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CN113637005A - 用于癌症治疗的kras抑制剂 - Google Patents

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CN113637005A CN202110203951.9A CN202110203951A CN113637005A CN 113637005 A CN113637005 A CN 113637005A CN 202110203951 A CN202110203951 A CN 202110203951A CN 113637005 A CN113637005 A CN 113637005A
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Abstract

本发明涉及可用作KRAS抑制剂的式I化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物包含这类化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗癌症或肿瘤中的用途。

Description

用于癌症治疗的KRAS抑制剂
技术领域
本发明涉及药物化学领域。更具体地，本发明涉及一类可用作KRAS抑制剂的具有新结构的化合物、包含这类化合物的药物组合物、制备这类化合物的方法以及这些化合物在治疗癌症中的用途。
背景技术
Ras，即大鼠肉瘤致癌基因同系物，代表一组密切相关的单体球形蛋白，属于GTP酶蛋白家族。具体而言，在正常生理条件下，Ras接受生长因子和各种其他细胞外信号而被激活，负责调节细胞生长、存活、迁移和分化等功能。Ras的这些调节功能是通过GDP结合状态和 GTP结合状态之间的转换即“分子开关”来进行(Alamgeer等人，Current OpinPharmacol.2013, 13:394-401)。与GDP结合的Ras是非活性形式，处于休眠或关闭状态，此时信号系统关闭，当其暴露于一些促生刺激时会被活化，例如其可以被鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)诱导而释放 GDP并与GTP结合，结果是Ras被由此“开启”，从而转化为Ras活性形式，其募集并活化各类下游效应子，进行信号传递，能够将细胞表面的信号传送至细胞质中，从而控制众多关键的细胞过程如分化、存活和增殖(Zhi Tan等人，Mini-Reviews inMedicinal Chemistry,2016,16, 345-357)。
Ras具有GTP酶活性，其可以裂解GTP的末端磷酸而将其转化为GDP，即将其自身转化为非活性状态。但是Ras的内源性GTP酶活性非常低，将GTP-Ras转化为GDP-Ras需要外源性蛋白GAP(GTP酶激活蛋白)。GAP与Ras相互作用并促进GTP向GDP的转化。因此，任何影响Ras与GAP相互作用或者影响GTP向GDP转化的Ras基因突变，都会导致Ras长时间处于活化状态，由此向细胞持续传达生长和分裂的信号，刺激细胞不断增殖，最终导致肿瘤形成和发展。
在人类肿瘤相关的基因中，存在三种遍在表达的Ras基因H-RAS、K-RAS和N-RAS，其分别编码高度同源的、约21KDa的HRas、NRas、KRas蛋白。1982年，研究人员首次发现Ras在癌细胞系中突变活化(Chang,E.H.等人，Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America,1982,79(16),4848-4852)。随后在不同癌症类型中进行的大型基因组测序研究揭示，Ras蛋白在超过30％的癌症类型中发生突变，尤其在胰腺癌 (>90％)、结肠癌(45％)和肺癌(35％)中的突变率最高。转基因和基因工程小鼠模型也已经揭示，突变的Ras蛋白足以驱动并引发多种类型的癌症，且Ras致癌基因对于多种癌症类型的肿瘤的维持和进展也是至关重要的，例如在Ras突变癌症细胞系和癌症动物模型中，已经显示RNA 干预能够减缓肿瘤的生长。这些研究使得Ras肿瘤蛋白成为药学领域中广为接受的非常有吸引力的抗癌药物靶点。
研究表明，Ras突变最常见于KRas，约85％的Ras突变驱动的癌症中可以观察到KRas 突变；绝大部分Ras突变发生在密码子G12、G13和Q61上，其中约80％的KRas突变又发生于密码子12的甘氨酸处(G12C突变)。KRas突变常见于胰腺癌、肺腺癌、结直肠癌、胆囊癌、甲状腺癌和胆管癌，也可见于25％的非小细胞肺癌患者中(McCormick,F.等人，ClinicalCancer Research 21(8),1797-1801,2015)。因此，KRas突变蛋白已经成为Ras药物靶点研究中最重要的分支，对于其抑制剂的开发也被视为抗癌/肿瘤药物开发中非常具有前景的研发方向。
但是，过去三十多年针对Ras的药物研发显示，由于Ras蛋白表面光滑，缺少明显的用于结合小分子抑制剂的沟状或口袋装结构，而且其对鸟嘌呤底物的亲和力非常高(皮摩尔级)，使得其小分子抑制剂的开发陷入了难以解决的困境，由此Ras在业内长久以来被认为是“不可成药的”靶点。尽管如此，靶向Ras突变蛋白的持续努力已经取得了一些令人鼓舞的成果，一系列Ras抑制剂被开发出来，它们通过多种途径对Ras、尤其KRas突变进行抑制，包括直接靶向Ras、抑制Ras的表达水平、破坏Ras蛋白的定位、靶向合成致死组分、靶向Ras-GEF 相互作用、靶向Ras和效应子的相互作用以及靶向Ras的二聚化(Zhi Tan等人，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,2016,16,345-357)。
已经开发的Ras抑制剂，例如针对最常见的突变蛋白KRas-G12C的抑制剂，包括变构共价抑制剂，例如6H05系列、喹唑啉系列、ARS系列以及四氢吡啶并嘧啶系列，还有正向结合共价抑制剂，这些抑制剂被综述在文献(Duan Ni等人，Pharmacology&Therapeutics,https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.06.007)中。若干专利文献中也述及了各种结构类型的 KRas抑制剂，例如CN10256421、US2019/0144444A1以及WO2019/110751A1等。
但是，上述KRas抑制剂仍然存在正待解决的问题，其“成药性”仍然不令人满意。例如，很多KRas依赖性癌症对于这类靶向治疗剂容易产生耐药性、存在副作用如脱靶效应、产生化学活性的代谢物、代谢稳定性差，或者产生免疫原性的共价加合物(John P.O’Bryan等人，Pharmacological Research 139(2019)503-511；Duan Ni等人，Pharmacology&Therapeutics, https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.06.007)。因此，临床上仍然需要更多可供选择的KRas 抑制剂，这些抑制剂期望具有与已有抑制剂相当或改善的KRas抑制活性、改善的“成药性”、更好的安全性如较少的药物相互作用或代谢性质、改善的药代动力学性质，和/或针对不同的患者群体或者特定的肿瘤类型具有更高的选择性。
本发明提供了具有KRas突变蛋白抑制活性、尤其是KRas-G12C抑制活性的新结构抑制剂化合物。这些本发明化合物、尤其是本发明优选的化合物因具有改进的结构模式，相比现有技术已有的KRas突变蛋白抑制剂，实现了以下技术效果：
(1)保留了相当的或增强的、甚至显著增强的KRas突变蛋白以及相关癌细胞增殖抑制活性；
(2)不同的生物活性谱而用于新的适应症；
(3)具有改进的代谢稳定性，从而带来更好的药动学性质；
(4)具有改善的物理化学性质，从而具有良好的成药性，比如更容易在体内吸收等。
发明简述
本发明人通过研究发现，本文所定义的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物是有效的KRas突变蛋白抑制剂，能够抑制细胞中的KRas活性，可用于治疗或预防 KRas突变蛋白介导的或得益于KRas突变蛋白抑制的疾病或病症，尤其是可通过抑制KRas 突变蛋白来抑制异常的细胞增殖、从而治疗或预防肿瘤或癌症。
本发明第一方面提供式I的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure BDA0002949726410000031
其中，
A选自C-CN或N；
X、Y和Z各自独立地选自C、N、O或S；
Figure BDA0002949726410000032
为单键或双键；
B环为含有3-12个环原子的杂环基，其任选被一个或多个Ra取代；
Ra每次出现时各自独立地选自-OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、卤素、-NO2、-CN和氧代基，其中出现的-C1-6烷基或-C3-8环烷基任选进一步被R10、-OR10、卤素或-CN取代；
W选自-C(O)-CR1＝C(R2)2、-C(O)-C≡CR2、-C(O)-C≡N、-S(O)1-2-CR1＝C(R2)2、-S(O)1-2-C≡CR2、 -S(O)1-2-C≡N；或W籍由其中的R1或R2与B环中W所连接的N以及与该N相邻的环原子一起形成与B环稠合的含氮杂环；
L选自直接连接的键、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-NR10-或-CR8R9-；
G选自-O-、-S-、-S(O)1-2-、-NR10-或-CR8R9-；
R1和R2各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被-OR10、-SR10、-N(R10)2或卤素取代的C1-6烷基；
R8和R9各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素或R10取代的C3-6环烷基；
R10在每次出现时各自独立地选自H或任选被卤素取代的C1-6烷基；
R3选自-(CH2)0-6-R3’，其中R3’选自3-12元杂环基、5-12元杂芳基和C3-12环烷基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基，其中的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被卤素、-R10、-OR10、-SR10或N(R10)2-取代；
R4选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代： -OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-(CR10R10)0-1-C(O)-N(R10)2、 -(CR10R10)0-1-C(O)-OR10、-(CR10R10)0-1-S(O)1-2-N(R10)2、-(CR10R10)0-1-S(O)1-2-R10，其中的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被卤素、-R10、-OR10、-SR10或N(R10)2取代，其中R10在每次出现时如上所定义，或连接于同一个C上的两个R10与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R10或卤素取代的C3-8环烷基；
R5选自H、卤素、NO2、CN、任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或任选被一个或多个卤素或R10取代的C3-8环烷基；
m为0或1；
n选自0至3的整数；
条件是：
当m＝1时，X、Y、Z均各自独立地选自C或N，且
Figure BDA0002949726410000041
表示双键；和
当A为N且m＝1时，X和Y中至少一个不是C。
本发明在这方面还提供本文下文所述的式II化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明第二方面提供了包含本发明式I或式II的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。
本发明第三方面提供了用作药物的式I或式II的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明第四方面提供了用于治疗和/或预防由Ras突变、优选KRas突变介导的疾病的式 I或式II化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明第五方面提供了本发明的式I或式II化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由Ras突变、优选KRas突变介导的疾病的药物中的用途。
本发明第六方面提供了治疗和/或预防由Ras突变、优选KRas突变介导的疾病的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本发明式I或式II的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物或包含其的药物组合物。
本发明第七方面提供了用于制备本发明式I或式II的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物的方法。
本发明第八方面提供了药物组合，其包含本发明式I或式II的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物和一种或多种其他药物活性剂。
需要说明的是，以上各个方面也涵盖这样的实施方式，其中式I或式II化合物分别为本文所述相应的具体、优选、更优选或最优选实施方式。
发明详述
定义
除非另外指出，说明书和权利要求书中使用的各个术语具有以下所示含义。在特定的术语或短语没有特别定义的情况下，不应该被认为是不确定或不清楚的，而是应该按照本领域的普通含义理解。本文定义的许多基团都是任选被取代的，该定义部分所给出的取代基列表仅仅是示例性的，不意欲限制本说明书和权利要求书中其他部分所定义的取代基。
本文所用的术语“Ras突变”或“Ras突变蛋白”是指其中一个或多个密码子发生突变的 Ras基因所编码和表达的蛋白，典型地包括但不限于Ras的密码子12位的甘氨酸、密码子13 位的甘氨酸或密码子61位的谷氨酰胺发生突变的Ras蛋白，例如突变的HRas、NRas或KRas。这些残基位于Ras的活性位点，其突变可损害Ras的固有的或GAP-催化的GTP酶活性，导致与GTP结合的Ras持续存在。特别地，密码子12位的突变是指甘氨酸向半胱氨酸的突变，即G12C突变。
对本发明的目的而言，“Ras突变”或“Ras突变蛋白”可互换使用，且一般地是指突变的HRas、NRas或KRas，例如但不限于HRas-G12C、NRas-G12C或KRas-G12C；特别地是指KRas突变蛋白，更特别地是指KRas-G12C突变蛋白。
本文所用的术语“治疗”是指给患有所述疾病、或者具有所述疾病的症状的受试者、例如哺乳动物、例如人施用一种或多种本文所述的式I化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，用以治愈、缓解、减轻或影响所述疾病或所述疾病的症状。在本发明具体的实施方案中，所述疾病是下文所定义的Ras突变介导的疾病、尤其是肿瘤或癌症。
本文所用的术语“预防”在本领域中是众所周知的，是给怀疑患上或易感于如本文所定义的Ras突变介导的疾病、尤其是癌症或肿瘤的受试者、例如哺乳动物、例如人施用一种或多种本文所述的式I化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，使得罹患所定义疾病的风险降低。术语“预防”包含在诊断或确定任何临床和/或病理症状以前使用本发明的化合物。
本文所用的术语“抑制”和“降低”或这些术语的任何变体，是指生物活性剂的能力，其通过直接或间接与靶点相互作用，降低目标靶点的信号传导活性，且是指目标靶点活性的任何可以测量的减少或完全抑制。例如，与正常情况相比，可以是活性(例如KRas活性)降低量约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、 65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多、或其中可衍生的任何范围。
本文所用的术语“选择性抑制”是指生物活性剂的能力，其通过直接或间接与靶点相互作用，相比脱靶的信号活性，优先降低目标靶点的信号传导活性。就本发明式I化合物而言，相对于Ras蛋白的一个或多个密码子发生的各类突变，其具有选择性抑制KRas、HRas或NRas 蛋白的G12C突变的能力，优选选择性抑制KRas蛋白的G12C突变的能力。例如，与对另一种特定Ras突变相比，本发明对特定Ras突变具有至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、 40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多、或其中可衍生的任何范围的更好活性的抑制剂，或与对另一种特定Ras突变的活性相比，对特定Ras突变(例如KRas-G12C)具有至少2-、3-、4-、5-、10-、25-、50-、100-、250-或500-倍的更好活性。
本文所用的术语“Ras突变介导的疾病”是指Ras突变对所述疾病的发生和发展起到促进作用，或抑制Ras突变将降低疾病的发生率、减少或消除疾病病状的疾病。对于本发明而言，“Ras突变介导的疾病”优选指的是KRas突变介导的疾病，最优选KRas-G12C介导的疾病，更进一步优选癌症或肿瘤。
本文所用的术语“癌症”或“肿瘤”是指异常的细胞生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，和所有的癌前期细胞和癌细胞和组织。对本发明的各个方面而言，所述癌症或肿瘤包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
对于本发明的各个方面，优选地，所述癌症或肿瘤与Ras突变相关，优选与KRas突变相关，更优选与KRas-G12C突变相关，包括但不限于上述肿瘤类型以及其优选范围。本发明特别优选的肿瘤包括肺癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌。
本文所用的术语“受试者”、“个体”或“患者”是指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(如牛)、运动动物、宠物(如豚鼠、猫、狗、兔子和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物是人类。
本文所用的术语“治疗有效量”是指通常足以对需要治疗的癌症或肿瘤患者产生有益治疗效果的量或剂量。本领域技术人员可以通过常规方法、结合常规影响因素来确定本发明中活性成分的有效量或剂量。
本文所用的术语“药物组合”是指本发明化合物可与其它活性剂组合用于实现本发明的目的。所述其他活性剂可以是一种或多种另外的本发明化合物，或可以是与本发明化合物相容即不会相互不利影响、或具有互补活性的第二种或另外的(例如第三种)化合物，例如这些活性剂已知调节其他生物活性通路，或者调节本发明化合物所涉及生物活性通路中的不同组分，或甚至是与本发明化合物的生物靶点相重叠。这类活性剂以达到预期目的的有效量适宜地组合存在。所述其他活性剂可以与本发明化合物在单一药物组合物中共同施用，或与本发明化合物处于不同的离散单元中分别施用，当分别施用时可以同时或相继进行。所述相继施用在时间上可以是接近或隔远的。
一方面，可以与本发明化合物组合使用的其他活性剂包括但不限于化疗剂、治疗性抗体和放疗，例如烷化剂、抗代谢物、细胞周期抑制剂、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗激素类药物、血管生成抑制剂、细胞毒性剂，以及破坏或抑制Ras-Raf-ERK或PI3K-AKT-TOR 信号传导通路的化合物。该与本发明化合物组合使用的其它活性剂的实例是本领域内熟知的并包括如WO2019/051291A1中公开的列表，将该部分以引文形式并入本文。
本文所用的术语“药学上可接受的”意指当向动物例如人类适量施用时不会产生不利、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留了母体化合物的生物学有效性和性质并且在生物学或其它方面不是不可取的那些盐，包括酸加成盐和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”可由具有游离碱的化合物与无机酸或有机酸形成，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，有机酸可以选自脂族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环类、羧酸类和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等的那些，以及衍生自药学上可接受有机无毒碱的盐，包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代铵，包括天然存在的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、三乙醇胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。
本文所用的术语“异构体“是指化合物在结构上可能存在的任何立体异构体、对映体混合物、包括外消旋物、非对映异构体混合物、几何异构体、阻旋异构体和/或互变异构体。所述异构体立体化学的确定和分离方法为本领域技术人员所熟知(S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；和Eliel,E.和 Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994)，故本发明涵盖上文所定义式I或式II化合物的所有可能的异构体形式，及其药学可接受的盐或溶剂合物。对于给定的化学结构，除非彼此呈镜像外，其立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可被称为对映体，这种异构体的混合物常称为对映体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋物。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”意指两种对映体的等摩尔混合物，没有光学活性。
本文化合物结构式或结构片段中使用的
Figure BDA0002949726410000081
表示立体中心即手性中心的绝对构型，相应地在本发明所提供的化合物或中间体的命名中以R和S表示关于该手性中心的绝对构型，该绝对构型的确定是本领域技术人员所熟知的。
本文所涉及结构片段中使用的“------”指示与其交叉的键是结构片段连接于分子其余部分的键。
本文所用的术语“溶剂合物”是指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式，包括本发明化合物的任何溶剂化形式，包括例如与水的溶剂合物，例如水合物，或与有机溶剂的溶剂合物，例如甲醇、乙醇或乙腈，即分别作为甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物；或为任何多晶型物的形式。应当理解的是，本发明化合物的这类溶剂合物还包括本发明化合物的药学上可接受盐的溶剂合物。
本文所使用的术语“同位素变体”是指构成该化合物的一或多个原子上含有非天然比例同位素的化合物。本发明的化合物即可在构成化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素，从而形成本发明化合物或其药学上可接受的盐的同位素变化形式，其无论是否具有放射性，都旨在涵盖在本发明的范围内。可以掺入本发明化合物中的同位素及其药学上可接受的盐的实例包括例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。应当理解，本发明化合物及其药学上可接受的盐的同位素变化形式通常可以通过常规方法、使用适合试剂的适当同位素变化形式来制备。例如其中掺入了放射性同位素(例如3H或14C) 的那些本发明化合物及其药学上可接受的盐的某些同位素变化形式，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚代即3H和碳-14即14C同位素由于易于制备和可检测性，因此是特别优选的。此外，用同位素如氘即2H取代可以提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，因此在某些情况下是优选的。另外，可以制备被正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代的本发明化合物，它们可以用于正电子断层扫描 (PET)研究用于底物受体占有率检测。
本文所用的术语“代谢物”意指特定化合物或其盐经由体内代谢生成的产物。这类产物可例如源自所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、去酯化、酶促剪切等。代谢物产物典型地如下鉴定：制备本发明化合物的放射性标记的同位素(例如14C或3H)，以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)施用于动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，给予足够时间供代谢发生(通常约30秒至30小时)并从尿、血或其它生物样本中分离其转换产物。代谢物结构以常规方式测定，例如MS、LC/MS或NMR分析。通常，代谢物分析以本领域技术人员熟知的常规药代研究相同的方式进行。代谢物产物，只要以其它方式在体内不被发现，即可用于本发明化合物治疗剂量的诊断测定。
本文所用的术语“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物、例如式I或者II化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。在一些方面，前药在施用于受试者时是无活性的，但是例如通过水解在体内转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，第7-9，第21-24页 (Elsevier，Amsterdam)。前药的讨论可见于Higuchi，T.等人的ACS SymposiumSeries，第14 卷，以及“药物设计中的生物可逆性载体”，爱德华·B·罗氏(EdwardB.Roche)，美国 Pharmaceutical Association&Pergamon Press，1987)，将其全部内容引入本文作为参考。术语“前药”还意指包括任何共价键合的载体，当将这种前药给予哺乳动物受试者时，它们在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药通常是通过修饰存在于活性化合物中的官能团而制备，使得该修饰物可以在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括这样的化合物，其中羟基、氨基或巯基键合至当将该前药施用于哺乳动物时裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的任何基团。前药的实例包括但不限于羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或活性化合物中胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物。在一些实施方案中，前药包括含磷酸盐/酯的前药、含硼酸酯的前药、含硫代磷酸盐/酯的前药、含硫酸盐/酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸-修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药或含任选取代的苯基乙酰胺的前药以及5-氟胞嘧啶和5-氟尿苷前药。
本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂或载体”是指一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，适合于人使用，且具有足够的纯度和足够低的毒性，其实例包括但不限于纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温类)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂等。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”意指F、Cl、Br或I。此外，术语“被卤素取代的”基团旨在包括单卤代或多卤代基团，其中一个或多个相同或不同的卤素取代基团中的一个或多个氢。
本文所用的术语“烷基”意指饱和直链或支链单价烃基，其中烷基可任选被取代。在一个实例中，烷基是1至18个碳原子(C1-C18)。在另一些实例中，烷基是C1-C12、C1-C10、C1-C8、 C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(-CH(CH3)2)、 1-丁基、2-甲基-1-丙基(-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(-C(CH3)3)、 1-戊基、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基 (-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基 (-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。对于本发明而言，烷基上任选的取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、巯基、氨基、烷氧基、烷硫基、单或二烷基氨基、芳氧基、芳硫基、卤素、氰基、羰基、硫代羰基、叠氮基、烷基酰基、芳基酰基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、烷基酰氧基、芳基酰氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、C-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基和甲硅烷基，以及其各自被其余可选取代基进一步取代的基团，其中的各类基团如本文所定义。取代基的实例包括但不限于一个或多个独立地选自以下的基团：卤素、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、 C(O)-氨基、OCOCH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、 SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中的烷基、苯基和杂环部分可任选进一步被取代，如被选自上述同一列表的一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“亚烷基”意指从上文定义的烷基的相同或两个不同碳原子上移去两个氢原子得到的二价基团。在一个实例中，二价亚烷基是1-18个碳原子(C1-C18)。在另一些实例中，二价亚烷基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C0-C1、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4、 C1-C3或C1-C2，例如本发明式I化合物R3定义中的“-(CH2)0-6”。C0亚烷基意指键。亚烷基实例包括亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、(1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、 2,2-丙基(-C(CH3)2-)、1,2-丙基(-CH(CH3)CH2-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,1-二甲基乙-1,2-基 (-C(CH3)2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
本文所用的术语“氨基”指可任选被取代的伯胺(即–NH2)、仲胺(即–NRH)、叔胺(即–NRR) 和季胺(即-N(+)RRR)，其中每个R是相同的或不同的且选自烷基、环烷基、芳基和杂环基，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基如本文定义。具体的仲胺和叔胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺，其中烷基和芳基部分可任选被取代。具体的仲胺和叔胺包括但不限于甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺等。
本文所用的术语“环烷基”意指非芳族、饱和或部分不饱和的环烃基，其可以是全碳的单环、稠合环、螺环或桥环。在一个实例中，环烷基具有3至12个碳原子(C3-C12)。在另一些实例中，环烷基是C3-C8、C3-C10、C5-C10或C3-C6的环。在另一些实例中，环烷基作为单环是C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一个实例中，环烷基作为双环是C7-C12。在另一个实例中，环烷基作为螺环系统是C5-C12。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、 1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘代环己基、1-环己-1-烯基、1- 环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具有7至12个环原子的双环环烷基的实例包括但不限于[4,4]、 [4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系统。桥连双环环烷基的实例包括但不限于双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括但不限于螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4] 庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。对于本发明而言，环烷基是任选被取代的，取代基如上文对烷基取代基所定义。
本文所用的术语“芳基”意指全碳、单环或稠合多环芳族基团，具有6-14个碳原子。实例包括C6-10芳基、C6-12芳基、C5-12芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、菲基、并四苯基、1,2,3,4-四氢化萘基、1H-茚基、2,3-二氢-1H-茚基等，优选苯基或萘基。本文化合物定义中的芳基任选被一个或多个、例如1、2、3、4或5个取代基取代，例如1-2、1-3或1-4取代基。对于本发明而言，芳基是任选被取代的，取代基如上文对烷基取代基所定义。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”可互换使用，意指任何单环、稠环、螺环或桥环、饱和或不饱和的非芳族环系统，具有3至20个环原子(例如3-5、3-8、3-12、4-7、4-10、5-12个环原子)，其中环原子除碳之外还包含至少一个选自氮、氧或硫的杂原子，不论该环系统与分子剩余部分在何处相连，且任意氮或硫杂原子可任选被氧化(例如NO、SO、 SO2)，且任意氮杂原子可任选被季胺化。在一个实例中，杂环基包括3-12个环原子(“元”)且包括单环、稠环或螺环系统，其中环原子是碳和至少一个选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实例中，杂环基包括1至4个、1至3个、1至2个或1个杂原子。在另一些实例中，杂环基包括具有1-2、1-3或1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的3-至8-元、3-至7-元、3-至6-元或4-至6-元单环，例如3-元单环、4-元单环、5-6元单环。在另一个实例中，杂环基包括3-12元杂环烷基，如4-11元、3至8元、5-6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为环系统中包括至少一个氮的“含氮杂环”。在一个实例中，杂环基包括0-3个双键。
杂环的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、噁嗪烷基、噻嗪烷基、硫氧杂环己烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂
Figure BDA0002949726410000111
基、氧氮杂环庚基、二氮杂环庚基、1,4-二氮杂环庚基、二氮杂
Figure BDA0002949726410000112
基、硫氮杂
Figure BDA0002949726410000113
基、硫氮杂环庚基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氢杂环戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊环基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基、咪唑啉基、 3-氮杂双环[3.1.0]己基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1] 庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1] 辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、8-氮杂双环[2.2.2]辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5] 壬基、氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧代六氢噻喃基。
对于本发明而言，上述宽泛和具体列举的杂环是任选被取代的，取代基如上文对烷基取代基所定义。
本文所用的术语“杂芳基”意指任意单-、双-或三环系统，具有5-12个环原子，其中包含1 至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中至少一个环是5-或6-元芳族环，该环系统与分子剩余部分可以在芳族环或非芳族环部分相连，且连接点可以在杂原子上或在碳原子上，且任意氮或硫杂原子可任选被氧化(例如NO、SO、SO2)，且任意氮杂原子可任选被季胺化。具体的实施方式包括4-7、4-10、5-7、5-12元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-氧杂-2,3-二唑、1-氧杂-2,4-二唑、1-氧杂-2,5-二唑、1-氧杂-3,4-二唑、1-硫杂-2,3-二唑、1-硫杂-2,4-二唑、1-硫杂-2,5- 二唑、1-硫杂-3,4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、咪唑并[4,5-b]吡啶、咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[4,3-d]吡啶、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[3,4-c]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶、异吲哚、嘌呤、中氮茚、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并 [1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]哒嗪、吡咯并[1,2-b]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪、1H-吡唑并[4,3-b]吡嗪、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑林、喹喔啉、酞嗪、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、1,5-萘啶、2,6-萘啶、2,7-萘啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[2,3-b] 吡嗪、吡啶并[3,4-b]吡嗪、嘧啶并[5,4-d]嘧啶、吡嗪并[2,3-b]吡嗪和嘧啶并[4,5-d]嘧啶。
