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CN119899179A - Aak1抑制剂及其应用 - Google Patents

Aak1抑制剂及其应用 Download PDF

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CN119899179A
CN119899179A CN202411482357.8A CN202411482357A CN119899179A CN 119899179 A CN119899179 A CN 119899179A CN 202411482357 A CN202411482357 A CN 202411482357A CN 119899179 A CN119899179 A CN 119899179A
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CN
China
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pharmaceutically acceptable
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unsubstituted
formula
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Application number
CN202411482357.8A
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曹予曦
D·达斯
谢玲芝
吴依蒙
洪健
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Anrun Pharmaceutical Technology Suzhou Co ltd
Original Assignee
Anrun Pharmaceutical Technology Suzhou Co ltd
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Abstract

本发明涉及式I所示的具有AAK1抑制活性的胺衍生物，及其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物，并描述了其制备方法及其在制备与AAK1活性介导的相关疾病的药物中的用途。

Description

AAK1抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种可抑制衔接因子关联蛋白激酶1的化合物、其制备方法、组合物以及在制备药物中的用途。
背景技术
神经性疼痛是由神经元病变引起的疼痛状态，可分为外周神经性综合征和中枢神经性综合征(邓奉坚,李政.沈阳药科大学学报,2021,38(04):439-447)。中枢神经性疼痛如多发性硬化症或脊髓损伤，是中枢病变或疾病的结果；外周神经性疼痛是由外周神经功能障碍或损伤引起的，包括糖尿病或疱疹感染，它们分别导致糖尿病周围神经病变和疱疹后神经病变。糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，其中主要表现症状之一即为糖尿病性疼痛，占总体糖尿病患10-20％。目前对于糖尿病性疼痛的机制理解不清楚、临床治疗效果不理想，迫切需要开发新的治疗方法。
带状疱疹是由长期潜伏在脊髓后根神经节或颅神经节内的水痘-带状疱疹病毒(varicella-zostervirus，VZV)经再激活引起的感染性皮肤病(温晓文,李敏芝.内蒙古中医药,2021,40(01):148-150；夏天保.中国人民解放军医学院,2016)。VZV再活化的危险因素包括：高龄、创伤、HIV感染、恶性肿瘤等导致的免疫抑制、全身性疾病(如糖尿病、肾病、发热、高血压)等。在水疱清除后，由于皮肤上的受损神经纤维向脑部发送混乱或夸大的疼痛信息，一些患者还会长时间感到带状疱疹痛，称为带状疱疹后神经痛(郭睿,马瑞娟等.宁夏医学杂志,2022,44(01):14-17+6)。
神经性疼痛严重影响了慢性疾病患者的生活质量，对医疗系统也造成了重大负担。目前，神经性疾病最常见的治疗药物有三环类抗抑郁药、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、加巴喷丁和阿片类药物等。然而这些药物不仅疗效有限，也会产生如头晕、嗜睡和依赖性等不良反应和副作用。
衔接因子相关激酶1(AAK1)是一种神经调节蛋白-l/ErbB4信号传导的抑制剂，是丝氨酸/苏氨酸激酶的Arkl/Prkl家族的成员，负责调节网格蛋白介导的内吞作用，在中枢神经系统(Central nervous system，CNS)中普遍存在(Xin Xin,Wang Yue,Zhang Lele,etal,.European Journal of Medicinal Chemistry,2023,248；戚香,蒋松伟等.药学学报,2022,57(07):1991-2002)。AAK1mRNA以短链和长链两种剪接形式存在，其中长链占优势，并在脑和心脏中高度表达。有研究表明基因沉默或用激酶抑制剂处理可以使AAK1表达丧失导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度增生的增强，从而用于治疗精神分裂症、帕金森病、神经病理性疼痛和阿尔茨海默病等(Abdel-Magid Ahmed F.ACS medicinal chemistryletters,2017,8(6)；付雪.1、AAK1在Aβ1-42致阿尔茨海默病小鼠模型中的表达研究；2、中文版贝勒严重精神状态检查量表的信效度检验[D].重庆医科大学,2018)。在中枢神经系统中抑制AAK1，尤其是在脊髓内，被发现是实现抗疼痛作用的相关部位(Luo Guanglin,ChenLing,KostichWalterA,et al.Journal ofmedicinal chemistry,2022.65,6,4534-4564；Martinez-GualdaB,Schols D,De Jonghe S.Expert Opin TherPat.2021Oct；31(10):911-936)。
AAK1在神经性疼痛和许多其他人类疾病中发挥着重要作用，包括病毒入侵、阿尔茨海默病、帕金森综合症等。因此，针对AAK1是控制疾病的一种有前途的治疗策略。近年来，为提高对AAK1激酶的效力和选择性，已有大量有关AAK1抑制剂的研究，根据化学结构主要有以下几类：咪唑并[1,2-b]哒嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶、联芳类似物、构象限制联芳类似物等。但大多具有AAK1抑制活性的化合物由于PK性能差或BBB渗透力弱而无法在动物模型中得到很好的表现，目前只有BMS-986176/LX-9211进入临床试验。另外，为了开发针对CNS靶点的药物，药物应具有更好的hERG特征并避免与剂量相关的大脑毒性。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有AAK1抑制活性的新型小分子化合物，可用于制备治疗精神分裂症、帕金森病、神经病理性疼痛、阿尔茨海默病等由AAK1活性介导的病症的药物中。
为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面提供了式I所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型，
其中，
A选自以下结构中的一种：
Q选自以下结构中的一种：
