固体を沈殿させる場合に、水よりも極性の低い水混和性溶媒を使用しても
よい。好適な溶媒としては、例えばエタノール、イソプロピルアルコールおよび
アセトンが挙げられる。
【００４３】 以下、本発明の実施例を例として示すが、これにより添付の特許請求の範囲で
示される本発明が限定されるものではない。
【００４４】実施例１ ０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍＬをヒアルロン酸８．０グラム（１９
．９５ｍｍｏｌ）に加え、完全に溶解するまで（約３時間）混合物を室温で攪拌
した。ジビニルスルホン２６６ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）をヒアルロン酸溶液に加
え、約１分間激しく攪拌した。反応混合物を室温で１時間放置した。得られたゲ
ルを脱イオン水に２４時間入れた後、４等分し、ＰＢＳ中でさらに２４時間放置
した。５ｍＬのＰＢＳを膨潤ゲルに加え、混合物を高剪断条件下で混合した。次
いで、溶液のｐＨを６Ｎ塩酸で７．２に調整した後、無水エタノール（３．０Ｌ
）で沈殿させた。白色の沈殿を回収し、減圧乾燥させた。この粉末はＰＢＳを加
え、高剪断混合することにより容易に再水和する。
【００４５】 この処置後、所望のレオロジー特性を得るために、様々な量のジビニルスルホ
ンを用いてヒアルロン酸ゲルを合成し、様々な濃度（容量当たりの固体％で示す
、１％＝１グラム／１００ｍＬ）で再構築することができる。１２１℃で２０分
間の熱処理前後の、ＤＶＳ：ＨＡモル比が０．２：１、０．３：１および０．６
：１のゲルに関する結果を各々、以下の表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示す（括弧内
の数字は熱処理前の値を示す）。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】 上記の表では、架橋量が増加するにつれてゲルが耐熱崩壊性になることがわか
る。ＤＶＳ：ＨＡモル比０．６：１で作製したゲルは熱処理に対してかなり安定
している。これはオートクレーブ処理条件下でのゲル安定性と直接相関している
。
【００５０】実施例２ ０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍＬをヒアルロン酸８．０グラム（１９
．９５ｍｍｏｌ）に加え、完全に溶解するまで（約３時間）混合物を室温で攪拌
した。ジビニルスルホン３９６ｍＬ（５．９９ｍｍｏｌ）をヒアルロン酸溶液に
加え、約１分間激しく攪拌した。反応混合物を室温で１時間放置した。得られた
ゲルを脱イオン水に２４時間入れた後、４等分し、ＰＢＳ中でさらに２４時間放
置した。５ｍＬのＰＢＳを膨潤ゲルに加え、混合物を高剪断条件下で混合した。
次いで、溶液のｐＨを６Ｎ塩酸で７．２に調整した後、無水エタノール（３．０
Ｌ）で沈殿させた。白色の沈殿を回収し、減圧乾燥させた。この粉末は、ＰＢＳ
を加え、高剪断混合することにより容易に再水和する。
【００５１】実施例３ ０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍＬをヒアルロン酸８．０グラム（１９
．９５ｍｍｏｌ）に加え、完全に溶解するまで（約３時間）混合物を室温で攪拌
した。ジビニルスルホン７９８ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）をヒアルロン酸溶液に
加え、約１分間激しく攪拌した。反応混合物を室温で１時間放置した。得られた
ゲルを脱イオン水に２４時間入れた後、４等分し、ＰＢＳ中でさらに２４時間放
置した。５ｍＬのＰＢＳを膨潤ゲルに加え、混合物を高剪断条件下で混合した。
次いで、溶液のｐＨを６Ｎ塩酸で７．２に調整した後、無水エタノール（３．０
Ｌ）で沈殿させた。白色の沈殿を回収し、減圧乾燥させた。この粉末は、ＰＢＳ
を加え、高剪断混合することにより容易に再水和する。
【００５２】実施例４ 実施例１で示した再水和粉末から調製したゲルを、Burns et al., Eur. J. Su
rg. 1997, Suppl. 577, 40-48に記載されるように、ラット盲腸剥離モデルで術
後の癒着防止効果について試験した。各調査には１０匹のラットを使用した。１
群では１．５％の濃度の活性成分を有するゲルを使用し、２群では２．５％の濃
度の活性成分を有するゲルを使用した。この結果を以下の表ＩＶに示す（各群の
癒着評点＞２の割合％；癒着の平均発生±標準誤差；および各群の無癒着率％を
挙げた）。
【００５３】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C081 BA17 BB04 BB06 BB09 CC05 CD021 CD051 CD081 CE02 DA12

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水不溶性生体適合性組成物を製造する方法であって、ポリアニオン性多糖とジ
    ビニルスルホンとを水溶液中で反応させてゲルを形成し、その溶液のｐＨを中性
    化し、さらにその溶液から固体を沈殿させることを含んでなる、方法。
  2. 【請求項２】 ポリアニオン性多糖が、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン
    酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウム、カルボキシ
    メチルセルロース、カルボキシメチルアミロース、ならびにヒアルロン酸および
    カルボキシメチルセルロースの混合物からなる群から選択されるものである、請
    求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記溶液から沈殿させた前記固体を再水和してゲルを形成する、請求項１また
    は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 再水和した前記ゲルを熱処理に付す、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 再水和した前記ゲルを約１００℃〜約１５０℃の範囲の温度まで加熱する、請
    求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ポリアニオン性多糖がヒアルロン酸である、請求項２に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ジビニルスルホン：ヒアルロン酸のモル比が約０．１：１〜約１：１である、
    請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 ジビニルスルホン：ヒアルロン酸のモル比が約０．２：１〜約０．６：１であ
    る、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 請求項２、６、７または８に記載の方法によって形成される単相ゲル製品。
  10. 【請求項１０】 滅菌された、請求項９に記載のゲル製品。
  11. 【請求項１１】 さらに薬剤を含んでなる、請求項９に記載のゲル製品。
  12. 【請求項１２】 さらに薬剤を含んでなる、請求項１０に記載のゲル製品。
  13. 【請求項１３】 被験体において癒着を防止する方法であって、外科手術の後の治癒プロセスに
    おいて分離すべき２つの組織表面間の領域に請求項９に記載のゲル製品を適用す
    ることを含んでなる、方法。
  14. 【請求項１４】 被験体がヒト患者である、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 外科手術が、腹部手術、骨盤内手術、婦人科手術、整形外科手術および心臓手
    術からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
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