对于本发明而言，上述宽泛和具体列举的杂芳基是任选被取代的，取代基如上文对烷基取代基所定义。
本文所用的术语“羟基”是指-OH基团。
本文所用的术语“巯基”是指-SH基团。
本文所用的术语“烷氧基、烷硫基”分别是指其中的H被本文所定义的烷基取代的羟基或巯基；本文所用的术语“芳氧基、芳硫基”分别是指其中的H被本文所定义的芳基取代的强基或巯基。
本文所用的术语“氧代基”是指＝O。
本文所用的术语“硝基”是指-NO2基团。
本文所用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文所用的术语“硫代羰基”是指-C＝S基团。
本文所用的术语“叠氮基”是指-N3基团。
本文所用的术语“酰基”是指RC(O)-，其中R可以为本文所定义的烷基或芳基，其分别对应于本文所用的术语“烷基酰基”和“芳基氨基”。
本文所用的术语“酰氨基”是指RC(O)-NH-，其中R可以为本文所定义的烷基或芳基，其分别对应于本文所用的术语“烷基酰氨基”和“芳基酰氨基”。
本文所用的术语“酰氧基”是指RC(O)-O-，其中R可以为本文所定义的烷基或芳基，其分别对应于本文所用的术语“烷基酰氧基”和“芳基酰氧基”。
本文所用的术语“氨甲酰基”是指-C(O)-NH2；本文所用的术语“硫代氨甲酰基”是指 -C(S)-NH2。
本文所用的术语“磺酰基”是指-S(O)2-R，其中R可以为本文所定义的烷基或芳基，其分别对应于本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”。
本文所用的术语“磺酰氨基”是指RS(O)2-NH-，其中R可以为本文所定义的烷基或芳基，其分别对应于本文所用的术语“烷基磺酰氨基”和“芳基磺酰氨基”。
本文所用的术语“磺酰氧基”是指RS(O)2-O-，其中R可以为本文所定义的烷基或芳基，其分别对应于本文所用的术语“烷基磺酰氧基”和“芳基磺酰氧基”。
本文所用的术语“酰胺基”是指-C(O)-NH2，其中NH2可以任选被本文所定义的烷基或芳基取代。
本文所用的术语“羧基”是指–C(O)-OH基团。
本文所用的术语“任选取代的”，除非另外指出，表示基团可以是未取代的或被一个或多个(例如0、1、2、3、4或5或更多，或其中可衍生的任何范围)对该基团所列的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有3个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有4个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有5个取代基。
除非另有规定，本发明化合物定义中的Cn-n+m或Cn-Cm包括n至n+m个碳的各种情况，例如C1-6包括C1、C2、C3、C4、C5和C6，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-6包括C1-2、C1-3、C1-4、C2-6、C3-6等。同理，本发明化合物定义中的n元至n+m元表示环原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、、5元环、6元环、12元环等，也包括 n至n+m元的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、 6-7元环、6-8元环和6-10元环等。
如在本说明书和随后的权利要求书中所使用的，词语“包含”和该词语的变体如“包括”和“含有”，意指“包括但不限于”，并且不意图排除例如其他添加剂、成分、整数或步骤。当将要素描述为包括多个成分、步骤或条件时，应理解的是，该要素也可以被描述为包括该多个成分、步骤或条件的任何组合，或“由多个或组合的成分、步骤或条件组成”或“基本上由多个或组合的成分、步骤或条件组成”。
应理解，当本文描述本发明化合物、包含其的药物组合物、药物组合、药盒以及相关的用途和方法时所涉及的剂量，是基于游离形式的重量，不包括其任何盐、水合物或溶剂化物，除非说明书中指出该剂量基于盐、水合物或溶剂化物的重量。
本发明化合物
本申请通篇使用的术语“发明的化合物”和“本发明的化合物”等，除非另外指出，涵盖本文各个实施方案及其优选实施方式中定义的式I或式II化合物(包括式Ia、Ia’、Ib、Ib’、 I-1、I-2、II-1)、包括其异构体，包括阻转异构体、对映体混合物、特别是外消旋体、非对映异构体混合物、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素变体、盐(例如药学上可接受的盐)和前药。
因此，本发明化合物的上述各类异构体和衍生物由此均涵盖在本发明范围内，其各自的含义、制备及具体示例如上文“定义”部分所定义，或为本领域技术所熟知。在一些实施方案中，代谢物、同位素变体或前药以及其任意组合被酌情排除在外。然而，优选地为式I化合物和/或其药学上可接受的盐的基本上纯的对映体(对映异构体纯)、非对映异构体和互变异构体。
本发明还涵盖本发明化合物的N-氧化物，只要这些化合物含有碱性氮原子，例如存在于含氮杂环中的氮原子。本发明的某些化合物可以多晶型或无定形形式存在，故也落入本发明的范围内。
一方面，本发明提供了一组能够抑制KRas突变蛋白活性、尤其是KRas-G12C活性的式 I结构的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物
Figure BDA0002949726410000141
其中，
A选自C-CN或N；
X、Y和Z各自独立地选自C、N、O或S；
Figure BDA0002949726410000151
为单键或双键；
B环为含有3-12个环原子的杂环基，其任选被一个或多个Ra取代；
Ra每次出现时各自独立地选自-OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、卤素、-NO2、-CN和氧代基，其中出现的-C1-6烷基或-C3-8环烷基任选进一步被R10、-OR10、卤素或CN取代；
W选自-C(O)-CR1＝C(R2)2、-C(O)-C≡CR2、-C(O)-C≡N、-S(O)1-2-CR1＝C(R2)2、-S(O)1-2-C≡CR2、 -S(O)1-2-C≡N；或W籍由其中的R1或R2与B环中W所连接的N以及该N相邻的环原子一起形成与B环稠合的含氮杂环；
L选自直接连接的键、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-NR10-或-CR8R9-；
G选自-O-、-S-、-S(O)1-2-、-NR10-或-CR8R9-；
R1和R2各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被-OR10、-SR10、-N(R10)2或卤素取代的C1-6烷基；
R8和R9各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素或R10取代的C3-8环烷基；
R10在每次出现时各自独立地选自H或任选被卤素取代的C1-6烷基；
R3选自-(CH2)0-6-R3’，其中R3’选自3-12元杂环基、5-12元杂芳基和3-12元环烷基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基，其中的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被卤素、-R10、-OR10、-SR10或N(R10)2-取代；
R4选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代： -OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-(CR10R10)0-1-C(O)-N(R10)2、 -(CR10R10)0-1-C(O)-OR10、-(CR10R10)0-1-S(O)1-2-N(R10)2、-(CR10R10)0-1-S(O)1-2-R10，其中的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被卤素、-R10、-OR10、-SR10或N(R10)2取代，其中R10在每次出现时如上所定义，或连接于同一个C上的两个R10与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R10或卤素取代的C3-8环烷基；
R5选自H、卤素、CN、NO2、任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或任选被一个或多个卤素或R10取代的C3-8环烷基；
m为0或1；
n选自0至3的整数；
条件是：
当m＝1时，X、Y、Z均各自独立地选自C或N，且
Figure BDA0002949726410000161
表示双键；和
当A为N且m＝1时，X和Y中至少一个不是C。
在一种式I化合物的实施方式中，其为式Ia化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，优选地为式Ia’化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure BDA0002949726410000162
其中各个基团如上对式I化合物所定义。
在一种式Ia化合物的实施方式中，m＝1。在进一步的实施方案中，m＝1、X为C且Y和Z各自独立地选自C或N，或m＝1、X为N且Y和Z各自独立地选自C或N。在一个具体的实施方式中，式Ia的稠合双环结构部分例如但不限于：
Figure BDA0002949726410000163
Figure BDA0002949726410000164
Figure BDA0002949726410000165
优选
Figure BDA0002949726410000166
最优选
Figure BDA0002949726410000167
其中包含X、Y和Z的六元环任选被0、1、2或3个R5取代，优选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
在一种式Ia化合物的实施方式中，m＝0。在进一步的实施方案中，m＝0、X为C且Z选自C或N；或m＝0、X为N且Z选自C或N，或m＝0、X为O且Z选自C或N，或m＝0、X为S且Z选自C或N。在一个具体的实施方式中，式Ia的稠合双环结构部分例如但不限于：
Figure BDA0002949726410000171
Figure BDA0002949726410000172
优选
Figure BDA0002949726410000173
其中的五元环任选被0、1或2个R5取代，优选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
在一种式I化合物的实施方式中，其为式Ib化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，优选地为式Ib’化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure BDA0002949726410000174
其中各个基团如对式I化合物所定义。
在一种式Ib化合物的实施方式中，m＝1。在进一步的实施方案中，m＝1、X为C、Y为N且Z选自C或N；或m＝1、X为N且Y和Z各自独立地选自C或N。在一个具体的实施方式中，式Ib的稠合双环结构部分例如但不限于
Figure BDA0002949726410000175
Figure BDA0002949726410000176
优选
Figure BDA0002949726410000177
各自任选被0、 1或2个R5取代，优选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
在一种式Ib化合物的实施方式中，m＝0。在进一步的实施方案中，m＝0、X为C且Z选自C或N；或m＝0、X为N且Z选自C或N；或m＝0、X为O且Z选自C或N，或m＝0、X为S且Z选自C或N。在一个具体的实施方式中，式Ib的稠合双环结构部分例如但不限于：
Figure BDA0002949726410000181
Figure BDA0002949726410000182
优选
Figure BDA0002949726410000183
其中的五元环任选被0、1或2个R5取代，优选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
在一种式I化合物的实施方式中，L为直接连接的键。在一种式I化合物的实施方式中， L为-O-。在一种式I化合物的实施方式中，L为-S-、-SO-或-S(O)2-。在一种式I化合物的实施方式中，L为-NR10-。在一种式I化合物的实施方式中，L为-CR8R9-。优选L选自直接连接的键、-O-、-S-、-NR10-或-CR8R9-，更优选L选自直接连接的键、-O-、-S-或-NH-或-CR8R9-，最优选L选自直接连接的键、-O-、-S-或-NH-。
在一种式I化合物的实施方式中，L为-NR10-，且R10选自H或任选被卤素取代的C1-6烷基，优选R10为H。在该实施方式中，R10的实例包括但不限于H、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2- 丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、 3,3-二甲基-2-丁基，以及被一个或多个、例如1、2、3或4个卤素、优选氟取代的上述各个烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟乙基(-CH2-CHF2或-CHF-CH2F)、三氟丙基(-CH(CF3)(CH3))等。
在一种式I化合物的实施方式中，L为-CR8R9-，其中R8和R9各自独立地选自H。
在一种式I化合物的实施方式中，L为-CR8R9-，其中R8和R9各自独立地选自H或卤素，优选卤素，例如氟、氯、溴或碘，最优选F。在该实施方式中，L的实例包括但不限于-CHCl-、 -CHF-、-CCl2、-CF2-，优选-CHF-或-CF2-。
在一种式I化合物的实施方式中，L为-CR8R9-，其中R8和R9各自独立地选自卤素或任选被卤素、优选F取代的C1-6烷基。在该实施方式中，L的实例包括但不限于-CHCl-、-CHF-、-CCl2、-CF2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2、-CH(CH2-CH3)-、-CH(CF3)、-CH(CHF2)、-CH(CH2-CF3)-、 -C(CH3)(CH2-CH3)-、-C(CF3)(CH3)-、-C(CHF)(CF3)-，优选-CHF-或-CF2-。
在一种式I化合物的实施方式中，L为-CR8R9-，其中R8和R9各自独立地选自H、任选被卤素、优选F取代的C1-6烷基或任选被卤素、优选F或R10取代的C3-8环烷基。在该实施方式中，L的实例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2、-CH(CH2-CH3)-、-CH(CF3)、 -CH(CHF2)、-CH(CH2-CF3)-、-C(CH3)(CH2-CH3)-、-C(CF3)(CH3)-、-C(CHF)(CF3)-、-CH(环丙基)-，其中的环丙基可以任选被取代，例如但不限于
Figure BDA0002949726410000191
Figure BDA0002949726410000192
在一种式I化合物的实施方式中，G是-O-。
在一种式I化合物的实施方式中，G是-NR10-，其中-NR10-如上对于L为-NR10-的实施方式中所定义，优选G为-NH-。
在最优选的式I化合物的实施方式中，G是-O-。
在一种式I化合物的实施方式中，B环为含有3-12个环原子的杂环基，尤其是含有两个 N原子的饱和4-7元单环杂环，或含有两个氮原子的7-10元饱和螺环、稠环或桥环，各自任选被一个或多个Ra取代。B环的实例包括但不限于
Figure BDA0002949726410000193
Figure BDA0002949726410000194
Figure BDA0002949726410000201
优选B环选自
Figure BDA0002949726410000202
最优选
Figure BDA0002949726410000203
该该实施方式中，B 任选被0、1或2个Ra取代，Ra优选为H或C1-6烷基，具体的示例包括但不限于H、甲基或乙基，最优选为H。
在一种式I化合物的实施方式中，W选自-C(O)-CR1＝C(R2)2、-C(O)-C≡CR2、-C(O)-C≡N、 -S(O)1-2-CR1＝C(R2)2、-S(O)1-2-C≡CR2、-S(O)1-2-C≡N，其中R1和R2各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被-OR10、-SR10、-N(R10)2或卤素取代的C1-6烷基。优选W选自 -C(O)-CR1＝C(R2)2、-C(O)-C≡CR2、-C(O)-C≡N、-S(O)2-CR1＝C(R2)2，更优选-C(O)-CR1＝C(R2)2，其中R1和R2各自独立地选自H、卤素、优选F，和任选被-OR10、-N(R10)2或卤素、优选F 取代的C1-6烷基，优选R1和R2各自独立地选自H、卤素、优选F和任选被-N(R10)2或卤素、优选F取代的C1-6烷基，其中R10优选为H或任选被F取代的C1-6烷基。
在该实施方式中，W的具体实例包括但不限于-C(O)-CH＝CH2、-C(O)-CH＝CHF、 -C(O)-CF＝CHF、-C(O)-CF＝CH2、-C(O)-CH＝CH(CH3)、-C(O)-CH＝CH(CF3)、 -C(O)-C(CF3)＝CH(CF3)、-C(O)-C(CH3)＝CH(CH2-CH3)、-C(O)-C(CH3)＝C(CH2-CH2-CH3)、 -C(O)-C(CF3)＝CH(CH2-CH3)、-C(O)-CH＝CH(CH2-CH2-CH3)、-C(O)-C(CH2-CH3)＝CH2、 -C(O)-C(CH2-CF3)＝CH2、-C(O)-C(CH2-CH2-CH3)＝CH2、-C(O)-C(CH2-CH3)＝CH(CH2-CH3)、 -C(O)-C(CH2-CH3)＝CH(CH2-CF3)、-C(O)-CH＝CH(CH2-NH2)、-C(O)-CH＝CH(CH2-N(CH3)2)、 -C(O)-CH＝CH(CH2-NH(CH3))、-C(O)-C(CH2-NH(CH3))＝CH(CH2-CH3)、 -C(O)-CH＝CH(CH2-CH2-N(CH3)2)、-C(O)-CH＝CH(CH2-OH)、-C(O)-CH＝CH(CH2-OCH3)、 -C(O)-CH＝CH(CH2-OCF3)、-C(O)-CH＝CH(CH2-SH)、-C(O)-CH＝CH(CH2-SCH3)、-C(O)-C≡CF、 -C(O)-C≡C-CH3、-C(O)-C≡C-CF3、-C(O)-C≡C-C(CH2-N(CH3)2)、-C(O)-C≡N、-S(O)2-CH＝CH2、 -S(O)2-CF＝CH2、-S(O)2-CH＝CH(CH2-CH3)、-S(O)2-CH＝CH(CF3)、-S(O)2-C(CH3)＝CH(CH2-CF3) 等。
在一种式I化合物的实施方式中，W选自-C(O)-CR1＝C(R2)2、-C(O)-C≡CR2 -S(O)1-2-CR1＝C(R2)2或-S(O)1-2-C≡CR2，其中R1和R2各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被-OR10、-SR10、-N(R10)2或卤素取代的C1-6烷基，且W籍由其中的R1或R2与B环中W 所连接的N以及该N相邻的环原子一起形成与B环稠合的5-7元含氮杂环,例如
Figure BDA0002949726410000204
优选5-6元含氮杂环，其中当W籍由其中的R1与B环形成稠合的含氮杂环时，＝(R2)2即成为该含氮杂环上携带的取代基，例如
Figure BDA0002949726410000211
当W籍由其中的R2与B 环形成稠合的含氮杂环时，R1和/或R2即成为该含氮杂环上携带的取代基，例如
Figure BDA0002949726410000212
此外应当理解，该含氮杂环还可能携带R1和R2各自本身所携带的一个或多个上述取代基R’，选自-OR10、-SR10、-N(R10)2或卤素，或(R1或R2为带有支链的C1-6烷基时) 被-OR10、-SR10、-N(R10)2、卤素取代的C1-6烷基。
在该实施方式中，W的具体和优选的示例包括但不限于
Figure BDA0002949726410000213
Figure BDA0002949726410000214
其中R1和R2各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被-OR10、-SR10、-N(R10)2或卤素取代的C1-6烷基，其中R’为任选存在的R1或R2本身可能携带的取代基，包括H、-OR10、-SR10、-N(R10)2、卤素或(R1或R2为带有支链的C1-6烷基时)被 -OR10、-SR10、-N(R10)2、卤素取代的C1-6烷基。上述优选稠合环结构W上携带的R1、R2或R’的实例包括但不限于H、F、Cl、甲基、乙基、三氟甲基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、氨基甲基、氨基乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基等，最优选R1、R2或R’均为H。
在一种式I化合物的实施方式中，最优选W为-C(O)-CR1＝C(R2)2，其中R1和R2各自独立地选自H、F、甲基和二甲氨基甲基，最优选R1和R2均为H。
在一种式I化合物的实施方式中，R3为-(CH2)0-6-R3’，优选-(CH2)0-3-R3’，更优选 -(CH2)0-1-R3’，其中R3’选自3-12元杂环基、5-12元杂芳基和3-12元环烷基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、 -N(C1-6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基，其中的C1-6烷基、C3-8烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被卤素、-R10、 -OR10、-SR10、N(R10)2-取代。
在该实施方式中，优选R3为-(CH2)0-3-R3’，其中R3’选自3-12元杂环基(优选3-7元杂环基) 或5-12元杂芳基(优选5-10元杂芳基)，具体的示例包括但不限于
Figure BDA0002949726410000221
Figure BDA0002949726410000222
各自任选被一个或多个选自以下的取代基R6和/或R7取代：-OH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC1-6烷基、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中的C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代；R6或R7的示例包括但不限于羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、一个或多个氟取代的环丙基或环丁基、三氟甲基取代的环丙基或环丁基、氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基等。
在该实施方式中，更优选R3为-(CH2)0-1-R3’，其中R3’选自3-12元杂环基(优选3-7元杂环基)或5-12元杂芳基(优选5-10元杂芳基)，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OC1-6烷基、卤素(优选F)、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中的C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代。具体的示例包括但不限于
Figure BDA0002949726410000231
Figure BDA0002949726410000232
优选
Figure BDA0002949726410000233
在该实施方式中，最优选R3为-(CH2)0-1-R3’，其中R3’选自3-12元杂环基(优选3-7元杂环基)或5-12元杂芳基(优选5-10元杂芳基)，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代： -OC1-6烷基、卤素(优选F)、C1-3烷基或C3-6环烷基，其中的C1-3烷基或C3-6环烷基任选进一步被卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代。具体的实例包括但不限于
Figure BDA0002949726410000241
Figure BDA0002949726410000242
其中R6和R7各自独立地选自H、C1-3烷基或C3-6环烷基，其中的C1-3烷基或C3-6环烷基任选进一步被卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代，具体的示例包括但不限于甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基环丙基、氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基等；更进一步优选R3选自
Figure BDA0002949726410000243
Figure BDA0002949726410000244
其中R6和R7各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基。
在该实施方式的一个优选示例中，R3为
Figure BDA0002949726410000245
在另一个优选示例中，R3为
Figure BDA0002949726410000246
在另一个优选示例中，R3为
Figure BDA0002949726410000247
其中R6为C1-3烷基或C3-6环烷基，任选进一步被-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基。
在一种式I化合物的实施方式中，R4选自C6-12芳基，优选苯基或萘基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、 -N(C1-6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-(CR10R10)0-1-C(O)-N(R10)2、-(CR10R10)0-1-C(O)-OR10、-(CR10R10)0-1-S(O)1-2-N(R10)2、 -(CR10R10)0-1-S(O)1-2-R10，其中的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被卤素、-R10、-OR10、-SR10、N(R10)2取代，其中R10在每次出现时如上文对式I化合物所定义，或连接于同一个C上的两个R10与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R10或卤素取代的C3-8环烷基。
在该实施方式中，R4优选苯基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、 -NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、CN、C1-6烷基、5-6元杂芳基、-(CR10R10)0-1-C(O)-N(R10)2，其中的C1-6烷基和5-6元杂芳基任选进一步被卤素、-R10、-N(R10)2取代，或连接于同一个C 上的两个R10与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R10或卤素取代的C3-6环烷基，其中R10在每次出现时如上文对式I化合物所定义。优选R4被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、氟、氯、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,3- 三唑、1,3,4-三唑、1-氧杂-2,3-二唑、1-氧杂-2,4-二唑、1-氧杂-2,5-二唑、1-氧杂-3,4-二唑、1- 硫杂-2,3-二唑、1-硫杂-2,4-二唑、1-硫杂-2,5-二唑、1-硫杂-3,4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、-C(O)-NH2、
Figure BDA0002949726410000254
其中的C1-6烷基和5-6元杂芳基任选进一步被氟、氯、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基或-NH2取代。具体的实例包括但不限于
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
其中的取代基R11、R12和R13各自独立地选自H、卤素(优选氟或氯)、CN、任选被卤素(优选氟或氯)取代的C1-6烷基、OH、-NH2、任选被卤素(优选氟或氯)取代的C1-6烷氧基或任选被卤素(优选氟或氯)取代的C3-6环烷基；优选地，R11选自CN、卤素(优选氟或氯)或C1-6烷基，R12选自H、NH2或卤素(优选氟或氯)，R13选自卤素、OH或NH2。具体的示例有
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
Figure BDA0002949726410000261
在该实施方式中，R4优选为
Figure BDA0002949726410000262
其中R11选自卤素(优选氟或氯)或CN，R12选自H、卤素(优选氟或氯)或-NH2，R13选自卤素、OH或NH2。
在一种式I化合物的实施方式中，R4选自5-12元杂芳基(优选5-10元杂芳基)，具体的示例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、 1,3,4-三唑、1-氧杂-2,3-二唑、1-氧杂-2,4-二唑、1-氧杂-2,5-二唑、1-氧杂-3,4-二唑、1-硫杂-2,3- 二唑、1-硫杂-2,4-二唑、1-硫杂-2,5-二唑、1-硫杂-3,4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c] 吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、咪唑并[4,5-b]吡啶、咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[4,3-d]吡啶、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[3,4-c]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶、异吲哚、嘌呤、中氮茚、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]哒嗪、吡咯并[1,2-b]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪、1H-吡唑并[4,3-b]吡嗪、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑林、喹喔啉、酞嗪、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8- 萘啶、1,5-萘啶、2,6-萘啶、2,7-萘啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d] 嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[3,4-b]吡嗪、嘧啶并[5,4-d]嘧啶、吡嗪并[2,3-b]吡嗪和嘧啶并[4,5-d]嘧啶，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-SH、 -NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-(CR10R10)0-1-C(O)-N(R10)2、 -(CR10R10)0-1-C(O)-OR10、-(CR10R10)0-1-S(O)1-2-N(R10)2、-(CR10R10)0-1-S(O)1-2-R10，其中的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被卤素、-R10、-OR10、-SR10、 N(R10)2取代，其中R10在每次出现时如上文对式I化合物所定义，或连接于同一个C上的两个R10与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R10或卤素取代的C3-6环烷基；优选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、CN、氧代或C1-6烷基。
在该实施方式中，R4优选为选自以下的5-12元杂芳基(优选5-10元杂芳基)：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE005
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
其中的取代基R11、R12和R13各自独立地选自卤素(优选氟或氯)、任选被卤素(优选氟或氯)取代的C1-6烷基、OH、-NH2、任选被卤素(优选氟或氯)取代的C1-6烷氧基或任选被卤素(优选氟或氯)取代的C3-6环烷基，优选各自独立地选自卤素(优选氟或氯)或任选被卤素(优选氟或氯) 取代的C1-6烷基。具体的取代基示例包括但不限于：氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，以及被一个或多个氟或氯取代的乙基、丙基或丁基，以及环丙基、环丁基、环戊基，以及被一个或多个氟或氯取代的环丙基、环丁基、环戊基。R4的具体示例有：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE009
优选地，R4选自C6芳基或5-10元杂芳基(优选含有1或2个N原子的苯并杂芳基)，任选被卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OH、-NH2-、CN或氧代取代，其中的C1-6烷基任选进一步被卤素、-OH、-O-C1-6烷基或N(R10)2取代。R4更优选为
Figure BDA0002949726410000282
其中R11选自卤素(优选氟或氯)或CN，R12选自H、卤素(优选氟或氯)或-NH2，R13选自卤素、 OH或NH2，具体的示例如上文对R4所示；或者R4更优选为
Figure DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE011
其中的取代基 R11或R12各自独立地选自卤素(优选氟或氯)或任选被卤素(优选氟或氯)取代的C1-6烷基，具体的取代基示例包括但不限于：氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，以及被一个或多个氟或氯取代的乙基、丙基或丁基；具体的R4示例包括
Figure DEST_PATH_IMAGE012
Figure DEST_PATH_IMAGE013
Figure DEST_PATH_IMAGE014
最优选R4选自
Figure DEST_PATH_IMAGE015
Figure DEST_PATH_IMAGE016
在一种式I化合物的实施方式中，R5选自H。在另一种式I化合物的实施方式中，R5为卤素，具体地为氟、氯、溴、碘，优选F或Cl，最优选Cl。在另一种式I化合物的实施方式中，R5为硝基或氰基。在另一种式I化合物的实施方式中，R5为任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、被1-3 个氟或氯取代的甲基、被1-5个氟或氯取代的乙基、被1-7个氟或氯取代的丙基等。在另一种式I化合物的实施方式中，R5为任选被一个或多个卤素或任选被卤素取代的C1-6烷基取代的C3-8环烷基，示例包括但不限于任选被1-4个氟或氯取代的环丙基、任选被1-3个氟或氯取代的甲基取代的环丙基。
在该实施方式中，R5最优选为H、氯、氟、甲基或环丙基。
优选地，本发明的第一方面提供了能够抑制KRas突变蛋白活性、尤其是KRas-G12C活性的式I的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其具有式I-1结构，
Figure BDA0002949726410000291
其中，
A选自C-CN或N；
X选自C、N、O或S；
Y和Z各自独立地选自C或N；
Figure BDA0002949726410000292
为单键或双键；
B环选自
Figure BDA0002949726410000293
R1和R2各自独立地选自H、卤素和任选被-OR10或-N(R10)2取代的C1-6烷基；
L选自直接相连的键、-O-、-S-或-CR8R9-；
G选自-O-或-NR10-；
R8和R9各自独立地选自H、卤素和任选被卤素取代的C1-6烷基；
R10在每次出现时各自独立地选自H或任选被卤素取代的C1-6烷基；
R3为-(CH2)0-3-R3’，其中R3’选自以下3-12元杂环基或5-12元杂芳基：
Figure BDA0002949726410000301
Figure BDA0002949726410000302
Figure BDA0002949726410000303
各自任选被一个或多个选自以下的取代基R6和/或R7取代：-OH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC1-6烷基、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中的C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代；
R4选自
Figure DEST_PATH_IMAGE017
Figure DEST_PATH_IMAGE018
Figure DEST_PATH_IMAGE019
Figure DEST_PATH_IMAGE020
其中的取代基R11、R12和R13各自独立地选自H、卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、OH、-NH2、任选被卤素取代的C1-6烷氧基或任选被卤素取代的C3-6环烷基；
R5选自H或卤素；
m为0或1；
n选自0至3的整数；
条件是：
当m＝1时，X选自C或N，且
Figure BDA0002949726410000313
表示双键；
当A为N且m＝1时，X和Y中至少一个不是C。
在一个式I-1化合物的具体实施方式中，A为C-CN。
在一个式I-1化合物的具体实施方式中，A为N。
在一个实施方式中，当m＝1时，X、Y、Z各自独立地选自C或N，且
Figure BDA0002949726410000314
表示双键。
在一个式I-1化合物的具体实施方式中,其中含X、Y、Z和A的稠合双环结构部分选自
Figure BDA0002949726410000315
Figure BDA0002949726410000316
其中包含X、Y和Z的六元环任选被0、1、2或3个R5取代，优选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
在一个式I-1化合物的具体实施方式中,其中含X、Y、Z和A的稠合双环结构部分选自
Figure BDA0002949726410000321
Figure BDA0002949726410000322
其中的五元环任选被0、1或2个R5取代，优选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
在一个式I-1化合物的具体实施方式中,其中含X、Y、Z和A的稠合双环结构部分优选选自
Figure BDA0002949726410000323
最优选
Figure BDA0002949726410000324
其中包含X、Y和Z的环任选被0、1、2或3个R5取代，优选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
在一个式I-1化合物的具体实施方式中，B环为
Figure BDA0002949726410000325
在一个式I-1化合物的具体实施方式中，L为-O-。
在一个式I-1化合物的具体实施方式中，L为直接连接的键。
在一个式I-1化合物的具体实施方式中，G为-O-。
在一个式I-1化合物的具体实施方式中，G为-NH-。
在一个式I-1化合物的具体实施方式中，R3选自
Figure BDA0002949726410000326
Figure BDA0002949726410000331
Figure BDA0002949726410000332