X为O或NH；
R1、R2分别独立选自取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C2-10烯基和C2-10炔基中的一种；或，R1与R2形成取代或未取代的C3-10碳环、取代或未取代的含O或S的C3-8碳杂环、取代或未取代的螺环、取代或未取代的含O或S的螺杂环、取代或未取代的稠合碳环、取代或未取代的含O或S的稠合杂环、具有至少一个N作为杂原子的桥连碳杂环中的一种。
上述取代可以是一个氢或多个氢被取代基取代，所述取代基可选自氘、卤素、C2-6的烷基中的一种或多种。
进一步地，所述R1、R2分别独立选自C1-10烷基中的一种，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基等；或，R1与R2形成C3-10碳环、氟取代的C3-10碳环、含O或S的C3-8碳杂环中的一种。
更优选地，所述式I结构中选自以下结构中的一种：
进一步地，所述式I所示的化合物为以下结构式I-1至式I-57所示的化合物：
本发明第二方面提供了一种药物组合物，包括第一方面所述的式I所示的化合物、其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型中的一种或多种。
进一步地，在所述药物组合物中，上述任一式I所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物与其他药物联合使用。
本发明第三方面提供了一种第一方面所述的式I所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型或第二方面所述的药物组合物在制备AAK1抑制剂中的应用。
进一步地，所述AAK1抑制剂通过口服、肠胃外、静脉注射或透皮施用。
本发明第四方面提供了一种第一方面所述的式I所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型或第二方面所述的药物组合物在制备用于治疗AAK1活性介导的病症的药物中的应用。
进一步地，所述AAK1活性介导的病症包括精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病和神经病理性疼痛，所述神经病理性疼痛包括但不限于糖尿病周围神经痛和带状疱疹神经痛。
进一步地，所述药物通过口服、肠胃外、静脉注射或透皮施用。
进一步地，在所述药物中，上述任一式I所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物与其他药物联合使用。
如本文所用，除非另有说明，以下定义和术语应适用。
“R”和“S”作为描述同分异构体的术语，是不对称取代碳原子的立体化学构型的描述符。将不对称取代的碳原子命名为“R”或“S”是通过应用Cahn-Ingold-Prelog优先规则来完成的，这是本领域技术人员所熟知的，并在国际纯化学和应用化学联合会(lUPAC)有机化学命名规则中的E节，立体化学中进行了描述。
这里使用的术语Ci-j是指该部分有i-j个碳原子。例如，“C1-10烷基”是指烷基单元具有1至10之间任意数量的碳原子。
如本文所使用的“烷基”是指完全饱和的直链、支链的烷烃基。在某些实施方案中，烷基含有1-6个碳原子。在某些实施例中，烷基含有1-4个碳原子。在某些实施例中，烷基含有1-3个碳原子。在另外一些实施例中，烷基含有2-3个碳原子，并且在另外一些实施例中烷基含有1-2个碳原子。示例性烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正庚基、正辛基等。另外，术语“环烷基”指单环或双环饱和的碳环，每个环具有3到10个碳原子。
术语“烷氧基”是指具有所指示数量的碳原子的直链或支链烷氧基。例如，C1-10烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
术语“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的碳链，其可以是直链或支链，或其组合，上述C2-10烯基包括乙烯基、丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等。
另外，本发明所述的“螺环”是指环与环之间共用一个碳原子(螺原子)的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，“螺杂环”为包含一个或多个杂原子的螺环，所述杂原子包括但不限于O、S、N等；本发明所述的“稠合碳环”是指环与环之间共享两个相邻原子的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，“稠合杂环”为包含一个或多个杂原子的稠环，所述杂原子包括但不限于O、S、N等。
除非另有说明，否则术语“卤素”或“卤元素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如“卤代C1-4烷基”指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟甲基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
光学异构体、非对映异构体、几何异构体和互变异构体：一些式I化合物可能含有一个或多个环系统，因此可能存在顺式和反式异构体。本发明旨在涵盖所有这些顺式和反式异构体。包含烯烃双键，除非另有规定，否则意味着包括E和Z几何异构体。
通式I化合物的任何对映体可通过使用光学纯起始材料或已知构型的试剂的立体定向合成获得。
此外，式I化合物还可包括一系列稳定同位素标记的类似物。例如，式I化合物中的一个或多个质子可被氘原子取代，从而提供具有改进的药理活性的氘化类似物。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的酸盐或碱盐，所述盐具有所需的药理学活性，且既不具有生物学上的可取性，也不具有其他方面的可取性。盐可与酸形成，酸包括但不限于醋酸、己二酸、苯甲酸酯、柠檬酸、樟脑酸、樟脑磺酸盐、二光酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴化物盐酸盐、氢碘化物、2-羟乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐。
术语“AAK1活性介导”的病症是指已知AAK1或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。
借由上述技术方案，本发明至少具有以下优点：
本发明提供一类新型具有AAK1抑制活性的胺衍生物，该类化合物具有较高的AAK1抑制活性且对心脏毒性小，可用于治疗AAK1活性介导的病症，例如精神分裂症、帕金森病、神经病理性疼痛、阿尔茨海默病等。此外，这类新型AAK1抑制剂在动物模型中表现出良好的耐受性，且安全性高具有更大的治疗窗口。
具体实施方式
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
本申请以下实施例中，所利用的反应原料或反应中间体的合成方法如下：
中间体AA-1～AA-3的合成按照以下反应路线1所示的合成方法进行合成：
中间体AA-1的制备过程如下：
在0℃下，将亚硫酰氯(1mL)逐滴添加至1-氨基环己烷-1-甲酸(500mg，3.5mmol)的MeOH(5mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌16小时，并通过薄层色谱法(TLC)监测反应进程，反应完成后，真空除去甲醇。将残余物与水混合，并用饱和Na2CO3溶液将水溶液的pH调节至9。然后用DCM(2×10mL)萃取溶液。合并有机相，经Na2SO4干燥并过滤。真空除去溶剂，得到350mg(产率64％)的粗产物2。