其中R6和R7各自独立地选自H、C1-3烷基或C3-6环烷基，各自任选被卤素、任选被卤素取代的 C1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2取代；优选各自独立地选自H、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、三氟甲基环丙基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基。
在一个式I-1化合物的具体实施方式中，R3选自
Figure BDA0002949726410000333
Figure BDA0002949726410000334
其中R6和R7各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在式I-1化合物的一个优选实施方式中，R3为
Figure BDA0002949726410000335
在另一个优选实施方式中，R3为
Figure BDA0002949726410000336
在另一个优选实施方式中，R3为
Figure BDA0002949726410000337
Figure BDA0002949726410000338
其中R6为C1-3烷基或C3-6环烷基，任选进一步被-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基。
在一个式I-1化合物的具体实施方式中，R3选自
Figure BDA0002949726410000341
Figure BDA0002949726410000342
优选
Figure BDA0002949726410000343
在一个式I-1化合物的具体实施方式中，R4选自
Figure 865490DEST_PATH_IMAGE001
Figure 782631DEST_PATH_IMAGE002
Figure BDA0002949726410000352
最优选R4选自
Figure 752248DEST_PATH_IMAGE003
最优选的本发明化合物为以下式I-2的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物的一种具体实施方式，
Figure BDA0002949726410000354
其中各个基团如上文对于式I-1化合物的一般、具体或优选实施方式所定义。
在这方面，本发明还提供了一组能够抑制KRas突变蛋白活性、尤其是KRas-G12C活性的式II结构的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure BDA0002949726410000355
其中：
A为C-CN或N；
X、Y和Z各自独立地选自C、N、O或S；
Figure BDA0002949726410000361
为单键或双键；
B环为含有3-12个环原子的杂环基，其任选被一个或多个Ra取代；
Ra每次出现时各自独立地选自-OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、卤素、-NO2、-CN和氧代基，其中出现的-C1-6烷基或-C3-8环烷基任选进一步被R10、-OR10、卤素或CN取代；
W选自-C(O)-CR1＝C(R2)2、-C(O)-C≡CR2、-C(O)-C≡N、-S(O)1-2-CR1＝C(R2)2、-S(O)1-2-C≡CR2、 -S(O)1-2-C≡N；或W籍由其中的R1或R2与B环中W所连接的N以及该N相邻的环原子一起形成与B环稠合的含氮杂环；
G选自-O-、-S-、-S(O)1-2-、-NR10-或-CR8R9-；
R1和R2各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被-OR10、-SR10、-N(R10)2或卤素取代的C1-6烷基；
E选自H、卤素或-L-R3；
L选自直接连接的键、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-NR10-或-CR8R9-；
R3选自-C0-6亚烷基-R3’，其中R3’选自3-12元杂环基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基、C1-6烷基或C6-12芳基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基，其中的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12 元杂芳基任选进一步被卤素、-R10、-OR10、-SR10或N(R10)2-取代；
R4选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代： -OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-(CR10R10)0-1-C(O)-N(R10)2、 -(CR10R10)0-1-C(O)-OR10、-(CR10R10)0-1-S(O)1-2-N(R10)2、-(CR10R10)0-1-S(O)1-2-R10，其中的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被卤素、-R10、-OR10、-SR10、 N(R10)2取代，其中R10在每次出现时如上所定义，或连接于同一个C上的两个R10与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R10或卤素取代的C3-8环烷基；
R5选自H、卤素、CN、NO2、任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或任选被一个或多个卤素或R10取代的C3-8环烷基；
R8和R9各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素或R10取代的C3-8环烷基；
R10在每次出现时各自独立地选自H或任选被卤素取代的C1-6烷基；
m为0或1；
n选自0至3的整数；
条件是：
当m＝1时，X、Y、Z均各自独立地选自C或N，且
Figure BDA0002949726410000371
表示双键；和
当A为N且m＝1时，X和Y中至少一个不是C。
在一个式II化合物的最优选实施方式中，G为O。
在一个式II化合物的实施方式中，A为C-CN。在进一步的实施方案中，m＝1、X为C且Y和Z各自独立地选自C或N，或m＝1、X为N且Y和Z各自独立地选自C或N。在具体的实施方式中，式II的稠合双环结构部分例如但不限于上文对式Ia化合物给出的相应示例；最优选
Figure BDA0002949726410000372
其中包含X、Y和Z的六元环任选被0、1、2或3个R5取代，优选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
在一个式II化合物的实施方式中，A为C-CN。在进一步的实施方案中，m＝0、X为C且Z选自C或N；或m＝0、X为N且Z选自C或N，或m＝0、X为O且Z选自C或N，或 m＝0、X为S且Z选自C或N。在一个具体的实施方式中，式II的稠合双环结构部分例如但不限于上文对式Ia化合物给出的相应示例；优选
Figure BDA0002949726410000373
其中的五元环任选被0、 1或2个R5取代，优选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
在一个式II化合物的实施方式中，A为N。在进一步的实施方案中，m＝1、X为C、Y 为N且Z选自C或N；或m＝1、X为N且Y和Z各自独立地选自C或N。在一个具体的实施方式中，式II的稠合双环结构部分例如但不限于上文对式Ib化合物给出的相应示例，优选
Figure BDA0002949726410000374
各自任选被0、1或2个R5取代、优选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
在一个式II化合物的实施方式中，A为N。在进一步的实施方案中，m＝0、X为C且Z选自C或N；或m＝0、X为N且Z选自C或N；或m＝0、X为O且Z选自C或N，或m＝0、 X为S且Z选自C或N。在一个具体的实施方式中，式II的稠合双环结构部分例如但不限于上文对式Ib化合物给出的相应示例；优选
Figure BDA0002949726410000381
其中的五元环任选被0、1或2个 R5取代、优选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
在一个优选的式II化合物的实施方式中，式II的稠合双环结构部分选自
Figure BDA0002949726410000382
更优选
Figure BDA0002949726410000383
Figure BDA0002949726410000384
其中包含X、Y和Z的环任选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F 或Cl。
在上述式II化合物的任一实施方式中，B环为含有3-12个环原子的杂环基，尤其是含有两个N原子的饱和4-7元单环杂环，或含有两个N原子的7-10元饱和螺环、稠环或桥环，各自任选被一个或多个Ra取代。B环的实例包括但不限于上文对式I化合物的B环给出的相应示例，最优选
Figure BDA0002949726410000385
任选被1-2个Ra取代，Ra优选为C1-6烷基，最优选为CH3。
在上述式II化合物的任一实施方式中，W具有上文对式I化合物给出的、针对W的各个具体实施方式、其优选实施方式及示例；最优选W为-C(O)-CR1＝C(R2)2，其中R1和R2各自独立地选自H、F、甲基和二甲氨基甲基，最优选R1和R2均为H。
在上述式II化合物的任一实施方式中，L具有上文对式I化合物给出的、针对L的各个具体实施方式、其优选实施方式及示例；最优选L为不存在、-O-、-NH-或-S-。
在上述式II化合物的任一实施方式中，E为-L-R3，L为不存在；或E为-L-R3，L为-O-；或E为-L-R3，L为-NH-；或E为-L-R3，L为-S-。
在上述式II化合物的任一实施方式中，R3具有上文对式I化合物给出的、针对R3的各个具体实施方式及其优选实施方式及示例。
或者/进一步，在上述式II化合物的任一实施方式中，R3为-C0-6亚烷基-R3’，优选-C0-3亚烷基-R3’，最优选-R3’，其中R3’选自3-12元杂环基、5-12元杂芳基或C6-10芳基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12 元杂芳基，其中的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被卤素、 -R10、-OR10、-SR10或N(R10)2-取代；优选各自被一个或多个选自以下的取代基取代：-OC1-6烷基、卤素(优选F)、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中的C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被卤素、-NH2、-OC1-6烷基、C1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代。具体的实施方式包括但不限于
Figure BDA0002949726410000391
Figure BDA0002949726410000392
其中R6和R7各自独立地选自：-OH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC1-6烷基、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中的C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被卤素、任选被卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、 -NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代；R6或R7的示例包括但不限于羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、一个或多个氟取代的环丙基或环丁基、三氟甲基取代的环丙基或环丁基、氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基等。
在该实施方式中，具体的R3示例包括但不限于
Figure BDA0002949726410000401
在该实施方式中，优选R3’选自3-7元杂环基、5-10元杂芳基或C6芳基，各自任选被C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C3-6环烷基取代，其中的C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被C1-6烷基、 -O-C1-6烷基或-N(R10)2取代，具体地，R3选自
Figure BDA0002949726410000402
(例如
Figure BDA0002949726410000403
)、
Figure BDA0002949726410000404
(例如
Figure BDA0002949726410000411
Figure BDA0002949726410000412
其中R6选自C1-6烷基或C3-6环烷基，任选进一步被C1-6烷基或N(R10)2取代，R7选自C1-6烷基或-O-C1-6烷基；R6或R7的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、环丙基、环丁基、氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基等。具体的示例有
Figure BDA0002949726410000413
Figure BDA0002949726410000414
在该实施方式的一个优选示例中，R3为
Figure BDA0002949726410000415
在另一个优选示例中，R3为
Figure BDA0002949726410000416
在另一个优选示例中，R3为
Figure BDA0002949726410000417
其中R6为C1-6烷基或C3-6环烷基，任选进一步被-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基) 乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基。在另一个优选示例中，R3为
Figure BDA0002949726410000421
其中R6为C1-6烷基，任选进一步被-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、 1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基；最优选R6为被-N(C1-6烷基)2取代的C1-3烷基。
在上述式II化合物的任一实施方式中，R4具有上文对式I化合物给出的、针对R4的各个具体实施方式及其优选实施方式及示例。优选地，R4选自C6芳基或5-10元杂芳基(优选含有 1或2个N原子的苯并杂芳基)，任选被卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OH、-NH2-、CN或氧代取代，其中的C1-6烷基任选进一步被卤素、-OH、-O-C1-6烷基或N(R10)2取代。
在上述式II化合物的任一实施方式中，R5具有上文对式I化合物给出的、针对R5的各个具体实施方式及其优选实施方式及示例。
优选地，上文所述式II化合物是如下式II-1化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure BDA0002949726410000422
其中：
A为C-CN或N；
X选自C、N、O或S；
Y和Z各自独立地选自C或N；
Figure BDA0002949726410000423
为单键或双键；
B环为
Figure BDA0002949726410000424
R1和R2各自独立地选自H、卤素和任选被-OR10、CN或-N(R10)2取代的C1-6烷基；
E为-L-R3；
L选自直接相连的键、-O-、-NH-或-S-；
G为-O-或-NH-；
R10在每次出现时各自独立地选自H或任选被卤素取代的C1-6烷基；
R3为-C0-3亚烷基-R3’，其中R3’选自3-12元杂环基、5-12元杂芳基或C6-10芳基，各自任选被卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C3-6环烷基取代，其中的C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或N(R10)2取代；
R4选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选被卤素、C1-6烷基、-OH、-NH2-、-NH(C1-6烷基)-、 -N(C1-6烷基)2-、氧代、CN、-O-C1-6烷基或C3-6环烷基取代，其中的C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被卤素、-OH、-O-C1-6烷基、C1-6烷基或N(R10)2取代；
R5选自H或卤素；
m为0或1；
n选自0至3的整数；
条件是：
当m＝1时，X选自C或N，且
Figure BDA0002949726410000431
表示双键；和
当A为N且m＝1时，X和Y中至少一个不是C。
在一个式II-1化合物的实施方式中，A为C-CN。在另一个式II-1化合物的实施方式中， A为N。
在上述式II-1化合物的实施方式中，其中稠合双环结构部分选自
Figure BDA0002949726410000432
Figure BDA0002949726410000433
更优选
Figure BDA0002949726410000434
其中包含X、Y和Z的环任选被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
在上述式II-1化合物的任一实施方式中，R3选自上文对式II化合物各实施方式的相应 R3给出的定义。优选地，R3为-R3’，其中R3’选自3-7元杂环基、5-10元杂芳基或C6芳基，各自任选被C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C3-6环烷基取代，其中的C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-N(R10)2取代；更优选地，R3选自
Figure BDA0002949726410000441
Figure BDA0002949726410000442
其中R6选自C1-6烷基或C3-6环烷基，任选进一步被C1-6烷基或N(R10)2取代，R7选自C1-6烷基，R6或R7的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基等。最优选地，在一种具体的实施方式中，R3为
Figure BDA0002949726410000443
在另一种具体的实施方式中，R3为
Figure BDA0002949726410000444
在另一种具体的实施方式中，R3为
Figure BDA0002949726410000445
其中R6为C1-6烷基或C3-6环烷基，任选进一步被-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基) 乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基。在另一种具体的实施方式中，R3为
Figure BDA0002949726410000446
其中R6为C1-6烷基，任选进一步被-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基。进一步最优选R6为被-N(C1-6烷基)2取代的C1-3烷基。
在上述式II-1化合物的任一实施方式中，R4选自上文对式II化合物各实施方式的相应 R4给出的定义。优选地，R4选自C6芳基或5-10元杂芳基(优选含有1或2个N原子的苯并杂芳基)，任选被卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OH、-NH2-、CN或氧代取代，其中的C1-6烷基任选进一步被卤素、-OH、-O-C1-6烷基或N(R10)2取代。更优选地，R4选自
Figure BDA0002949726410000447
Figure BDA0002949726410000451
其中R11、R12和R13各自独立地选自卤素(优选氟或氯)、CN、任选被卤素(优选氟或氯)取代的C1-6烷基、OH、-NH2或任选被卤素(优选氟或氯)取代的C1-6烷氧基；优选地，其中R11选自卤素(优选氟或氯)或CN，R12选自H或卤素(优选氟或氯)或-NH2，R13选自卤素、OH或NH2；或者R4选自
Figure DEST_PATH_IMAGE021
Figure DEST_PATH_IMAGE022
其中R11或R12各自独立地选自卤素(优选氟或氯)或任选被卤素(优选氟或氯)取代的C1-6烷基，具体的示例包括但不限于：氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，以及被一个或多个氟或氯取代的乙基、丙基或丁基，具体的优选R4示例包括
Figure DEST_PATH_IMAGE023
Figure DEST_PATH_IMAGE024
最优选R4选自
Figure DEST_PATH_IMAGE025
在上述式II-1化合物的任一实施方式中，n为0；或n为1，且R5选自F或Cl。
在上述式II-1化合物的任一实施方式中，G为O。
需要说明的是，本发明的式I化合物和式II化合物涵盖以上各个独立的具体实施方式，还涵盖上述各个具体实施方式的任何组合或亚组合的实施方式，也涵盖以上任何优选、更优选或最优选定义的任何组合所构成的实施方式。
特别考虑到的是，如无特别说明，关于本发明的一个实施方案讨论的任何限制可以适用于本发明的任何其它实施方案。
上述本发明的化合物的具体实施方式包括但不限于下文合成实施例A1-145和实施例 B1-8的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0002949726410000461
Figure BDA0002949726410000471
Figure BDA0002949726410000481
Figure BDA0002949726410000491
Figure BDA0002949726410000501
Figure BDA0002949726410000511
Figure BDA0002949726410000521
Figure BDA0002949726410000531
Figure BDA0002949726410000541
本发明的化合物的优选具体实施方式包括下文合成实施例A1、A3、A4、A6-16、A28、A30、A51-53、A55-56、A65-66、A69-70、A81、A103、A105-107、A112-114、A116、A118-120、A122、A130-131、A136-137、A144和实施例B2的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
本文以上所定义的本发明化合物及其各种具体实施方式是Ras突变、尤其是KRas突变抑制剂。如下文活性实施例部分所示，本发明的化合物、尤其是本文上下文具体示例的化合物在所示细胞测定法中显示对Ras突变、尤其是KRas G12C突变的抑制作用，IC50在0.1nM～10μM范围，例如0.1nM～5μM、0.1nM～1μM、1nM～5μM、1nM～1μM、1nM～0.5μM，优选在0.1nM～0.5μM或1nM～0.5μM范围。故本发明化合物可用于治疗或预防由Ras突变、优选KRas突变、最优选KRas G12C突变介导的疾病，例如可通过抑制Ras突变、优选KRas 突变、最优选KRas G12C突变来治疗的疾病或病症，或Ras突变、优选KRas突变、最优选 KRas G12C突变活性在其中扮演角色或牵涉的疾病或病症，尤其是通过抑制Ras突变、优选 KRas突变、最优选KRas G12C突变来治疗或预防肿瘤或癌症。
除显示Ras突变、优选KRas、最优选KRas G12C突变抑制活性外，本文所定义的化合物及其各种具体实施方式、尤其是实施例化合物，因具有改进的结构模式，相比现有技术已有的KRas突变蛋白抑制剂，保留了相当的或增强的、甚至显著增强的KRas突变蛋白以及相关癌细胞增殖抑制活性；具有不同的生物活性谱而可用于新的适应症；具有改进的代谢稳定性，从而带来更好的药动学性质；并有改善的物理化学性质，从而具有良好的成药性，比如更容易在体内吸收等。
基于以上，本发明还提供以下各个方面的技术方案。
一方面，本发明提供了用作药物的本发明化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供用于治疗和/或预防由Ras突变、优选KRas突变介导的疾病的本发明化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
药物组合物及其施用
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含以上定义的本发明化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。本发明的药物组合物可用于治疗或预防由Ras突变、尤其KRas突变介导的疾病，优选KRas G12C突变介导的疾病，例如肿瘤或癌症。
上述本发明药物组合物，可以通过本领域技术人员已知的技术来配制，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences第20版中公开的技术。
本发明药物组合物的给药和施用均符合良好的医学实践。在此背景下需要考虑的因素包括所治疗特定障碍、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床情况、障碍的起因、药剂递送位置、施用方法、施用安排以及医生从业者熟知的其它因素。本发明药物组合物的最佳剂量水平和给药频率将通过药学领域所要求的临床试验确定。通常，例如，口服施用的日剂量范围在约0.001mg至约100mg每kg患者体重范围间，常为0.01mg至约50mg每kg体重，例如 0.1至10mg每kg体重，优选约0.01至约35mg每kg体重，以单剂量或分剂量服用。对于70kg的人类受试者，适合的剂量范围为约0.07至约7000mg/天，优选约0.7至约2500mg/天。应当理解，可能有必要在某些情况下使用超出这些限制的剂量。
本发明的组合物可采取任意合适方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内、吸入和硬膜外和鼻内，和如需局部治疗，也可采取病灶内施用。胃肠外输注包括肌肉、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在一些实施方案中，采用口服施用。
本发明的组合物可以以任意便捷的施用形式给药，例如片剂、粉末、胶囊、锭剂、颗粒、溶液、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。所述组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂(例如葡萄糖、乳糖或甘露醇)、载体、pH调节剂、缓冲剂、甜味剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、加香剂、调味剂、其它已知添加剂以及其它活性剂。合适的载体和赋形剂为本领域技术人员熟知并详述于例如Ansel,Howard C.,等,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams& Wilkins,2004中。
治疗方法和用途
如上所述，本发明的化合物及其各种具体实施方式的化合物、尤其是实施例中具体制备和表征的化合物，显示出对Ras突变、尤其是KRas G12C突变的抑制作用。
因此，另一方面，本发明提供了一种抑制细胞中KRas突变、尤其KRas G12C的方法，包括使细胞与本发明化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物相接触以抑制细胞中KRas突变、尤其KRas G12C的活性。
基于同样的性质，本发明还相应地提供一种抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含本发明化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗和/或预防由Ras突变、优选KRas突变介导的疾病的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本发明化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含本发明化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。
另一方面，本发明提供了本发明化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含本发明化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物的用途，用于抑制细胞中KRas突变、尤其KRas G12C，或用于抑制哺乳动物中异常细胞生长，或用于治疗和/或预防由Ras突变、优选KRas突变介导的疾病。
另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含本发明的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由Ras突变、优选KRas突变介导的疾病的药物中的用途。
对上述本发明提供的各个方法和用途技术方案而言，所述异常细胞生长或由Ras突变、优选KRas突变介导的疾病尤其指的是癌症或肿瘤。优选地，所述异常细胞生长或癌症或肿瘤与KRas突变相关，更优选与KRas-G12C突变相关，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
对上述本发明提供的各个方法和用途技术方案而言，所述异常细胞生长或由Ras突变、优选KRas突变、更优选与KRas-G12C介导的疾病特别优选肺癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌。
因此，在该方面的优选实施方案中，本发明提供了用于通过抑制KRas-G12C突变而治疗或预防癌症或肿瘤的上述各项方法和用途技术方案。在更进一步优选的实施方案中，本发明提供了通过抑制KRas-G12C突变而治疗或预防肺癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌的上述各项方法和用途技术方案。
药物组合
本发明的化合物可以作为唯一的活性成分进行施用，也可以与另外的药物或疗法组合进行施用。
因此，另一方面，本发明提供了药物组合，其包含本发明的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物以及其他活性剂，或由二者组成。该药物组合用于抑制哺乳动物中异常细胞生长，或用于治疗和/或预防由Ras突变、优选KRas突变介导的疾病。
所述其他活性剂可以是一种或多种另外的本发明化合物，或可以是与本发明化合物相容即不会相互不利影响、或具有互补活性的第二种或另外的(例如第三种)化合物，例如这些活性剂可以是已知调节其他生物活性通路的化合物，或者可以是调节本发明化合物所涉及生物活性通路中的不同组分的化合物，或甚至是与本发明化合物的生物靶点相重叠的化合物。
在一个具体的实施方案中，可以与本发明化合物组合使用的其他活性剂包括但不限于化疗剂、治疗性抗体和放疗，例如烷化剂、抗代谢物、细胞周期抑制剂、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗激素类药物、血管生成抑制剂、细胞毒性剂，以及破坏或抑制Ras-Raf-ERK 或PI3K-AKT-TOR信号传导通路的化合物。该与本发明化合物组合使用的其它活性剂的实例是本领域内熟知的并包括如WO2019/051291A1中公开的列表，将该部分以引文形式并入本文。
与本发明组合使用的其他活性剂可以与本发明的化合物通过相同或不同的施用途径同时、分别或依次地进行施用。所述其他活性剂可以与本发明化合物在单一药物组合物中共同施用，或与本发明化合物处于不同的离散单元中分别施用，例如组合产品,优选为药盒形式，当分别施用时可以同时或相继进行，所述相继施用在时间上可以是接近或隔远的。它们可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。而且，本发明的化合物和其他活性剂可以(i)在将组合产品发送给医师之前(例如在包含本发明的化合物和另外的药物的药盒的情形中)；(ii)在临施用前由医师自身(或在医师指导下)；(iii)由患者自身、例如在本发明的化合物和其他活性剂的依次施用期间一起加入组合治疗中。
本发明的化合物还可以与抗肿瘤疗法组合，所述抗肿瘤疗法包括但不限于手术、辐射治疗、移植(例如干细胞移植、骨髓移植)、肿瘤免疫疗法和化疗等。
因此，另一方面，本发明还提供了药盒，其包含两种或多种单独的药物组合物，其中至少一种包含本发明的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，以及分别容纳所述组合物的装置，如容器、分装瓶或分立的箔包装，例如用于包装片剂、胶囊等的泡罩包装。本发明的药盒特别适用于施用不同的剂型，如口服剂型和胃肠外剂型，或者适合于以不同的剂量间隔施用不同的组合物。
对于上述本发明的药物组合物、药物组合或药盒的技术方案而言，其中所涉及的异常细胞生长或由Ras突变、优选KRas突变介导的疾病如上文对于本发明方法和用途所定义。
对于上述本发明化合物、药物组合物、方法、用途、药物组合及药盒而言，优选上文所述本发明化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，更优选式II-1具体实施方案中所定义的化合物以及上文所列的具体化合物；最优选上文所列的“最优选的本发明化合物”、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
当本文描述药物或其药学上可接受的盐的剂量时，应理解，该剂量基于游离碱的重量，不包括其任何水合物或溶剂化物，除非说明书中指出该剂量基于盐、水合物或溶剂化物的重量。
本发明化合物的制备方法
另一方面，本发明还提供了本发明所定义化合物的制备方法。
本发明的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物可以通过多种方法、包括下文给出的方法、实施例中给出的方法或与之类似的方法制备。下文举例说明了合成本发明化合物的通用合成方案。
对于各通用合成方案的各个反应步骤而言，适当的反应条件是本领域技术人员已知的或可以常规确定的。用于合成本发明化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件(包括具体提及的那些条件)下、在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用试剂而言是惰性的且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式)的情况下、根据反应和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度(例如约-100℃至约190℃，包括例如约-78℃至约150℃，例如约 0℃至约125℃、室温、-20至40℃或回流温度)下、在大气压力下或在密闭容器中、当适宜时在加压下、和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛下进行。
根据所用化合物的反应性的不同，上述反应通常将在室温至所用溶剂的沸腾温度之间的温度进行。
在制备这些化合物中使用的原料和试剂通常可商购获得，或者可以通过下文的方法、与下文给出的方法类似的方法或本领域已知的方法制得。
除非在方法的描述中另有说明，否则适用于任何特定反应的那些溶剂的溶剂包括：具体提及的那些溶剂，或者例如水；酯类，如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂肪族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二氧六环；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤化烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶或三乙胺；羧酸酐类，如低级链烷酸酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理。
如果需要，合成反应流程中的原料和中间体可以采用常规技术进行分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。如果中间体和终产物以固体形式获得，则纯化也可以通过重结晶或陈化来进行。所述材料可以采用包括物理常数和波谱数据在内的常规方法表征。
反应混合物以常规方式后处理，例如通过与水混合，分离各相，并在适当时通过色谱法纯化粗产物来进行。
本领域技术人员能认识到本发明化合物中是否存在立体中心。在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体的混合物，参见例如E.L.Eliel,S.H. Wilen和L.N.Mander的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-Interscience,1994)。
在某些特定情况下，可能有必要使用适当的保护基团保护特定的反应基团以避免与其他反应性基团的副反应，所述基团可能存在于本发明化合物中并且可能竞争或干扰反应。仅作为实例，如果本发明化合物中的一个或多个基团是或包含基团C(O)OH、NH2或OH且该基团具有比期望反应位置相似或甚至更强反应性，则在期望的反应发生之前保护这些基团是有利的。在这些情况下，可能有必要进行额外的脱保护步骤以在在期望的反应完成之后除去这些保护基。适合的保护基和采用这样的适合保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其实例可以见于T.Greene和P.Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis (第3版),John Wiley&Sons,NY(1999)中。
本发明还涉及如下制备方法：其中将可在下文所述各制备方法和流程中的任何步骤以中间体形式获得的化合物，用作起始材料并且进行剩余的方法步骤，或者其中起始材料在反应条件下原位形成或以衍生物的形式例如以被保护的形式或盐形式使用，或者可按照本发明的方法获得的化合物在所述方法条件下生成并且被进一步原位处理。
本发明的化合物可以根据以下方案制备，其中如果没有另外说明，则变量如上文所定义。
合成方案I：
Figure BDA0002949726410000601
其中R3和R4如上文对式I、II或式I-1、II-1化合物的各个实施方式所定义；Y对应于上文对式I、II或式I-1、II-1化合物的各个实施方案所定义的B；X对应于上文对式I、II或式I-1、 II-1化合物的各个实施方案所定义的L；PG为保护基。
在步骤A中，R4基团的引入可以通过芳香亲核取代反应得以实现，本领域技术人员熟知这类反应所需的反应条件。之后根据步骤B，将所得硝基化合物还原得到氨基化合物3。后者通过步骤C实现胺酸缩合，得到化合物4。化合物4在恰当碱性条件下环化生成化合物5。化合物5通过氯代反应，得到化合物6。化合物6与带有不同保护基的片段Y通过取代反应得到化合物7，后者再通过亲核取代或者催化偶联反应引入其中X选自-O-、-S-、-S(O)1-2-、 -NR10-或-CR8R9-的R3-X基团，得到化合物8。化合物8脱保护基(如Boc等)，得到化合物9。化合物9与酰氯或者羧酸发生酰化反应，得到通式I所示化合物,其对应于其中A为C-CN 的本发明化合物的子集。
在该合成方案1中涉及的亲核取代、硝化还原、缩合反应、环化、催化偶联和酰化反应的典型反应条件和/或所用试剂是本领域熟知的，属于本领域技术人员的常规经验范围，或者可以由本领域技术人员基于本领域关于此类反应的典型条件、基于所用原料和目标产物的取代模式而做出适当改变而确定。
合成方案II：
通式II的化合物可按照下列通用方法合成。
Figure BDA0002949726410000611
其中R3和R4如上文对式I、II或式I-1、II-1化合物的各个实施方式所定义；Y对应于上文对式I、II或式I-1、II-1化合物的各个实施方案所定义的B；X对应于上文对式I、II或式I-1、II-1化合物的各个实施方案所定义的L；PG为保护基。
通过步骤J将化合物3氯化得到化合物10。后续从化合物10到通式II所示分子的合成方法与合成方案I中合成方法一致,其对应于其中A为C-CN的本发明化合物的子集.
合成方案III：
通式III的化合物可按照下列通用方法合成。
Figure BDA0002949726410000612
其中R3、R4和R5如上文对式I、II或式I-1、II-1化合物的各个实施方式所定义；Y对应于上文对式I、II或式I-1、II-1化合物的各个实施方案所定义的B；PG为保护基。
化合物7或者14可通过方案I或者方案II得到。在步骤K中，化合物7或者14与其中X为硼酸或者频哪醇硼酯的R3-X基团偶联(如钯催化的碳-碳键偶联)得到化合物17。然后，按照合成方案1步骤I的工艺，将化合物17脱除保护剂以及酰基化，得到通式III所示化合物,其对应于其中A为C-CN的本发明化合物的子集。
合成实施例
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例是示例性的，不应视为对本发明保护范围的限制。
本文在对实施方案和随后的具体实施例的描述中，使用了以下缩写：
AcOH(乙酸)；Ag2O(氧化银)；aq(水溶液)；BINAP(1,1’-联-2-萘酚)；Boc(叔丁氧基羰基)； n-BuLi(正丁基锂)；t-BuOK(叔丁醇钾)；t-BuXphos((2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基))；CDCl3(氘代氯仿)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；CS2(二硫化碳)； Cs2CO3(碳酸铯)；CuCl(氯化亚铜)；CuI(碘化亚铜)；DAST(二乙胺基三氟化硫)；DCM(二氯甲烷)；DHP(3,4-二氢-2H-吡喃)；DIEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMA(N,N-二甲基乙酰胺)； DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DMSO-d6(六氘代二甲亚砜)；DPPA(叠氮磷酸二苯酯)；EA(乙酸乙酯)；EDTA-K2(乙二胺四乙酸二钾盐)；EtOH(乙醇)；FCC(快速柱层析)； FeCl3(三氯化铁)；g(克)；h(小时)；HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯)；HCl(氯化氢)；H2O(水)；H2SO4(硫酸)；IV(静脉给药)；K2CO3(碳酸钾)；KI(碘化钾)； KOH(氢氧化钾)；LCMS(液质联机)；LC-MS/MS(液谱-质谱-质谱联机)；LDA(二异丙基氨基锂)；LiAlH4(四氢铝锂)；LiCl(氯化锂)；LiOH(氢氧化锂)；MeCN(乙腈)；MeI(碘甲烷)；MeOH(甲醇)；Methanol-d4(四氘代甲醇)；mg(毫克)；MHz(兆赫兹)；min(分钟)；mL(毫升)；mmol(毫摩尔)；MTBE(甲基叔丁基醚)；m/z(质荷比)；N2(氮气)；NaCl(氯化钠)；NaH(氢化钠)；NaHCO3(碳酸氢钠)；NaNO2(亚硝酸钠)；NaOH(氢氧化钠)；Na2SO3(亚硫酸钠)；Na2SO4(硫酸钠)；Na2S2O3(硫代硫酸钠)；Na2S2O4(连二硫酸钠)；NBS(溴代丁二酰亚胺)；NCCH2CO2H(2-氰基乙酸)；NCS(氯代丁二酰亚胺)；NH3(氨)；NH4Cl(氯化铵)；NH2NH2(肼)；NMI(N-甲基咪唑)；NMP(N-甲基吡咯烷酮)；NMR(核磁共振)；Pd/C(钯碳)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)；Pd(OAc)2(醋酸钯)；PE(石油醚)；PEG(聚乙二醇)；PCl5(五氯化磷)；PO(口服给药)；POCl3(三氯氧磷)；PPTS(吡啶对甲苯磺酸盐)；i-Pr2NH(二异丙胺)；r.t.(室温)；SiO2(硅胶)；SnCl2(氯化亚锡)；TCFH (N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐)；TEA/Et3N(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)； TLC(薄层色谱)；TsOH(对甲苯磺酸)；uL(微升)；uM(微摩尔浓度)；Xant-Phos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽))；Zn(CN)2(氰化锌)；BBr3(三溴化硼)；BCl3(三氯化硼)；CDI(N,N'-羰基二咪唑)；CuIsine(碘化亚铜)；Pd(dppf)Cl2(1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯)；Pd(PPh3)4四 (三苯基膦)钯。
在如下实施例中，给出了所合成目标化合物的名称及其结构。名称与结构之间出现任何偏差并非有意，在这种情况下，结构为决定性的。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得、依据现有技术的方法制得或根据与本申请公开的类似的方法制得。
在下列实施例中，1H-NMR谱是用Bruker AVANCEIII(400MHz)记录，化学位移以相对于氘代溶剂峰(CDCl3:δ＝7.26ppm；CD3OD:δ＝3.31ppm；DMSO-d6:δ＝2.50ppm)的δ(ppm) 表示；质谱是用Aglient 1200液相色谱+Aglient G6100质谱LCMS液质联用仪记录。
中间体a的合成
Figure BDA0002949726410000631
5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇
Figure BDA0002949726410000632
步骤A:4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将TsOH(4.08g，23.7mmol)添加到4-溴-5-甲基-1H-吲唑(50.0g，236.9mmol)和DHP(25.9g， 308.1mmol)在DCM(500mL)中的混合物中。将混合物在20℃下搅拌12h，得到黑褐色溶液。 LCMS监测反应，目标产物约占65％，原料约占35％。加入另一批DHP(7.97g，94.8mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。LCMS监测反应完成。反应混合物减压浓缩。FCC纯化(SiO2， PE/EA＝1/0～4/1)，得到白色固体4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(54.0g，收率 77％)。
步骤B:5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇
将KOH(41.1g，731.8mmol)溶在H2O(1100mL)中，并将所得溶液加入到含有4-溴-5-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(54.0g,182.9mmol)、Pd2(dba)3(3.35g，3.66mmol)和 t-BuXphos(4.66g，11.0mmol)的二氧六环(1100mL)溶液中。在N2保护下将混合物在90℃下搅拌2h，得到黑褐色混合物。LCMS监测反应完成，用1N HCl水溶液将反应混合物调节至pH＝2-3。用EA(3×1000mL)萃取所得混合物。有机相用饱和NaCl水溶液水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。FCC纯化(SiO2，PE/EA＝10/1～1/1)得到黄色固体5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(28.0g，收率68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.79-9.59(m,1H),8.24-8.05(m,1H),7.16-7.07(m,1H),7.07-6.96(m,1H),5.75-5.64(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.76-3.62(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.81-1.65(m,1H),1.63-1.49(m,2H).LCMS(m/z):232.9(M+H).
中间体b的合成
Figure BDA0002949726410000641
(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
Figure BDA0002949726410000642
步骤A:1-叔丁基-2-甲基-(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯
在0℃下，将DAST(2.96g，18.4mmol)的DCM(50mL)溶液滴加到1-叔丁基-2-甲基-(S)-4- 氧吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.0g，12.33mmol)的DCM(150mL)溶液中。在室温下搅拌过夜得到黄色溶液。TLC监测反应完成，将反应混合物缓慢倒入0℃的饱和NaHCO3水溶液中(100mL)，然后用DCM(2×100mL)萃取。所得有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用FCC纯化(SiO2， PE/EA＝1/0～0/1)得到无色液体1-叔丁基-2-甲基-(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.8g，收率 55.0％)。
步骤B:(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
在0℃下，将LiAlH4(543mg，14.7mmol)分批加入到1-叔丁基-2-甲基-(S)-4,4-二氟吡咯烷 -1,2-二羧酸盐(1.3g，4.90mmol)的THF(40mL)溶液中。将所得混合物在0℃下继续搅拌2h。 TLC监测反应完成，在0℃下反应混合物中依次加入H2O(0.55mL)、15％NaOH(aq，0.55mL)、 H2O(1.65mL)淬灭反应。所得混合物在室温下搅拌0.5h，然后过滤，滤液在减压浓缩。用FCC 纯化(SiO2，PE/EA＝1/0～0/1)，得到无色液体(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(340mg，收率45.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80–3.71(m,1H),3.49–3.36(m,2H),2.80–2.65(m, 2H),2.52–2.23(m,6H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-92.56(d,J＝229.6Hz),-96.40(d,J＝ 229.9Hz).
中间体c的合成
Figure BDA0002949726410000643
(2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
根据中间体b的合成方法，使用1--叔丁基-2-甲基-(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯代替步骤A中的1-叔丁基-2-甲基-(S)-4-氧吡咯烷-1,2-二羧酸酯，得到中间体c(2S,4S)-4-氟-1- 甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.19–4.96(m,1H),3.77–3.66(m,1H), 3.47(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),3.39–3.27(m,1H),2.52–2.03(m,8H).19FNMR(376MHz, CDCl3)δ-168.61.
中间体d的合成
Figure BDA0002949726410000651
(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
Figure BDA0002949726410000652
步骤A:1-叔丁基-2-甲基-(2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸
向1-叔丁基-2-甲基-(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸(3.0g，12.23mmol)和Ag2O(8.5g， 36.69mmol)的MeCN(50mL)溶液中添加MeI(18.06g，127.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌3 天，得到黑褐色溶液。TLC监测反应完成，反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。用FCC 纯化(SiO2，PE/EA＝1/0～0/1)，得到无色油状1-(叔丁基)2-甲基(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2- 二羧酸(1.97g，收率62.1％)。
步骤B:(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
使用中间体b合成方法中的步骤B得到(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92–3.82(m,1H),3.68(dd,J＝11.1,3.3Hz,1H),3.44–3.37(m,2H),3.30(s,3H),2.69–2.59(m,1H),2.56–2.42(m,1H),2.39–2.31(m,4H),2.13–1.99(m,1H),1.90–1.80(m,1H).
中间体e的合成
Figure BDA0002949726410000653
5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇
Figure BDA0002949726410000654
步骤A:3-溴-5-氟-2-甲基苯胺
在20℃下，向1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基苯(10.0g，42.7mmol)的MeOH(100mL)溶液中，分批添加SnCl2-2H2O(33.8g，149.6mmol)。然后将混合物在70℃下搅拌8h，得到黄色悬浮液。 LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，残渣在10％NaOH水溶液(200mL)和EA(200mL)之间进行分离。将混合物在室温下搅拌10min，分液，水相用EA(2x200ml)萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到化合物黄色液体3-溴-5-氟-2-甲基苯胺(9.00g，粗品)，直接用于下一步。
步骤B:3-溴-4-氯-5-氟-2-甲基苯胺
向3-溴-5-氟-2-甲基苯胺(8.00g，39.2mmol)的DMF(80mL)溶液中添加NCS(6.28g，47.1mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌60h。LCMS监测反应完成，在反应混合物中加入 H2O(150mL)。用EA(3x100mL)萃取混合物。有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤，真空浓缩。 FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0～20％)，得到黑褐色固体3-溴-4-氯-5-氟-2-甲基苯胺(3.70g，两步收率39.6％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ6.62(d,J＝11.6Hz,1H),5.66(br s,2H),2.18(d, J＝0.6Hz,3H).
步骤C:4-溴-5-氯-6-氟-1H-吲唑
向3-溴-4-氯-5-氟-2-甲基苯胺(2.00g，8.39mmol)的AcOH(20mL)溶液中添加NaNO2(810.1mg，11.7mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h，得到黑褐色溶液。LCMS监测反应完成，反应混合物在真空中浓缩。残渣在H2O(50mL)和EA(50mL)之间分离，并将水相用 EA(2×50mL)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残渣通过FCC纯化(SiO2， EA/PE＝0～10％)得到黄色固体4-溴-5-氯-6-氟-1H-吲唑(900.0mg，收率43.0％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.82-13.56(m,1H),8.18-7.97(m,1H),7.79-7.60(m,1H).
步骤D:4-溴-5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向4-溴-5-氯-6-氟-1H-吲唑(500.0mg，2.00mmol)和DHP(219.2mg，2.61mmol)的DCM(5mL) 溶液中添加TsOH(34.5mg，200.4umol)。将混合物在20℃下搅拌12h，得到浅棕色溶液。TLC 监测反应完成，将反应混合物减压浓缩。所得残渣通过FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0～10％)得到红色固体4-溴-5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(337.0mg，收率50.4％)。1H NMR:(400 MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.98(dd,J＝0.8,9.4Hz,1H),5.90-5.82(m,1H),3.94-3.82(m, 1H),3.80-3.71(m,1H),2.44-2.27(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.65-1.64(m,1H),1.80-1.64 (m,1H),1.65-1.53(m,1H).
步骤E:5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇
向4-溴-5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(11.0g，33.0mmol)、Pd2(dba)3(603.9mg， 659.5umol)和t-BuXphos(840.2mg，1.98mmol)的二氧六环(200mL)溶液中添加KOH(7.40g， 131.9mmol)的水(200mL)溶液。在N2保护下，将混合物在90℃下搅拌2h，得到棕色混合物。 LCMS监测反应完成，用1N HCl水溶液将反应液调节至pH＝2-3。用EA(3x200ml)萃取所得混合物。所得有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残渣通过FCC纯化(SiO2， EA/PE＝0～30％)得到黄色固体5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(5.30g，收率55.9％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.41-8.14(m,1H),7.26(d,J＝9.4Hz, 1H),5.87-5.63(m,1H),3.86(br d,J＝12.3Hz,1H),3.79-3.66(m,1H),2.42-2.25(m,1H),2.08 -1.99(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.80-1.63(m,1H),1.63-1.48(m,2H).LCMS(m/z): 271.0(M+H).
中间体f的合成
Figure BDA0002949726410000671
5,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇
Figure BDA0002949726410000672
步骤A:4-氯-2,6-二氟苯甲醛
在-70℃下，向1-氯-3,5-二氟苯(10.0g，67.3mmol)的THF(100mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M， 32.3mL)。在-70℃搅拌30min后，滴加DMF(9.84g，134.6mmol)。将所得混合物在-70℃下继续搅拌1.5h。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(300mL)中，并用1N HCl水溶液将混合物调节至pH＝3。用EA(100mL)萃取混合物，所得有机相用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到黄色固体4-氯-2,6-二氟苯甲醛(11.0g，粗品)，直接用于下一步。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ10.40-10.14(m,1H),7.16-6.92(m,2H).
步骤B:6-氯-4-氟-1H-吲唑
将NH2NH2-H2O(9.55g，186.9mmol)加入到4-氯-2,6-二氟苯甲醛(11.0g，62.3mmol)的二氧六环(120mL)中，并将混合物加热至100℃搅拌16h。将反应混合物倒入H2O(300mL)中，形成黄色沉淀。过滤混合物，用H2O(100mL)清洗滤饼并在真空中干燥。将固体溶解在MTBE(300mL)中，然后过滤混合物以去除不溶性物质。滤液减压浓缩得到黄色固体6-氯-4-氟-1H-吲唑(8.50g，收率79.9％)，直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(br s,1H),8.24(s,1H),7.52(s,1H),7.08(dd,J＝1.4,9.9Hz,1H).
步骤C:6-氯-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将PPTS(1.53g，6.10mmol)和DHP(12.6g，150.1mmol)在15℃下依次加入到6-氯-4-氟-1H- 吲唑(8.00g，46.9mmol)的THF(150mL)溶液中，然后将混合物加热至60℃搅拌16h。LCMS 监测反应完成，混合物减压浓缩。残留物在EA(100mL)和H2O(30mL)之间分离。有机相用饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残渣通过FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0～6.3％)得到白色固体6-氯-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(5.50g，收率70.4％)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.14-7.98(m,1H),7.51-7.37(m,1H),6.87(dd,J＝1.4,9.4Hz, 1H),5.68(dd,J＝2.8,9.3Hz,1H),4.10-3.98(m,1H),3.77(ddd,J＝3.0,10.2,11.7Hz,1H),2.62- 2.41(m,1H),2.23-2.02(m,2H),1.83-1.67(m,3H).
步骤D:5,6-二氯-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
在-40～-30℃下，将n-BuLi(2.5M，25.1mL)逐滴添加到i-Pr2NH(6.36g，62.8mmol)的 THF(80mL)溶液中。在-40～-30℃搅拌0.5h后，得到LDA溶液。将所得LDA溶液冷却至 -70～-65℃，向其中滴加6-氯-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(8.00g，31.4mmol)的THF(40mL)溶液，持续1h。滴加完成后，将反应体系在-40～-30℃下搅拌1h。然后冷却至 -70～-65℃，并向其中滴加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(11.9g，50.3mmol)的THF(20mL)溶液，持续1h。添加完成后，将所得混合物在-70～-65℃下搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应，并用EA(300mL)萃取所得混合物。所得有机相用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残渣通过FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0～5％)得到5,6-二氯-4-氟-1-(四氢 -2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.00g，收率44.0％)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝0.6Hz, 1H),7.62(s,1H),5.68(dd,J＝2.7,8.9Hz,1H),4.08-3.96(m,1H),3.82-3.72(m,1H),2.56-2.44 (m,1H),2.22-2.07(m,2H),1.84-1.68(m,3H).
步骤E:5,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇
在20℃下，将5,6-二氯-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(15.0g，51.8mmol)、 KOH(11.6g，207.5mmol)和H2O(3.74g，207.5mmol)加入到DMSO(50.0mL)中，所得混合物在 80℃下搅拌5h。TLC监测反应完成，用1N HCl水溶液调节反应混合物至pH＝5～6。将混合物用H2O(50mL)稀释并用EA(2x150mL)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，无水 Na2SO4干燥并过滤。滤液减压浓缩，所得残渣通过FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0～5％)得到米白色固体5,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(11.2g，收率75.2％)1HNMR:(400MHz, CDCl3)δ8.17-7.95(m,1H),7.36(d,J＝0.7Hz,1H),6.50-6.08(m,1H),5.64(dd,J＝2.6,9.2Hz, 1H),4.18-3.93(m,1H),3.82-3.72(m,1H),2.58-2.44(m,1H),2.23-2.05(m,2H),1.84-1.64 (m,3H).LCMS(m/z):287.0(M+H).
中间体g的合成
Figure BDA0002949726410000681
5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇
Figure BDA0002949726410000691
步骤A:1-溴-2-氯-5-氟-3-甲苯
将2-溴-4-氟-6-甲基苯胺(10.0g，49.0mmol)添加到浓HCl(60mL)和H2O(60mL)的混合液中。所得混合物在60℃下搅拌1h后冷却至0℃。添加NaNO2(4.06g，58.8mmol)的H2O(20mL)溶液，并将混合物在0℃下搅拌15min。然后将该混合物添加CuCl(7.28g，73.5mmol)的浓HCl(100mL)溶液中。所得混合物在70℃下搅拌30min，得到棕色混合物。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，并用DCM(3x200mL)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到棕黑色油状物1-溴-2-氯-5-氟-3-甲苯(粗品9.53g，收率87.0％)，直接用于下一步。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.22(dd,J＝3.0,7.8Hz,1H),6.93(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),2.48- 2.37(m,3H).
步骤B:2-溴-3-氯-6-氟-4-甲基苯甲醛
在-65℃下，向1-溴-2-氯-5-氟-3-甲苯(9.00g，40.3mmol)的THF(90mL)溶液中添加LDA(2.0 M，20.1mL)。将混合物在-65℃下搅拌40min，然后逐滴添加DMF(4.27g，58.5mmol)。将混合物在-65℃下搅拌1h，得到黑褐色溶液。TLC监测反应完成，将反应混合物倒入H2O(100mL) 中并用EA(3x100ml)萃取。所得有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残渣通过FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0～5％)纯化得到淡黄色固体2-溴-3-氯-6-氟-4-甲基苯甲醛(8.30g，收率81.9％)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ10.34-10.24(m,1H),7.08(d,J＝10.5Hz,1H),2.51(s,3H).
步骤C:4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑
将2-溴-3-氯-6-氟-4-甲基苯甲醛(8.00g，31.8mmol)和NH2NH2-H2O(19.5g，381.7mmol)的 DMSO(160mL)溶液在130℃下搅拌3h，得到黄色溶液。LCMS监测反应完成，在反应混合物中加入H2O(200mL)并用DCM(2x200mL)萃取混合物。所得有机相用饱和NaCl水溶液 (3x200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残渣用FCC纯化(SiO2，THF/PE＝0～20％) 得到灰白色固体4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑(5.50g，收率70.4％)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ 10.84-9.68(m,1H),8.02(d,J＝0.9Hz,1H),7.33(d,J＝0.9Hz,1H),2.56(d,J＝0.9Hz,3H).
步骤D:4-溴-5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑(5.00g，20.4mmol)的DCM(50mL)溶液中依次添加PPTS(511.8mg，2.04mmol)和DHP(5.14g，61.1mmol)，所得混合物在20℃下搅拌12h，得到黄色溶液。TLC显示原料消耗，发现两个新的斑点。将反应体系升温至40℃并搅拌12h。TLC 显示反应完成。在反应混合物中加入H2O(50mL)，分离，水相用DCM(2x50mL)萃取。所得有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残渣用FCC纯化(SiO2，THF/PE＝0～3％)得到白色固体4-溴-5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(5.70g，收率81.7％)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.88(m,1H),7.42(s,1H),5.65(dd,J＝2.8,9.0Hz,1H),5.02-4.75(m,1H), 4.09-3.94(m,1H),3.88(ddd,J＝3.4,7.3,10.9Hz,1H),3.73(ddd,J＝3.1,9.9,11.5Hz,1H),3.64- 3.44(m,1H),2.56(s,3H),2.54-2.43(m,1H),2.22-2.00(m,2H),1.96-1.45(m,8H).
步骤E:5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇
向4-溴-5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(8.10g，24.6mmol)、 Pd2(dba)3(450.1mg，491.5umol)和t-BuXphos(626.1mg，1.47mmol)的二氧六环(160mL)溶液中添加KOH(5.52g，98.3mmol)的H2O(160mL)溶液。在N2保护下，将混合物在90℃搅拌2h，得到棕色混合物。LCMS监测反应完成，用1N HCl水溶液将反应混合物调节至pH＝2-3，用 EA(3x200mL)萃取所得混合物。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残渣通过FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0～30％)得到黄色固体5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(4.10g，收率58.9％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.16(s,1H),7.15(s,1H),5.70(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),3.86(br d,J＝12.3Hz,1H),3.76-3.65(m,1H),2.40(s,3H),2.38- 2.29(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.81-1.64(m,1H),1.63-1.50(m,2H). LCMS(m/z):266.8(M+H).
中间体h的合成
Figure BDA0002949726410000701
6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇
Figure BDA0002949726410000702
步骤A:4-氯-2-氟-5-甲基苯胺
向1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(20.0g，105.5mmol)的EtOH(100mL)溶液中添加浓HCl(8.79mL)。将混合物加热至80℃，并缓慢添加铁粉(20.6g，369.3mmol)。所得混合物在相同温度下搅拌1h。LCMS显示反应完全，将体系冷却至25℃，用EA(300mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8-9。将两层分离，并用EA(2x300mL)提取水层。合并有机相用饱和NaCl水溶液(500mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品，黄色固体 4-氯-2-氟-5-甲基苯胺(16.0g，粗品)直接用于下一步。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.08(d, J＝11.0Hz,1H),6.70(d,J＝9.8Hz,1H),5.20(s,2H),2.15(s,3H).
步骤B:2-溴-4-氯-6-氟-3-甲基苯胺
在0℃下，向4-氯-2-氟-5-甲基苯胺(64.0g，401.0mmol)的DMF(800mL)溶液中缓慢添加 NBS(71.4g，401.0mmol)，然后将混合物加热至25℃，并搅拌1h。TLC显示反应完全。用EA(1000mL)和H2O(1000mL)处理反应混合物，分离，有机相用饱和NaCl水溶液(1000mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用FCC纯化残渣(SiO2，PE/EA＝1/0至20/1)得到黄色固体2-溴-4-氯-6-氟-3-甲基苯胺(70.0g，两步收率62.6％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(d,J＝10.9Hz,1H),5.44(br s,2H),2.35(s,3H).
步骤C:3-溴-1-氯-5-氟-4-碘-2-甲苯
将2-溴-4-氯-6-氟-3-甲基苯胺(74.0g，310.3mmol)加入到浓H2SO4(208mL)的水溶液(840mL) 中。在25℃下搅拌10min，然后冷却至5℃。逐滴加入NaNO2(23.6g，341.3mmol)的H2O(75mL) 溶液。将所得混合物在5℃下搅拌20min，然后将其添加到KI(206.0g，1.24mol)的H2O(160mL) 溶液中。所得混合物在5℃下搅拌20min，然后升温至25℃搅拌18h。TLC显示反应完全，用H2O(500mL)将反应淬灭，并用EA(2x1000mL)萃取所得混合物。有机相用饱和的Na2SO3水溶液(500mL)和饱和NaCl水溶液(500mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。用FCC 纯化残渣(SiO2，PE/EA＝1/0至50/1)得到黄色固体3-溴-1-氯-5-氟-4-碘-2-甲苯(69.0g，收率 60.5％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝7.8Hz,1H),2.53-2.45(m,3H).
步骤D:2-溴-4-氯-6-氟-3-甲基苯甲醛
在-78℃下，向3-溴-1-氯-5-氟-4-碘-2-甲苯(68.0g，194.6mmol)的THF(500mL)溶液中滴加 n-BuLi(2.5M，77.9mL)。将混合物在相同温度下搅拌30min。滴加DMF(15.7g，214.1mmol)，将混合物在-78℃下搅拌20min，得到黄色溶液。TLC监测反应完成。用饱和NH4Cl水溶液 (200mL)淬灭反应。在体系中加入H2O(200mL)并用EA(2x 300mL)萃取。所得有机层用饱和NaCl水溶液(150mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用FCC纯化残渣(SiO2， PE/EA＝1/0至20/1)得到黄色固体2-溴-4-氯-6-氟-3-甲基苯甲醛(38.0g，收率57.1％)。
步骤E:4-溴-6-氯-5-甲基-1H-吲唑
将NH2NH2-H2O(90.8g，1.81mol)添加2-溴-4-氯-6-氟-3-甲基苯甲醛(38.0g，151.1mmol) 的DMSO(800mL)溶液中。所得混合物在130℃下搅拌3h。LCMS显示产物已形成，用 EA(2000mL)和H2O(1000mL)处理反应混合物，分离，有机相用饱和NaCl水溶液(2x1000mL) 洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残渣用FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0～20％)得到黄色固体4-溴-6-氯-5-甲基-1H-吲唑(23.5g，收率51.5％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.44 (br s,1H),8.10-7.90(m,1H),7.78-7.56(m,1H),2.50(br s,3H).
步骤F:4-溴-6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向4-溴-6-氯-5-甲基-1H-吲唑(22.0g，89.6mmol)和PPTS(2.25g，8.96mmol)的DCM(400mL) 溶液中添加DHP(22.6g，268.8mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌5h。LCMS显示反应完成，反应体系用饱和NaCl水溶液(150mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残渣用FCC 纯化(SiO2，EA/PE＝0～5％)得到黄色固体4-溴-6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑 (21.0g，收率71.1％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.84(s,1H),5.76(dd,J＝2.6, 9.7Hz,1H),3.99(br d,J＝11.0Hz,1H),3.78-3.65(m,1H),2.49(s,3H),2.27-2.15(m,1H),2.09 -1.91(m,2H),1.79-1.65(m,1H),1.64-1.56(m,2H).
步骤G:6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-醇
向4-溴-6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(11.0g，33.4mmol)、 Pd2(dba)3(611.2mg，667.4umol)和t-BuXphos(850.3mg，2.00mmol)的二氧六环(220mL)溶液中添加KOH(7.50g，133.5mmol)的H2O(220mL)溶液。所得混合物在氮气保护下在90℃搅拌2h，得到棕色混合物。LCMS显示反应完全，用1N HCl水溶液将反应混合物调节至pH＝2-3。用 EA(300mL)萃取混合物。所得有机相用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残渣通过FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0～50％)得到黄色固体6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-醇(6.00g，收率98.5％)。LCMS(m/z):182.9(M+H).
步骤H:6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1H-吲唑
向6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-醇(6.00g，32.9mmol)和PPTS(825.7mg，3.3mmol)的DCM(150mL) 溶液中添加DHP(8.29g，98.6mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌5h。LCMS显示反应完全。反应液用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残渣通过FCC 纯化(SiO2，EA/PE＝0～10％)得到黄色油状物6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((四氢-2H- 吡喃-2-基)氧基)-1H-吲唑(6.20g，收率48.4％)。LCMS(m/z):351.1(M+H).