将LiAlH4(72mg，1.9mmol)悬浮在THF中并冷却至0℃。将化合物2(100mg，0.64mmol)分批添加至反应混合物中，将溶液温度升至室温并搅拌2小时；然后将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取3次；将有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物AA-1(50mg，62％产率)。
LCMS(ESI):130.5[M+H]+。
中间体AA-2的制备：
使用4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸作为起始原料，根据反应路线1所示的合成方法制备得到中间体AA-2。
LCMS(ESI):132.3[M+H]+。
中间体AA-3的制备：
使用1-氨基-4,4-二氟环己烷-1-甲酸作为起始原料，根据反应路线1所示的合成方法制备得到中间体AA-3。
LCMS(ESI):166.4[M+H]+。
中间体AA-4的制备：
将LiAlH4(1.37g，36mmol)悬浮于THF(30mL)中并冷却至0℃。将1-氨基环己烷-1-甲腈(1.5g，12mmol)分批添加至体系中；将混合物升至室温并搅拌1小时终止反应；将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取物干燥并浓缩，得到粗产物AA-4(1.0g，65％产率)。
LCMS(ESI):129.3[M+H]+。
中间体Q-1的制备：
在0℃下，将6-溴-3-氟吡啶甲醛(1.0g，4.9mmol)溶于DCM(10mL)溶液，添加DAST(1.58g，9.8mmol)，反应在0℃搅拌1小时，然后升至室温，继续搅拌2小时。将反应物倒入冰冷的1N NaOH溶液中，分离有机层并用DCM(2x)萃取水层。将合并的DCM层通过Na2SO4干燥并减压浓缩以获得5-溴-3-(二氟甲基)-2-氟吡啶Q-1(675mg，3.0mmol，61％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.62(ddt,J＝8.7,3.5,0.9Hz,1H),7.43(t,J＝8.8Hz,1H),6.71(t,J＝53.3Hz,1H).
中间体A-1的制备：
Pd(dppf)Cl2(87mg，0.12mmol)、KOAc(705mg，7.2mmol)、4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(500mg，2.4mmol)和双(频哪醇)二硼(914mg，3.6mmol)溶于二氧六环(5mL)溶液中，脱气3次。将混合物升温至90℃反应2小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂，将剩余的固体溶于甲醇和DCM的混合物中。过滤、减压浓缩、得到粗产物，将粗混合物通过硅胶柱纯化，得到目标产物A-1(700mg，2.2mmol，收率92％)。
LCMS(ESI):254.1[M+H]+。
实施例1
1-(((2-(二氟甲基)-6-(异恶唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)环己-1-胺(I-1)
该化合物由中间体Q-1和AA-1按照以下反应路线2所示的合成方法制备得到：
具体制备过程如下：
在0℃下，将化合物AA-1(1.1g，8.5mmol)溶解在50mL圆底烧瓶中的DMF(20mL)中，将NaH(1.0g，25.5mmol)添加至混合物中并搅拌20分钟，再将化合物Q-1(2.1g，9.4mmol)添加至混合物中，混合物在室温下搅拌2小时后，用水淬灭反应并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、Na2SO4干燥，并减压浓缩以获得粗产物D-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(t,J＝53.4Hz,1H),3.82(s,2H),1.41(s,10H).
LCMS(ESI):335.05[M+H]+。
将中间体D-1(300mg,0.9mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊二烯-2-基)异恶唑(1.4mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)中，将Pd(dppf)Cl2(33mg,0.05mmol)和Cs2CO3(878mg,2.7mmol)添加至体系中，混合物在N2气氛下于100℃搅拌4小时。然后将混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。通过柱色谱纯化，得到目标化合物I-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.35-6.90(m,2H),4.07(s,2H),1.85-1.77(m,2H),1.65-1.58(m,4H),1.54-1.46(m,4H).
LCMS(ESI):324.25[M+H]+。
实施例2
1-(((2-(二氟甲基)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)环己-1-胺(I-2)
该化合物由中间体D-1和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂硼烷-2-基)异恶唑按照反应路线2制备得到，对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.65(m,2H),7.22(t,J＝53.8Hz,1H),3.90(s,2H),2.54(s,3H),2.36(s,3H),1.67-1.42(m,10H).
LCMS(ESI):352.35[M+H]+。
实施例3
1-(((2-(二氟甲基)-6-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)环己-1-胺(I-4)
该化合物由中间体D-1和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂硼烷-2-基)噻唑按照反应路线2制备得到，对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.54(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(t,J＝53.5Hz,1H),4.06(s,2H),1.73-1.39(m,10H).
LCMS(ESI):340.40[M+H]+。
实施例4
1-(((6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)甲基)环己-1-胺(I-6)
该化合物由中间体D-1和吡啶-4-基硼酸按照反应路线2制备得到，对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝5.1Hz,2H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝5.1Hz,2H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.35(t,J＝53.6Hz,1H),4.04(s,2H),1.66-1.41(m,10H).
LCMS(ESI):334.2[M+H]+。
实施例5
1-(((6-(二氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)甲基)环己-1-胺(I-7)
该化合物由中间体D-1和吡啶-3-基硼酸按照反应路线2制备得到，对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝2.2Hz,1H),8.61(d,J＝4.1Hz,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.34(t,J＝53.6Hz,1H),4.03(s,2H),1.70-1.40(m,10H).
LCMS(ESI):334.2[M+H]+。
实施例6
2-((1-氨基环己基)甲氧基)-5-(吡啶-4-基)苯甲腈(I-13)
该化合物按照以下反应路线所示的合成方法制备得到：
先由起始原料5-溴-2-氟苯甲腈与中间体AA-1反应得到中间体D-2，然后将中间体D-2与吡啶-4-基硼酸进行标准Suzuki反应，得到化合物I-13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.59(m,2H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.80-7.72(m,2H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),4.10(s,2H),1.76-1.40(m,10H).
LCMS(ESI):308.50[M+H]+。
实施例7
2-((1-氨基环己基)甲氧基)-5-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯甲腈(I-14)
该化合物按照以下反应路线所示的合成方法制备得到：
先由起始原料5-溴-2-氟苯甲腈与中间体AA-1反应得到中间体D-2，然后将中间体D-2与(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)硼酸进行标准Suzuki反应，得到化合物I-14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝5.2Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(s,2H),8.26(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.98(d,J＝5.3Hz,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.00(t,J＝54.8Hz,1H),4.40(s,2H),1.94-1.86(m,2H),1.77-1.63(m,4H),1.58-1.43(m,4H).
LCMS(ESI):358.65[M+H]+。
实施例8
1-(((2-(二氟甲基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)环己-1-胺(I-5)
该化合物由以下反应路线3所示的合成方法制备得到：
在0℃下，将化合物7(750mg，3.4mmol)溶于DCM(15mL)中，添加TFA(387mg，3.4mmol)和(Boc)2O(1.11g，5.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，将混合物转移至含有水(10mL)的分液漏斗并用DCM(2×10mL)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、减压浓缩。残余物经硅胶层析纯化，得到中间体8。
将中间体D-1与中间体8进行标准Suzuki反应，得到中间体9，然后使用三氟乙酸的DCM溶液除去Boc-保护的中间体9，得到目标产物I-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.42-7.23(m,1H),4.12(s,2H),2.33(s,6H),1.79-1.37(m,10H).
LCMS(ESI):351.3[M+H]+。
实施例9
1-(((2-(二氟甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)环己-1-胺(I-3)
该化合物按照反应路线3类似合成步骤制备得到，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂硼烷-2-基)-1H-吡唑作为起始原料，得到Boc保护的中间体与中间体D-1进行标准Suzuki反应，再使用三氟乙酸的DCM溶液除去Boc-保护的化合物，得到所需的化合物I-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.07(m,1H),3.90(s,2H),1.69-1.39(m,10H).
LCMS(ESI):323.2[M+H]+。
实施例10
N-((1-氨基环己基)甲基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-胺(I-8)
该化合物由以下反应路线4所示的合成方法制备得到：
50mL圆底烧瓶中，0℃下将化合物AA-4(400mg，3.13mmol)溶解于DMF(15mL)中，将DBU(951mg，6.2mmol)添加至混合物中并搅拌20分钟，将化合物Q-1(675mg，2.98mmol)添加至混合物中，在100℃搅拌16小时。用水淬灭反应并用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥、减压浓缩，得到粗产品10。LCMS(ESI):335.3[M+H]+。
然后将中间体10与吡啶-4-基硼酸进行标准Suzuki反应，生成所需化合物I-8。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.62-8.57(m,2H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.96-7.90(m,2H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.04(t,J＝53.9Hz,1H),6.21(t,J＝6.0Hz,1H),3.37-3.35(m,2H),3.21(q,J＝6.5Hz,2H),2.46-2.41(m,2H),1.74-1.50(m,8H).
LCMS(ESI):333.4[M+H]+。
实施例11
1-(((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-胺(I-9)
该化合物以中间体Q-1和中间体AA-3作为起始原料，按照反应路线2中描述的合成步骤合成中间体，然后将中间体与中间体A-1进行标准Suzuki反应，生成所需产物I-9。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J＝4.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.42-6.88(m,2H),3.98(s,2H),2.28-2.08(m,2H),1.94-1.82(m,3H),1.69-1.61(m,4H).
LCMS(ESI):420.5[M+H]+。
实施例12
4-(((6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺(I-10)
该化合物以化合物Q-1和中间体AA-2作为起始原料，按照反应路线2中描述的合成步骤合成中间体，然后将中间体与吡啶-4-基硼酸进行标准Suzuki反应，生成所需产物I-10。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.65(m,2H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.07-8.00(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(t,J＝53.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.81-3.72(m,2H),3.69-3.58(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.47-1.36(m,2H).
LCMS(ESI):336.30[M+H]+。
实施例13
1-(((6-(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)甲基)-4,4-二氟环己-1-胺(I-11)
该化合物以化合物Q-1和中间体AA-3作为起始原料，按照反应路线2中描述的合成步骤合成中间体，然后将中间体与吡啶-4-基硼酸进行标准Suzuki反应，生成所需产物I-11。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝5.7Hz,2H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝5.9Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(t,J＝53.6Hz,1H),4.00(s,2H),2.31-2.09(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.80-1.59(m,4H).