步骤I:6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇
在0℃下，向6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1H-吲唑 (6.10g，17.4mmol)的二氧六环(18mL)溶液中添加4N HCl/二氧六环(8mL)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。TLC显示反应完全。用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物调节至pH＝9，然后用EA(100mL)萃取。所得有机相用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残渣通过FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0～15％)得到黄色固体6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(2.10g，收率43.6％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H), 8.20(s,1H),7.32(s,1H),5.78-5.70(m,1H),3.91-3.80(m,1H),3.73(td,J＝6.9,11.3Hz,1H), 2.41-2.28(m,1H),2.25(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.80-1.66(m,1H),1.62 -1.52(m,2H).LCMS(m/z):266.8(M+H).
中间体A1的合成
Figure BDA0002949726410000731
4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410000732
步骤A:3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
在室温下，向3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(2.1g，10.55mmol)和5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吲唑-4-醇(2.45g，10.55mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(3.60g，22.15mmol)。将混合物在加热至60℃并搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倒入H2O(100mL)中并用EA(3x 30mL)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(2x50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，FCC纯化(SiO2， EA/PE＝0-30％)得到淡黄色固体3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(3.40g，收率78％)。LCMS(m/z):412.2(M+H),434.1(M+Na).
步骤B:2-氨基-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯
将3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(3.40g， 8.26mmol)和Pd/C(500mg)的MeOH(30mL)混合物在装有氢气球的反应瓶中室温搅拌40h。 LCMS监测反应完成后，过滤该混合物。浓缩滤液得到淡黄色固体2-氨基-3-((5-甲基-1-(四氢 -2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(3.10g，收率98％)。LCMS(m/z):382.2(M+H).
步骤C:2-(2-氰基乙酰氨基)-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯
在室温下，将NMI(2.0g，24.4mmol)加入到2-氨基-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(3.10g，8.13mmol)、氰基乙酸(1.38g，16.3mmol)和TCFH(3.42g， 12.19mmol)的MeCN(30mL)溶液中。所得混合物在室温搅拌16h。LCMS监测反应完成，将混合物倒入饱和NaCl水溶液(50mL)中并用EA(2x30mL)萃取。所得有机相用饱和NaCl水溶液(2x25mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗品用FCC(SiO2，EA/PE＝0-60％) 纯化得到淡黄色固体2-(2-氰基乙酰氨基)-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(3.50g，收率96％)。LCMS(m/z):449.2(M+H)，471.1(M+Na).
步骤D:2,4-二羟基-8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
在0℃下，向2-(2-氰基乙酰氨基)-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基) 苯甲酸甲酯(4.1g，9.14mmol)的THF(50mL)溶液中添加t-BuOK(2.0g，18.28mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。LCMS监测反应完成后，将混合物倒入H2O(100mL)中，并用1N HCl水溶液酸化至pH＝4，有固体生成。将混合体系用EA(3x25mL)萃取，所得有机相用饱和NaCl水溶液(2x20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到灰白色固体2,4-二羟基-8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈(3.5g，收率92％)。LCMS(m/z):417.0(M+H), 439.0(M+Na).
步骤E:2,4-二氯-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
向2,4-二羟基-8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈(800mg， 1.92mmol)的甲苯(20mL)溶液中添加POCl3(4mL)和N,N-二乙基苯胺(0.5mL)。将所得混合物在 100℃下加热搅拌16h。冷却至室温后，减压浓缩。所得粗品经FCC(SiO2，EA/PE＝0-80％)纯化得到黄色固体2,4-二氯-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈(425mg，收率60％)。 LCMS(m/z):369.0(M+H).
步骤F:4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向2,4-二氯-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈(425mg，1.15mmol)和N-Boc-哌嗪 (321mg，1.73mmol)的DMA(2mL)溶液中逐滴添加DIEA(300mg，2.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。LCMS监测反应完成后，将混合物倒入H2O(30mL)中。将形成沉淀过滤收集，并通过FCC(SiO2，EA/PE＝0-70％)纯化，得到淡黄色固体4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4- 基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg，收率50％)。LCMS(m/z):519.0(M+H).
实施例A1
Figure BDA0002949726410000741
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉 -3-碳腈·甲酸盐
Figure BDA0002949726410000751
步骤A:(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4- 基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(44mg，0.38mmol)的THF(3mL)溶液中添加 NaH(10mg，0.4mmol)。所得混合物在相同温度下搅拌5min，然后添加4-(2-氯-3-氰基-8-((5- 甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)，所得混合物在室温下继续搅拌1h。反应完成后，加入饱和NaCl水溶液淬灭，并用EA(2x20mL)萃取。有机相经饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得的黄色固体粗品(S)-4-(3-氰基 -8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (115mg，粗品)，直接用于下一步。LCMS(m/z):598.2(M+H).
步骤B:(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉 -3-碳腈
将TFA(2mL)加入到(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基) 甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.18mmol)的DCM(5mL)溶液中。所得混合物在室温下搅拌1h。减压除去溶剂，得到淡黄色油状物(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1- 甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-碳腈(90mg，粗品)，直接用于下一步。 LCMS(m/z):498.1(M+H).
步骤C:(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-碳腈甲酸盐
在0℃下，向(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1- 基)喹啉-3-碳腈(90mg，0.18mmol)的EA(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)中加入丙烯酰氯 (25mg，0.28mmol)的EA(1mL)溶液。将混合物剧烈搅拌15min。反应完成后，将EA层分离并用饱和NaCl水溶液(2x15mL)洗涤。减压浓缩后粗品用制备高效液相色谱纯化得到白色固体(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-碳腈甲酸盐(32mg，三步总收率31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),7.81 (d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),7.35–7.17(m,3H),7.02(s,1H),6.91(dd,J＝16.7, 10.4Hz,1H),6.19(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.06(dd,J＝11.0,4.8 Hz,1H),3.98–3.77(m,5H),3.64(s,4H),3.00–2.82(m,1H),2.50–2.42(m,1H),2.34(s,3H), 2.29(s,3H),2.14(q,J＝8.7Hz,1H),1.84(dt,J＝12.4,8.5Hz,1H),1.74–1.59(m,2H),1.52(dt, J＝14.2,6.7Hz,1H).LCMS(m/z):552.3(M+1).
实施例A2
Figure BDA0002949726410000761
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基) 氧基)喹啉-3-碳腈
步骤A和B:
化合物(S)-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-碳腈的制备参照实施例1所述，在步骤A中使用(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2- 基)甲醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。LCMS(m/z):534.3(M+H).
步骤C:(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
在0℃下，将丙烯酰氯(14.3mg，0.16mmol)的DCM(0.5mL)溶液逐滴加入到(S)-2-((4,4- 二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-碳腈 (84mg，0.16mmol)和DIEA(447mg，3.46mmol)的DCM(2.5mL)溶液中。所得混合物在0℃下搅拌30min。用EA(30mL)稀释反应体系，用H2O(20mL)洗涤，饱和NaCl水溶液(2x20mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤，减压除溶剂后，用制备性高效液相色谱法纯化残渣，得到白色固体(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑 -4-基)氧基)喹啉-3-碳腈(37mg，三步总收率40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H), 7.80(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.46–7.37(m,1H),7.34–7.20(m,3H),7.06(s,1H),6.91(dd,J＝ 16.7,10.4Hz,1H),6.19(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.32(dd,J＝ 11.5,4.2Hz,1H),4.02(dd,J＝11.5,5.3Hz,1H),3.91–3.80(m,4H),3.70–3.59(m,4H),3.32– 3.25(m,1H),2.87–2.75(m,1H),2.66–2.55(m,1H),2.46–2.36(m,1H),2.32(s,3H),2.28(s, 3H),2.21–2.02(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-90.05(d,J＝226.2Hz),-95.27(d,J＝ 226.1Hz).LCMS(m/z):588.3(M+H).
实施例A3
Figure BDA0002949726410000762
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-((2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A3的制备参照实施例A2中所述，在步骤A中使用((2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2- 基)甲醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.90– 7.81(m,1H),7.48–7.41(m,1H),7.35(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.32–7.24(m,2H),7.06(s,1H), 6.93–6.81(m,1H),6.30(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.83(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),5.26–5.03(m, 1H),4.30(dd,J＝11.5,4.0Hz,1H),4.16–4.06(m,1H),4.03–3.91(m,4H),3.80–3.69(m,4H), 3.31–3.23(m,1H),2.90–2.75(m,1H),2.62–2.55(m,1H),2.53(s,3H),2.51–2.43(m,1H), 2.42(s,3H),1.99–1.75(m,1H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-169.94.LCMS(m/z): 570.2(M+H).
实施例A4
Figure BDA0002949726410000771
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基) 氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A4的制备参照实施例A2中所述，在步骤A中使用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89(d, J＝8.3Hz,1H),7.58–7.16(m,4H),7.05–6.76(m,2H),6.30(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝ 10.7Hz,1H),5.10(s,1H),4.19–3.52(m,10H),3.13–2.92(m,1H),2.83–2.63(m,1H),2.57– 1.97(m,9H).LCMS(m/z):568.3(M+H).
实施例A5
Figure BDA0002949726410000772
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4- 基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A5的制备参照实施例A2中所述，在步骤A中使用((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 7.97(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.60–7.49(m,2H),7.24(s,1H),6.86(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H), 6.70(s,1H),6.28(dd,J＝16.7,2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),4.88–4.75(m,2H), 4.05–3.90(m,5H),3.82–3.68(m,4H),3.23(s,3H),3.04(dd,J＝10.3,6.1Hz,1H),2.58(d,J＝ 0.9Hz,4H),2.43–2.32(m,1H),2.22(s,3H).LCMS(m/z):582.2(M+H).
中间体A2的合成
Figure BDA0002949726410000781
4-(2-氯-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间体A2的制备参照中间体A1的合成所述，在步骤A中使用5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z): 557.1(M+H).
实施例A6
Figure BDA0002949726410000782
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A6的制备参照实施例A1中所述，在步骤A中使用4-(2-氯-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑 -4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A2)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基 -1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ13.36(s,1H),8.00–7.93(m,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝ 8.8Hz,1H),6.91(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.19(dd,J＝16.6,2.4Hz,1H),5.76(dd, J＝10.5,2.4Hz,1H),4.02–3.71(m,5H),3.65(s,4H),3.33(s,1H),2.90(m,1H),2.36(m,1H), 2.23(s,3H),2.13(m,1H),1.90–1.74(m,1H),1.64(m,2H),1.38(dt,J＝12.9,6.7Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-115.81.LCMS(m/z):590.1(M+H).
实施例A7
Figure BDA0002949726410000791
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷 -3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A7的制备参照实施例A1中所述，在步骤A中，使用4-(2-氯-8-((5-氯-6-氟-1H- 吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A2)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)，并使用(3R,4R)-4-甲氧基-1- 甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(s, 1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝8.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz, 1H),6.92(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.19(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.76(dd,J＝ 10.4,2.4Hz,1H),4.61(s,1H),3.99–3.76(m,5H),3.67(s,4H),3.33(s,1H),3.09(s,3H),3.02(m, 1H),2.20-2.10(m,5H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-115.56.LCMS(m/z):606.2(M+H).
中间体A3的合成
Figure BDA0002949726410000792
4-(2-氯-8-((6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间体A3的制备参照中间体A1的合成所述，在步骤A中使用6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z): 553.0(M+H).
实施例A8
Figure BDA0002949726410000793
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基) 喹啉-3-碳腈
实施例A8的制备参照实施例A1中所述，在步骤A中使用4-(2-氯-8-((6-氯-5-甲基-1H- 吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.14(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.1Hz, 1H),7.43(s,1H),6.91(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.19(dd,J＝16.6,2.4Hz,1H), 5.75(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),3.95–3.76(m,5H),3.72(dd,J＝11.0,6.5Hz,1H),3.63(s,4H), 2.89(dt,J＝8.9,4.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.25(s,3H),2.19–2.06(m,1H),1.89–1.76(m,1H), 1.70–1.58(m,2H),1.52–1.42(m,1H).LCMS(m/z):586.2(M+H).
实施例A9
Figure BDA0002949726410000801
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷 -3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A9的制备参照实施例A1中所述，在步骤A中，使用叔丁基4-(2-氯-8-((6-氯-5- 甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)代替4-(2-氯-3-氰基 -8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)，并使用(3R,4R)-4- 甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.20(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.68–7.54(m,2H),7.49(s,1H),6.98(dd,J＝16.6,10.4 Hz,1H),6.73(s,1H),6.25(dd,J＝16.6,2.3Hz,1H),5.82(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),4.83(s,1H), 4.05–3.83(m,5H),3.72(s,4H),3.20(s,3H),3.08(dd,J＝9.6,6.7Hz,1H),2.50(s,3H),2.42– 2.00(m,6H).LCMS(m/z):602.1(M+H).
中间体A4的合成
Figure BDA0002949726410000802
4-(2-氯-8-((5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间体A4的制备参照中间体A1的合成所述，在步骤A中使用5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z): 553.2(M+H).
实施例A10
Figure BDA0002949726410000811
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷 -3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A10的制备参照实施例A2中所述，在步骤A中，使用4-(2-氯-8-((5-氯-6-甲基-1H- 吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A4)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)，并使用(3R,4R)-4-甲氧基-1- 甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),7.93(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H), 7.27(s,1H),6.91(dd,J＝16.7,10.4Hz,1H),6.62(s,1H),6.19(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.76(dd, J＝10.4,2.4Hz,1H),4.67(s,1H),3.94–3.79(m,5H),3.72–3.58(m,4H),3.10(s,3H),2.98(dd, J＝9.6,6.6Hz,1H),2.56–2.52(m,4H),2.20–1.89(m,5H).LCMS(m/z):602.3(M+H).
实施例A11
Figure BDA0002949726410000812
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基) 喹啉-3-碳腈
实施例A11的制备参照实施例A2中所述，在步骤A中使用4-(2-氯-8-((5-氯-6-甲基-1H- 吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A4)替代4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)，并使用(S)-(1-甲基吡咯烷 -2-基)甲醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.94 (dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.69–7.41(m,2H),7.24(s,1H),6.99–6.78(m,2H),6.28(dd,J＝16.8, 2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.07(d,J＝11.0Hz,1H),4.00–3.92(m,4H),3.87– 3.61(m,5H),3.08–2.96(m,1H),2.66–2.58(m,1H),2.55(s,3H),2.41(s,3H),2.36–2.25(m, 1H),2.08–1.88(m,1H),1.86–1.70(m,2H),1.63–1.45(m,1H).LCMS(m/z):586.2(M+H).
中间体A5的合成
Figure BDA0002949726410000821
4-(2-氯-3-氰基-8-((5,6-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间体A5的制备参照中间体A1的合成所述，在步骤A中使用5,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z):573.2， 575.1(M+H).
实施例A12
Figure BDA0002949726410000822
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5,6-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A12的制备参照实施例A2中所述，在步骤A中使用4-(2-氯-3-氰基-8-((5,6-二氯 -1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A5)替代4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基 -1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)，并使用(S)-(1-甲基吡咯烷-2- 基)甲醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s, 1H),7.95(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.81(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.62–7.49(m,2H),6.91(dd,J ＝16.6,10.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.19(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H), 3.92–3.80(m,4H),3.79–3.71(m,1H),3.69–3.57(m,4H),3.62–3.51(m,1H),2.91–2.83(m, 1H),2.39–2.30(m,1H),2.21(s,3H),2.17–2.03(m,1H),1.87–1.74(m,1H),1.70–1.57(m, 2H),1.49–1.35(m,1H).LCMS(m/z):606.0(M+H).
实施例A13
Figure BDA0002949726410000831
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5,6-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3- 基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A13的制备参照实施例A2中所述，在步骤A中，使用4-(2-氯-3-氰基-8-((5,6-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A5)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)，并使用(3R,4R)-4-甲氧基-1- 甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.37(s,1H),7.99(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.85–7.79(m,1H),7.62–7.55(m,2H),6.91(dd,J＝ 16.6,10.4Hz,1H),6.58(s,1H),6.19(dd,J＝16.6,2.4Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H), 4.65–4.41(m,1H),3.94–3.78(m,5H),3.73–3.61(m,4H),3.09(s,3H),3.07–2.99(m,1H), 2.08(s,3H),2.06–1.99(m,2H).LCMS(m/z):622.2(M+H).
中间体A6的合成
Figure BDA0002949726410000832
4-(2,6-二氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410000833
步骤A和B:
2-氨基-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯的合成根据中间体A1合成中的步骤A和B完成。
步骤C:2-氨基-5-氯-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯
在室温下，将NCS(700mg，5.24mmol)分批加入到2-氨基-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(2.0g，5.24mmol)的DMF(10mL)溶液中。所得混合物在60℃下搅拌48h。冷却至室温后，将混合物倒入H2O(100mL)中并用EA(3x30mL)萃取。所得有机相用饱和NaCl水溶液(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品通过FCC (SiO2，EA/PE＝0-100％)纯化，得到黄色固体2-氨基-5-氯-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(1.5g，收率69％)。LCMS(m/z):416.1(M+H).
步骤D至步骤G：4-(2,6-二氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A6)
中间体A6的后续合成方法参照中间体A1的合成所述，在步骤C中用2-氨基-5-氯-3-((5- 甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯代替2-氨基-3-((5-甲基-1-(四氢 -2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯。LCMS(m/z):553.2,555.2(M+H).
实施例A14
Figure BDA0002949726410000841
(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基) 喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410000842
实施例A14的制备参照实施例A2中所述，在步骤A中使用4-(2,6-二氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A6)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)，并使用(S)-(1-甲基吡咯烷-2- 基)甲醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s, 1H),7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.36–7.22(m,3H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),6.95–6.82(m,1H), 6.18(dd,J＝16.6,2.4Hz,1H),5.74(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.20–4.07(m 1H),4.04–3.93(m, 1H),3.92–3.77(m,4H),3.70–3.56(m,4H),2.97–2.86(m,1H),2.36–2.23(m,6H),2.19–1.78(m,3H),1.71–1.59(m,2H),1.58–1.48(m,1H).LCMS(m/z):586.2(M+H).
中间体A7的合成
Figure BDA0002949726410000851
4-(2,6-二氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间体A7的制备参照中间体A6的合成所述，在步骤A中使用5,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z): 609.0(M+H).
实施例A15
Figure BDA0002949726410000852
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-8-((5,6-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A15的合成参照实施例A1中所述，在步骤A中使用4-(2,6-二氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A7)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)，并使用(3R，4R)-4-甲氧基-1- 甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(d,J＝1.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.87(dd,J＝16.8,10.7 Hz,1H),6.30(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.84(dd,J＝10.7,2.0Hz,1H),4.67(s,1H),4.14–3.88 (m,5H),3.76(s,4H),3.23(s,3H),3.12(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),2.61–2.41(m,1H),2.41–2.13 (m,5H).LCMS(m/z):656.0,658.0(M+H).
实施例A16
Figure BDA0002949726410000861
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑 -4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A16的制备参照实施例A2中所述，在步骤A中使用使用4-(2,6-二氯-3-氰基-8-((5- 甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A6)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5- 甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)，并使用用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ7.79(s,1H),7.41–7.29(m,2H),7.18(s,1H),7.07(s,1H),6.86(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.28 (dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.82(dd,J＝10.7,1.8Hz,1H),5.23–5.14(m,1H),4.09–4.03(m,1H), 4.00–3.93(m,4H),3.77–3.68(m,4H),3.34(s,3H),3.00(dd,J＝10.5,6.0Hz,1H),2.91–2.80 (m,1H),2.54(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),2.47–2.40(m,1H),2.37(s,3H),2.29(s,3H). LCMS(m/z):602.1(M+H).
实施例A17
Figure BDA0002949726410000862
(S)-4-(4-(2-氟丙烯酰)哌嗪-1-基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基) 喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410000863
在0℃下，向(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1- 基)喹啉-3-碳腈(70mg，0.14mmol)、2-氟丙烯酸(12.6mg，0.14mmol)和HATU(80mg，0.21mmol) 的DMF溶液中逐滴添加DIEA(36mg，0.28mmol)。添加完成后，将混合物在20℃下搅拌1h，反应体系用EA(30mL)稀释，水洗(2x20mL)，饱和NaCl水溶液洗(2x20mL)，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗品用制备高效液相色谱法纯化得到(S)-4-(4-(2-氟丙烯酰)哌嗪-1- 基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-碳腈(16mg，收率 20％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.39 –7.22(m,3H),7.06(s,1H),5.40–5.32(m,1H),5.31–5.23(m,1H),4.26(d,J＝3.9Hz,1H), 4.06–3.99(m,1H),3.96(d,J＝5.0Hz,4H),3.77(d,J＝2.7Hz,4H),3.07(td,J＝8.8,8.0,4.0Hz, 1H),2.74(s,1H),2.49(s,3H),2.42(s,3H),2.37(s,1H),2.03(dd,J＝12.6,8.3Hz,1H),1.87– 1.77(m,2H),1.65(dd,J＝13.0,6.6Hz,1H).LCMS(m/z):570.0(M+H).
实施例A18
Figure BDA0002949726410000871
(S,E)-4-(4-(4-(二甲氨基)但是-2-烯醇基)哌嗪-1-基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A18的制备参照实施例A17中所述，用(E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酸代替2-氟丙烯酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.44(t,J＝8.1Hz,1H),7.39– 7.22(m,3H),7.05(s,1H),6.87(dt,J＝15.2,6.4Hz,1H),6.79–6.69(m,1H),4.27(dd,J＝11.5, 3.9Hz,1H),4.01(d,J＝20.3Hz,5H),3.75(s,4H),3.23(dd,J＝6.3,1.2Hz,2H),3.07(dt,J＝9.7, 4.7Hz,1H),2.72(s,1H),2.48(s,3H),2.42(s,3H),2.37(d,J＝8.9Hz,1H),2.33(s,6H),2.03(dd, J＝12.6,8.3Hz,1H),1.87–1.76(m,2H),1.65(dd,J＝12.9,6.6Hz,1H).LCMS(m/z):609.0(M +H).
实施例A19
Figure BDA0002949726410000872
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410000881
步骤A:4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯
在N2保护下，将4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(29.1mg，0.23mmol)，Pd(PPh3)4(35.6mg， 0.031mmol)和K2CO3(42.6mg，0.31mmol)的乙二醇二甲醚/水(20:1，6mL)溶液在85℃下搅拌 3h。反应结束后，将混合物减压浓缩，所得残渣在EA(30mL)和H2O(20mL)之间分配，分离有机相。所得有机相用H2O(20mL)和饱和NaCl水溶液(2x20mL)依次洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗品4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，粗品)直接投入下一步。LCMS(m/z):565.3(M+H).
步骤B和C:4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 喹啉-3-碳腈
实施例A19的后续合成步骤B和C参照实施例A2中所述，在步骤B中用4-(3-氰基-8-((5- 甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4-(3-氰基-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.89(dd,J＝8.6,1.2Hz, 1H),7.50–7.43(m,1H),7.42–7.38(m,1H),7.36–7.30(m,2H),7.11–7.06(m,1H),6.87(dd,J ＝16.8,10.6Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.82(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),4.02–3.97 (m,4H),3.95(s,3H),3.83–3.75(m,4H),2.37(s,3H).LCMS(m/z):519.2(M+H).
实施例A20
Figure BDA0002949726410000882
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((2-甲基异吲哚啉-4-基)氧基)喹啉 -3-碳腈
Figure BDA0002949726410000891
步骤A：4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((2-甲基异吲哚啉-4-基)氧基)喹啉-4-基) 哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在N2保护下，将4-(2-氯-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.27mmol),2-甲基异吲哚啉-4-醇(80.3mg,0.54mmol),CuI(10.3mg,0.05mmol), N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰胺(22.2mg,0.06mmol)和K2CO3(111.6mg,0.81mmol) 的DMSO(2mL)溶液在100℃搅拌3h。将反应体系用EA(30mL)和H2O(30mL)稀释，用硅藻土过滤，滤液用EA(3x30mL)提取。所得有机层用饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗品经FCC(SiO2，MeOH/DCM＝0-20％)纯化，得到棕色固体4-(8-((5- 氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((2-甲基异吲哚啉-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70mg，收率39％)。LCMS(m/z):670.2(M+H).
步骤B和C:4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((2-甲基异吲哚-4-基) 氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A20的后续合成参照实施例A2中所述，在步骤B中使用4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((2-甲基异吲哚啉-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替 (S)-4-(3-氰基-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4- 基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.76– 7.68(m,1H),7.67–7.57(m,1H),7.16–7.07(m,2H),7.00–6.83(m,2H),6.60(dd,J＝6.9,2.0 Hz,1H),6.44(s,1H),6.32(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.86(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.08–3.99 (m,4H),3.96(s,2H),3.90–3.80(m,4H),3.45(s,2H),2.46(s,3H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4) δ-115.04.LCMS(m/z):624.1(M+H).
实施例A21
Figure BDA0002949726410000892
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((2-异丙基异吲哚啉-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A21的制备参照实施例A20中所述，在步骤A中使用2-异丙基吲哚啉-4-醇代替 2-甲基异吲哚啉-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.63–7.54(m,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.09–7.02(m,2H),6.94(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.61(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),6.41(s,1H),6.21(dd,J＝16.6,2.5Hz,1H), 5.77(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),3.98–3.86(m,4H),3.82(s,2H),3.80–3.74(m,4H),3.31(s,2H), 2.47–2.41(m,1H),0.97(d,J＝6.2Hz,6H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-115.00. LCMS(m/z):652.2(M+H).
按照与上述实施例A系列化合物的合成方法类似的方法，还制备并表征了以下实施例 A22至实施例A61化合物：
Figure BDA0002949726410000901
Figure BDA0002949726410000911
Figure BDA0002949726410000921
Figure BDA0002949726410000931
Figure BDA0002949726410000941
Figure BDA0002949726410000951
Figure BDA0002949726410000961
Figure BDA0002949726410000971
Figure BDA0002949726410000981
实施例A62
Figure BDA0002949726410000982
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410000983
步骤A：4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)喹啉-4-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
在N2保护下，将4-(2-氯-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸盐(150mg，0.27mmol)、2-甲基吡啶-3-胺(87mg，0.81mmol)、Cs2CO3(176mg，0.54mmol)、 Pd(OAc)2(12mg，0.054mmol)和BINAP(33mg，0.054mmol)的二氧六环(10mL)溶液在100℃加热搅拌16h。冷却至室温后，用硅藻土过滤。滤液浓缩后FCC(SiO2，MeOH/DCM＝0-30％) 纯化得到淡黄色固体4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基) 喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率17.72％)。LCMS(m/z):629.1(M+H).
步骤B和C:4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((2-甲基吡啶-3-基) 氨基)喹啉-3-碳腈
实施例A62的后续合成参照实施例A2中所述，在步骤B中使用4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(3-氰基-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯。LCMS(m/z):583.1(M+H).
按照与上述实施例A系列化合物的合成方法类似的方法，还制备并表征了以下实施例 A63至实施例A80化合物：
Figure BDA0002949726410000991
Figure BDA0002949726410001001
Figure BDA0002949726410001011
Figure BDA0002949726410001021
实施例A81
Figure BDA0002949726410001022
7-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5-(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-3-((5-甲基-1H-吲唑-4-基) 氧基)噻吩[3,2-b]吡啶-6-碳腈
Figure BDA0002949726410001031
步骤A：3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯
在室温下，向3-氨基-4-溴噻吩-2-羧酸甲酯(500mg,2.12mmol),5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃 -2-基)-1H-吲唑-4-醇(492mg,2.12mmol)，N1,N2-双(萘-1-基甲基)草酰胺(150mg,0.40mmol),叔丁醇钠(407mg,4.24mmol),
Figure BDA0002949726410001032
分子筛(500mg)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入碘化亚铜 (38mg,0.20mmol)。将混合物在加热至110℃并搅拌16h。冷却至室温后，抽滤得到滤液，浓缩，通过FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0-100％)得到黄色固体3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(120mg，收率15％)。LCMS(m/z):388.2(M+H)。
步骤B至步骤G：7-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5-(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-3-((5- 甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩[3,2-b]吡啶-6-碳腈
实施例A81的后续合成方法参照中间体A1及实施例A2中所述。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.39–7.26(m,3H),7.20(s,1H),6.83(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,1.9 Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),5.11–5.06(m,1H),4.08–4.00(m,1H),3.97–3.79(m, 8H),3.35(s,3H),2.97(dd,J＝10.5,6.0Hz,1H),2.73(dd,J＝11.5,6.3Hz,1H),2.53(dd,J＝10.4, 4.3Hz,1H),2.39(s,3H),2.32(dd,J＝11.6,3.0Hz,1H),2.28(s,3H).LCMS(m/z):574.0(M+H).