LCMS(ESI):370.3[M+H]+。
实施例14
2-((1-氨基-4,4-二氟环己基)甲氧基)-5-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯甲腈(I-15)
该化合物以化合物6和中间体AA-3作为起始原料，按照反应路线2中描述的合成步骤合成中间体，然后将中间体与中间体A-1进行标准Suzuki反应，生成所需产物I-15。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝5.2Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J＝5.4Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(t,J＝54.8Hz,1H),4.02(s,2H),2.26-2.11(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.66-1.58(m,2H).
LCMS(ESI):394.3[M+H]+。
实施例15
1-(((2-(二氟甲基)-6-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)环己-1-胺(I-19)
该化合物由以下反应路线5所示的合成方法制备得到：
Pd(OAc)2(216mg，1.3mmol)、Xphos(621mg，1.3mmol)、Cs2CO3(12.7g，39mmol)、化合物11(2.0g，13.0mmol)和双(频哪醇)二硼的混合物(6.6g，26.0mmol)的二氧六环溶液(40mL)通过真空吹扫脱气3次，将反应混合物在100℃下加热2小时。反应结束后，冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，有机层用水洗涤3次并用Na2SO4干燥，将有机层过滤并减压浓缩，得到所需固体产物A-2。LCMS(ESI):244.4[M+H]+。
将中间体A-2与中间体D-1进行标准Suzuki反应，生成所需产物I-15。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),6.93(t,J＝54.1Hz,1H),3.94(s,2H),3.22(t,J＝7.4Hz,2H),3.07(t,J＝7.7Hz,2H),2.18-2.08(m,2H),1.70-1.45(m,10H).
LCMS(ESI):374.6[M+H]+。
实施例16
1-(((2-(二氟甲基)-6-(7-氟-6,7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)环己烷-1-胺(I-20)
该化合物由以下反应路线6所示的合成方法制备得到：
在0℃下，将化合物12(600mg，3.55mmol)溶于DCM(15mL)中，添加DAST(743mg，4.62mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。反应结束后，将混合物倒入1N NaOH溶液中，分离有机层并用DCM(2x)萃取水层，将合并的DCM层通过Na2SO4干燥并减压浓缩以获得化合物13(480mg，2.8mmol，79％产率)。LCMS(ESI):173.3[M+H]+。
将中间体13(550mg，3.2mmol)和双(频那醇)二硼(1.63g，6.4mmol)进行Suzuki反应合成中间体A-3。然后将中间体A-3和中间体D-1进行标准Suzuki反应，产生所需的化合物I-20。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.63(d,J＝5.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(t,J＝54.1Hz,1H),6.10-5.85(m,1H),4.01(s,2H),3.51-3.20(m,2H),2.55-2.35(m,2H),1.76-1.39(m,10H).
LCMS(ESI):392.5[M+H]+。
实施例17
1-(((6-(7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)环己烷-1-胺(I-21)
该化合物由以下反应路线7所示的合成方法制备得到：
将氧化锰(2.6g，29.4mmol)分批添加至化合物14(500mg，2.9mmol)的DCM(10mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌16小时，经硅藻土过滤、蒸发溶剂，得到的化合物15(400mg，产率为82％)。LCMS(ESI):169.2[M+H]+。
在0℃下，向化合物15(300mg，1.8mmol)的DCM(5mL)的溶液中添加DAST(867mg，5.4mmol)，反应在0℃下搅拌4天。反应结束后，将反应物倒入1N NaOH溶液中，分离有机层并用DCM(2x)萃取水层，粗品经硅胶柱层析纯化，得到目标产物16(130mg，收率38％)。LCMS(ESI):191.4[M+H]+。
将中间体16(100mg，0.5mmol)和双(频那醇)二硼(269g，1.1mmol)进行Suzuki反应合成中间体A-4。将中间体A-4和中间体D-1进行标准Suzuki反应，得到所需的化合物I-21。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝5.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.35(t,J＝53.6Hz,1H),4.02(s,2H),3.42-3.36(m,2H),2.74-2.59(m,2H),1.69-1.41(m,10H).
LCMS(ESI):410.4[M+H]+。
实施例18
(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(I-22)
该化合物由以下反应路线8所示的合成方法制备得到：
将LiAlH4(786mg，20.7mmol)溶解在THF中并冷却至0℃，将化合物17(1.0g，6.9mmol)分批添加至反应混合物中，将体系升至室温并搅拌1小时，其后将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取3次，萃取的有机物干燥并浓缩，得到粗产物AA-5(800mg，89％产率)。LCMS(ESI):132.3[M+H]+。
在50mL圆底烧瓶中，0℃下，将化合物AA-5(1.5g，11.4mmol)溶于DMF(20mL)中，将NaH(1.4g，34.3mmol)添加至混合物中并搅拌20分钟，将化合物Q-1(3.1g，13.7mmol)添加至混合物中，室温下搅拌1小时。反应结束后，用水淬灭反应并用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤、Na2SO4干燥，并减压浓缩以获得粗产物D-3。LCMS(ESI):338.2[M+H]+。
将化合物A-2和D-3进行标准Suzuki反应，得到所需的化合物I-22。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝5.3Hz,1H),7.32(t,J＝53.7Hz,1H),4.03(s,2H),3.22(t,J＝7.4Hz,2H),2.97(t,J＝7.7Hz,2H),2.13–2.00(m,2H),1.86-1.75(m,1H),1.61-1.43(m,2H),1.25(s,3H),0.93(dd,J＝14.9,6.6Hz,6H).