按照与上述实施例A系列化合物的合成方法类似的方法，还制备并表征了以下实施例 A82至实施例A109化合物：
Figure BDA0002949726410001033
Figure BDA0002949726410001041
Figure BDA0002949726410001051
Figure BDA0002949726410001061
Figure BDA0002949726410001071
Figure BDA0002949726410001081
Figure BDA0002949726410001091
Figure BDA0002949726410001101
实施例A110和A111
Figure BDA0002949726410001102
或者
Figure BDA0002949726410001103
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1-甲基-1H-吲哚唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈或者4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-2-甲基-2H-吲唑-4- 基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410001111
步骤A：4-(8-((5-氯-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(8-((5-氯-6-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)氧基)-3- 氰基-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在冰浴搅拌下，将NaH(24mg,60％w/w,0.6mmol)加入到4-(2-氯-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4- 基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(330mg,0.6mmol)和碘甲烷(100mg，0.7mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。移除冰浴，缓慢升至室温搅拌。TLC监测反应完成后，依次加入(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇(210mg，1.6mmol)和NaH(64mg，60％w/w，1.6mmol)，所得混合物继续搅拌至LCMS监测反应完成。加入水(5mL)淬灭反应，分液收集有机相，水相用EA(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。所的粗品无需纯化直接用于下一步。
步骤B和C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1-甲基-1H-吲哚唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4- 甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈(实施例A110)和4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((5-氯 -6-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈 (实施例A111)
实施例A110和实施例A111的后续合成方法参照实施例A1的合成所述，在步骤B中用 4-(8-((5-氯-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基) 氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(8-((5-氯-6-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基 -2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(3-氰基 -8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。实施例A110或者A111，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.63(dd, J＝7.8,1.2Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),7.43–7.34(m,1H),7.25(s,1H),6.91(dd,J＝16.6,10.4 Hz,1H),6.19(dd,J＝16.6,2.4Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.81(s,1H),3.99–3.79 (m,8H),3.66(s,4H),3.14(s,3H),3.01(dd,J＝9.8,6.7Hz,1H),2.40–1.98(m,5H).LCMS(m/z): 620.3(M+H)；
实施例A111或者A110，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.83(dd, J＝7.7,1.2Hz,1H),7.68–7.50(m,2H),6.91(dd,J＝16.7,10.4Hz,1H),6.53(s,1H),6.19(dd,J ＝16.7,2.4Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.55(s,1H),4.05–3.79(m,8H),3.67(s,4H), 3.08(s,3H),3.01(dd,J＝9.7,6.6Hz,1H),2.17–1.96(m,5H).LCMS(m/z):620.3(M+H).
中间体A8的合成
Figure BDA0002949726410001121
2,4-二氯-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-3-碳腈
中间体A8的合成参照化合物2,4-二氯-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈合成所述，在步骤A中使用2-氟-6-甲氧基苯酚代替5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。 LCMS(m/z):363.1(M+H).
中间体A9的合成
Figure BDA0002949726410001122
4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410001123
步骤A：2,4-二氯-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)喹啉-3-碳腈
在冰浴搅拌下，将三氯化硼(7.0mL，1M正己烷溶液，7.0mmol)缓慢滴加入2,4-二氯-8-(2- 氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-3-碳腈(1.0g,2.7mmol)的DCM(20mL)溶液中。滴加完成后升温至 50℃反应48h。LCMS监测反应完成，将体系冷却至室温，缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL) 淬灭反应，分液收集有机相，水相用DCM(10ml×3)萃取。合并有机相，用饱和NaCl水溶液 (30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩得粗品经FCC(SiO2，EA/PE＝0-80％)纯化，得到2,4-二氯-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)喹啉-3-碳腈(900mg，收率93％)。LCMS(m/z):349.1(M+H). 步骤B：4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温搅拌下，将N,N-二异丙基乙胺(532mg，4.1mmol)加入到溶有2,4-二氯-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)喹啉-3-碳腈(900mg，2.6mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(563mg，3.0mmol的THF(20mL) 溶液中。所得溶液在室温搅拌3h，LCMS监测反应完成。反应体系用饱和NaCl水溶液(15mL) 洗涤，水相再用EA(10mL×3)萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥。浓缩所得粗品用FCC(SiO2，EA/PE＝0-80％)纯化，得到4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (1.05g,收率81％)。LCMS(m/z):499.1(M+H).
实施例A112
Figure BDA0002949726410001131
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410001132
步骤A：4-(3-氰基-2-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在置有磁子的微波反应管中，加入4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯(150mg,0.3mmol)，(3-((二甲氨基)甲基)苯基)硼酸(72mg,0.4mmol)， Pd(dppf)Cl2(11mg,15umol)和K2CO3(81mg，0.6mmol)的DME/H2O(v/v＝10:1,2.75mL)溶液。氮气置换后，将体系在90℃下微波加热反应1h。冷却至室温，加入EA(20mL)稀释体系，用饱和NaCl水溶液(15mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩所得粗品用FCC(SiO2， MeOH/DCM＝0-50％)纯化，得到4-(3-氰基-2-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)-8-(2-氟-6-羟基苯氧基) 喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(135mg,收率75％)。LCMS(m/z):598.6(M+H).
步骤B和C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)喹啉-3- 碳腈
实施例A112的后续合成步骤B和C参照实施例A1中所述，在步骤B中用4-(3-氰基 -2-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(3- 氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04–7.91(m,3H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.71–7.52(m, 4H),7.03–6.88(m,1H),6.73–6.55(m,3H),6.38(d,J＝16.7Hz,1H),5.80(d,J＝10.4Hz,1H), 4.12–3.69(m,10H),2.83–2.52(m,6H).LCMS(m/z):598.6(M+H).19F NMR(376MHz,氯仿 -d)δ-75.46,-127.98.LCMS(m/z):552.5(M+H).
实施例A113
Figure BDA0002949726410001141
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(3-(1-(二甲氨基)乙基)苯基)-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A113的合成参照实施例A112合成所述，在步骤A中使用(3-(1-(二甲氨基)乙基) 苯基)硼酸代替(3-((二甲氨基)甲基)苯基)硼酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H), 7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.71–7.62(m,1H),7.58–7.45(m,3H),7.19–7.08(m,1H), 7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.97–6.79(m,3H),6.20(dd,J＝16.6,2.4Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4,2.4 Hz,1H),3.90(s,4H),3.72(s,4H),3.42–3.34(m,1H),2.16(s,6H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H). LCMS(m/z):566.5(M+H).
实施例A114
Figure BDA0002949726410001142
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A114的合成参照实施例A1合成中所述，在步骤A中使用4-(2-氯-3-氰基-8-(2- 氟-6-羟基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A9)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H- 吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)，并用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),7.71– 7.61(m,1H),7.38–7.28(m,1H),7.14–7.01(m,1H),6.97–6.85(m,2H),6.84–6.70(m,2H), 6.18(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.74(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),5.40–5.29(m,1H),3.99–3.92(m, 1H),3.91–3.79(m,4H),3.62(s,4H),3.33(s,3H),3.02(dd,J＝9.9,6.5Hz,1H),2.87(dd,J＝10.8,6.1Hz,1H),2.60(dd,J＝10.7,3.0Hz,1H),2.31(dd,J＝9.8,4.9Hz,1H),2.23(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-130.63.LCMS(m/z):548.5(M+H).
按照与上述实施例A系列化合物的合成方法类似的方法，还制备并表征了以下实施例 A115化合物：
Figure BDA0002949726410001151
中间体A10的合成
Figure BDA0002949726410001152
4-(2-氯-8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间体A10的合成参照中间体A1合成所述，在步骤A中使用2-氟-6-甲氧基苯酚代替 5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z):457.1(M+H).
实施例A116
Figure BDA0002949726410001153
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-羟基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410001161
步骤A至步骤C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1- 甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
化合物4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈的合成参照实施例A1合成所述，在步骤A中使用4-(2-氯-8-(3- 氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A10)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)。在步骤C中未经高效液相色谱制备，反应所得粗品4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈直接用于后续反应。LCMS(m/z): 596.5(M+H).
步骤D：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-羟基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷 -3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
将上述所得粗品化合物(300mg，粗品)溶于DCM(5mL)并用干冰/乙醇溶液冷至-70℃。搅拌下在体系中滴加BBr3(0.96mL，10mmol)，滴加完成后将反应体系移至室温继续搅拌30min， LCMS监测反应完成。体系中加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭反应，分液收集有机相，水相用DCM(5mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩后所得粗品经高效液相色谱纯化，得到白色固体4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-羟基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈(8.2mg，四步总收率2.3％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.83–7.76(m,1H),7.39(t,J＝8.2Hz,1H),7.21–7.10(m,2H), 6.87(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.79(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),6.30(dd,J＝16.7,2.0Hz,1H), 5.83(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),5.35(dt,J＝5.4,2.4Hz,1H),4.12(ddd,J＝6.2,4.3,1.8Hz,1H), 3.97(d,J＝5.5Hz,4H),3.75(s,4H),3.43(s,3H),3.18(dd,J＝11.5,6.2Hz,1H),3.09(dd,J＝ 10.5,6.0Hz,1H),2.72(dd,J＝11.5,3.0Hz,1H),2.62(dd,J＝10.5,4.4Hz,1H),2.39(s,3H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-132.78.LCMS(m/z):582.5(M+H).
中间体A11的合成
Figure BDA0002949726410001171
7-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
中间体A11的合成参照中间体A1合成所述，在步骤A中使用2-氟-6-甲氧基苯酚代替5- 甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇；在步骤F中使用2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS(m/z):553.2(M+H).
实施例A117
Figure BDA0002949726410001172
4-(2-丙烯酰-2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A117的合成参照实施例A116合成方法所述，在步骤A中使用7-(2-氯-3-氰基 -8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(中间体A11)代替 4-(2-氯-8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A10)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.36–7.28(m,1H),7.13–7.04(m,1H), 6.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.87–6.75(m,2H),6.42–6.32(m,1H),6.13(dd,J＝16.9,2.3Hz,1H), 5.69(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),5.38–5.30(m,1H),4.07(s,2H),3.98–3.90(m,1H),3.77(s,2H), 3.67–3.50(m,5H),3.32(s,3H),3.02(dd,J＝9.9,6.5Hz,1H),2.87(dd,J＝10.8,6.1Hz,1H), 2.60(dd,J＝10.7,3.0Hz,1H),2.31(dd,J＝9.8,4.9Hz,1H),2.24(s,3H),2.01(t,J＝5.6Hz, 4H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-30.57.LCMS(m/z):588.6(M+H).
中间体A12的合成
Figure BDA0002949726410001181
4-(6-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉 -4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410001182
步骤A：4-(7-溴-6-氯-3-氰基-8-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃条件下，NaH(647mg,60％w/w,19mmol)加入到(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3- 醇(707mg,6.3mmol)和四氢呋喃的混合液中，反应10分钟，4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.2g,6.3mmol，纯度85％)加入反应体系中并在0℃搅拌20分钟。反应结束后，把反应液倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中，EA(50mL×3)萃取，收集萃取液浓缩，得到黄色固体4-(7-溴-6-氯-3-氰基-8-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4- 基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g,收率51％)。LCMS(m/z):598.4(M+H)。
步骤B：4-(6-氯-3-氰基-8-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯
把4-(7-溴-6-氯-3-氰基-8-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(600mg,1mmol),HCOOH(138mg,3mmol),Pd(PPh3)4(116mg,0.1mmol), Et3N(203mg,2mmol)溶于DMF(15mL),氮气置换两次，升温至55℃搅拌反应6h。反应结束后，把反应液倒入水(100mL)中，EA(50mL×2)萃取，收集萃取液浓缩得到粗产品，再经 FCC(SiO2,THF/DCM＝0-30％)纯化，得到黄色固体4-(6-氯-3-氰基-8-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1- 甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg,收率96％)。
步骤C：4-(6-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
把4-(6-氯-3-氰基-8-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.38mmol),2-氟-6-甲氧基苯酚(109mg,0.76mmol),Cs2CO3(376mg,1.1mmol) 溶于DMF(8mL)并升温至110℃搅拌过夜。反应结束后，把反应液倒入水(50mL),并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,收集萃取液，浓缩，得到黄色固体4-(6-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(320mg,粗品)，无需纯化直接投入下一步。
实施例A118
Figure BDA0002949726410001191
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A118的合成参照实施例A116合成方法所述，在步骤B中使用4-(2,6-二氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A12)代替4-(8-(3-氯-2-氟-6- 甲氧基苯氧基)-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(q,J＝7.7Hz,1H),6.94– 6.79(m,4H),6.19(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),5.31(dd,J＝5.6,2.8 Hz,1H),3.98–3.92(m,1H),3.84(d,J＝18.2Hz,5H),3.63(s,4H),3.32(s,3H),3.03(dd,J＝9.8, 6.5Hz,1H),2.85(dd,J＝10.9,6.1Hz,1H),2.61(dd,J＝10.8,2.9Hz,1H),2.30(dd,J＝9.9,4.9 Hz,1H),2.23(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-130.68.LCMS(m/z):582.5(M+H).
中间体A13的合成
Figure BDA0002949726410001192
4-(8-溴-2-氯-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410001193
步骤A：3-溴-2-(2-氰基乙酰氨基)苯甲酸甲酯
在室温氮气保护下，将TCFH(195g，695mmol)分批加入到2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(80g， 348mmol)、2-氰基乙酸(59.2g，695mmol)和1-甲基咪唑(85.6g，1.04mol)的乙腈(1000mL)溶液中。所得混合物在室温搅拌12h，LCMS监测反应完成。减压浓缩除去乙腈，加入水(1000mL) 稀释体系，并用DCM(500mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、浓缩所得粗品经FCC(SiO2，EA/PE＝0-30％)纯化，得到黄色固体3-溴-2-(2-氰基乙酰氨基)苯甲酸甲酯(60g，收率58％)。
步骤B：8-溴-2,4-二羟基喹啉-3-碳腈
将叔丁醇钾(41.5g，370mmol)缓慢加入到3-溴-2-(2-氰基乙酰氨基)苯甲酸甲酯(55g， 185mmol)的THF(500mL)溶液中，所得混合物在室温继续搅拌1h。TLC监测反应完成，过滤，所得固体再用水打浆，得到粗品黄色固体(51g,粗品)8-溴-2,4-二羟基喹啉-3-碳腈直接用于下一步。
步骤C：8-溴-2,4-二氯喹啉-3-碳腈
室温下，将8-溴-2,4-二羟基喹啉-3-碳腈(50g，189mmol)缓慢加入到三氯氧磷(187mL， 2.01mol)中。将反应液升温至110℃搅拌12h。LCMS监测反应完成。蒸馏除去三氯氧磷后，将粗品溶于DCM(500mL)，再将DCM溶液缓慢倾入到冰水混合物(1000mL)中。体系用DCM(500mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl水溶液(500mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩得粗品(50g，收率88％)直接用于下一步反应。
步骤D：4-(8-溴-2-氯-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温、氮气保护下，将DIEA(53.5g，414mmol)加入到8-溴-2,4-二氯喹啉-3-碳腈(50g， 166mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(55.5g，298mmol)的THF(500mL)溶液中。反应混合物在室温继续搅拌12h。LCMS监测反应完成，减压浓缩除去THF。在体系中加入水(500mL)稀释，后用DCM(500mL×2)萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩后所得粗品用甲基叔丁基醚打浆，得黄色固体4-(8-溴-2-氯-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60g，收率80％)。LCMS(m/z):453.0(M+H).
中间体A14的合成
Figure BDA0002949726410001201
4-(3-氰基-8-羟基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410001202
步骤A：4-(8-溴-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将NaH(32mg,60％w/w,0.80mmol)加入到(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇(96mg, 0.73mmol)的THF(3mL)溶液中，室温下搅拌5min，再将4-(8-溴-2-氯-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯(中间体A13，300mg,0.66mmol)加入。反应体系在室温下搅拌1h后，加入氯化铵饱和水溶液(20mL)萃灭反应。混合物通过EA(15mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩后，得到淡黄色固体4-(8-溴-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg,收率83％)，直接用于下一步。
步骤B：4-(3-氰基-8-羟基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(8-溴-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.73mmol)，Pd2dba3(67mg,0.073mmol),tBuXphos(46mg,0.11mmol)以及 KOH(205mg,3.66mmol)溶于6mL二氧六环和2mL水中，氮气保护下在90℃搅拌2h。反应结束冷却至温室后，加入1N HCl将pH调节到7。混合物用EA(15mL×2)萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液(20mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经FCC(SiO2，MeOH/DCM＝0-20％) 纯化，得到白色固体4-(3-氰基-8-羟基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4- 基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg,收率94％)。LCMS(m/z):484.5(M+H).
实施例A119
Figure BDA0002949726410001211
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(6-氨基-3-氯-2-氟苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410001212
步骤A：4-(8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基) 喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-氰基-8-羟基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.52mmol)，1-氯-2,3-二氟-4-硝基苯(110mg,0.57mmol)以及碳酸钾(143mg, 1.0mmol)的DMF(5mL)溶液于70℃下搅拌反应2h。反应结束冷却至温室后，将反应混合物倒入30mL水中，混合物通过EA(25mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过FCC(SiO2，MeOH/DCM＝0-20％)纯化，得到黄色固体4-(8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (270mg,收率79％)。LCMS(m/z):657.6(M+H).
步骤B：8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-4-(哌嗪-1- 基)喹啉-3-碳腈
室温下，将4-(8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3- 基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(270mg,0.41mmol)分批加入到TFA(3mL)中，所得混合物在室温下继续搅拌1h，LCMS监测反应完全。减压浓缩后得到粗产品，直接用于下一步反应。LCMS(m/z):557.5(M+H).
步骤C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷 -3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
将上一步的粗产品溶解到EA(10mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，冰浴冷却搅拌下，将烯丙酰氯(51mg,0.41mmol)滴加到反应液中。在冰浴下继续搅拌15min后，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)萃灭反应。将EA相分离出，水相用EA(10mL)萃取一遍，合并有机相并用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，得到淡黄色固体4-(4-丙烯酰哌嗪 -1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈 (250mg,收率99％)，直接用于下一步。LCMS(m/z):611.6(M+H).
步骤D：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(6-氨基-3-氯-2-氟苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷 -3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
将4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷 -3-基)氧基)喹啉-3-碳腈(250mg,0.41mmol)，铁粉(114mg,2.0mmol)以及氯化铵(219mg, 4.1mmol)溶于MeOH(15mL)中，所得混合物在70℃下反应2h。反应结束冷却至室温后，将反应液在硅藻土过滤。滤液浓缩干后，加入EA(25mL)和水(25mL)，分离收集有机相，水相用EA(10mL)萃取一遍。合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经制备高效液相色谱纯化，得到白色固体4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(6-氨基-3-氯 -2-氟苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈(35mg,收率15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77–7.68(m,1H),7.42–7.33(m,1H),7.18–7.05(m,2H),6.90 (dd,J＝16.7,10.4Hz,1H),6.67(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),6.19(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.75(dd, J＝10.4,2.4Hz,1H),5.51–5.42(m,2H),5.40–5.33(m,1H),4.03–3.95(m,1H),3.93–3.79(m, 4H),3.72–3.57(m,4H),3.32(s,3H),3.04(dd,J＝9.8,6.5Hz,1H),2.88(dd,J＝10.9,6.1Hz, 1H),2.63(dd,J＝10.9,2.9Hz,1H),2.31(dd,J＝9.8,5.1Hz,1H),2.24(s,3H).19F NMR(376 MHz,DMSO-d6)δ-133.43.LCMS(m/z):581.2(M+H).
实施例A120
Figure BDA0002949726410001231
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(2-氨基-6-氟苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A120的合成参照实施例A119合成所述，在步骤A中使用1,2-二氟-3-硝基苯代替 1-氯-2,3-二氟-4-硝基苯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74–7.66(m,1H),7.41–7.30(m, 1H),7.03–6.86(m,3H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),6.55–6.43(m,1H),6.19(dd,J＝16.7,2.4Hz, 1H),5.76(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),5.49–5.39(m,1H),5.27(s,2H),4.03–3.96(m,1H),3.93– 3.78(m,4H),3.70–3.58(m,4H),3.35(s,3H),3.04(dd,J＝9.9,6.5Hz,1H),2.94(dd,J＝10.9, 6.1Hz,1H),2.66(dd,J＝10.7,3.0Hz,1H),2.34(dd,J＝9.9,5.0Hz,1H),2.25(s,3H).19F NMR (376MHz,DMSO-d6)δ-131.57.LCMS(m/z):574.5(M+H).
中间体A15的合成
Figure BDA0002949726410001232
4-(8-溴-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410001233
氮气保护下，在4-(8-溴-2-氯-3-氰基-4-喹啉基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23g，50.9mmol)和2- 甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(18.1g，66.2mmol)的 MeCN(1700mL)/H2O(400mL)溶液中，加入K2CO3(14.1g，102mmol)和Pd(PPh3)4(2.94g,2.55 mmol)。所得混合物加热至40℃反应24h，LCMS监测反应完成。混合物减压浓缩除去CAN 后，加入H2O(500mL),DCM(1000mL×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩所得粗品，用FCC(SiO2，EA/PE＝0-50％)纯化，得到黄色固体4-(8-溴-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(39g，收率45％)。LCMS(m/z):562.1(M+H).
中间体A16的合成
Figure BDA0002949726410001241
4-(3-氰基-8-羟基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410001242
将4-(8-溴-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(34g， 60.4mmol)溶于H2O(600mL)和1，4-二氧六环(600mL)混合溶液中。氮气保护下加入 KOH(13.6g，242mmol)，Pd2dba3(1.11g，1.21mmol)和tBuXphos(1.54g，3.63mmol)。所得混合物加热至90℃搅拌2h。减压浓缩除去约600mL溶剂，冷至室温，1N盐酸调pH＝7，用DCM(500mL×2)萃取体系。合并有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得粗品经FCC(SiO2，EA/PE＝0-40％)纯化，得到淡黄色固体(12.1g，收率40％)。LCMS(m/z):500.2(M+H).
实施例A121
Figure BDA0002949726410001243
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉 -5-基)喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410001251
步骤A：4-(8-((2-((叔丁氧羰基)氨基)-7-氟苯并噻唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，在置有磁子的圆底烧瓶中加入4-(8-溴-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5- 基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A15，300mg,0.53mmol),(7-氟-4-羟基苯并[d]噻唑-2- 基)氨基甲酸叔丁酯(230mg,0.81mmol)，CuI(21mg,0.11mmol),N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰胺(73mg,0.21mmol),碳酸钾(221mg,1.60mmol)。氮气抽换三次后,加入DMSO (3ml),反应体系加热到100℃,搅拌16h。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入水中，抽滤得粗品用FCC(SiO2,EA/PE＝0-80％)纯化，得到4-(8-((2-((叔丁氧羰基)氨基)-7-氟苯并噻唑-4- 基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，收率37％)。LCMS(m/z):766.3(M+H).
步骤B和步骤C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)氧基)-2-(2-甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-3-碳腈
实施例A121的后续合成方法参照实施例A1中所述，在步骤B中使用4-(8-((2-((叔丁氧羰基)氨基)-7-氟苯并噻唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.5Hz,1H), 7.82–7.72(m,2H),7.58–7.49(m,1H),7.45–7.37(m,1H),7.36–7.27(m,2H),7.27–7.19(m, 1H),7.05–6.95(m,1H),6.89(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.18(d,J＝ 16.6Hz,1H),5.74(d,J＝10.4Hz,1H),3.92–3.79(m,4H),3.74–3.56(m,6H),2.90–2.71(m, 2H),2.59–2.53(m,2H),2.35(s,3H).LCMS(m/z):620.4(M+H).
实施例A122
Figure BDA0002949726410001252
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((7-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基) 喹啉-3-碳腈
实施例A122的合成参照实施例A121合成所述，在步骤A中使用7-氟-5-甲基-1-(四氢 -2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替(7-氟-4-羟基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR (400MHz,Methanol-d4)δ7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.58–7.43(m,2H),7.34(s,1H),7.26(s,1H), 7.11(d,J＝11.2Hz,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.30(d,J＝ 16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.7Hz,1H),4.01(s,4H),3.84(s,4H),3.76(s,2H),2.85–2.67(m,4H), 2.46(s,3H),2.28(s,3H).LCMS(m/z):602.4(M+H).
实施例A123
Figure BDA0002949726410001261
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((6-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5- 基)氧基)喹啉-3-碳腈·二甲酸盐
Figure BDA0002949726410001262
步骤A：4-(3-氰基-8-((2-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基喹啉-5-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
4-(3-氰基-8-((2-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基喹啉-5-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成参照实施例A121中所述，在步骤A中使用2-((4- 甲氧基苄基)氧基)-6-甲基喹啉-5-醇代替(7-氟-4-羟基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤B：8-((2-羟基-6-甲基喹啉-5-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4-(哌嗪-1-基) 喹啉-3-碳腈
将4-(3-氰基-8-((2-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基喹啉-5-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(130mg,0.167mmol)溶于1mL TFA中，微波加热至 120℃，反应1h。脱溶后得到的粗产物直接用于下一步反应。
步骤C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((6-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)氧基)喹啉-3-碳腈·二甲酸盐
步骤C参照实施例A1中所述，使用8-((2-羟基-6-甲基喹啉-5-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-5-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-碳腈代替(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-碳腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H), 8.33(s,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝9.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.42 (m,1H),7.37–7.28(m,2H),7.22(dd,J＝8.3,4.5Hz,2H),6.91(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.68 (d,J＝7.8Hz,1H),6.41(d,J＝9.8Hz,1H),6.19(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.4 Hz,1H),3.93–3.82(m,4H),3.74–3.68(m,4H),3.63–3.59(m,2H),2.82–2.73(m,2H),2.61– 2.55(m,2H),2.35(s,3H),2.09(s,3H).LCMS(m/z):611.5(M+H).
实施例A124
Figure BDA0002949726410001271
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((6-氨基-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基) 喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410001272
步骤A：4-(8-((6-氨基-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉 -4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，在置有磁子的带盖反应瓶中加入4-(3-氰基-8-羟基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉 -5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A16，50mg,0.1mmol),6-溴-5-甲基吡嗪-2-胺(23mg, 0.12mmol)，CuI(19mg,0.1mmol),N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰胺(21mg, 0.06mmol),K3PO4(64mg,0.3mmol)。氮气抽换三次后,加入DMSO(2ml),反应体系加热到 120℃,搅拌16h。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入水(6mL)中，EA(6mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩得粗品，用FCC(SiO2, MeOH/DCM＝0-20％)纯化，得到4-(8-((6-氨基-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(45mg，收率74％)。LCMS(m/z):607.5(M+H).
步骤B和步骤C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((6-氨基-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-5-基)喹啉-3-碳腈
实施例A124的后续合成方法参照实施例A1中所述，在步骤B中使用4-(8-((6-氨基-3- 甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.75–7.61(m,2H), 7.43(s,1H),7.28–7.12(m,3H),6.87(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.30(d,J＝16.7Hz,1H),5.83 (d,J＝10.6Hz,1H),3.99(s,4H),3.80(s,4H),3.68(s,2H),2.64–2.54(m,2H),2.54–2.46(m, 2H),2.42(s,6H).LCMS(m/z):561.5(M+H).
实施例A125-127的合成方法参照实施例A124中所述完成。
Figure BDA0002949726410001281
实施例A128
Figure BDA0002949726410001291
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基) 喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410001292
步骤A：4-(8-((2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉 -4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，在置有磁子的带盖反应瓶中加入4-(3-氰基-8-羟基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉 -5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A16，100mg,0.2mmol),4-氯-5-甲基嘧啶-2-胺 (34mg,0.24mmol)，Ag2O(73.8mg,0.6mmol)，DMF(5ml)。所得混合物加热到120℃搅拌反应。 LCMS监测反应完成后，将反应液倒入水(15mL)中，EA(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩得粗品，用FCC(SiO2, MeOH/DCM＝0-20％)纯化，得到4-(8-((2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(55mg，收率45％)。LCMS(m/z):607.5(M+H).
步骤B和步骤C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-5-基)喹啉-3-碳腈
实施例A128的后续合成方法参照实施例A1中所述，在步骤B中使用4-(8-((2-氨基-5- 甲基嘧啶-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS(m/z):561.4(M+H).
实施例A129
Figure BDA0002949726410001301
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(3-氨基-6-氯-2-氰基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉 -3-碳腈
Figure BDA0002949726410001302
步骤A：4-(8-(3-氨基-6-氯-2-氰基苯氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4- 基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-(3-氰基-8-羟基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A16，200mg,0.400mmol)和6-氨基-3-氯-2-氟苯甲腈(102mg,0.598mmol)的 DMF(3mL)溶液中加入K2CO3(166mg,1.20mmol)。将混合物加热至60℃搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倒入H2O(30mL)中并用EA(8mL×3)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(8mL×2) 洗涤，无水Na2SO4干燥，FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0-100％)，得到淡黄色固体4-(8-(3-氨基-6- 氯-2-氰基苯氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (140mg，收率54％)。LCMS(m/z):650.4(M+H)
步骤B和步骤C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(3-氨基-6-氯-2-氰基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-3-碳腈
实施例A129的后续合成方法参照实施例A1中所述，在步骤B中使用4-(8-(3-氨基-6-氯 -2-氰基苯氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替 (S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.60–7.46(m,2H),7.33 –7.19(m,3H),7.04–6.85(m,2H),6.73(d,J＝9.2Hz,1H),6.52(s,2H),6.18(dd,J＝16.7,2.4 Hz,1H),5.75(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),3.95–3.81(m,4H),3.77–3.65(m,4H),3.58(s,2H), 2.77–2.61(m,2H),2.57–2.51(m,2H),2.33(s,3H).LCMS(m/z):604.4(M+H).