LCMS(ESI):376.5[M+H]+。
实施例19
(S)-1-((3-(二氟甲基)-5-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(I-23)
以5-溴-2-氟烟醛作为起始原料参照中间体Q-1的制备方法制备中间体Q-3。LCMS(ESI):226.8[M+H]+。
将制备得到的中间体Q-3替代上述反应路线8中的中间体Q-1，制备得到目标产物I-23。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.19(m,2H),4.26(s,2H),3.02(t,J＝7.3Hz,2H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.11-1.99(m,2H),1.86-1.74(m,1H),1.59-1.42(m,2H),1.23(s,3H),0.92(dd,J＝12.8,6.6Hz,6H).
LCMS(ESI):376.4[M+H]+。
实施例20
(S)-1-((6-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)-2-乙炔基吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(I-24)
具体制备过程如下：
向5-溴-2-氟苯甲醛(100mg，0.50mmol)的无水MeOH(5mL)溶液中，添加K2CO3(138mg，1mmol)，在室温搅拌下添加重氮膦酸酯(230mg，0.55mmol)，搅拌2小时，通过TLC监测，直至起始原料完全消耗。通过添加DCM和水猝灭反应，用DCM萃取水相，合并有机相，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱纯化粗产品以获得化合物Q-2。LCMS(ESI):199.7[M+H]+。
将制备得到的中间体Q-2替代上述反应路线8中的中间体Q-1，制备得到目标产物I-24。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.53(s,1H),3.99-3.90(m,2H),3.17(t,J＝7.4Hz,2H),2.96(t,J＝7.7Hz,2H),2.11-2.01(m,2H),1.87-1.75(m,1H),1.56-1.44(m,2H),1.22(s,3H),0.94(dd,J＝6.6,4.4Hz,6H).
LCMS(ESI):350.4[M+H]+。
实施例21
(S)-5-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-2-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)苯甲腈(I-25)
以2-溴-5-氟苯甲腈替代上述反应路线8中的中间体Q-1，制备得到目标产物I-25。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(d,J＝2.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),4.00(s,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.84(t,J＝7.4Hz,2H),2.10-2.01(m,2H),1.87-1.76(m,1H),1.60-1.46(m,2H),1.26(s,3H),0.94(dd,J＝12.2,6.6Hz,6H).
LCMS(ESI):350.4[M+H]+。
实施例22
(S)-1-((6-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)-2-乙炔基吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(I-26)
以5-溴-2-氟苯甲腈替代上述反应路线8中的中间体Q-1，制备得到目标产物I-26。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝5.3Hz,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),3.97-3.89(m,2H),3.01(t,J＝7.3Hz,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.08-1.99(m,2H),1.87-1.75(m,1H),1.50-1.38(m,2H),1.16(s,3H),0.93(dd,J＝6.6,3.5Hz,6H).
LCMS(ESI):350.3[M+H]+。
实施例23～29
化合物I-28、I-30、I-32、I-33、I-34、I-38、I-39由以下反应路线9所示的合成方法制备得到：
化合物I-28：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物28和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应，得到所需化合物I-29。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.45(s,1H),7.28(t,J＝53.7Hz,1H),3.96-3.87(m,5H),1.85-1.73(m,1H),1.53-1.39(m,2H),1.18(s,3H),0.92(dd,J＝12.4,6.6Hz,6H).
LCMS(ESI):339.0[M+H]+。
化合物I-30：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物30和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应，得到所需化合物I-30。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):392.3[M+H]+。
化合物I-32：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(呋喃[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物32和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应，得到所需化合物I-32。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):376.4[M+H]+。
化合物I-33：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(呋喃[3,2-b]吡啶-7-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物33和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应，得到所需化合物I-33。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):376.2[M+H]+。
化合物I-34：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物34和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应，得到所需化合物I-34。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):392.1[M+H]+。
化合物I-38：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物38和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应，得到所需化合物I-38。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):393.2[M+H]+。
化合物I-39：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物39和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应，得到所需化合物I-39。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):393.3[M+H]+。
实施例30～36
化合物I-29、I-31、I-35、I-36、I-37、I-40、I-41由以下反应路线10所示的合成方法制备得到：
化合物I-29：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物29和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应制备中间体D-29，用TFA对化合物D-29进行SEM脱保护，得到目标化合物I-29。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):375.4[M+H]+。
化合物I-31：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物31和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应制备中间体D-31，用TFA对化合物D-31进行SEM脱保护，得到目标化合物I-31。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):389.1[M+H]+。
化合物I-35：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物35和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应制备中间体D-35，用TFA对化合物D-35进行SEM脱保护，得到目标化合物I-35。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):393.1[M+H]+。
化合物I-36：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物36和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应制备中间体D-36，用TFA对化合物D-36进行SEM脱保护，得到目标化合物I-36。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):393.2[M+H]+。
化合物I-37：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物37和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应制备中间体D-37，用TFA对化合物D-37进行SEM脱保护，得到目标化合物I-37。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):375.2[M+H]+。
化合物I-40：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物40和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应制备中间体D-40，用TFA对化合物D-40进行SEM脱保护，得到目标化合物I-40。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):376.4[M+H]+。
化合物I-41：(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺
以化合物41和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应制备中间体D-41，用TFA对化合物D-41进行SEM脱保护，得到目标化合物I-41。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):393.3[M+H]+。
实施例37
(S)-1-((5-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(I-42)
以以5-溴-2-氟-4-甲基噻唑替代上述反应路线8中的中间体Q-1，制备得到目标产物I-42。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):356.3[M+H]+。
实施例38
(S)-1-((6-(二氟甲基)-2'-乙烯基-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊烷-2-胺(I-43)
该化合物按照以下反应路线所示的合成方法制备得到：
将化合物42(3.8g,21mmol)、Lindlar催化剂(500mg)装入反应釜中，加入甲醇溶剂，在氢气环境下反应16小时，TLC检测原料完全消失。用盐水洗涤，DCM萃取水相，合并有机相、Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱纯化粗产品以获得化合物43(2.8g,产率72.4％)。
Pd(dppf)Cl2(278mg，0.3mmol)、KOAc(2g，20.5mmol)、43(1.3g，6.8mmol)和双(频哪醇)二硼(2.6g，10.2mmol)溶于二氧六环(20mL)溶液中，脱气3次。将混合物升温至90℃反应2小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂，将剩余的固体溶于甲醇和DCM的混合物中。过滤、减压浓缩、得到粗产物，将粗混合物通过硅胶柱纯化，得到目标产物44(1.5g，产率95.5％)。
以化合物44和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应得到目标化合物I-43(350mg，产率14.3％)。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.52(d,J＝5.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.27–7.21(m,1H),6.79(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H),6.22(d,J＝17.5Hz,1H),5.46(d,J＝10.8Hz,1H),4.16(d,J＝9.6Hz,1H),3.97(d,J＝9.5Hz,1H),1.70(s,3H),1.38(s,3H),0.87(d,J＝5.9Hz,4H),0.82(d,J＝5.9Hz,4H).