中间体A17的合成
Figure BDA0002949726410001311
4-(3-氰基-8-(2,3-二氨基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410001312
步骤A：4-(8-(3-氨基-6-甲基-2-硝基苯氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4- 基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-(3-氰基-8-羟基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A16，800mg,1.60mmol)和3-氟-4-甲基-2-硝基苯胺(408mg,2.40mmol)的 DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(662mg,4.80mmol)。将混合物在加热至60℃并搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倒入H2O(100mL)中并用EA(30mL×3)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液 (20×2mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，FCC纯化(SiO2，EA/PE＝0-100％)，得到淡黄色固体4-(8-(3- 氨基-6-氯-2-氰基苯氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(650mg，收率62％)。LCMS(m/z):650.5(M+H).
步骤B：4-(3-氰基-8-(2,3-二氨基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基) 哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-(8-(3-氨基-6-甲基-2-硝基苯氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5- 基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.61mmol)和氯化铵(132mg,2.47mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入铁粉(103mg,1.84mmol)。将混合物加热至80℃搅拌16h。冷却至室温，抽滤后，将滤液旋干浓缩后，得到4-(3-氰基-8-(2,3-二氨基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(340mg,收率89％)。LCMS(m/z):620.6(M+H).
实施例A130
Figure BDA0002949726410001321
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410001322
步骤A：4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-(3-氰基-8-(2,3-二氨基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基) 喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(340mg,0.55mmol)的THF(5mL)溶液中加入CDI(178mg, 1.10mmol)。将混合物加热至80℃搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倒入H2O(20mL)中并用 EA(10mL×3)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(5mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到 4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,收率56％)。LCMS(m/z):646.5(M+H).
步骤B和步骤C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A130的后续合成方法参照实施例A1中所述，在步骤B中使用4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)喹啉-4-基) 哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基) 甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75–10.67(m,2H), 7.84–7.78(m,1H),7.50–7.44(m,1H),7.30–7.27(m,2H),7.24–7.19(m,1H),6.94–6.87(m, 2H),6.82–6.77(m,1H),6.70(d,J＝7.9Hz,1H),6.18(dd,J＝16.6,2.3Hz,1H),5.75(dd,J＝ 10.5,2.4Hz,1H),3.93–3.83(m,4H),3.71–3.65(m,4H),3.60–3.57(m,2H),2.76–2.70(m, 2H),2.57–2.54(m,2H),2.34(s,3H),1.99(s,3H).LCMS(m/z):600.5(M+H).
实施例A131
Figure BDA0002949726410001331
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410001332
步骤A：4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)氧基)喹啉 -4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-(3-氰基-8-(2,3-二氨基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基) 喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.29mmol)和原甲酸三甲酯(62mg,0.58mmol)的 THF(3mL)溶液中滴加一滴浓盐酸。将混合物在室温搅拌2h。反应完成后，将混合物倒入 H2O(10mL)中并用EA(5mL×3)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(5mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基) 氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg,收率82％)。LCMS(m/z):630.6(M+H).
步骤B和步骤C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H- 苯并[d]咪唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A130的后续合成方法参照实施例A1中所述，在步骤B中使用4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),8.11–8.01(m,1H),7.79(dd,J ＝17.3,8.6Hz,1H),7.54–7.35(m,2H),7.33–7.25(m,2H),7.24–7.13(m,2H),6.90(dd,J＝ 16.7,10.5Hz,1H),6.68–6.59(m,1H),6.18(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.75(d,J＝10.6Hz,1H), 3.93–3.81(m,4H),3.73–3.65(m,4H),3.57(s,2H),2.79–2.65(m,2H),2.58–2.52(m,2H), 2.33(s,3H),2.20–2.11(m,3H).LCMS(m/z):584.5(M+H).
实施例A132
Figure BDA0002949726410001341
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑 -4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410001342
步骤A：4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基) 氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-(3-氰基-8-(2,3-二氨基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基) 喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.29mmol)和亚硝酸钠(40mg,0.58mmol)的THF(3mL) 溶液中滴加一滴冰醋酸。将混合物在室温搅拌2h。反应完成后，将混合物倒入H2O(10mL) 中并用EA(5mL×3)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(5mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg,收率82％)。LCMS(m/z):631.6(M+H).
步骤B和步骤C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H- 苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A130的后续合成方法参照实施例A1中所述，在步骤B中使用4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.76 –7.66(m,1H),7.59–7.39(m,3H),7.37–7.17(m,3H),6.97–6.79(m,2H),6.19(dd,J＝16.6, 2.4Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),3.97–3.83(m,4H),3.80–3.63(m,6H),2.74–2.65 (m,2H),2.57–2.53(m,2H),2.48–2.36(m,3H),2.30–2.20(m,3H).LCMS(m/z):585.5(M+H).
实施例A133
Figure BDA0002949726410001351
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((2-氨基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410001352
步骤A：4-(8-((2-氨基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉 -5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-(3-氰基-8-(2,3-二氨基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基) 喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(530mg,0.85mmol)的甲醇和水(v/v＝1:1,6mL)的混合溶液中加入溴乙腈(113mg,0.94mmol)。将混合物在室温搅拌4h。反应完成后，将混合物倒入H2O(20mL) 中并用EA(10mL×3)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(5mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到4-(8-((2-氨基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5- 基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg,收率22％)。LCMS(m/z):645.6(M+H).
步骤B和步骤C：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-((2-氨基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)-2-(2- 甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-3-碳腈
实施例A130的后续合成方法参照实施例A1中所述，在步骤B中使用4-(8-((2-氨基-5- 甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基) 喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(s,2H),7.85(d,J＝8.5Hz, 1H),7.48–7.42(m,3H),7.36–7.32(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H), 6.88–6.80(m,2H),6.28(d,J＝16.7Hz,1H),5.81(d,J＝10.5Hz,1H),4.00–3.96(m,4H),3.83 –3.79(m,4H),3.26–3.21(m,4H),3.07–3.03(m,2H),2.81(s,3H),2.13(s,3H).LCMS(m/z): 599.5(M+H).
实施例A134-135的合成方法参照实施例A19中所述完成。
Figure BDA0002949726410001353
Figure BDA0002949726410001361
中间体A18的合成
Figure BDA0002949726410001362
4-(2-氯-3-氰基-6-氟-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410001371
步骤A：2-氨基-5-氟-3-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯
把2-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.0g,4.03mmol),2-氟-6-甲氧基苯酚(688mg,4.84mmol), CuI(153mg,0.81mmol),N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰胺(555mg,1.62mmol),K2CO3 (2.14g,12.09mmol)溶于DMSO(10mL)中，氮气置换两次，升温至100℃反应24h。反应结束后，把反应液倒入水(100mL)中,乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集萃取液浓缩得粗产品，经 FCC(SiO2，EA/PE＝0-25％)纯化，得到棕色固体2-氨基-5-氟-3-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.6g,粗产品)。LCMS(m/z):310.2(M+H)。
步骤B至步骤E：4-(2-氯-3-氰基-6-氟-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间体A18的后续合成步骤参照中间体A1合成中所述进行。LCMS(m/z):531.3(M+H)。
实施例A136
Figure BDA0002949726410001372
实施例A136的合成参照实施例A116合成方法所述，在步骤A中使用4-(2-氯-3-氰基-6- 氟-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A18)代替4-(2-氯-8-(3-氯-2- 氟-6-甲氧基苯氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A10)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.47–7.33(m,1H),7.18–7.06(m,1H),6.96–6.78(m,4H),6.19(dd,J＝16.6,2.4 Hz,1H),5.83–5.67(m,1H),5.36–5.25(m,1H),3.98–3.91(m,1H),3.90–3.80(m,4H),3.69– 3.56(m,5H),3.32(s,3H),3.07–2.99(m,1H),2.90–2.81(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.37– 2.27(m,1H),2.24(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-113.41,-130.70.LCMS(m/z):566.5 (M+H).
中间体A19的合成
Figure BDA0002949726410001381
4-(8-溴-2-氯-3-氰基-6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间体A19的合成参照中间体A13合成所述，在步骤A中使用2-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸甲酯代替2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯。LCMS(m/z):469.0,471.0(M+H).
实施例A137
Figure BDA0002949726410001382
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑 -4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
Figure BDA0002949726410001383
步骤A：4-(8-溴-3-氰基-6-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯
步骤A参照实施例A1步骤A所述，使用4-(8-溴-2-氯-3-氰基-6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A19)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)，并使用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基) 甲醇。LCMS(m/z):564.2,566.2(M+H).
步骤B：4-(3-氰基-6-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1-(四氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，在置有磁子的圆底烧瓶中加入4-(8-溴-3-氰基-6-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.44mmol),5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吲唑-4-醇(205mg,0.88mmol)，CuI(16.8mg,0.88mmol),N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰胺(36.6mg,0.10mmol),碳酸钾(183.6mg,1.32mmol)。氮气抽换三次后,加入DMSO(3ml),反应体系加热到100℃,搅拌16h。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入水中，抽滤得粗品用FCC(SiO2,EA/PE＝0-80％)纯化，得到4-(3-氰基-6-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯(40mg，收率12.6％)。LCMS(m/z):716.3(M+H).
步骤C和步骤D：4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-碳腈
实施例A137的后续合成步骤参照实施例A1步骤B和步骤C所述，使用4-(3-氰基-6-氟 -2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4- 基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1- 甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.52 (dd,J＝9.7,2.8Hz,1H),7.40(m,J＝8.5Hz,1H),7.36(m,J＝8.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.96(m, J＝9.3Hz,1H),6.88(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.31(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.84(dd,J＝10.6, 2.0Hz,1H),5.22(m,1H),4.08(m,1H),3.99(m,4H),3.73(m,4H),3.37(s,3H),3.03(m,J＝10.6, 6.0Hz,1H),2.91(m,1H),2.58(m,J＝10.6,4.1Hz,1H),2.49(m,1H),2.39(s,3H),2.32(s,3H). LCMS(m/z):584.1(M+H).
中间体A20的合成
Figure BDA0002949726410001391
4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间体A20的合成参照中间体合成所述，在步骤A中使用2-氯-3-亚硝异烟酸甲酯代替 3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯；并使用2-氟-6-甲氧基苯酚5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4- 醇。LCMS(m/z):514.4(M+H).
实施例A138
Figure BDA0002949726410001392
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-8-(2-氟-6-羟基苯氧基)-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-1,7-萘啶-3-碳腈
实施例A138的合成参照实施例A1合成所述，在步骤A中使用4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6- 甲氧基苯氧基)-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A20)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基 -1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A1)，并使用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H), 7.97–7.82(m,1H),7.50(d,J＝5.8Hz,1H),7.21–7.03(m,1H),6.99–6.73(m,3H),6.18(dd,J ＝16.6,2.4Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),5.57–5.41(m,1H),3.97(s,1H),3.91–3.79 (m,4H),3.73–3.62(m,4H),3.39(s,3H),3.09–3.00(m,1H),3.00–2.90(m,1H),2.76–2.63(m, 1H),2.40–2.31(m,1H),2.31–2.14(m,3H).LCMS(m/z):549.5(M+H).
按照与上述实施例A系列化合物的合成方法类似的方法，还制备并表征了以下实施例 A139至实施例A145化合物：
Figure BDA0002949726410001401
Figure BDA0002949726410001411
Figure BDA0002949726410001421
中间体B-1的合成
Figure BDA0002949726410001422
4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亚砜基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基) 哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410001423
步骤A:4-((2-氯-3-硝基吡啶-4-基)氧基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向2,4-二氯-3-硝基吡啶(1.50g，7.77mmol)和NaH(0.20g，8.55mmol)的THF(30mL)溶液中逐滴添加5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇的THF(15mL)溶液。将混合物在r.t.搅拌2h。在TLC监测完成后，用EA(50mL)稀释混合物，用饱和NaCl水溶液(3x30mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。混合物减压浓缩，所得粗品用FCC(EA/PE＝0-30％)纯化，得到黄色固4-((2- 氯-3-硝基吡啶-4-基)氧基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H吲唑(2.66g，收率88％)。 LCMS(m/z):389.1(M+H).
步骤B:4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-硝基吡啶腈
在N2保护下，将4-((2-氯-3-硝基吡啶-4-基)氧基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑 (1.0g，2.57mmol)、Zn(CN)2(301mg，2.57mmol)、Pd2(dba)3(118mg，0.128mmol)和Xant Phos(149mg，0.257mmol)的NMP(5mL)溶液在150℃下微波加热0.5h。TLC监测完成后，通过硅藻土过滤混合物，用H2O(20mL)处理滤液，并用EA(3x25mL)提取。所得有机相用饱和 NaCl水溶液(3x30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品经FCC(EA/PE＝0-30％) 纯化得到黄色固体4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-硝基吡啶腈 (0.83g，收率85％)。LCMS(m/z):380.1(M+H),402.1(M+Na).
步骤C:3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶腈
在0℃下，向4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-硝基甲基吡啶腈 (1.09g，2.87mmol)的THF/EtOH(18mL，1:1)溶液中迅速加入Na2S2O4(2.98g，17.24mmol)的 H2O(9mL)溶液。反应体系在0℃搅拌15min后，用EA(50mL)稀释混合物，并依次用H2O(30mL) 洗涤，饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，用 FCC(MeOH/DCM＝1％-10％)纯化产物，得到黄色固体3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶腈(0.82g，收率81％)。LCMS(m/z):350.3(M+H).
步骤D:8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二硫醇
在室温下，将CS2(3.92g，51.5mmol)加入到3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吲唑-4-基)氧基)吡啶腈(1.8g，5.15mmol)和K2CO3(2.14g，15.5mmol)的DMSO(11mL)溶液中，然后加热至50℃搅拌3h。完成后，将混合物冷却至室温，并在剧烈搅拌下倒入H2O(75mL) 中。用1N HCl水溶液将所得的澄清溶液调节至pH＝7，并通过过滤收集形成的沉淀。滤饼用水洗涤，真空干燥，得到深绿色固体8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶[3,2-d]嘧啶-2,4-二硫醇(1.62g，收率73％)。LCMS(m/z):426(M+H).
步骤E:8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-双(甲硫基)吡啶[3,2-d]嘧啶
将8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二硫醇溶于的NaOH水溶液(0.4N,10mL)中，并在r.t.下将所得混合物搅拌10min。之后在上述溶液中添加MeI(1.1g，7.52mmol)，并在相同温度下搅拌1h。通过过滤收集形成的沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥，得到淡绿色固体8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-双(甲硫基)吡啶[3,2-d]嘧啶(1.48g，收率87％)。LCMS(m/z):454.1(M+H).
步骤F:4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶[3,2-d]嘧啶 -4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-双(甲硫基)吡啶[3,2-d]嘧啶 (500mg，1.10mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(330mg，1.76mmol)和K2CO3(490mg，3.53mmol)的 DMSO(3mL)溶液加热至120℃下搅拌23h。之后将混合物冷却至室温，倒入冰水(20mL)中，用EA(3x20mL)萃取。所得有机相用饱和NaCl水溶液(3x20mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。溶剂在真空下去除，所得粗品用制备的TLC(MeOH/DCM＝1:20)纯化，得到黄色固体4-(8-((5- 甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(262mg，收率40％)。LCMS(m/z):592.3(M+H).
步骤G:4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亚砜基)吡啶[3,2-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，将4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶 [3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(380mg，0.64mmol)的DCM(5mL)溶液加入到 mCPBA(148mg,0.64mmol)的DCM(3mL)溶液中。将所得混合物在0℃搅拌30min，然后在r.t. 下搅拌1h。LCMS监测完成后，用DCM(30mL)稀释混合物，并依次用饱和Na2S2O3水溶液(20mL)，饱和NaHCO3水溶液(20mL)，饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。减压去除溶剂，得到黄色固体4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亚砜基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(390mg，粗品)，直接用于下一步。LCMS(m/z):608.3(M+H).
实施例B1
Figure BDA0002949726410001441
(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基) 哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮甲酸盐
Figure BDA0002949726410001442
步骤A:4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基) 甲氧基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将NaH(38.5mg,0.96mmol)加入到(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(110.9mg, 0.96mmol)的THF(2mL)溶液中。在室温下搅拌30min后加入4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亚砜基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(390mg, 0.64mmol)的THF(3mL)溶液。所得混合物在室温下继续搅拌1h。之后用EA(30mL)稀释反应液，并用饱和NaCl水溶液(2x20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。减压出去溶剂后所得粗品 4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(422mg，粗品)直接投入下一步。LCMS(m/z): 659.5(M+H).
步骤B:(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)吡啶 [3,2-d]嘧啶
在室温下，将TFA(2.4mL)加入到4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(422mg, 0.64mmol)的DCM(6mL)溶液中。反应体系在室温搅拌1h后减压浓缩得到深黄色固体(S) -8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)吡啶[3,2-d]嘧啶 (377mg，粗品)，直接投入下一步。LCMS(m/z):475.3(M+H).
步骤C:(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲哒唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[3,2-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮甲酸盐
在0℃下，将丙烯酰氯(32.7mg，0.75mmol)的DCM(2mL)溶液滴加到(S)-8-((5-甲基-1H- 吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)吡啶[3,2-d]嘧啶(304mg， 0.64mmol)和DIEA(407mg，6.4mmol)的DCM(5mL)溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌50min。用EA(30mL)稀释混合物，用H2O(20mL)洗涤，饱和NaCl水溶液(2x20mL)并用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂后，用制备性高效液相色谱纯化粗品，得到白色固体(S)-1-(4-(8-((5-甲基 -1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯 -1-酮甲酸盐(50mg，收率15％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.56(brs,1H),8.37(d,J＝ 5.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(dd,J＝16.8,10.6 Hz,1H),6.61(d,J＝5.1Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.7,1.9Hz,1H), 4.82–4.52(m,6H),3.95–3.85(m,4H),3.60–3.46(m,2H),2.98-2.89(m,4H),2.35-2.28(m, 4H),2.14–1.93(m,3H).LCMS(m/z):529.3(M+H)
实施例B2
Figure BDA0002949726410001451
1-(4-(2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶[3,2-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例B2的制备参照实施例B1的合成所述，在步骤A中使用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.34(d,J＝ 5.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.54–7.35(m,2H),6.86(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.60(d,J＝5.0Hz, 1H),6.29(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.7,2.0Hz,1H),5.47–5.36(m,1H),4.75– 4.48(m,4H),4.21–4.03(m,1H),3.96–3.80(m,4H),3.47(s,3H),3.27(dd,J＝11.1,6.2Hz,1H), 3.05(dd,J＝10.6,5.9Hz,1H),2.82–2.65(m,2H),2.43(s,3H),2.29(s,3H).LCMS(m/z): 545.3(M+H).
中间体B2的合成
Figure BDA0002949726410001461
4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亚砜基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基) 哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410001462
步骤A:3-溴-5-氟异烟酸乙酯
在N2气氛下，向冷却至-78℃的3-溴-5-氟吡啶(2.0g，11.36mmol)的无水THF(18mL)溶液中添加LDA(1.58g，14.77mmol)。将混合物在-78℃下搅拌45min。在相同温度下将碳氰酸乙酯(1.24g，12.50mmol)缓慢滴加到上述溶液中，然后将混合物在-78℃下搅拌20min。用饱和 NaHCO3水溶液(5mL)将反应淬火，用EA(2x15mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗品经FCC(EA/PE＝0-7％)纯化，得到淡黄色油状物3-溴-5-氟异烟酸乙酯 (2.2g，收率78％)。LCMS(m/z):248.1,250.1(M+H).
步骤B:3-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)异烟酸乙酯
将3-溴-5-氟异烟酸乙酯(1g，4.03mmol)、5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇 (1.03g，4.43mmol)和Cs2CO3在无水DMF(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。完成后，过滤混合物。滤液用EA(20mL)稀释，用饱和LiCl水溶液(2x15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，所得粗品通过FCC(EA/PE＝0-15％)纯化，得到淡黄色油状物3-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)异烟酸乙酯(1.5g，收率80％)。LCMS(m/z):460.1, 462.1(M+H).
步骤C:3-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)异烟酸
向3-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哒唑-4-基)氧基)异烟酸乙酯(1.5g，3.26mmol)的无水EtOH(5mL)溶液中添加LiOH(390mg，16.29mmol)的H2O(5mL)溶液。将所得混合物在70℃下搅拌1h。完成后，将混合物浓缩以去除EtOH，残余液体用4N HCl水溶液调节pH至7～8左右。通过过滤收集沉淀并在真空下干燥，得到白色固体3-溴-5-((5-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)异烟酸(1.0g，收率71％)。LCMS(m/z):432.1, 434.1(M+H).
步骤D:3-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶-4-胺
向3-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哒唑-4-基)氧基)异烟酸(1.5g，3.50mmol) 的甲苯(10mL)溶液中添加TEA(1.9mL)。混合物在r.t.搅拌直到固体完全溶解。然后加入 DPPA(2.89g，10.5mmol)和H2O(5mL)。将混合物在100℃下搅拌16h，之后用EA(2x15mL)萃取。所得有机相用饱和NaCl水溶液(2x10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、浓缩后粗品用 FCC(EA/PE＝0-40％)纯化，得到白色固体3-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基) 氧基)吡啶-4-胺(650mg，收率46％)。LCMS(m/z):403.2,405.2(M+H).
步骤E:4-氨基-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)烟碱腈
将3-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶-4-胺，Zn(CN)2(175mg, 1.49mmol),Pd2(dba)3(68mg,0.075mmol)和Xant-Phos(86mg,0.149mmol)的NMP(5mL)溶液微波加热至150℃反应1h。反应体系用EA(15mL)稀释，饱和LiCl水溶液(2x10mL)洗涤。有机相用FCC(SiO2，EA/PE＝0-50％)纯化得到白色固体4-氨基-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吲唑-4-基)氧基)烟碱腈(500mg,收率96％)。LCMS(m/z):350.3(M+H).
步骤F:8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二硫酮
在室温下，将K2CO3(521mg,3.77mmol)和CS2(957mg,12.57mmol)加入到4-氨基-5-((5- 甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)烟碱腈(440mg,1.26mmol)的DMSO(3mL) 溶液中。反应混合物在50℃搅拌2h后冷至室温，倒入H2O(20mL)中，搅拌30min有沉淀生成。过滤收集沉淀，真空干燥得到黄色固体8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4- 基)氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二硫酮(530mg,收率99％)。LCMS(m/z):426.1(M+H).
步骤G:8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-双(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶
在室温下，将CH3I(386.9mg,2.73mmol)滴加到8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二硫酮(580mg,1.36mmol)，1NNaOH(1.6mL)和 H2O(2mL)的溶液中。所的混合物在室温搅拌2h。之后用EA(2x15mL)萃取。合并有机相盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩后用FCC(SiO2，EA/PE＝0-50％)纯化得到黄色固体8-((5- 甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-双(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶(300mg,收率 49％)。LCMS(m/z):454.0(M+H).
步骤H:4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶 -4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
室温下，将K2CO3(91mg,0.66mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(246mg,1.32mmol)加入到8-((5- 甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-双(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶(300mg, 0.66mmol)的DMA(2.5mL)溶液中。反应体系在120℃搅拌6h。之后将反应体系冷至室温， EA(20mL)稀释，饱和LiCl水溶液(2x15mL)洗涤。有机相浓缩后用FCC(SiO2，EA/PE＝0-60％) 纯化得到米白色固体4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶 [4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(340mg,收率87％)。LCMS(m/z):592.2(M+H).
步骤I:4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亚砜基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，将mCPBA(103mg,0.51mmol)加入到4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(300mg,0.51mmol)的 DCM(3mL)溶液中。所得反应体系在室温搅拌2h后，用饱和Na2SO3水溶液(20mL)淬灭反应，并用EA(10x2mL)萃取。有机相浓缩后得到黄色固体4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亚砜基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(210mg,收率68％) 粗品直接投入下一步。LCMS(m/z):608.3(M+H).
实施例B3
Figure BDA0002949726410001481
1-(4-(2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶[4,3-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例B3的制备参照实施例B1中所述，在步骤A中，用4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亚砜基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体 B2)代替4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亚砜基)吡啶[3,2-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B1)，并用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.05(s,1H),7.95(s,1H),7.39 (d,J＝2.5Hz,3H),6.84(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.31(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.83(dd,J＝ 10.7,2.0Hz,1H),5.32–5.17(m,1H),4.22–4.11(m,4H),4.11–4.03(m,1H),3.99–3.89(m, 4H),3.39(s,3H),3.03(dd,J＝10.5,6.0Hz,1H),2.96(dd,J＝11.3,6.2Hz,1H),2.63–2.53(m, 2H),2.39(s,3H),2.34(s,3H).LCMS(m/z):545.3(M+H).
中间体B3的合成
Figure BDA0002949726410001491
4-(2-氯-8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410001492
步骤A:1,7-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,4,8(3H)-三酮
将5-氨基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸(25g,146.2mmol)与甲酰胺(300mL)的混合物在170℃下搅拌6h。将反应体系冷至室温后倒入到H2O(1000mL)中，有黄色沉淀生成。过滤收集沉淀，真空干燥得到黄色固体1,7-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,4,8(3H)-三酮(19.7g,收率75％)。 LCMS(m/z):181.1(M+H).
步骤B:2,4,8-三氯嘧啶[5,4-d]嘧啶
将1,7-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,4,8(3H)-三酮(3.0g,16.6mmol)、PCl5(14.9g71.6mmol)和 POCl3(100mL)的混合物加热至120℃搅拌过夜。反应体系减压浓缩后倒入冰水(200mL)混合物中。用EA(3x100mL)萃取所得混合物。有机层用饱和NaCl水溶液洗(3x100mL)，无水Na2SO4干燥，过滤减压浓缩。所得粗品用FCC(SiO2,EA/PE＝0-5％)纯化得到淡黄色固体2,4,8-三氯嘧啶[5,4-d]嘧啶(2.2g,收率56.4％)。LCMS(m/z):235.1(M+H).
步骤C:4-(2,8-二氯嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将TEA(2.14g,21.2mmol)加入到2,4,8-三氯嘧啶[5,4-d]嘧啶(2.0g,8.4mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.42g,7.6mmol)的THF(30mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌2h。TLC 监测反应完成后，将体系倒入冰水(200mL)混合物中，并用EA(3x100mL)萃取。合并后有机相用饱和NaCl水溶液(3x100mL)洗，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品用FCC(SiO2, EA/PE＝0-20％)纯化得到淡黄色固体(2.7g,收率84％)。LCMS(m/z):385.2(M+H).
步骤D:4-(2-氯-8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，将Cs2CO3(1.26g,3.89mmol)加入到4-(2,8-二氯嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g,2.59mmol)和5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(542.8mg 2.3mmol)的DMA(5mL)溶液中。反应混合物在60-80℃搅拌过夜。将反应体系倒入冰水(200mL)混合物中，并用EA(3x100mL)萃取。合并有机相用饱和NaCl水溶液(2x100mL)洗，无水Na2SO4干燥。过滤浓缩后，粗品用FCC(SiO2,EA/PE＝0-20％)纯化得到淡黄色固体4-(2-氯-8-((5-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1g,收率73％)。LCMS(m/z):581.0(M+H).
实施例B4
Figure BDA0002949726410001501
(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲哒唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶[5,4-d]嘧啶-4- 基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002949726410001502
步骤A:4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基) 甲氧基)嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，将(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(198mg 1.72mmol)和K2CO3(237.8mg,1.72mmol) 加入到4-(2-氯-8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg,0.86mmol)的DMF(5mL)溶液中，并将反应体系在80℃搅拌过夜。反应完成后冷至室温，将体系倒入冰水(100mL)混合物中，并用EA(3x50mL)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(2x50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用FCC(SiO2, EA/PE＝0-100％和MeOH/DCM＝10％依次洗脱)纯化得到淡黄色固体4-(8-((5-甲基-1-(四氢 -2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,收率35％)。LCMS(m/z):660.0(M+H).
步骤B和C:(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲哒唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶 [5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例B4的后续合成方法参照实施例B1，在步骤B中使用4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.43(s,1H),7.74(d,J＝1.0Hz,1H),7.47–7.44(m,1H),7.40–7.37(m,1H),6.83 (dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.28(dd,J＝16.7,1.9Hz,1H),5.81(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),4.83 (dd,J＝12.5,3.2Hz,1H),4.69–4.49(m,5H),3.97–3.81(m,4H),3.75–3.65(m,1H),3.65– 3.53(m,1H),3.14–3.03(m,1H),2.98(s,3H),2.40–2.30(m,1H),2.26(s,3H),2.16–1.97(m, 3H).LCMS(m/z):530.2(M+H).