LCMS(ESI):362.1[M+H]+。
实施例39
(S)-1-((6-(二氟甲基)-2'-乙炔基-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊烷-2-胺(I-44)
该化合物按照以下反应路线所示的合成方法制备得到：
将化合物45(22g,110mmol)、化合物46(15.9g,160mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.5g,2mmol)溶解于三乙胺(200mL)中，加入碘化亚铜(206mg,1mmol)，在氮气保护下，80摄氏度搅拌反应过夜。TLC显示反应完成并得到目标产物，反应结束后冷却至室温，浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝30:1)，得到目标产物化合物47(17g,产率70.0％)。
将化合物47(7g,31.8mmol)和NH4Cl(8.4g,159mmol)溶于100毫升90％乙醇水溶液中，然后加入铁粉(8.9g,159mmol)，反应7小时后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤滤垫，将滤液减压浓缩，并将残余物与苯共沸两次，得到粗品48(5g，产率82.8％)。
将NaNO2(5.4g,78.9mmol)、TMSBr(12g,78.9mmol)和苄基三乙基溴化铵(1.2g,5.3mmol)溶于0摄氏度的DMF(100mL)中，然后加入化合物48(5g,26.3mmol)。将反应混合物搅拌2小时。用水稀释混合物，并用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发浓缩。使用石油醚/乙酸乙酯(7:3)作为洗脱剂进行硅胶快速柱色谱纯化，得到目标产物49(650mg,产率3.3％)。
Pd(dppf)Cl2(160mg，0.2mmol)、KOAc(576mg，5.88mmol)、49(500mg，1.96mmol)和双(频哪醇)二硼(996mg，3.92mmol)溶于二氧六环(5mL)溶液中，脱气3次。将混合物升温至90℃反应2小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂，将剩余的固体溶于甲醇和DCM的混合物中。过滤、减压浓缩、得到粗产物，将粗混合物通过硅胶柱纯化，得到目标产物50(550mg,93％)。以化合物50和D-3作为起始原料，通过标准Suzuki反应得到产物51，再使用TBAF脱除TMS保护剂，最终得到目标化合物I-43(45mg，总产率6.4％)。对产物进行表征，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝5.3Hz,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(d,J＝1.7Hz,1H),8.07(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.41(s,1H),3.92(s,2H),1.80(m,1H),1.57(m,1H),1.15(s,3H),0.92(dd,J＝9.2,6.7Hz,6H).
LCMS(ESI):360.3[M+H]+。
实施例40
(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2-甲基戊-4-炔-2-胺(I-45)
该化合物按照以下反应路线所示的合成方法制备得到：
化合物56的合成方法参考文献(J.Org.Chem.2012,77,3099-3114)合成路线获得。将LiAlH4(216mg，5.7mmol)悬浮在THF中并冷却至0℃，随后分批加入化合物56(300mg，1.92mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌2小时后，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩后得到粗产物57(150mg)。
在0℃下，将化合物57(1.1g，8.5mmol)溶解在50mL圆底烧瓶中的DMF(20mL)中，将NaH(1.0g，25.5mmol)添加至混合物中并搅拌20分钟，再将化合物Q-1(2.1g，9.4mmol)添加至混合物中，混合物在室温下搅拌2小时后，用水淬灭反应并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、Na2SO4干燥，并减压浓缩以获得粗产物58。
将化合物58(300mg,0.9mmol)、化合物A-1溶解于1,4-二氧六环(5mL)中，将Pd(dppf)Cl2(33mg,0.05mmol)和Cs2CO3(878mg,2.7mmol)添加至体系中，混合物在N2气氛下于100℃搅拌4小时。然后将混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。通过柱色谱纯化，得到目标化合物I-45(165mg，51％产率)。对产物进行表征，表征结果如下：
LCMS(ESI):368.13[M+H]+。
测试例1
对上述实施例1～40中所合成的部分目标化合物进行生物活性测试，以LX9211作为对照样，测试其对AAK1的体外抑制活性，具体操作如下：
将化合物(溶解在DMSO中)加入384孔板。384孔分析板上加入5μL酶(ICE,Cat#E2209T-H11H)工作液，1000prm离心1min，25℃孵育10min。加入5μL底物(ATP和底物)工作液引发反应，25℃孵育120min。加入5μL ADP-Glo(Promega,Cat#V9101)工作液启动反应，25℃孵育40分钟。加入10μL Detection工作液启动反应，25℃孵育40分钟。使用MicroplateReader(BMG,PHERAstar FSX)读取相对发光单元，计算AAK1抑制活性的IC50值。测试结果如下表1所示：
表1不同化合物对AAK1的体外抑制试验IC50测试结果
根据上述AAK1体外抑制试验IC50测试结果可知，本发明实施例所提供的这类新型胺衍生物，对于AAK1具有较高的抑制活性，其中，化合物I-6、I-13、I-14、I-23、I-26、I-43、I-44对AAK1的抑制活性优于LX9211或与LX9211相当。