中间体B4的合成
Figure BDA0002949726410001511
4-(2-氯-8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氨基)嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002949726410001512
室温下，向4-(2,8-二氯嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.59mmol)和5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-胺(539.9mg，2.33mmol)的DMA(5mL)溶液中添加 DIEA(671mg，5.19mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜。完成后，将混合物倒入冰水(200mL) 中，并用EA(3x100mL)萃取。所得有机相用饱和NaCl水溶液(2x100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品经FCC(SiO2，EA/PE＝0-20％)纯化得到淡黄色固体4-(2-氯-8-((5- 甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氨基)嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (1.2g，收率80％)。LCMS(m/z):580.3(M+H).
实施例B5
Figure BDA0002949726410001513
(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲哒唑-4-基)氨基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶[5,4-d]嘧啶-4- 基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例B5的制备参照实施例B1，在步骤A中，使用4-(2-氯-8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃 -2-基)-1H-吲唑-4-基)氨基)嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B4)代替4-(8-((5- 甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亚砜基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯(中间体B1)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),8.19(s,1H),7.82(s,1H), 7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),6.27(dd,J＝ 16.8,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.65–4.46(m,6H),3.98–3.75(m,4H),3.30– 3.26(m,1H),3.12(s,1H),2.77–2.59(m,4H),2.36(s,3H),2.27–2.12(m,1H),2.01–1.77(m, 3H).LCMS(m/z):529.3(M+H).
实施例B6
Figure BDA0002949726410001521
(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-4-基) 哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮二甲酸盐
Figure BDA0002949726410001522
步骤A:4,5-二溴-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
将4,5-二溴吡啶-3(2H)-酮(5)(50.0g，196.94mmol)、4-甲氧基氯化苄(32.39，206.79mmol)、四丁基溴化铵(3.17g，9.85mmol)和K2CO3(54.44g，393.89mmol)的MeCN(500mL)溶液在60℃搅拌12h。混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。减压除去溶剂，所得粗品在MeOH中超声处理，并过滤收集固体。所得固体用少量MeOH洗涤后在真空中干燥得到浅棕色固体4,5- 二溴-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(50.0g，收率68％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.78(1H,s),7.40(2H,d,J＝8.6Hz),6.85(2H,d,J＝8.8Hz),5.25(2H,s),3.78(3H,s)； LCMS(m/z):373.0(M+H).
步骤B:4-氨基-5-溴-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
将装有4,5-二溴-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(15.0g,40.10mmol)和NH3-MeOH(80mL, 7mol/L)的封管加热到90℃搅拌18h后缓慢冷却到室温。过滤反应体系，滤饼用MeOH洗涤。所得固体真空干燥得到黄色固体4-氨基-5-溴-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(5.0g,收率 40％)。LCMS(m/z):310.0(M+H).
步骤C:5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-碳腈
在含有4-氨基-5-溴-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1.50g，4.84mmol)得DMF(12mL)溶液得微波管中加人氰化亚铜(0.519g，5.80mmol)。将反应在200℃的微波炉中加热1h。然后加入含有FeCl3(10.0g)、浓HCl(12N，3.0mL)的H2O(50mL)溶液并在70℃搅拌15min，然后冷却至室温。过滤混合物并用水洗涤固体，得到黄色固体5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-碳腈(1.2g，收率97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz, 2H),6.85(d,J＝8.3Hz,2H),5.20(s,2H),5.16(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(m/z):257.1(M+H).
步骤D:7-(4-甲氧基苄基)-2,4-二硫代-1,3,4,7-四氢嘧啶[4,5-d]哒嗪-8(2H)-酮
在500mL玻璃反应器中放置无水EtOH(60mL)和KOH(85％纯度，3.19g，48.39mmol)，并将混合物加热至25-30℃以溶解KOH。加入CS2(3.68g，48.39mmol)，将混合物在25-30℃搅拌0.5h，得到黄色悬浮液。然后将5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-碳腈 (6.20g，24.19mmol)、95％EtOH(60mL)和H2O(12mL)依次加入混合物中。回流21h后，将混合物冷却至室温。过滤混合物，收集固体并用水清洗。在真空中干燥固体，得到黄色固体7-(4- 甲氧基苄基)-2,4-二硫代-1,3,4,7-四氢嘧啶[4,5-d]哒嗪-8(2H)-酮(8.0g粗品，收率99％)。 LCMS(m/z):333.0(M+H).
步骤E:7-(4-甲氧基苄基)-2,4-双(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-8(7H)-酮
在500mL玻璃反应器中依次放置7-(4-甲氧基苄基)-2，4-二硫代-1,3，4-，7-四氢嘧啶基 [4，5-d]哒嗪-8(2H)-1(8g，24.19mmol)，H2O(150mL)和NaOH(2.42g，60.47mmol)，加热至25-30℃溶解。然后立即向混合物中添加MeI(6.87g，48.38mmol)。搅拌1h后，澄清溶液变浑浊。过滤混合物，收集固体并用水清洗。将所得固体在真空中干燥，得到黄色固体7-(4-甲氧基苄基)-2,4-双(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-8(7H)-酮(2.5g，收率29％)。LCMS(m/z):361.0(M+H).
步骤F:2,4-二(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-8(7H)-酮
将硝酸铈铵(19.01g，34.68mmol)加入到7-(4-甲氧基苄基)-2,4-双(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪 -8(7H)-酮(2.5g，6.94mmol)的MeCN(200mL)/H2O(40mL)混合物溶液中，在室温下搅拌18h。过滤混合物，收集沉淀并用水洗涤。将所得固体在真空中干燥，得到黄色固体2,4-二(甲硫基) 嘧啶[4,5-d]哒嗪-8(7H)-酮(1.5g，收率90％)。LCMS(m/z):241.0(M+H).
步骤G:8-氯-2,4-双(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪
2,4-二(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-8(7H)-酮(1.10g,4.58mmol)与POCl3(12mL)的混合物加热至125℃搅拌16h。减压除去过量POCl3，所得粗品用FCC(SiO2，EA/PE＝0-20％)纯化得到黄色固体8-氯-2,4-双(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪(270mg,收率23％)。LCMS(m/z):259.0(M+H).
步骤H:8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-双(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪
在8-氯-2,4-双(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪(270mg，1.04mmol)、5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吲唑-4-醇(218mg，0.94mmol)的DMA(10mL)溶液中，加入Cs2CO3(509mg，1.57mmol)。反应体系在室温下搅拌4h，加入H2O(10mL)，用EA(3x10mL)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩后用FCC(SiO2，EA/PE＝0-30％)纯化得到黄色固体8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哒唑-4-基)氧基)-2,4-双(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪 (370mg，收率78％)。LCMS(m/z):455.1(M+H).
步骤I:4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-4- 基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将Cs2CO3(393mg,1.21mmol)加入到8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-双(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪(366mg，0.805mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg， 0.805mmol)的DMA(10mL)溶液中，混合物在室温下搅拌18h。在体系中加入H2O(10mL)，并用EA(3x10mL)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用 FCC(SiO2，EA/PE＝0-50％)纯化得到黄色固体4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4- 基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶[4，5-d]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，收率48％)。LCMS(m/z): 592.2(M+H).
步骤J:4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基磺基)嘧啶[4,5-d]哒嗪 -4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-4- 基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.337mmol)的DCM(10mL)溶液中添加mCPBA(209mg，75％纯度，0.911mmol)，将混合物在室温下搅拌2.5h。加入DCM(20mL)，用饱和NaHCO3水溶液 (2x10mL)洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩后经 FCC(SiO2，EA/PE＝0-80％)纯化得到黄色固体4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4- 基)氧基)-2-(甲基磺基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(160mg，收率84％)。 LCMS(m/z):625.2(M+H).
步骤K:4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(48mg，0.416mmol)的THF(5mL)溶液中添加 NaH(60％，17mg，0.416mmol)，并搅拌30min。之后将4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基磺基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)加入上述溶液，所得混合物在室温下搅拌1h。加入饱和NaCl水溶液(3滴)以淬灭反应。混合物用无水Na2SO4干燥、浓缩得到粗品，后者经FCC(SiO2，MeOH/DCM＝0-10％)纯化得到黄色固体4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基) 嘧啶[4,5-d]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，收率73％)。LCMS(m/z):660.3(M+H).
步骤L:(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)嘧啶 [4,5-d]哒嗪
室温下，将TFA(1mL)加入到4-(8-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg, 0.151mmol)的DCM(2mL)溶液中，所得混合物在室温搅拌1h。减压浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)嘧啶 [4,5-d]哒嗪(72mg,粗品)，粗品直接投入下一步。LCMS(m/z):476.2(M+H).
步骤M:(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲哒唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶[4,5-d] 哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮二甲酸盐
将(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)嘧啶 [4,5-d]哒嗪(72mg，0.151mmol)和DIEA(97.95mg，0.757mmol)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌10min。之后冷却至0℃，逐滴加入丙烯酰氯(13.72mg，0.151mmol)，所得混合物剧烈搅拌 15min。反应完成后，添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)，用DCM(3x10mL)萃取反应体系。所得有机相用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，减压浓缩后粗品通过制备高效液相色谱纯化得到白色固体(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲哒唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶[4,5-d] 哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮二甲酸盐(6mg，收率7％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 9.02(s,1H),8.50(s,2H),7.80(d,J＝0.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz, 1H),6.78(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.24(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.6,1.9Hz, 1H),4.84(dd,J＝12.3,3.7Hz,1H),4.71(dd,J＝12.3,6.7Hz,1H),4.07(d,J＝5.9Hz,4H),3.86 (d,J＝5.4Hz,4H),3.70(s,1H),3.63–3.55(m,1H),3.14–3.04(m,1H),2.98(s,3H),2.44–2.33 (m,1H),2.26(s,3H),2.15–1.98(m,3H).LCMS(m/z):530.3(M+H).
实施例B7
Figure BDA0002949726410001551
1-(4-(2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-7-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002949726410001561
步骤A：3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯
化合物3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成方法参照实施例A81中步骤A所述。LCMS(m/z):388.2(M+H)。
步骤B：3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸
在室温下，向3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(380mg,0.98mmol)的THF(5mL)和水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(47mg,1.96mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌2h。冷却至室温后，用EA(10mL x 3)萃取，有机相用饱和NaCl水溶液 (10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干浓缩得到黄色固体3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸(360mg，收率98％)。LCMS(m/z):374.1(M+H)
步骤C：3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-甲酰胺
在室温下，向3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸 (360mg,0.96mmol)，氯化铵(10mg,1.93mmol)，DIPEA(478uL,2.89mmol)的DMF(4mL))溶液中加入HATU(550mg,1.44mmol)。将混合物在加热至50℃并搅拌2h。冷却至室温后，将混合物倒入到水(20mL)中，用EA(10mL x 3)萃取，有机相用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水 Na2SO4干燥，旋干浓缩得到黄色液体3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基) 氧基)噻吩-2-甲酰胺(340mg，收率95％)。LCMS(m/z):373.1(M+H)
步骤D：7-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮
在室温下，向3-氨基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-甲酰胺 (340mg,0.91mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI(740mg,4.56mmol)。将混合物在加热至80℃并搅拌2h。冷却至室温后，将混合物倒入到水(20mL)中，用EA(10mL x 3)萃取，有机相用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干浓缩得到黄色液体7-((5-甲基-1-(四氢 -2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(450mg，crude)。 LCMS(m/z):399.0(M+H)
步骤E至步骤I：1-(4-(2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-7-((5-甲基-1H-吲唑-4- 基)氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例B7的后续合成步骤参照中间体A1及实施例A2中所述。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.50(s,1H),7.40–7.34(m,2H),6.90–6.78(m,2H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.82(d,J ＝10.8Hz,1H),5.28–5.21(m,1H),4.21–4.10(m,4H),4.09–4.04(m,1H),3.94–3.82(m,4H), 3.41(s,3H),3.11–2.95(m,2H),2.71–2.55(m,2H),2.43–2.30(m,6H).LCMS(m/z):530.3(M+H).
按照与上述实施例B系列化合物的合成方法类似的方法，还制备并表征了以下化合物：
Figure BDA0002949726410001571
活性实施例
实施例1:本发明化合物对KRas G12C突变细胞的增殖抑制效果
本实验验证了本发明化合物对KRas G12C突变的NCI-H358人非小细胞肺癌细胞的增殖抑制效果。
【试验方法】：使用Promega公司的
Figure BDA0002949726410001572
Luminescent Cell ViabilityAssay试剂盒评估化合物对NCI-H358细胞增殖的抑制活性。
【主要仪器】：Molecular Devices公司的Spectramax M3多功能酶标仪。
【试验材料】：NCI-H358细胞系(中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心，资源编号： 3111C0001CCC000470)，96孔透明平底黑壁细胞培养板(Greiner Bio one公司，货号#655096)， RPMI-1640media(GE公司，货号#SH30809.01)，胎牛血清FBS(Thermo Fisher公司，货号 #10099-141)，
Figure BDA0002949726410001573
Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega公司，货号 #G7573)，PBS(Solarbio公司，货号#P1020)，胰酶(Thermo Fisher，货号#25200072)，DMSO(Sigma 公司，货号#D2650),甲基纤维素Methylcellulose(SIGMA，货号#9004-67-5)。
【实验步骤】：向96孔细胞培养板中加入180μL细胞悬液(含1％甲基纤维素的10％FBS的 RPMI1640溶液)，使细胞培养板中细胞密度为1500个活细胞/孔。设置不含细胞、不含化合物、仅含3D完全培养基(含1％甲基纤维素的10％FBS的RPMI1640溶液)的对照组(即培养液对照)，并设置不含化合物、含细胞的对照组(即细胞对照)。在测定过程中，使用化合物AMG510 或以下参比化合物为阳性对照。将细胞板置于细胞培养箱中培养过夜。配制10倍药物溶液(含 1％DMSO的10％FBS的RPMI1640溶液)，最高浓度为10μM，3.16倍梯度稀释，共9个浓度。在接种有细胞的96孔板中每孔加入20μL药物溶液，化合物工作浓度为：1μM，3.16倍梯度稀释，共9个浓度，每个化合物设置三个复孔，DMSO含量为0.1％，以同样方式配制并添加化合物AMG510或以下参比化合物的溶液至阳性对照孔中。细胞板置于细胞培养箱中继续培养 120h。终点检测时，融化CellTiter-Glo试剂并将细胞板移至室温平衡30min，加100μL的CellTiter-Glo至细胞板每个孔中，在定轨摇床上振动5min使细胞充分裂解，将细胞板放置于室温20min以稳定冷光信号，用多功能酶标仪全波长扫描各孔的冷光值。
【受试样品】代表性实施例化合物以及参比化合物，以及以下化合物AMG510作为阳性对照。
AMG510：
Figure BDA0002949726410001584
(Canon J等人，Nature.2019,575(7781):217-223.)
参比化合物1：
Figure BDA0002949726410001582
根据类似于US20190233440中实施例1L的合成方法，在步骤1中使用5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替5-氯-6-氟-1-(四氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),7.78(d,J＝8.3 Hz,1H),7.45–7.11(m,4H),6.95(s,1H),6.84(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.17(d,J＝17.0Hz, 1H),5.75(d,J＝10.5Hz,1H),4.92(s,1H),3.93–3.87(m,1H),3.87–3.71(m,6H),3.21(s,3H), 2.99–2.90(m,2H),2.33(s,3H),2.30–2.19(m,3H),2.14(s,3H).LCMS(m/z):544.2(M+H).
参比化合物2：
Figure BDA0002949726410001583
按照US20190233440的实施例7E所述方法合成。
【数据分析】使用下列公式计算各化合物作用下的细胞抑制率及IC50：
抑制率％＝【1-(Lum待测药-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)】×100％
使用GraphPad Prism 7.0软件中非线性回归分析中四参数Logistic模型拟合化合物浓度和细胞抑制率相关曲线，计算IC50值，所用拟合模型为：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
【实验结果】本发明化合物对KRas G12C突变的NCI-H358人非小细胞肺癌细胞显示了较高的抗细胞增殖活性，优选抑制率>20％、>30％、>40％、>50％、>60％，更优选抑制率>70％、>80％、>90％。具体数据显示于表1-2。
表1.A系列实施例化合物对NCI-H358细胞增殖的抑制活性(1μM浓度抑制率)
Figure BDA0002949726410001591
Figure BDA0002949726410001601
Figure BDA0002949726410001611
Figure BDA0002949726410001621
表2.B系列实施例化合物对NCI-H358细胞增殖的抑制活性(1μM浓度抑制率)
化合物 ％抑制率(1uM) IC50(μM)
实施例1 12 1.87
实施例2 81.5 0.170
实施例3 68.4 0.342
实施例4 <10 ND
实施例5 <10 ND
实施例6 <10 ND
实施例7 47.6 ND
ND：未测定.
实施例2:本发明化合物的初步大鼠药代动力学研究
通过大鼠药代动力学实验评价了本发明部分化合物的药代动力学特征。
以成年雄性SD大鼠为受试动物，通过静脉注射(IV)及口服给药(PO)两种给药方式。IV 样品配置为1mg/mL的1％NMP/19％PEG400/80％(20％Captisol于50mM柠檬酸缓冲液pH～5 中)澄清溶液；PO样品配置为1mg/mL的2％HPMC/1％Tween80澄清水溶液。给药剂量为IV 组1mg/kg；PO组5mg/kg。给药后静脉注射组分别在0.08330、25、0.5、1、2、4、6、8、 24小时采集血样；口服给药组分别在0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时采集血样。所采集血样置于EDTA-K2抗凝管中，并离心分离收集血浆。所得血浆经乙腈沉淀蛋白，离心收集上清液进行LC-MS/MS分析。
初步实验结果显示,本发明化合物显示良好或甚至改进的药代动力学性质。
实施例3:本发明化合物的大鼠盒式给药(Cassette)药代动力学特性
通过大鼠Cassette药代动力学实验(Nagilla R.等人,J.Pharm.Sci.2011,100,3862–3874.) 评价了本发明部分化合物的药代动力学特征。
【试验材料】：雄性SD大鼠，周龄：6-8周，体重220-250g,购自昭衍(苏州)新药研究中心有限公司；甲苯磺丁脲(Tolbutamide)(阿拉丁，货号H1401054)；磺丁基β环糊精(Captisol，山东滨州智源生物,货号20191013)；丙二醇(15)硬脂酸酯(Solutol，美仑生物，货号S0206A)； DMSO(Vetec公司，货号WXBD0293V)；乙腈(Sigma-Aldrich，货号WXBD1744V)；甲醇 (Sigma-Aldrich，货号WXBD2831V)。
【实验步骤】：将化合物组合配制到5％DMSO/10％Solutol/85％(20％Captisol)的溶剂中，最终每个化合物的浓度为1mg/mL,将药物制剂按照1mL/kg的注射体积尾静脉注射给SD大鼠，分别在5min,15min,30min,1h,2h,4h,8h,24h从颈外静脉穿刺采血，低温离心20分钟，收集血浆，-20℃保存待测。
【样品分析】：建立化合物LC-MS/MS分析方法
标准曲线配制：将每个化合物吸取20μL 1mg/mL DMSO储备液，转移至900μL 50％甲醇工作液中，逐级稀释，得到一条浓度为20000，10000，5000，1000，500，100，50，20，10ng/mL 的标准曲线工作液，再吸取5μL标准曲线工作液与45μL大鼠空白血浆混合，得到一条浓度为2000，1000，500，100，50，10，5，2，1ng/mL的标准曲线，用于定量未知样品。
样品前处理：50μL未知血浆样品及标准曲线样品，加入250μL含有甲苯磺丁脲为内标的乙腈作为沉淀剂，沉淀血浆蛋白，萃取血浆中的待测化合物，低温离心20分钟，取上清液，将上清液与0.1％甲酸的水溶液混合，吸取5μL进样，采用LC-MS分析药物血药浓度。
【数据处理】：用质谱分析软件Analyst 1.6.1绘制标准曲线，定量未知样品，根据未知样品各时间点药物浓度用Winnonlin 8.2计算药物动力学参数。
【实验结果】：实验结果显示,在盒式给药药代动力学评价中，本发明化合物显示良好或甚至改进的药代动力学性质。
表2.
Figure BDA0002949726410001631
Figure BDA0002949726410001641
贯穿于本申请中，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容通过引用整体结合到本申请中，以便更全面地描述其所属的技术水平。所公开的参考文献中所包含的、该文献所基于的语句中讨论的内容，也被单独地和具体地通过引用并入本文。

Claims (26)

1.式I的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure FDA0002949726400000011
其中，
A选自C-CN或N；
X、Y和Z各自独立地选自C、N、O或S；
Figure FDA0002949726400000012
为单键或双键；
B环为含有3-12个环原子的杂环基，其任选被一个或多个Ra取代；
Ra每次出现时各自独立地选自-OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、卤素、-NO2、-CN和氧代基，其中出现的-C1-6烷基或-C3-8环烷基任选进一步被R10、-OR10、卤素或CN取代；
W选自-C(O)-CR1＝C(R2)2、-C(O)-C≡CR2、-C(O)-C≡N、-S(O)1-2-CR1＝C(R2)2、-S(O)1-2-C≡CR2、-S(O)1-2-C≡N；或W籍由其中的R1或R2与B环中W所连接的N以及与该N相邻的环原子一起形成与B环稠合的含氮杂环；
L选自直接连接的键、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-NR10-或-CR8R9-；
G选自-O-、-S-、-S(O)1-2-、-NR10-或-CR8R9-；
R1和R2各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被-OR10、-SR10、-N(R10)2或卤素取代的C1-6烷基；
R8和R9各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被卤素取代的C1-6烷基或任选被卤素或R10取代的C3-6环烷基；
R10在每次出现时各自独立地选自H或任选被卤素取代的C1-6烷基；
R3选自-(CH2)0-6-R3’，其中R3’选自3-12元杂环基、5-12元杂芳基和C3-12环烷基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基，其中的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被卤素、-R10、-OR10、-SR10或N(R10)2-取代；
R4选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-(CR10R10)0-1-C(O)-N(R10)2、-(CR10R10)0-1-C(O)-OR10、-(CR10R10)0-1-S(O)1-2-N(R10)2、-(CR10R10)0-1-S(O)1-2-R10，其中的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基任选进一步被卤素、-R10、-OR10、-SR10、N(R10)2取代，其中R10在每次出现时如上所定义，或连接于同一个C上的两个R10与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R10或卤素取代的C3-8环烷基；
R5选自H、卤素、NO2、CN、任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或任选被一个或多个卤素或R10取代的C3-8环烷基；
m为0或1；
n选自0至3的整数；
条件是：
当m＝1时，X、Y、Z均各自独立地选自C或N，且
Figure FDA0002949726400000021
表示双键；和
当A为N且m＝1时，X和Y中至少一个不是C。
2.根据权利要求1的化合物,其为式Ia或式Ib，
Figure FDA0002949726400000022
其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
3.根据权利要求2的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其为式Ia化合物，其中的稠合双环结构部分各自独立地选自
Figure FDA0002949726400000031
Figure FDA0002949726400000032
最优选
Figure FDA0002949726400000033
其中包含X、Y和Z的环任选被0、1、2或3个R5取代。
4.根据权利要求2的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其为式Ib化合物，其中的稠合双环结构部分各自独立地选自
Figure FDA0002949726400000034
各自任选被0、1或2个R5取代。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中L选自直接连接的键、-O-、-S-或-NR10-。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B环选自
Figure FDA0002949726400000035
优选
Figure FDA0002949726400000036
其中各个B任选被Ra取代,其中Ra优选为H或C1-6烷基，最优选为H或CH3。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为-C(O)-CR1＝C(R2)2，其中R1和R2各自独立地选自H、F、甲基和二甲氨基甲基，最优选R1和R2均为H。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为-(CH2)0-3-R3’，其中R3’选自以下3-12元杂环基或5-12元杂芳基:
Figure FDA0002949726400000037
Figure FDA0002949726400000041
Figure FDA0002949726400000042
其中R6和R7各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1-(二甲基氨基)乙基、1-甲基-2-(二甲基氨基)乙基。
9.根据权利要求1-8的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4选自
Figure FDA0002949726400000043
其中R11选自卤素(优选氟或氯)或CN，R12选自H、卤素(优选氟或氯)或-NH2，R13选自卤素、OH或NH2；或R4选自
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中R11或R12各自独立地选自卤素或任选被卤素取代的C1-6烷基。
10.根据权利要求9的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4选自
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
11.根据权利要求1-10任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5选自H、卤素、C1-3烷基或C3-6环烷基；优选H、氯、氟、甲基或环丙基。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中G为-O-。
13.式II-1的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure FDA0002949726400000051
其中：
A为C-CN或N；
X选自C、N、O或S；
Y和Z各自独立地选自C或N；
Figure FDA0002949726400000052
为单键或双键；
B环为
Figure FDA0002949726400000053
R1和R2各自独立地选自H、卤素和任选被-OR10或-N(R10)2取代的C1-6烷基；
E为-L-R3；
L选自直接连接的键、-O-、-NH-或-S-；
G为-O-或-NH-；
R10在每次出现时各自独立地选自H或任选被卤素取代的C1-6烷基；
R3为-C0-3亚烷基-R3’，其中R3’选自3-12元杂环基、5-12元杂芳基或C6-10芳基，各自任选被卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C3-6环烷基取代，其中的C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或N(R10)2取代；
R4选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选被卤素、C1-6烷基、-OH、-NH2-、-NH(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)2-、氧代、CN、-O-C1-6烷基或C3-6环烷基取代，其中的C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被卤素、-OH、-O-C1-6烷基、C1-6烷基或N(R10)2取代；
R5选自H或卤素；
m为0或1；
n选自0至3的整数；
条件是：
当m＝1时，X选自C或N，且
Figure FDA0002949726400000061
表示双键；和
当A为N且m＝1时，X和Y中至少一个不是C。
14.根据权利要求13的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中稠合双环结构部分选自
Figure FDA0002949726400000062
更优选
Figure FDA0002949726400000063
其中包含X、Y和Z的环被0或1个R5取代，R5选自卤素，优选F或Cl。
15.根据权利要求13-14任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中G为O。
16.根据权利要求13-15任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为-R3’，其中R3’选自3-7元杂环基、5-10元杂芳基或C6芳基，各自任选被C1-6烷基、-O-C1-6烷基或C3-6环烷基取代，其中的C1-6烷基或C3-6环烷基任选进一步被C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-N(R10)2取代；优选的，R3选自
Figure FDA0002949726400000064
Figure FDA0002949726400000065
其中R6为C1-6烷基或C3-6环烷基，任选进一步被-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代；或
Figure FDA0002949726400000066
其中R6为C1-6烷基，任选进一步被-NH2、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)2取代。
17.根据权利要求13-16任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4选自C6芳基或5-10元杂芳基，任选被卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OH、-NH2-、CN或氧代取代，其中的C1-6烷基任选进一步被卤素、-OH、-O-C1-6烷基或N(R10)2取代；优选地，R4选自
Figure FDA0002949726400000071
其中R11选自卤素(优选氟或氯)或CN，R12选自H、卤素(优选氟或氯)或-NH2，R13选自卤素、OH或NH2；或者R4选自
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中R11或R12各自独立地选自卤素(优选氟或氯)或任选被卤素(优选氟或氯)取代的C1-6烷基。
18.根据权利要求13-17任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5为H或卤素。
19.化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其选自说明书实施例1-145的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
20.权利要求1-19任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物,其用作药物。
21.权利要求1-19任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物,其用于在有需要的个体中治疗或预防由K-RAS G12C、H-RAS G12C或N-RAS G12C突变、优选K-RAS G12C突变介导的疾病。
22.药物组合物，其包含权利要求1-19任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
23.权利要求1-19任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物或权利要求22的药物组合物在制备用于在有需要的个体中治疗或预防由K-RAS G12C、H-RASG12C或N-RAS G12C突变、优选K-RAS G12C突变介导的疾病的药物中的用途。
24.在有需要的个体中治疗或预防由K-RAS G12C、H-RAS G12C或N-RAS G12C突变、优选K-RAS G12C突变介导的疾病的方法，包括向所述个体施用有效量的权利要求1-19任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物或权利要求22的药物组合物。
25.权利要求23的用途或权利要求24的方法,其中所述由K-RAS G12C、H-RAS G12C或N-RAS G12C突变、优选K-RAS G12C突变介导的疾病选自以下的肿瘤或癌症:肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
26.权利要求25的用途或方法，其中所述由K-RAS G12C、H-RAS G12C或N-RAS G12C突变、优选K-RAS G12C突变介导的疾病选自胰腺癌、结肠直肠癌和肺癌。
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