测试例2
对上述实施例1～40中所合成的部分化合物进行hERG安全性评价，具体操作如下：
将HEK293细胞(Invitrogen，Cat#K1236)定位到理想位置，并使用机械手的精细控制，接近细胞表面。通过电极的侧端口施加温和的吸力，形成千兆赫密封。通过反复、短暂、强力的吸吸，直到膜片破裂，获得整个细胞的形态。先用去极化法激发hERG电流，然后灭活，观察灭活尾电流。采用尾电流最大量大小确定hERG电流幅值。对细胞进行载体控制，建立基线。一旦发现hERG电流稳定了5分钟，就应用工作溶液。在测试化合物存在的情况下，记录hERG电流约5分钟达到稳态，然后捕获5次扫描。在剂量反应试验中，将5个剂量的试验化合物从低浓度到高浓度累积作用于细胞。以最高浓度的被试化合物进行hERG后电流测量，作为内低对照，使百分比抑制归一化。使用PatchMaster或Clampfit软件从原始数据中提取峰值电流。利用GraphpadPrism 8.0绘制对受试化合物浓度有％抑制作用的剂量响应曲线，拟合为变斜率的s型剂量响应曲线。计算化合物对hERG通道抑制活性的IC50值，测试结果如下表2所示：
表2不同化合物对hERG通道的体外抑制试验IC50测试结果
化合物 IC50(μM)
I-6 14.504
I-9 11.677
I-15 9.074
I-22 11.557
I-26 8.059
I-43 1.523
I-44 3.612
*LX9211 1.4
*参考文献J.Med.Chem.2022,65,4457-4480。
由表2可知，本发明制备的化合物对hERG通道的体外抑制试验IC50值明显大于LX9211，即具有更低的hERG通道的抑制活性，说明本发明化合物对心脏毒性更小，安全性更高，满足药用需求。
测试例3
研究上述实施例1～40中所合成的部分化合物在大鼠体内的药代动力学，具体操作如下：
实验动物：SD雄性大鼠(购自SPF实验动物科技有限公司)，年龄：6-8周，体重：180-300克。
给药方式：静脉(1mg/kg)；PO(10mg/kg)。
采血时间点：IV(0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10、24h)；PO(0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10、24h)。
将所有血样移入含抗凝剂的塑料微离心管中，4000g，4℃离心5min，将上清移入不含抗凝剂的微离心管中，血浆在-75±15℃冰箱中保存。预处理后进行LC-MS/MS分析。采用WinNonlin 8.3.1软件计算药代动力学参数，测试结果如下表3所示：
表3不同化合物在大鼠体内的药代动力学参数
*：参考文献J.Med.Chem.2022,65,4457-4480。
实验结果表明，本发明提供的这类新型胺衍生物通过静脉或口服的方式给药，均具有较高的暴露量，成药性好。
综上可知，本发明提供的这类新型胺衍生物对AAK1具有较高的抑制活性，且对hERG钾通道的抑制活性低以及成药性好，在制备预防和/或治疗体内AAK1活性介导的疾病的药物中具有极高的应用价值。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.式I所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型，
其中，
A选自以下结构中的一种：
Q选自以下结构中的一种：
X为O或NH；
R1、R2分别独立选自取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C2-10烯基和C2-10炔基中的一种；或，R1与R2形成取代或未取代的C3-10碳环、取代或未取代的含O或S的C3-8碳杂环、取代或未取代的螺环、取代或未取代的含O或S的螺杂环、取代或未取代的稠合碳环、取代或未取代的含O或S的稠合杂环、具有至少一个N作为杂原子的桥连碳杂环中的一种。
2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型，其特征在于，所述R1、R2分别独立选自C1-10烷基中的一种，或R1与R2形成C3-10碳环、氟取代的C3-10碳环、含O或S的C3-8碳杂环中的一种。
3.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型，其特征在于，所述式I结构中选自以下结构中的一种：
4.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型，其特征在于，所述式I所示的化合物为以下结构式I-1至式I-43所示的化合物：
5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4任一项所述的式(I)所示的化合物、其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型中的一种或多种。
6.一种权利要求1-4任一项所述的式(I)所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药、多晶型、权利要求5所述的药物组合物在制备AAK1抑制剂中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述AAK1抑制剂通过口服、肠胃外、静脉注射或透皮施用。
8.一种权利要求1-4任一项所述的式(I)所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型、权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗AAK1活性介导的病症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述AAK1活性介导的病症包括精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病和神经病理性疼痛，所述神经病理性疼痛包括但不限于糖尿病周围神经痛和带状疱疹神经痛。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物通过口服、肠胃外、静脉注射或透皮施用。
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